CN106563134A - 一种靶向性荧光磁性纳米材料及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种靶向性荧光磁性纳米材料及其制备和应用，包括Zn0.4Fe2.6O4 NPs的制备、碳量子点的制备和RGERPPR‑PEG‑DSPE包裹Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的制备。该材料具有恶性肿瘤靶向性、性能稳定、生物相容性好、荧光和磁饱和值均较强的特点。本发明制备的新型靶向性荧光磁性纳米材料荧光磁性多功能纳米材料同时具有荧光材料及磁性材料的优势，具有较好的磁性分离、磁共振成像及荧光成像等性能。
Description
技术领域
本发明涉及一种靶向性荧光磁性纳米材料及其制备方法和应用，具体涉及一种以肿瘤穿膜肽(RGERPPR)功能化的DSPE-PEG2000，包覆磁性纳米材料（Zn0.4Fe2.6O4 NPs）和荧光纳米材料（碳量子点，CQDs）的制备技术。本发明属于纳米生物医药材料领域。
背景技术
近年来，多功能纳米材料在生物医药领域（比如成像、基因调控、药物输送、抗癌治疗等）引起了广泛的关注（ACS Nano2011, 5, 3043−3051）。由两种或两种以上功能的颗粒组成的复合纳米颗粒代表着纳米级体系的一个重要类型（Adv. Mater. 2009, 21, 3045−3052）。目前荧光纳米材料及磁性纳米材料已经成为化学、材料学、生物医药学等领域开展分子细胞水平研究的重要内容，而两者合二为一的多功能产物即为荧光磁性纳米材料。与单一功能的荧光材料及磁性材料相比，荧光磁性多功能纳米材料同时具有荧光材料及磁性材料的优势，可同时实现磁性分离、磁共振成像、分子离子的检测，生物大分子的标记及荧光成像等多种功能。
目前磁性纳米粒和量子点的结合方法是荧光磁性纳米粒的研究重点，其中生物应用研究中主要针对核壳型荧光磁性纳米粒这种结合类型。而制备核壳型纳米粒子的方法主要分为溶胶凝胶法、聚合物包埋法和自组装法。比如，苏喜等人通过层层自组装的方式制备了新型的多功能荧光磁性碳量子点（Journal of Biomedical Materials Research，2015，103：3956–3964）。合成的荧光磁性碳量子点具有较好的生物成像和磁分离的性能。Nie等人将直径约为 3-6nm 的 CdSe/ZnS QDs和Fe3O4纳米晶成功的掺入了直径约为 3-5nm 的二氧化硅微球中（Analytical Chemistry, 2006, 78: 5627-5632）。但是这种方法掺杂进的纳米粒子处于微球的表面区域使其容易从微球中脱离出来，这会造成整体性能的减弱和潜在的毒性，从而严重的束缚了该法制备的荧光磁性复合纳米粒的应用。
肿瘤穿膜肽(RGERPPR)是恶性胶质瘤和内皮细胞上过表达的神经纤毛蛋白-1的特异性配体，能够作为靶向部分增加阿霉素脂质体抗恶性胶质瘤的效果。比如闫志强等人合成了RGERPPR修饰的PEG-DSPE（RGERPPR-PEG-DSPE），并以此进一步合成了RGERPPR功能化的脂质体（RGE-LS）。该脂质体能够靶向地穿透恶性胶质瘤，从而起到较好的治疗肿瘤的效果（Nanotechnology 2013，24：405101）。因此，本发明用RGERPPR-PEG-DSPE包覆具有较高磁饱和值的Zn2+掺杂的Fe3O4纳米颗粒（Zn0.4Fe2.6O4 NPs）和碳量子点（CQDs），制备了靶向性的新型荧光磁性纳米颗粒。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供以RGERPPR-PEG-DSPE包覆Zn0.4Fe2.6O4NPs和CQDs，从而制备了新型的具有靶向性的荧光磁性纳米材料。该材料具有恶性肿瘤靶向性、性能稳定、生物相容性好、荧光和磁饱和值均较强的特点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种靶向性荧光磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
（1）Zn0.4Fe2.6O4 NPs的制备
首先把FeSO4·(NH4)2SO4·6H2O 和ZnSO4溶解在20ml的水里，使得前体达到1.73×10-3mol Fe2+ and 2.67×10-4 mol Zn2+ ，其次，把10ml油酸、10ml无水乙醇和1g NaOH混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀的溶液，再者，把前体Fe2+和Zn2+的混合溶液倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色，最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，230度加热15个小时，反应结束以后，冷却至室温，产品沉积在釜底，纳米颗粒分散在环己烷取出，再把乙醇加入分散有纳米颗粒的正己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次，重新分散在正己烷中；
（2）碳量子点的制备
在加入三颈烧瓶中15 mL 的十八烯（ODE） 与1.5 g 的十六胺（HAD）的混合溶液，磁力搅拌并加热至300℃，然后将1 g的柠檬酸快速加入到三颈烧瓶中，反应2 h，在此反应期间每隔一段时间观察溶液中是否有荧光出现，最后，用丙酮混合离心数次进行提纯，所得碳量子点分散在正己烷中；
（3） RGERPPR-PEG-DSPE包裹Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的制备
将RGERPPR-PEG-DSPE溶解在5ml的三氯甲烷中，并转移至50ml的茄型瓶中，然后分别加入5ml分散在正己烷中的Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs，超声混合均匀，最后取5ml去离子水慢慢加入该混合液中，在70℃温度下，旋转蒸发15min至三氯甲烷和正己烷彻底蒸发完，多余的空的脂质体胶团通过磁分离的方式除去，并通过3000g离心除去较大的团聚物，产物重分散在去离子水中即可。
所述的靶向基团是肿瘤穿膜肽RGERPPR。
所述的的磁性材料部分是Zn0.4Fe2.6O4 NPs。
所述的荧光材料部分是CQDs。
所述的加入的Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的物质的量之比为10:1-1:10。
所述的RGERPPR-PEG-DSPE与Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs质量之和的比值为5:1-1:1。
一种靶向性荧光磁性纳米材料，其特征在于，根据上述任一所述方法制备得到。
一种靶向性荧光磁性纳米材料在恶性肿瘤靶向性的应用。
本发明的优点在于：
（1）本发明以RGERPPR-PEG-DSPE包裹Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的制备的新型靶向性荧光磁性纳米材料，所用原料生物相容性好，合成方法较为简单。
（2）本发明制备的新型靶向性荧光磁性纳米材料具有特异性的靶向恶性胶质瘤的功能。
（3）本发明制备的新型靶向性荧光磁性纳米材料荧光磁性多功能纳米材料同时具有荧光材料及磁性材料的优势，具有较好的磁性分离、磁共振成像及荧光成像等性能。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。
实施例1
1． Zn0.4Fe2.6O4 NPs的制备
首先把FeSO4·(NH4)2SO4·6H2O 和ZnSO4溶解在20ml的水里，使得前体达到1.73×10-3mol Fe2+ and 2.67×10-4 mol Zn2+ 的目的。其次，把10ml油酸、10ml无水乙醇和1g NaOH混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀的溶液。再者，把前体Fe2+和Zn2+的混合溶液倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色。最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，230度加热15个小时。反应结束以后，冷却至室温。产品沉积在釜底，纳米颗粒分散在环己烷取出。再把乙醇加入分散有纳米颗粒的正己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次，重新分散在正己烷中。
2.碳量子点的制备
在加入三颈烧瓶中15 mL 的十八烯（ODE） 与1.5 g 的十六胺（HAD）的混合溶液，磁力搅拌并加热至300 ℃。然后将1 g的柠檬酸快速加入到三颈烧瓶中，反应2 h。在此反应期间每隔一段时间观察溶液中是否有荧光出现。最后，用丙酮混合离心数次进行提纯，所得碳量子点分散在正己烷中。
3. RGERPPR-PEG-DSPE包裹Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的制备
将RGERPPR-PEG-DSPE溶解在5ml的三氯甲烷中，并转移至50ml的茄型瓶中，然后分别加入5ml分散在正己烷中的Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs（Zn0.4Fe2.6O4 NPs与CQDs物质的量之比为1:1），使得RGERPPR-PEG-DSPE与Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs质量和的比值为2:1，超声混合均匀。最后取5ml去离子水慢慢加入该混合液中。在70℃温度下，旋转蒸发15min至三氯甲烷和正己烷彻底蒸发完。多余的空的脂质体胶团通过磁分离的方式除去，并通过3000g离心除去较大的团聚物，产物重分散在去离子水中即可。
经表征RGERPPR-PEG-DSPE包裹Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的水和动力学半径为110nm。
实施例2
步骤1、2同实施例1，
3. RGERPPR-PEG-DSPE包裹Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的制备
将RGERPPR-PEG-DSPE溶解在5ml的三氯甲烷中，并转移至50ml的茄型瓶中，然后分别加入5ml分散在正己烷中的Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs（Zn0.4Fe2.6O4 NPs与CQDs物质的量之比为2:1），使得RGERPPR-PEG-DSPE与Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs质量和的比值为2:1，超声混合均匀。最后取5ml去离子水慢慢加入该混合液中。在70℃温度下，旋转蒸发15min至三氯甲烷和正己烷彻底蒸发完。多余的空的脂质体胶团通过磁分离的方式除去，并通过3000g离心除去较大的团聚物，产物重分散在去离子水中即可。
经表征RGERPPR-PEG-DSPE包裹Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的水和动力学半径为113nm。
实施例3
步骤1、2同实施例1，
3. RGERPPR-PEG-DSPE包裹Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的制备
将RGERPPR-PEG-DSPE溶解在5ml的三氯甲烷中，并转移至50ml的茄型瓶中，然后分别加入5ml分散在正己烷中的Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs（Zn0.4Fe2.6O4 NPs与CQDs物质的量之比为1:2），使得RGERPPR-PEG-DSPE与Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs质量和的比值为2:1，超声混合均匀。最后取5ml去离子水慢慢加入该混合液中。在70℃温度下，旋转蒸发15min至三氯甲烷和正己烷彻底蒸发完。多余的空的脂质体胶团通过磁分离的方式除去，并通过3000g离心除去较大的团聚物，产物重分散在去离子水中即可。
经表征RGERPPR-PEG-DSPE包裹Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的水和动力学半径为120nm。
实施例4
步骤1、2同实施例1，
3. RGERPPR-PEG-DSPE包裹Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的制备
将RGERPPR-PEG-DSPE溶解在5ml的三氯甲烷中，并转移至50ml的茄型瓶中，然后分别加入5ml分散在正己烷中的Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs（Zn0.4Fe2.6O4 NPs与CQDs物质的量之比为5:1），使得RGERPPR-PEG-DSPE与Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs质量和的比值为2:1，超声混合均匀。最后取5ml去离子水慢慢加入该混合液中。在70℃温度下，旋转蒸发15min至三氯甲烷和正己烷彻底蒸发完。多余的空的脂质体胶团通过磁分离的方式除去，并通过3000g离心除去较大的团聚物，产物重分散在去离子水中即可。
经表征RGERPPR-PEG-DSPE包裹Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的水和动力学半径为117nm。
Claims (8)
1.一种靶向性荧光磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）Zn0.4Fe2.6O4 NPs的制备
首先把FeSO4·(NH4)2SO4·6H2O 和ZnSO4溶解在20ml的水里，使得前体达到1.73×10-3mol Fe2+ and 2.67×10-4 mol Zn2+ ，其次，把10ml油酸、10ml无水乙醇和1g NaOH混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀的溶液，再者，把前体Fe2+和Zn2+的混合溶液倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色，最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，230度加热15个小时，反应结束以后，冷却至室温，产品沉积在釜底，纳米颗粒分散在环己烷取出，再把乙醇加入分散有纳米颗粒的正己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次，重新分散在正己烷中；
（2）碳量子点的制备
在加入三颈烧瓶中15 mL 的十八烯（ODE） 与1.5 g 的十六胺（HAD）的混合溶液，磁力搅拌并加热至300℃，然后将1 g的柠檬酸快速加入到三颈烧瓶中，反应2 h，在此反应期间每隔一段时间观察溶液中是否有荧光出现，最后，用丙酮混合离心数次进行提纯，所得碳量子点分散在正己烷中；
（3） RGERPPR-PEG-DSPE包裹Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的制备
将RGERPPR-PEG-DSPE溶解在5ml的三氯甲烷中，并转移至50ml的茄型瓶中，然后分别加入5ml分散在正己烷中的Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs，超声混合均匀，最后取5ml去离子水慢慢加入该混合液中，在70℃温度下，旋转蒸发15min至三氯甲烷和正己烷彻底蒸发完，多余的空的脂质体胶团通过磁分离的方式除去，并通过3000g离心除去较大的团聚物，产物重分散在去离子水中即可。
2.根据权利要求1所述靶向性荧光磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，所述的靶向基团是肿瘤穿膜肽RGERPPR。
3.根据权利要求1所述靶向性荧光磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，所述的的磁性材料部分是Zn0.4Fe2.6O4 NPs。
4.根据权利要求1所述靶向性荧光磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，所述的荧光材料部分是CQDs。
5.根据权利要求1所述靶向性荧光磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，所述的加入的Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs的物质的量之比为10:1-1:10。
6.根据权利要求1所述靶向性荧光磁性纳米材料的制备方法，其特征在于，所述的RGERPPR-PEG-DSPE与Zn0.4Fe2.6O4 NPs和CQDs质量之和的比值为5:1-1:1。
7.一种靶向性荧光磁性纳米材料，其特征在于，根据权利要求1-6任一所述方法制备得到。
8.根据权利要求7所述靶向性荧光磁性纳米材料在恶性肿瘤靶向性的应用。
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