CN110859825B - 一种靶向给药纳米传递系统的制备方法 - Google Patents

一种靶向给药纳米传递系统的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种靶向给药纳米传递系统的制备方法，该方法具体步骤为：对甲氧基苯甲酰氯和2‑溴乙胺氢溴酸反应后加入NH2‑PEG‑NH‑Boc，得到AEAA‑PEG‑NH‑Boc；利用三氟乙酸脱除Boc得到AEAA‑PEG‑NH2；AEAA‑PEG‑NH2与聚己内酯‑羧酸反应得到高分子载体AEAA‑PEG‑PCL；高分子载体和疏水药物IPI‑549自组装得到纳米粒，即为靶向给药纳米传递系统。得到的高分子载体为具有靶向性的两亲性聚合物，与疏水药(IPI‑549)自组装形成的纳米粒水溶性好，粒径小，高分子载体对药物的包封率高，制备简单，反应条件温和，对开发化疗药物新的制剂技术和新给药系统具有重要意义。

Description

一种靶向给药纳米传递系统的制备方法
技术领域
本发明涉及纳米医药技术领域，特别是一种靶向给药纳米传递系统的制备方法。
背景技术
基于纳米科技的纳米载药系统已经成为新型化疗研究的热点，它既可增加生物膜的渗透性、提高药物的靶向性和生物利用度，又可降低化疗药物的毒副作用，显著改善治疗效果。纳米载药系统具有如下特点：外壳具有亲水性，整体尺寸小且比表面积大，能降低网状内皮系统对其识别和摄取，使药物穿透生物屏障，顺利运送到病灶部位；内核可容纳疏水性药物，提高难溶性药物的生物利用度；采用高分子共聚物修饰亲水性外壳，修饰物既能被肾代谢排出体外，它还可以防止药物快速代谢，延长药物体循环；使用抗体或配体修饰亲水外壳，利用肿瘤细胞表面高表达的、特定的受体-配体反应，可实现药物的主动靶向；热力学和动力学稳定性使之具有高度的稳定性，能避免药物注射过程中析出现象，具有很高的耐稀释能力和用药安全性。
利用纳米载药系统的功能性，选择合适的靶向载体使化疗药物在肿瘤部位聚集并发挥作用引起了科研人员的浓厚兴趣。
靶向载体是指对载药体系的表面结合靶向抗体、配体等，通过与肿瘤细胞表面受体的特异性结合，实现活性药物的主动靶向。目前用于肿瘤治疗的主动靶向配体主要有蛋白质类、核酸类和小分子类。蛋白质类多见于单克隆抗体和RGD多肽，超过200种基于单克隆抗体的纳米体系已进入临床实验阶段。核酸类主要是使用指数富集配体的系统进化技术，随机从单链核苷酸库中选择单链DNA或RNA，并与不同靶分子特异性结合。小分子类主要是维生素、多糖以及小分子肽等。主动靶向性具有更高的特异性、靶向效率以及更小的毒副作用。
IPI-549是一种有效的选择性磷酸肌醇-3-激酶(PI3Kγ)抑制剂，其选择性是其他脂质体和蛋白激酶的一百倍以上，作为免疫肿瘤学临床候选者(Kd＝0.29nM)。IPI-549显示出有利的药代动力学特性和对体内PI3K-γ介导的中性粒细胞迁移的强烈抑制，并且目前正处于患有晚期实体瘤的受试者的1期临床评估中。因此，IPI-549可能具有治疗多种实体瘤的潜力，但IPI-549极难溶于水，只溶于部分有机溶剂，难以在人体生理环境中被充分利用。故需要将IPI-549制备成为具有亲水外壳的纳米粒，改善其水溶性及选择性，以提高在人体内的生物利用度。
基于此，有必要提供一种简单方法制备得到具有靶向性的负载IPI-549的纳米传递系统，以提高IPI-549的水溶性和靶向性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种靶向给药纳米传递系统的制备方法，该靶向给药纳米传递系统为疏水药(IPI-549)和具有靶向性的两亲性高分子载体AEAA-PEG-PCL自组装形成的纳米粒，纳米粒水溶性好，粒径小，高分子载体对药物的包封率高，制备简单，反应条件温和。
为了解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
提供一种靶向给药纳米传递系统的制备方法，包括以下步骤：
(1)以乙腈为溶剂，对甲氧基苯甲酰氯和2-溴乙胺氢溴酸在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)的催化作用下反应，然后加入NH2-PEG-NH-Boc进行反应，离心得到AEAA-PEG-NH-Boc；
(2)将步骤(1)得到的AEAA-PEG-NH-Boc加入到三氟乙酸(TFA)和二氯甲烷(DCM)的混合溶液中，搅拌反应，反应结束后蒸发溶剂，离心、真空干燥得到AEAA-PEG-NH2；
(3)将DCM，聚己内酯-羧酸(PCL-COOH)，DIPEA和N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)加入到步骤(2)得到的AEAA-PEG-NH2中，搅拌反应，得到高分子载体AEAA-PEG-PCL；
(4)将步骤(3)得到的高分子载体AEAA-PEG-PCL和疏水药物IPI-549在水介质中以溶剂挥发法自组装得包载IPI-549的AEAA-PEG-PCL-IPI-549纳米粒，即为靶向给药纳米传递系统；
其中，高分子载体AEAA-PEG-PCL的反应方程式如下：
Figure BDA0002289831470000021
按上述方案，NH2-PEG-NH-Boc的分子量为2000～4000，PCL-COOH的分子量为3000～15000。
按上述方案，步骤(1)中，对甲氧基苯甲酰氯和2-溴乙胺氢溴酸的摩尔比为1：0.8～1.2；DIPEA与对甲氧基苯甲酰氯的体积质量比为1:1.5～2.5μL/mg；对甲氧基苯甲酰氯与NH2-PEG-NH-Boc的摩尔比为1:0.8～1.2。
按上述方案，步骤(2)中，TFA和AEAA-PEG-NH-Boc的摩尔比>1，三氟乙酸(TFA)和二氯甲烷(DCM)体积比为1:1.5～3。
按上述方案，步骤(3)中，AEAA-PEG-NH2与PCL-COOH的摩尔比为0.8～1.2:1，DIPEA与PCL-COOH的体积质量比为1:3～5μL/mg，DIC与PCL-COOH的体积质量比为1:1.5～2.5μL/mg。
按上述方案，步骤(4)中AEAA-PEG-PCL高分子载体和疏水药物IPI-549的质量比为5～20:1。
按上述方案，步骤(1)中对甲氧基苯甲酰氯和2-溴乙胺氢溴酸反应温度为35～45℃，反应时间为10～24h；加入NH2-PEG-NH-Boc后反应时间为12～48h；步骤(2)中搅拌反应时间为2～8h；步骤(3)中搅拌反应时间为12～72h。
按上述方案，步骤(4)中自组装反应温度为30～45℃。
按上述方案，步骤(4)具体操作步骤为：将步骤(3)得到的高分子载体AEAA-PEG-PCL和疏水药物IPI-549溶解于无水丙酮中，混合均匀后，将反应液逐滴匀速注入到pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，30～45℃条件下搅拌反应3～12h使丙酮挥发完全，然后离心10～60min，过滤，冷冻干燥，得包载IPI-549的AEAA-PEG-PCL-IPI-549纳米粒，即为靶向给药纳米传递系统。
按上述方案，步骤(4)得到的靶向给药纳米传递系统粒径大小范围为30～40nm，包封率为65～95％。
本发明提供的靶向给药纳米传递系统为疏水药(IPI-549)和具有靶向性的两亲性高分子载体AEAA-PEG-PCL自组装形成的纳米粒，其中高分子载体AEAA-PEG-PCL通过氨基乙基茴香酰胺(AEAA)和聚乙二醇－聚己内酯(PEG-PCL)两亲性嵌段聚合物进行偶联制备得到。Sigma受体作为一种膜蛋白，很多的肿瘤细胞高表达Sigma受体，本发明通过将Sigma受体的配体(氨基乙基茴香酰胺AEAA)连接到递药系统表面，可将药物特异地递送到Sigma受体高表达的肿瘤细胞内，增加细胞内吞量。
本发明的有益效果为：
1.本发明首次尝试了氨基乙基茴香酰胺(AEAA)和聚乙二醇－聚己内酯(PEG-PCL)两亲性嵌段聚合物进行偶联来制备主动靶向两亲性高分子载体，然后包载疏水药(IPI-549)形成具有“核-壳”型结构的纳米粒，得到高效低毒新型靶向纳米给药系统，实现了药物的高效装载，并解决了疏水药(IPI-549)水溶性差的问题，使药物在体内达到长循环和缓释作用。
2.通过在高分子载体上引入特异性配体AEAA，可与肿瘤表面上过表达的Sigma受体特异性结合提供药物的主动靶向性，增加细胞内吞量，降低药物对正常组织和细胞的毒副作用。
3.本发明所得包载IPI-549的高分子载体纳米粒大小为30-40nm，纳米尺寸较小，更适宜静脉给药并有助于人体吸收。
4.本发明采用的合成路线简单，易操作，反应条件温和，溶剂消耗量小，产
率较高，后处理简单。
附图说明
图1是实施例1中NH2-PEG-NH-Boc(A)，AEAA-PEG-NH-Boc(B)和AEAA-PEG-NH2(C)和AEAA-PEG-PCL(D)的红外图谱。
图2是实施例1中NH2-PEG-NH-Boc(A)，AEAA-PEG-NH-Boc(B)和AEAA-PEG-NH2(C)和AEAA-PEG-PCL(D)的1H-NMR图谱。
图3是实施例1-4中纳米粒制备过程中不同的载体与药物的比例对纳米粒包封率和粒径的影响。
图4是实施例1和5-7中纳米粒制备过程中不同的反应温度对纳米粒包封率和粒径的影响。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
一种靶向给药纳米传递系统的合成：
(1)将对甲氧基苯甲酰氯(341mg，2mmol)，2-溴乙胺氢溴酸(410mg，2mmol)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)180μL溶于5ml乙腈，40℃反应12h，加入NH2-PEG-NH-Boc(Mw＝2000)(400mg，2mmol)，室温下搅拌24小时；在反应液中加入30mL乙醚，10000RCF离心10分钟，储存管在-20℃储存2小时，在8000RPM和-4℃下离心5分钟形成致密沉淀物，去除废乙醚，添加新乙醚，漩涡在8000RPM和-4℃下离心5分钟形成致密沉淀物，即得AEAA-PEG-NH-Boc，产率为60.2％。
(2)在4.5mL的三氟乙酸(TFA)：二氯甲烷(DCM)体积比1:2中再新悬浮沉淀AEAA-PEG-NH-Boc 240.8mg，搅拌溶液2小时，溶剂在旋转釜下蒸发三次，加入DCM再悬浮，最后一次在氮气干燥下蒸发溶剂，所得产物中加入5mL DCM，将溶液逐渐沉淀到两个50mL带有30mL乙醚的管中，在10000RCF和-4℃下离心15分钟形成致密沉淀物。去除废乙醚，加入新乙醚，漩涡，在10000RCF和-4℃下离心15分钟形成致密沉淀物，去除废乙醚，干燥氮气下沉淀，真空干燥3小时，即得AEAA-PEG-NH2，转移到20mL的小瓶中，用于下一反应，产率为97％。
(3)加6mL DCM，聚己内酯-羧酸(PCL-COOH)(Mw＝5000)(600mg，0.12mmol)，132μLDIPEA和250μL N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)到AEAA-PEG-NH2(233.6mg，0.12mmol)，搅拌48小时，得到AEAA-PEG-PCL的DCM溶液；准备两个甲醇管，每个30mL，将得到的AEAA-PEG-PCL的DCM溶液逐步加入到甲醇中，在10000RCF和-0℃下离心15分钟形成致密沉淀物，去除废甲醇，加入新的甲醇，漩涡，在10000RCF和-0℃下离心15分钟形成致密沉淀物，去除废甲醇，在氮气干燥下干沉淀，干燥1小时，在真空下放置3小时，得到AEAA-PEG-PCL，产率为66.2％。
(4)精密称取75mg AEAA-PEG-PCL高分子载体和5mg疏水药物(IPI-549)(高分子载体和疏水药物IPI-549的质量比为15:1)溶解于1mL无水丙酮中，混合均匀后，将反应液缓慢匀速注入到10mL pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，于40℃下搅拌4h。反应完成后，将反应液于5000RPM下离心半小时，然后过0.45μm滤膜，冷冻干燥，得包载IPI-549的AEAA-PEG-PCL-IPI-549纳米粒，即为靶向给药纳米传递系统。经测定其包封率和粒径分别为93％和32.98nm。
将10mg实施例1中的NH2-PEG-NH-Boc，AEAA-PEG-NH-Boc和AEAA-PEG-NH2和AEAA-PEG-PCL分别溶解在0.5mL的氘代二甲基亚砜(DMSO)中，对其进行红外和核磁共振氢谱测试，测试结果分别如图1和图2所示。
图1为原料NH2-PEG-NH-Boc(A)和实施例1制备得到的AEAA-PEG-NH-Boc(B)和AEAA-PEG-NH2(C)和AEAA-PEG-PCL(D)的红外图谱。图中显示：从NH2-PEG-NH-Boc(A)红外图谱上可见，3380cm-1及2886cm-1处的吸收峰为N-H和PEG链段中C-H的伸缩振动，而1711cm-1处的吸收峰对应于酯键中的C＝O的特征吸收峰；相较于图A，图B中出现了苯环的骨架振动吸收峰，即波数为1605cm-1和1506cm-1，且C＝O的伸缩振动(1706cm-1)向右偏移，这都表明AEAA-PEG-NH-Boc的成功合成；将图C与图B比较，C＝O的伸缩振动变为1681cm-1，说明叔丁氧羰基被成功取代；在D图中，1945cm-1、2866cm-1处的吸收峰为PEG及PCL链段的C-H伸缩振动，而1724cm-1处的吸收峰属于PCL链段的C＝O振动，这些特征吸收峰表明PCL与AEAA-PEG-NH2键合成功。
图2为原料NH2-PEG-NH-Boc(A)和实施例1制备得到的AEAA-PEG-NH-Boc(B)和AEAA-PEG-NH2(C)和AEAA-PEG-PCL(D)的1H-NMR图谱。图中显示：图A核磁共振氢谱图显示其峰的归属与其分子结构相符，2.89-3.62ppm范围内的质子峰信号归属于PEG链段上的氢，而1.37ppm处的质子峰信号对应于PEG一端的叔丁氧羰基基团(Boc)的甲基峰，6.73ppm处的质子峰信号归属于PEG另一端的氨基上的氢质子；在图B中，8.57ppm处的新质子信号峰为与羰基直接相连的氨基上的氢质子信号，而8.0和7.8ppm和处的信号峰来自于AEAA的苯环结构，此外图C中叔丁氧羰基基团(Boc)的甲基峰消失，这些确证AEAA-PEG-NH2的成功合成；图D中出现的1.27、1.55、2.27、3.98ppm的质子峰信号归属于PCL链段上的氢，表明成功合成靶向载体AEAA-PEG-PCL。
实施例2
本实施例具体操作步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例步骤(4)中高分子载体AEAA-PEG-PCL和疏水药物IPI-549的质量比为5:1。
本实施例制得的纳米粒的包封率和粒径为68.8％和37.52nm。
实施例3
本实施例具体操作步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例步骤(4)中高分子载体AEAA-PEG-PCL和疏水药物IPI-549的质量比为10:1。
本实施例制得的纳米粒的包封率和粒径为72％和33.56nm。
实施例4
本实施例具体操作步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例步骤(4)中高分子载体AEAA-PEG-PCL和疏水药物IPI-549的质量比为20:1。
本实施例制得的纳米粒的包封率和粒径为68.6％和32.94nm。
实施例5
本实施例具体操作步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例步骤(4)中在磷酸盐缓冲液中的反应温度为30℃。
本实施例制得的纳米粒的包封率和粒径为84.8％和33.86nm。
实施例6
本实施例具体操作步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例步骤(4)在磷酸盐缓冲液中的反应温度为35℃。
本实施例制得的纳米粒的包封率和粒径为70.7％和31.09nm。
实施例7
本实施例具体操作步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例步骤(4)在磷酸盐缓冲液中的反应温度为45℃。
本实施例制得的纳米粒的包封率和粒径为91％和32.6nm。

Claims (7)

1.一种靶向给药纳米传递系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以乙腈为溶剂，对甲氧基苯甲酰氯和2-溴乙胺氢溴酸在N，N-二异丙基乙胺的催化作用下反应，然后加入NH2-PEG-NH-Boc进行反应，离心得到AEAA-PEG-NH-Boc；
(2)将步骤(1)得到的AEAA-PEG-NH-Boc加入到三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液中，搅拌反应，反应结束后蒸发溶剂，离心、真空干燥得到AEAA-PEG-NH2；
(3)将二氯甲烷，聚己内酯-羧酸，N，N-二异丙基乙胺和N，N-二异丙基碳二亚胺加入到步骤(2)得到的AEAA-PEG-NH2中，搅拌反应，得到高分子载体AEAA-PEG-PCL；
(4)将步骤(3)得到的高分子载体AEAA-PEG-PCL和疏水药物IPI-549在水介质中以溶剂挥发法自组装得包载IPI-549的AEAA-PEG-PCL-IPI-549纳米粒，即为靶向给药纳米传递系统，其中：
所述NH2-PEG-NH-Boc的分子量为2000～4000；所述聚己内酯-羧酸的分子量为3000～15000；
所述步骤(4)中高分子载体AEAA-PEG-PCL和疏水药物IPI-549的质量比为15:1，自组装反应温度为40～45℃；
所述高分子载体AEAA-PEG-PCL的反应方程式如下：
Figure FDA0003309118980000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，对甲氧基苯甲酰氯和2-溴乙胺氢溴酸的摩尔比为1：0.8～1.2；N，N-二异丙基乙胺与对甲氧基苯甲酰氯的体积质量比为1:1.5～2.5μL/mg；对甲氧基苯甲酰氯与NH2-PEG-NH-Boc的摩尔比为1:0.8～1.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，三氟乙酸和AEAA-PEG-NH-Boc的摩尔比>1，三氟乙酸和二氯甲烷体积比为1:1.5～3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，AEAA-PEG-NH2与聚己内酯-羧酸的摩尔比为0.8～1.2:1，N，N-二异丙基乙胺与聚己内酯-羧酸的体积质量比为1:3～5μL/mg，N，N-二异丙基碳二亚胺与聚己内酯-羧酸的体积质量比为1:1.5～2.5μL/mg。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中对甲氧基苯甲酰氯和2-溴乙胺氢溴酸反应温度为35～45℃，反应时间为10～24h；加入NH2-PEG-NH-Boc后反应时间为12～48h；步骤(2)中搅拌反应时间为2～8h；步骤(3)中搅拌反应时间为12～72h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)具体操作步骤为：将步骤(3)得到的高分子载体AEAA-PEG-PCL和疏水药物IPI-549溶解于无水丙酮中，混合均匀后，将反应液逐滴匀速注入到pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，40～45℃条件下搅拌反应3～12h使丙酮挥发完全，然后离心10～60min，过滤，冷冻干燥，得包载IPI-549的AEAA-PEG-PCL-IPI-549纳米粒，即为靶向给药纳米传递系统。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)得到的靶向给药纳米传递系统粒径大小范围为30～40nm，包封率为65～95％。
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Co-delivery of Cisplatin and Rapamycin for Enhanced Anticancer Therapy through Synergistic Effects and Microenvironment Modulation;Guo et al.;《ACS NANO》;20140410;第8卷(第5期);参见Supporting Information第1-2页Synthesis of PLGA-PEG-MBA部分 *
Findings questioning the involvement of Sigma-1 receptor in the uptake of anisamide-decorated particles;Dasargyri et al.;《Journal of Controlled Release》;20160113;第224卷;第229-238页 *
Inhibiting PI3 kinase-γ in both myeloid and plasma cells remodels the suppressive tumor microenvironment in desmoplastic tumors;Zhang et al.;《Journal of Controlled Release》;20190729;第309卷;第173页摘要,第174页第2.1节,第175页第3.2节,第175页右栏第1段和第4段 *
Tumor-targeted delivery of Silibinin and IPI-549 synergistically inhibit breast cancer by remodeling the microenvironmen;Jiang et al.;《International Journal of Pharmaceutics》;20200316;第581卷;第119239页 *

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