CN110527101A - 一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种β‑半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶及其制备方法和应用。该制备方法包括以下操作步骤：将树枝状分子PAMAM溶解于CH3ONa/CH3OH溶液后置于一氧化氮高压反应釜中负载一氧化氮，加入卤代β‑D‑半乳糖五乙酸酯保护一氧化氮活性基团，然后通过点击反应偶联mPEG得到mPEG‑PAMAM‑NO‑Gal；将mPEG‑PAMAM‑NO‑Gal溶解于去离子水中，与β‑CD水溶液混合，静置，逐渐形成凝胶。该制备方法温和、操作方便，副产物少且产物易于分离纯化，得到的水凝胶生物相容性好，其一氧化氮缓释性能在生物医学工程特别是抗菌领域应用广泛。

Description

一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医学工程领域，具体涉及一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
牙周炎是人类最常见的疾病之一。严重的牙周炎导致牙齿脱落和系统性健康缺陷，如冠心病、心血管疾病和中风等。在口腔中的多种微生物里，牙周病原体(如牙龈卟啉单胞菌)的过度生长导致牙周炎的发生和发展。长期服用抗生素易产生耐药性，破坏口腔的微生态平衡。因此，临床上迫切需要一种安全、持续抗菌、可局部给药、不易产生耐药性的新型抗菌材料。
近年来发现，一氧化氮(NO)可破坏细菌的细胞膜以及基因信息并阻止细菌获得能量，具有高效抑菌且不易产生耐药性等特性，在抗菌领域的应用受到广泛关注，基于NO的抗菌材料也快速发展起来。同时，在牙周炎治疗发面，目前已有利用载NO材料治疗牙周炎的研究。
比如：Backlund等制备出可释放NO的聚酰胺(PAMAM)树状大分子(J.Dent.Res2015,94：1092-1098)，并评价其对牙科细菌的抗菌作用。结果材料对革兰氏阴性牙周病原体有效，但它们不能在安全的浓度(即对哺乳动物细胞无毒)消除革兰氏阳性致龋菌；Yang等将卡那霉素、庆大霉素、新霉素和丙烯酰胺通过一步法反应制备得到可负载NO的超支化聚合物，结果表明在有效杀菌状态下浓度下，该超支化聚合物材料对口腔细胞表现出极小的毒副作用，然而NO释放半衰期只有70～180分钟，较快的释放不利于持续治疗，从而大大局限了其在抗菌以及临床上的应用价值。
因此，如何得到高稳定性、可持续治疗(NO缓释时间长)、可局部释放NO的牙周炎治疗材料，便成为当前生物医学工程领域亟待解决的重要课题。迄今为止，利用聚乙二醇修饰的PAMAM(MPEG-PAMAM)客体分子，通过PAMAM链段的仲胺基团负载NO形成离子型供体，然后再用β-半乳糖(Gal)对其进行修饰，以得到在水中稳定存在的新型NO离子型供体PEG-PAMAM-NO-Gal，接着在水溶液中通过与α-CD的主客体组装作用形成负载NO的可注射水凝胶材料及其应用尚未报道。
发明内容
为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶的制备方法。该方法首先合成聚乙二醇修饰的PAMAM(MPEG-PAMAM)客体分子，该客体分子通过PAMAM链段的仲胺基团在高压反应釜中负载NO形成离子型供体，然后再用β-半乳糖(Gal)对其进行修饰，得到在水中稳定存在的NO离子型供体PEG-PAMAM-NO-Gal，该离子型供体进一步在水溶液中通过与α-CD的主客体组装作用形成负载NO的可注射水凝胶材料。
本发明的另一目的在于提供上述方法制得的一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶。该水凝胶制备条件温和，结构规整且易于调控，生物相容性良好、可降解且降解产物无毒，在牙周炎治疗方面显示出重要应用前景。
本发明的再一目的在于提供上述一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶在生物医学工程材料中的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶(mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD)的制备方法，包括以下步骤：
(1)将含炔基的聚酰胺树枝状分子(PAMAM)溶于CH3ONa/CH3OH溶液中，在40～80psiNO气体条件下进行负载NO反应3～7天，结束反应，洗涤，干燥，得到PAMAM-NO；
(2)将PAMAM-NO和卤代β-D-半乳糖五乙酸酯溶于CH3ONa/CH3OH溶液中，反应12～48h，结束反应，纯化，将纯化后的产物溶解于CH3OH溶液中，加入CH3ONa调节体系pH值至8～9，反应1～3h，结束反应，纯化，得到PAMAM-NO-Gal；
(3)将聚乙二醇单甲醚(mPEG)和对甲苯磺酰氯(TsCl)混合均匀，以有机溶剂作为反应介质，室温反应12～48h，结束反应，纯化，得到mPEG-TsCl；将mPEG-TsCl和叠氮化钠(NaN3)溶于水中，在30～70℃、氮气或惰性气体氛围下反应12～48h，透析，冷冻干燥，得到mPEG-N3，所述mPEG-N3为端基为叠氮基团的mPEG衍生物；
(4)将mPEG-N3和PAMAM-NO-Gal溶于水中，在硫酸铜与抗坏血酸钠的催化下反应12～48h，透析，冷冻干燥，得到mPEG-PAMAM-NO-Gal；
(5)将mPEG-PAMAM-NO-Gal溶于水中，加入α-环糊精(α-CD)并混合均匀，静置，得到β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶(mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD)。
步骤(1)所述含炔基的聚酰胺树枝状分子(PAMAM)的制备方法参照专利(申请号201610356643.9，一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和应用)。
步骤(1)所述含炔基的聚酰胺树枝状分子和CH3ONa/CH3OH溶液中CH3ONa的摩尔比1：(200～500)；所述CH3ONa/CH3OH溶液中CH3OH的用量以每10mL溶解0.1～0.5g CH3ONa计。
步骤(1)所述含炔基的聚酰胺树枝状分子加入到CH3ONa/CH3OH溶液后，搅拌10～30min使其溶解并形成稳定的溶液。
步骤(1)所述负载NO反应前，先向反应器中通入5～15min氮气使反应器的压强为10～20psi，排除空气。
步骤(1)所述反应的温度为室温(5～35℃)。所述反应结束后，向反应器中通入10～20psi氮气10～20min以排除未反应的NO气体，取出反应产物。
步骤(1)所述洗涤为先用无水甲醇洗涤2～3次，再用冰无水乙醚洗涤1～2次；所述干燥为室温下真空干燥12～48h。
步骤(2)所述PAMAM-NO和卤代β-D-半乳糖五乙酸酯的摩尔比为1：(1.5～14)。所述卤代β-D-半乳糖五乙酸酯为溴代β-D-半乳糖五乙酸酯。
步骤(2)所述卤代β-D-半乳糖五乙酸酯由以下方法制得：
向β-D-半乳糖五乙酸酯二氯甲烷溶液中加入卤化氢乙酸溶液，室温反应5～10h；反应结束后，向反应瓶中加入二氯甲烷稀释，然后依次用冰水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，30℃蒸出溶剂，60～90℃下用乙醚-石油醚重结晶，得到卤代β-D-半乳糖五乙酸酯；
其中β-D-半乳糖五乙酸酯二氯甲烷溶液的浓度为将5～10g/50～100mL，β-D-半乳糖五乙酸酯二氯甲烷溶液与卤化氢乙酸溶液的体积比为50～100mL：20～40mL，卤化氢乙酸溶液的质量浓度为33％；反应结束后加入的二氯甲烷的体积与β-D-半乳糖五乙酸酯二氯甲烷溶液的体积比为50～100mL：50～100mL。
步骤(2)所述PAMAM-NO和CH3ONa/CH3OH溶液中CH3ONa的摩尔比1：200～500。所述CH3ONa/CH3OH溶液中CH3OH的用量以每10mL溶解0.1～0.5gCH3ONa计。
步骤(2)所述反应的温度均为室温(5～35℃)。
步骤(2)所述纯化后的产物溶解于CH3OH溶液中的质量浓度为20～30％。
步骤(2)所述纯化的方法均为：先用冰乙醚沉降产物，然后室温下真空干燥12～48h。
步骤(3)所述聚乙二醇单甲醚(mPEG)的数均分子量为500～2000。
步骤(3)所述聚乙二醇单甲醚和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：(5～8)。
步骤(3)所述有机溶剂为二氯甲烷和/或吡啶。所述聚乙二醇单甲醚先溶于二氯甲烷中得到溶液A，其质量浓度为20～30％；所述对甲苯磺酰氯先溶于吡啶中得到溶液B，其质量浓度为20～30％，然后再将溶液A和溶液B混合均匀。
步骤(3)所述室温为5～35℃。
步骤(3)所述纯化的方法为：将所得产物混合液依次用3mol/L稀盐酸、饱和碳酸氢钠洗涤，然后在40～60℃下旋转蒸发去除溶剂，再在40～60℃下真空干燥12～48h。所述透析为在去离子水中透析2～4天；所述冷冻干燥的温度为-80℃，时间为48～72h。
步骤(3)所述mPEG-TsCl与NaN3的摩尔比为1：(6～10)。所述NaN3在水中的质量浓度为20～30％。
步骤(4)所述mPEG-N3、PAMAM-NO-Gal、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：(1.2～2.4)：(2～4)：(8～16)。所述mPEG-N3在水中的质量浓度为20～30％。
步骤(4)所述反应温度为室温(5～35℃)。所述透析为在去离子水中透析2～4天；所述冷冻干燥的温度为-80℃，时间为48～72h。
步骤(4)所述抗坏血酸钠包括右旋性和左旋性抗坏血酸钠，二者的作用效果一致。
步骤(5)所述mPEG-PAMAM-NO-Gal和α-环糊精的质量比为(5～10)：(10～16)。
步骤(5)所述mPEG-PAMAM-NO-Gal在水中的质量浓度5～10％。
步骤(5)所述α-环糊精以α-环糊精水溶液的形式加入，其质量浓度为10～16％；所述mPEG-PAMAM-NO-Gal溶于水中得到mPEG-PAMAM-NO-Gal水溶液；所述α-环糊精水溶液与mPEG-PAMAM-NO-Gal水溶液等体积混合。
步骤(5)所述静置的时间为1～3h。
步骤(4)所述mPEG-PAMAM-NO-Gal的分子式如下：
上述方法制得的一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶。
上述一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶在生物医学工程材料中的应用。
所述应用为：β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶在制备牙周炎药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
(1)本发明采用高代数树枝状聚合物PAMAM作为NO供体，PAMAM具有大量的NO负载位点仲胺基团，有利于NO的高负载量；PAMAM是阳离子聚合物，具有良好的抗菌性能。
(2)本发明使用点击化学的方法将PAMAM-NO-Gal和mPEG偶联，反应效率高、结构易于精确调控，所得聚合物结构明确，分子量分布单一，结构高度可控，稳定性好，生物相容性好。
(3)本发明使用β-半乳糖保护NO活性基团，可实现NO在含有β-半乳糖苷酶的牙周炎微环境中的定位释放。
(4)本发明以α-CD为主体、通过α-CD与mPEG客体分子的主客体相互作用形成的超分子水凝胶，物理化学性能优异，能广泛应用于生物医学工程领域。
附图说明
图1为实施例1制备得到的mPEG-PAMAM-NO-Gal的核磁氢谱图。
图2为实施例2步骤(5)中质量浓度为10％的mPEG-PAMAM-NO-Gal水溶液和实施例3制备得到的mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD水凝胶外观图。
图3为实施例1制备得到的mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD在含有β-半乳糖苷酶的PBS缓冲液中释放NO后加入格里斯试剂的紫外光谱图。
图4为实施例2制备得到的mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD在含β-半乳糖苷酶和不含β-半乳糖苷酶的PBS中的释放曲线图。
图5为实施例3制备得到的mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD对牙周炎致病菌牙龈卟啉单胞菌的抗菌效果。
图6为实施例2制备得到的mPEG-PAMAM-NO-Gal和mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD水凝胶的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本申请实施例所述聚乙二醇单甲醚(mPEG)的数均分子量均为1900。
所述溴修饰的β-D-半乳糖五乙酸酯均由以下方法制得：
将5g的β-D-半乳糖五乙酸酯，溶于50mL二氯甲烷中，从恒压漏斗中滴入20mL溴化氢乙酸溶液(HBr-AcOH)溶液(质量浓度为33％)，室温反应5h；反应结束后，向反应瓶中加入50mL二氯甲烷稀释，然后依次用冰水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，30℃蒸出溶剂，60℃下用乙醚-石油醚重结晶，得到溴修饰的β-D-半乳糖五乙酸酯。
实施例1
(1)负载一氧化氮的PAMAM(PAMAM-NO)的合成
含炔基的聚酰胺树枝状分子(PAMAM)的合成
参照专利(申请号201610356643.9，一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和应用)中实施例4的制备方法，制得含炔基的聚酰胺树枝状分子。
将PAMAM和CH3ONa溶于CH3OH中，PAMAM和CH3ONa的摩尔比为1:200；CH3OH用量以每10mL溶解0.1g CH3ONa计，稳定10min后，放置于高压反应釜中并密封，通入5min高纯氮气并维持反应釜压强为10psi，排除反应釜内的空气，然后通入NO气体(40psi)，室温下反应3天。反应结束后，通入10min高纯氮气(10psi)将未反应的NO排出，打开反应釜，取出反应产物；用无水甲醇洗涤2次，然后用冰无水乙醚洗涤1次，室温下真空干燥12h，得到产物PAMAM-NO。
(2)PAMAM-NO-Gal的合成
将步骤(1)得到的PAMAM-NO和溴修饰的β-D-半乳糖五乙酸酯混合溶解于CH3ONa/CH3OH溶液中，其中PAMAM-NO和溴修饰的β-D-半乳糖五乙酸酯的摩尔比为1：1.5，PAMAM-NO和CH3ONa的摩尔比1:200；CH3OH用量以每10mL溶解0.1g CH3ONa计，在室温下搅拌反应12h。反应结束后利用冰乙醚沉降产物，室温下真空干燥12h，将干燥得到的产物溶解于CH3OH溶液中并加入CH3ONa调节体系pH值至8，其中干燥得到的产物在CH3OH溶液中的质量浓度为20％，室温下搅拌反应进行1h。反应结束后用冰乙醚沉降产物，室温真空干燥12h，得到产物PAMAM-NO-Gal。
(3)叠氮基团修饰的mPEG(PEG-N3)的合成
将聚乙二醇单甲醚(mPEG)溶解于二氯甲烷中，其质量浓度为20％，将对甲苯磺酰氯(TsCl)溶解于无水吡啶中，其质量浓度为20％，将上述两种溶液混合，混合溶液中聚乙二醇单甲醚和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：5，室温搅拌反应12h，产物依次用3mol/L稀盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤后，在40℃的温度下旋转蒸发去除溶剂，然后在40℃下真空干燥12h，得到mPEG-TsCl；将得到的mPEG-TsCl与叠氮化钠(NaN3)混合溶解于去离子水中，其中mPEG-TsCl与叠氮化钠的摩尔比为1：8，叠氮化钠在水中的质量浓度为20％，在30℃、氮气保护中搅拌反应12h，用去离子水进行透析1天、-80℃冷冻干燥48h，得到端基为叠氮基团的mPEG衍生物mPEG-N3。
(4)MPEG-PAMAM-NO-Gal的合成
将步骤(3)所得mPEG-N3与步骤(2)所得含炔基的PAMAM-NO-Gal混合溶解于去离子水中，在硫酸铜与抗坏血酸钠的催化下室温反应12h，其中mPEG-N3、含炔基的PAMAM-NO-Gal、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：1.2：2：8，mPEG-N3在去离子水中的质量浓度为20％，用去离子水进行透析2天、-80℃冷冻干燥48h，得到产物mPEG-PAMAM-NO-Gal。
(5)mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD水凝胶的制备
将步骤(4)得到的mPEG-PAMAM-NO-Gal溶解于去离子水中配置成质量浓度为5％的水溶液，然后将其于等体积、质量浓度为10％的α-CD水溶液混合，充分搅拌后室温静置1h，凝胶逐渐形成，制备得到载NO的超分子水凝胶材料mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD。
实施例2
(1)负载一氧化氮的PAMAM(PAMAM-NO)的合成
含炔基的聚酰胺树枝状分子(PAMAM)的合成
参照专利(申请号201610356643.9，一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和应用)中具体实施例5的制备方法，制得含炔基的聚酰胺树枝状分子。
将PAMAM和CH3ONa溶于CH3OH中，PAMAM和CH3ONa的摩尔比为1:300；CH3OH用量以每10mL溶解0.3g CH3ONa计，稳定30min，放置于高压反应釜中并密封，通入15min高纯氮气并维持反应釜压强为20psi，排除反应釜内的空气，然后通入NO气体(80psi)，室温下反应7天。反应结束后，通入20min高纯氮气(20psi)将未反应的NO排出，打开反应釜，取出反应产物；用无水甲醇洗涤3次，然后用冰无水乙醚洗涤2次，室温下真空干燥48h，得到产物PAMAM-NO。
(2)PAMAM-NO-Gal的合成
将步骤(1)得到的PAMAM-NO和溴修饰的β-D-半乳糖五乙酸酯混合溶解于CH3ONa/CH3OH溶液中，其中PAMAM-NO和溴修饰的β-D-半乳糖五乙酸酯的摩尔比为1:3，PAMAM-NO和CH3ONa的摩尔比1:300；CH3OH用量以每10mL溶解0.3g CH3ONa计，在室温下搅拌反应48h。反应结束后利用冰乙醚沉降产物，室温下真空干燥24h，将干燥得到的产物溶解于CH3OH溶液中并加入CH3ONa调节体系pH值至9，其中干燥得到的产物在CH3OH溶液中的质量浓度为25％，室温搅拌反应进行3h。反应结束后用冰乙醚沉降产物，室温真空干燥48h，得到产物PAMAM-NO-Gal。
(3)叠氮基团修饰的mPEG(PEG-N3)的合成
将聚乙二醇单甲醚(mPEG)溶解于二氯甲烷中，其质量浓度为25％，将对甲苯磺酰氯(TsCl)溶解于无水吡啶中，其质量浓度为25％，将上述两种溶液混合，混合溶液中聚乙二醇单甲醚和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：6，室温搅拌反应48h，产物依次用3mol/L稀盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤后，在60℃的温度下旋转蒸发去除溶剂，然后在60℃下真空干燥48h，得到mPEG-TsCl；将得到的mPEG-TsCl与叠氮化钠(NaN3)混合溶解于去离子水中，其中mPEG-TsCl与叠氮化钠的摩尔比为1：8，叠氮化钠在水中的质量浓度为25％，在70℃、氮气保护中搅拌反应48h，用去离子水进行透析2天、-80℃冷冻干燥60h，得到端基为叠氮基团的mPEG衍生物mPEG-N3。
(4)MPEG-PAMAM-NO-Gal的合成
将步骤(3)所得mPEG-N3与步骤(2)所得含炔基的PAMAM-NO-Gal混合溶解于去离子水中，在硫酸铜与抗坏血酸钠的催化下室温反应48h，其中mPEG-N3、含炔基的PAMAM-NO-Gal、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：1.8：3：12，mPEG-N3在去离子水中的质量浓度为25％，用去离子水进行透析3天，-80℃冷冻干燥60h，得到产物mPEG-PAMAM-NO-Gal。
(5)mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD水凝胶的制备
将步骤(4)得到的mPEG-PAMAM-NO-Gal溶解于去离子水中配置成质量浓度为10％的水溶液，然后将其于等体积、质量浓度为16％的α-CD水溶液混合，充分搅拌后室温静置2h，凝胶逐渐形成，制备得到载NO的超分子水凝胶材料mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD。
实施例3
(1)负载一氧化氮的PAMAM(PAMAM-NO)的合成
含炔基的聚酰胺树枝状分子(PAMAM)的合成
参照专利(申请号201610356643.9，一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和应用)中实施例6的制备方法，制得含炔基的聚酰胺树枝状分子。
将PAMAM和CH3ONa溶于CH3OH中，PAMAM和CH3ONa的摩尔比为1:500；CH3OH用量以每10mL溶解0.5g CH3ONa计，稳定20min后，放置于高压反应釜中并密封，通入10min高纯氮气并维持反应釜压强为15psi，排除反应釜内的空气，然后通入NO气体(80psi)，室温下反应5天。反应结束后，通入15min高纯氮气(15psi)将未反应的NO排出，打开反应釜，取出反应产物；用无水甲醇洗涤2次，然后用冰无水乙醚洗涤1次，室温真空干燥36h，得到产物PAMAM-NO。
(2)PAMAM-NO-Gal的合成
将步骤(1)得到的PAMAM-NO和溴修饰的β-D-半乳糖五乙酸酯混合溶解于CH3ONa/CH3OH溶液中，其中PAMAM-NO和溴修饰的β-D-半乳糖五乙酸酯的摩尔比为1：10，PAMAM-NO和CH3ONa的摩尔比1：500；CH3OH用量以每10mL溶解0.5g CH3ONa计，在室温下搅拌反应36h。反应结束后利用冰乙醚沉降产物，室温真空干燥48h，将干燥得到的产物溶解于CH3OH溶液中并加入CH3ONa调节体系pH值至8，其中干燥得到的产物在CH3OH溶液中的质量浓度为30％，室温搅拌反应进行1h。反应结束后用冰乙醚沉降产物，室温真空干燥36h，得到产物PAMAM-NO-Gal。
(3)叠氮基团修饰的mPEG(PEG-N3)的合成
将聚乙二醇单甲醚(mPEG)溶解于二氯甲烷中，其质量浓度为30％，将对甲苯磺酰氯(TsCl)溶解于无水吡啶中，其浓度为30％，将上述两种溶液混合，混合溶液中聚乙二醇单甲醚和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:8，室温搅拌反应36h，产物依次用3mol/L稀盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤后，在50℃的温度下旋转蒸发去除溶剂，然后在50℃下真空干燥36h，得到mPEG-TsCl；将得到的mPEG-TsCl与叠氮化钠(NaN3)混合溶解于去离子水中，其中mPEG-TsCl与叠氮化钠的摩尔比为1：10，叠氮化钠在水中的质量浓度为30％，在50℃、氮气保护中搅拌反应36h，用去离子水进行透析4天、-80℃冷冻干燥72h，得到端基为叠氮基团的mPEG衍生物mPEG-N3。
(4)mPEG-PAMAM-NO-Gal的合成
将步骤(3)所得mPEG-N3与步骤(2)所得含炔基的PAMAM-NO-Gal混合溶解于去离子水中，在硫酸铜与抗坏血酸钠的催化下室温反应36h，其中mPEG-N3、含炔基的PAMAM-NO-Gal、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：2.4：4：16，mPEG-N3在去离子水中的质量浓度为30％，用去离子水进行透析4天、-80℃冷冻干燥72h，得到产物mPEG-PAMAM-NO-Gal。
(5)mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD水凝胶的制备
将步骤(4)得到的mPEG-PAMAM-NO-Gal溶解于去离子水中配置成质量浓度为8％的水溶液，然后将其与等体积、质量浓度为12％的α-CD水溶液混合，充分搅拌后室温静置3h，凝胶逐渐形成，制备得到载NO的超分子水凝胶材料mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD。
实施例4
本实施例所述PBS缓冲液的制备：取19mL磷酸二氢钾溶液(0.2mol/L)和81mL磷酸氢二钠溶液(0.2mol/L)相互混合。
取10mg实施例1合成的产物(mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD)加入到透析袋(MD＝2000)内，加入10mL PBS缓冲液(pH＝4)后两端密封，将其放入45mL离心管内，并向离心管内注入10mL PBS缓冲液，再放入37℃、150rpm恒温摇床内，4h后取2mL释放液(透析袋外离心管内的溶液)分成2组，每组各1mL，分别向两组释放液中加入0.005mgβ-半乳糖苷酶，并向其中一组加入200μL的格里斯试剂，然后分别用紫外分光光度计进行测定，结果如图3所示。酸性条件下，NO与重氮盐磺胺发生重氮反应，并生成重氮化合物，后者进一步与萘基乙烯基二胺发生耦合反应，生成一种红色偶氮化合物，故本实验采用格里斯试剂方法来检测NO释放。如图3所示，mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD在252nm处确实存在明显的吸收峰，这表明一氧化氮活性基团NONOate的存在。由于NO的释放会被氧化形成NO2 -，我们使用格里斯试剂对NO2 -进行了测定，在540nm处出现的吸收信号为NO2 -与格里斯试剂反应形成偶氮染料吸收峰，证实了NO的有效释放。
实施例5
取10mg实施例2得到的产物(mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD)加入到10mLPBS缓冲液(0.01mol/L，pH＝7.4)中制备出浓度为1mg/mL的样液，将该样液平均分为2组，其中一组加入β-半乳糖苷酶，使其在上述样液中的浓度为0.005mg/mL；另一组不加入β-半乳糖苷酶；每隔一定时间分别取出50μL上述两种样液，均与50μL PBS缓冲液(0.01mol/L，pH＝7.4)混合后再加入100μL格里斯试剂，室温下避光15min，然后用酶标仪测定上述两种样液在540nm处的吸收强度。使用NO标准曲线(Y＝0.0052X-0.0118，R2＝0.999；其中X代表NO摩尔浓度，Y代表使用OD540的吸光度)计算出最终h-PDA@PAMAM/PRL[NO]其中X代表NO摩尔浓度，Y代表使用OD540的吸光度)计算出mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD在每个时间点的NO释放量，绘制一氧化氮释放曲线。结果如图4所示，在没有β-半乳糖苷酶的存在下，mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD缓慢地释放NO，释放时间长达65h；在β-半乳糖苷酶的存在下，NO释放较快，在15h左右完全释放，证明β-半乳糖苷酶可控制NO的释放。
实施例6
材料组：取5mg实施例3所得产物(mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD)加入到1mL PBS缓冲液(0.01mol/L，pH＝7.4)中，并向其中加入50μL(吸光度OD600＝0.1)牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis，ATCC33277)，置于试管中在37℃培育4h后，取100μL菌液稀释106倍并涂布于琼脂平板上，继续在37℃培养12h。同时设置不加mPEG-PAMAM-NO-Gal/α-CD且其他条件均相同的对比空白组，杀菌效果图如图5所示。通过对比空白组和材料组发现，经材料处理后的细菌大量减少，表明了材料显著的杀菌效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将含炔基的聚酰胺树枝状分子溶于CH3ONa/CH3OH溶液中，在40～80psi NO气体条件下进行负载NO反应3～7天，结束反应，洗涤，干燥，得到PAMAM-NO；
(2)将PAMAM-NO和卤代β-D-半乳糖五乙酸酯溶于CH3ONa/CH3OH溶液中，反应12～48h，结束反应，纯化，将纯化后的产物溶解于CH3OH溶液中，加入CH3ONa调节体系pH值至8～9，反应1～3h，结束反应，纯化，得到PAMAM-NO-Gal；
(3)将聚乙二醇单甲醚和对甲苯磺酰氯混合均匀，以有机溶剂作为反应介质，室温反应12～48h，结束反应，纯化，得到mPEG-TsCl；将mPEG-TsCl和叠氮化钠溶于水中，在30～70℃、氮气或惰性气体氛围下反应12～48h，透析，冷冻干燥，得到mPEG-N3；
(4)将mPEG-N3和PAMAM-NO-Gal溶于水中，在硫酸铜与抗坏血酸钠的催化下反应12～48h，透析，冷冻干燥，得到mPEG-PAMAM-NO-Gal；
(5)将mPEG-PAMAM-NO-Gal溶于水中，加入α-环糊精并混合均匀，静置，得到β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶。
2.根据权利要求1所述一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述PAMAM-NO和卤代β-D-半乳糖五乙酸酯的摩尔比为1：(1.5～14)；步骤(3)所述聚乙二醇单甲醚和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：(5～8)；所述mPEG-TsCl与NaN3的摩尔比为1：(6～10)；
步骤(4)所述mPEG-N3、PAMAM-NO-Gal、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：(1.2～2.4)：(2～4)：(8～16)；
步骤(5)所述mPEG-PAMAM-NO-Gal和α-环糊精的质量比为(5～10)：(10～16)。
3.根据权利要求1或2所述一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述含炔基的聚酰胺树枝状分子和CH3ONa/CH3OH溶液中CH3ONa的摩尔比1：(200～500)；
步骤(2)所述PAMAM-NO和CH3ONa/CH3OH溶液中CH3ONa的摩尔比1：200～500；所述纯化后的产物溶解于CH3OH溶液中的质量浓度为20～30％；
步骤(3)所述NaN3在水中的质量浓度为20～30％；步骤(4)所述mPEG-N3在水中的质量浓度为20～30％；
步骤(5)所述mPEG-PAMAM-NO-Gal在水中的质量浓度5～10％；所述α-环糊精以α-环糊精水溶液的形式加入，其质量浓度为10～16％。
4.根据权利要求3所述一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)和(2)所述CH3ONa/CH3OH溶液中CH3OH的用量均以每10mL溶解0.1～0.5g CH3ONa计；
步骤(3)所述有机溶剂为二氯甲烷和/或吡啶；所述聚乙二醇单甲醚先溶于二氯甲烷中得到溶液A，其质量浓度为20～30％；所述对甲苯磺酰氯先溶于吡啶中得到溶液B，其质量浓度为20～30％，然后再将溶液A和溶液B混合均匀。
5.根据权利要求3所述一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述卤代β-D-半乳糖五乙酸酯为溴代β-D-半乳糖五乙酸酯；步骤(3)所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500～2000。
6.根据权利要求3所述一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)、(2)和(4)所述反应的温度均为室温，所述室温指5～35℃。
7.根据权利要求3所述一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述负载NO反应前，先向反应器中通入5～15min氮气使反应器的压强为10～20psi，排除空气；所述洗涤为先用无水甲醇洗涤2～3次，再用冰无水乙醚洗涤1～2次；所述干燥为室温下真空干燥12～48h；
步骤(2)所述纯化的方法均为：先用冰乙醚沉降产物，然后室温下真空干燥12～48h；
步骤(3)所述纯化的方法为：将所得产物混合液依次用3mol/L稀盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，然后在40～60℃下旋转蒸发去除溶剂，再在40～60℃下真空干燥12～48h；所述透析为在去离子水中透析2～4天；所述冷冻干燥的温度为-80℃，时间为48～72h；
步骤(4)所述透析为在去离子水中透析2～4天，所述冷冻干燥的温度为-80℃，时间为48～72h；
步骤(5)所述静置的时间为1～3h。
8.权利要求1～7任一项所述方法制得的一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶。
9.权利要求8所述一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶在生物医学工程材料中的应用。
10.根据权利要求9所述一种β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶在生物医学工程材料中的应用，其特征在于，β-半乳糖改性一氧化氮缓释水凝胶在制备牙周炎药物中的应用。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014720A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-22 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Novel nitric oxide-releasing amidine diazeniumdiolates, compositions and uses thereof and method of making same
CN101327328A (zh) * 2008-07-29 2008-12-24 华东师范大学 一种树状聚合物靶向纳米粒子及其制备和应用
CN101628947A (zh) * 2009-08-14 2010-01-20 暨南大学 一种壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物及其制备方法和应用
CN106046382A (zh) * 2016-05-25 2016-10-26 暨南大学 一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014720A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-22 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Novel nitric oxide-releasing amidine diazeniumdiolates, compositions and uses thereof and method of making same
CN101327328A (zh) * 2008-07-29 2008-12-24 华东师范大学 一种树状聚合物靶向纳米粒子及其制备和应用
CN101628947A (zh) * 2009-08-14 2010-01-20 暨南大学 一种壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物及其制备方法和应用
CN106046382A (zh) * 2016-05-25 2016-10-26 暨南大学 一种装载一氧化氮的阳离子聚合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JANET P. YAPOR ET AL: ""Nitric oxide-releasing emulsion with hyaluronic acid and vitamin E"", 《THE ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY》 *

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