CN101327328A - 一种树状聚合物靶向纳米粒子及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于纳米医学技术领域,一种树状聚合物靶向纳米粒子及其制备方法和在癌症影像学中的应用。通式为:PAMAM-PEG-X,其中PAMAM为树状不同代数的聚合物;PEG为分子量为1000~10000Da的聚乙二醇;X为叶酸,半乳糖、多肽、脂质体、抗体等靶向基团。本发明同时提供了制备该树状聚合物靶向纳米粒子的新方法,即将靶向基团和树状聚合物之间通过亲水性的聚乙二醇相连,形成尺寸可控的靶向复合纳米结构。本发明纳米粒子具有极高的生物兼容性,无免疫原性和细胞毒性;对肺癌细胞具有高靶向性能的优点。本发明在人类各种癌症的影像诊断中具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于一种纳米医学技术领域,具体地说是一种树状聚合物靶向纳米粒子及其制备和应用。
背景技术
树状聚合物(Dendrimer)是一种人工合成、具有精确结构的纳米粒子。其分子量大小可精细调控,药代动力学行为具有可重复性。在其合成过程中,可以人工调控聚合物的体积、形态以及末端基团的种类。树状聚合物具有溶解性高、粘附性低、高反应性以及可与其他物质混合等特点,可以作为单分子纳米粒子运载药物或基因。更为重要的是树状聚合物无免疫原性、无遗传毒性与细胞毒性,不会引起机体的免疫反应、不会导致细胞的转化与细胞死亡,是理想的免疫靶向药物。
近年来,靶向纳米药物的研制成为生物医药领域中十分活跃的研究方向,特别是针对肿瘤治疗的纳米粒子的研究。通过控制组成、形状和尺寸,人们能够定制所需要的纳米复合颗粒,从而满足特定领域的需要。
纳米尺度效应机理说明:就药物传输载体而言,纳米尺度范围内的颗粒尺寸变化会强烈地影响其在血液中的循环时间和体内的生物分布。通常粒径小于10纳米的微粒在人体中通过溢出作用和新陈代谢作用很快就被除去。正常组织血管的内皮细胞排列紧密,间隙小,一般小于8纳米;而癌变组织中血管壁的间隙要大得多,在100~800纳米之间。因此合成10~100纳米的表面包被PEG的树状聚合物纳米复合粒子,能有效躲避网状内皮细胞的吞噬作用,在主动靶向和被动靶向的导向下高浓度聚集于肺部。
在树状聚合物中使用带有靶向残基的PEG修饰部分羧基具有以下优势:
(1)纳米粒子的表面亲脂性越大其对调理蛋白的结合力越强,吞噬细胞对其吞噬也越强。表面PEG的引入可有效增强树状聚合物的亲水性,有利于纳米复合粒子躲避吞噬细胞识别的能力,延长其在体内的循环时间。同时亲水性的增强也可提高纳米复合粒子在静脉血液中的稳定性。
(2)聚酰胺一胺类树状聚合物G10代的粒径约10纳米左右,PEG为亲水性大分子,它的引入不仅可以为构筑10~100纳米的不同尺度粒子做贡献,还可以防止聚合物在循环过程中被分解,从而提高该纳米复合粒子体系的生物利用度。
本发明制备出了具有靶向性的树状纳米复合粒子。作为靶向药物的一种,该纳米复合粒子通过静脉注射,在主动靶向和被动靶向作用下,选择性进入肺癌肿瘤组织后并高浓度聚集于此。本发明树状纳米复合粒子可用于制备造影剂,以提高造影对比度而达到敏感性显像,使影像更加清晰,在癌症影像学中具有重要应用价值。
发明内容
本发明目的在于提供一种生物相容性好、水溶性好,对肺癌细胞具有靶向性的树状纳米复合粒子。
本发明又一目的在于提供一种对肺癌细胞具有靶向性的纳米树状聚合物药物载体系统的制备方法和用途。
一种树状聚合物靶向纳米粒子,其通式为:
PAMAM-PEG-X
其中PAMAM为树状不同代数的聚合物;PEG为分子量为1000~10000Da的聚乙二醇;X为叶酸,半乳糖、多肽、脂质体、抗体等靶向基团;
PAMAM(以肺癌靶向树状聚合物为例)结构式如下:
PEG(以聚乙二醇二胺为例)结构式为:
X(以叶酸FA为例)结构式为:
树状聚合物靶向纳米粒子的制备方法,包括以下步骤:
(1)靶向基团与聚乙二醇二胺的合成:
a.将X(叶酸FA)溶于二甲基亚砜(DMSO)溶剂中,加入PEG(聚乙二醇二胺),加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐催化剂,在避光、氮气保护条件下,反应生成聚乙二醇/叶酸;
b.向聚乙二醇/叶酸混合物中加入蒸馏水,降温至室温,转移至透析袋中,在pH=9.5的碳酸氢钠缓冲液中透析三天;再在水中透析两天,浓缩冻干、得聚酰胺-胺,避光保存;
(2)聚酰胺-胺的羧基化:
a.将聚酰胺-胺溶于二甲基亚砜(DMSO)溶剂中,加入丁二酸酐,加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化剂,反应温度30℃-50℃,生成羧基树状大分子;
b.将反应混合物用蒸馏水稀释后转移至透析袋中,置于水中透析三天,过滤后浓缩冻干,干燥保存;
(3)靶向纳米粒子的制备:
a.将(1)产物聚乙二醇/叶酸和(2)产物羧基树状大分子在二甲基亚砜(DMSO)溶剂中反应,加入EDC/N-羟基琥珀酰胺催化剂得聚合物纳米粒子;
b.将上述所得的聚合物纳米粒子,放置水中透析三天,浓缩冻干得到树状聚合物靶向纳米粒子。
本发明树状聚合物靶向纳米粒子,用于制备造影剂,在癌症影像学中应用。
本发明提供的基于树形聚合物靶向纳米粒子系统由三个功能部分组成:(1)处于最外端的靶向基团残基;(2)作为连接臂的亲水性聚乙二醇链;(3)位于中心核的树状聚合物PAMAM。
通式为:PAMAM-PEG-X
其中X为叶酸,半乳糖、多肽、脂质体、抗体等靶向基团;PEG为分子量为1000~10000Da的聚乙二醇;PAMAM为树状不同代数的聚合物。
为得到靶向纳米复合粒子,本发明采用一种连接臂将靶向基团和树状聚合物聚酰胺-胺连接起来。先将连接臂一端与靶向基团反应,再将另一端与聚酰胺-胺反应,从而得到纳米复合粒子。
各步合成方法如下:
(1)靶向基团与连接臂聚乙二醇二胺的合成:
第一步:以1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)为催化剂,将靶向基团的羧基与聚乙二醇二胺的氨基反应生成酰胺键,通过控制投料比、加料顺序、溶剂量等得到一端取代的聚乙二醇/叶酸。该化学反应过程采取避光、氮气保护。
反应使用的溶剂为二甲基亚砜(DMSO),使用前需提纯。以下描述中除非特别提及,一般溶剂均为提纯处理后使用。
第二步:反应物的纯化,向聚乙二醇/叶酸混合物反复加入三次蒸馏水使反应停止,待温度降至室温后转移至透析袋中于pH=9.5的碳酸氢钠缓冲液中透析三天除掉二甲基亚砜(DMSO),再放置水中透析两天除盐,浓缩冻干、避光保存。
(2)聚酰胺-胺的羧基化:
第一步:将聚酰胺-胺溶解在二甲基亚砜(DMSO)溶剂中,加入过量的丁二酸酐,利用端胺基开丁二酸酐,生成端基为羧基的树状大分子,反应温度控制在50℃以下。该步反应催化剂以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为最佳,反应温度在30℃-50℃之间时,化学反应速度快。
第二步:将上述反应混合物用蒸馏水稀释后转移至透析袋中,放置水中透析三天,过滤后浓缩冻干,干燥保存。
(3)靶向纳米粒子的制备:
第一步:利用(1)产物的聚乙二醇/叶酸另一端胺基与(2)产物的羧基在二甲基亚砜(DMSO)溶剂中进行反应,得到聚合物纳米粒子。
第二步:上述所得的纳米粒子水中透析三天纯化产物,浓缩冻干得到树状纳米粒子。该步骤中催化剂为EDC/N-羟基琥珀酰胺。
利用(1)中和(2)中的第一步和第二步,或其他化学方法,可合成不同尺寸的纳米粒子。
本发明提供了一种树状聚合物靶向纳米粒子;同时提供了制备该树状聚合物靶向纳米粒子的新方法,即将靶向基团和树状聚合物之间通过亲水性的聚乙二醇相连,形成尺寸可控的靶向复合纳米结构。该结构可以为过渡金属提供充足的配体,在人类各种癌症的影像诊断中具有重要意义。作为靶向药物的一种,本纳米复合粒子通过静脉注射,在主动靶向和被动靶向作用下,选择性进入肺癌肿瘤组织后并高浓度聚集于此。可用于制备造影剂,以提高造影的对比度而达到敏感性显像,使影像更加清晰,在癌症影像学中具有重要应用价值。
本发明提供了一种新的树状聚合物靶向纳米粒子的结构,具有新颖性和创造性;本发明提出了该树状聚合物靶向纳米粒子的制备方法,具有实质性技术内容;同时本发明提供了树状聚合物靶向纳米粒子在癌症影像学中的应用方法和重要价值,因此本发明具有实用性。
癌症是人类生存的大敌,是现代医学研究的重要课题。本发明利用生物纳米技术,解决人类渴望解决的癌症早期准确诊断,对促进人类早日攻克癌症这一难题具有重要意义。
本发明具有以下优点:(1)具有极高的生物兼容性,无免疫原性和细胞毒性;(2)核心结构大小精细可调,表面羧基数量可控;(3)主动靶向和被动靶向相结合对肺癌细胞具有高靶向性能;(4)亲水高分子表面修饰能够延长纳米复合粒子的血液循环时间。
附图说明
图1为FA-PEG红外谱图。
图2为FA-PEG-PAMAM红外谱图。
图3为本发明纳米粒子在稀溶液中的动态光散射表征,包括粒径和Zeta电位的表征,可以看出单分散性很好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详述:
实施例1:
1.PEG-FA的合成:
将0.1摩尔的FA溶于二甲基亚砜(DMSO)溶剂中搅拌通氮气保护,加入EDC/NHS(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰胺)活化两小时,然后投入等摩尔比的聚乙二醇二胺(分子量2000),室温避光搅拌反应24小时,将产物转移到截留分子量为1000的透析袋中透析72小时后浓缩冻干,使用过硅胶柱将双取代产物FA-PEG-FA与单取代NH2-PEG-FA分离提纯,得到PEG-FA的合成产物,避光低温保存。
2.PAMAM-COOH的合成:
取0.1mmol的PAMAM(4.0代)溶于无水二甲基亚砜(DMSO)溶剂中,氮气保护,加入0.01mmol的4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化剂和6.4mmol的丁二酸酐,温度40℃,搅拌反应48小时,将溶剂二甲基亚砜透析除去,过滤掉不溶物后冷冻干燥。
3.FA-PEG-PAMAM的合成:
取0.05mmol的PAMAM-COOH溶于无水二甲基亚砜(DMSO)溶剂中,加入催化剂量的EDC/NHS活化羧基,反应两小时后投入0.32mmol的单取代的NH2-PEG-FA,氮气保护下室温搅拌反应72小时;透析除掉溶剂和未反应物,得PAMAM-COOH的合成产物,浓缩冻干,用动态光散射测FA-PEG-PAMAM的粒径和Zeta电位,用凝胶渗透色谱测定其分散性后保存。
实施例2:
1.PEG-FA的合成:
将0.1摩尔的FA溶于无水二甲基亚砜(DMSO)溶剂中,搅拌通氮气保护,加入EDC/NHS活化两小时,然后投入等摩尔比的聚乙二醇二胺,室温避光搅拌反应24小时,将反应产物转移到截留分子量为1000的透析袋中透析72小时后浓缩冻干,用过硅胶柱将双取代产物FA-PEG-FA与单取代NH2-PEG-FA分离提纯,得PEG-FA的合成产物,避光、低温保存。
2.COOH-PEG-FA的合成:
取10mmol的NH2-PEG-FA溶于无水二甲基亚砜(DMSO)中,氮气保护,加入0.01mmol的4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化剂和20mmol的丁二酸酐,温度40℃,搅拌反应48小时,将溶剂二甲基亚砜(DMSO)透析除去,过滤不溶物后冷冻干燥。
3.FA-PEG-PAMAM的合成
取10mmol的COOH-PEG-FA溶于二甲基亚砜(DMSO)中,加入催化剂量的EDC/NHS活化羧基,反应两小时后投入0.32mmolPAMAM(端基为胺基),氮气保护下室温搅拌反应72小时。然后透析除掉溶剂和未反应物,所得反应产物浓缩冻干。用动态光散射测FA-PEG-PAMAM的粒径和Zeta电位,用凝胶渗透色谱测定其分散性后保存。
实施例3:
1.PEG-FA的合成:
将0.1摩尔的FA溶于二甲基亚砜(DMSO)中,搅拌通氮气保护,加入EDC/NHS活化两小时,然后投入等摩尔比的聚乙二醇二胺,在室温避光下搅拌反应24小时,将反应产物转移到截留分子量为1000的透析袋中透析72小时后浓缩冻干,过硅胶柱将双取代产物FA-PEG-FA与单取代NH2-PEG-FA分离提纯,得PEG-FA的合成产物,避光低温保存。
2.PAMAM-COOH的合成:
取0.1mmol端基为酯基的PAMAM溶于三次蒸馏水中,加入1mol/L的NaOH溶液,温度50℃,搅拌反应24小时,酯基水解生成端羧基,将生成的甲醇和水旋蒸除去,得到PAMAM-COOH的合成产物,冷冻干燥。
3.FA-PEG-PAMAM的合成:
取0.05mmol的PAMAM-COOH溶于二甲基亚砜(DMSO)中,加入催化剂量的EDC/NHS活化羧基,反应两小时后投入0.32mmol的单取代的NH2-PEG-FA,氮气保护下室温搅拌反应72小时。然后透析除掉溶剂和未反应物,产物浓缩冻干。用动态光散射测FA-PEG-PAMAM的粒径和Zeta电位,用凝胶渗透色谱测定其分散性。
实施例4:
同实施例1的试验方法,固定PEG的分子量为2000,改变PAMAM的代数,分别合成3.0代、4.0代、5.0代的PAMAM-PEG-FA。
实施例5:
同实例1的试验方法,固定PAMAM的代数,改变PEG的分子量,分别采用分子量为1000、2000、3400、5000、10000合成该树形聚合物纳米粒子,发现纳米粒子粒径随分子量的增加而明显增加。
在上述实施例中,制得了粒径为40~150纳米的树形聚合物肺癌靶向纳米粒子。
上述实施例仅为本发明的优选例,并不用来限制本发明,凡在本发明的原则之内,所做的任何修改、变化、变通或替换方案,均在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
2.一种树状聚合物靶向纳米粒子的制备方法,包括以下步骤:
(1)靶向基团与聚乙二醇二胺的合成:
a.将X(叶酸)溶于二甲基亚砜(DMSO)溶剂中,加入PEG(聚乙二醇二胺),加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐催化剂,在避光、氮气保护条件下反应得聚乙二醇/叶酸;
b.向聚乙二醇/叶酸混合物中加入蒸馏水,降温至室温,转移至透析袋中,在pH=9.5的碳酸氢钠缓冲液中透析三天;再在水中透析两天,浓缩冻干、得聚酰胺-胺,避光保存;
(2)聚酰胺-胺的羧基化:
a.将聚酰胺-胺溶于二甲基亚砜(DMSO)溶剂中,加入丁二酸酐,加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化剂,反应温度30℃-50℃,生成羧基树状大分子;
b.将反应混合物用蒸馏水稀释后转移至透析袋中,置于水中透析三天,过滤后浓缩冻干,干燥保存;
(3)靶向纳米粒子的制备:
a.将(1)产物聚乙二醇/叶酸和(2)产物羧基树状大分子在二甲基亚砜(DMSO)溶剂中反应,加入EDC/N-羟基琥珀酰胺催化剂得聚合物纳米粒子;
b.将上述所得的聚合物纳米粒子,放置水中透析三天,浓缩冻干得到树状聚合物靶向纳米粒子。
3.一种树状聚合物靶向纳米粒子,用于制备造影剂,在癌症影像学中应用。
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