CN111529493A - 一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法 - Google Patents

一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法，该种阿莫西林可溶性粉的原材料组成，按重量份数计，包括以下成分：阿莫西林10～30份、助溶剂3～15份、稳定剂1～10份、包合剂10～30份、填充剂10～60份，在制备过程中，采用加入助溶剂与稳定剂后的包合工艺，将助溶、稳定、包和相结合，制得的阿莫西林可溶性粉稳定性明显好于市售产品，同时溶解度得到极大提升，该种阿莫西林可溶性粉溶解度可达到60g/100mL，提高达到普通市售产品的15倍左右，本发明的阿莫西林可溶性粉，稳定性强，溶解性高，易于储存和运输，方便用户使用，适合推广应用。

Description

一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法
技术领域
本发明属于药剂制备技术领域，具体涉及一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法。
背景技术
阿莫西林为半合成广谱青霉素类药，抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林基本相同，其耐酸性较氨苄西林强，杀菌作用优于氨苄西林，但不能用于脑膜炎的治疗。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90% ,半衰期约为61.3min，较氨苄西林吸收更迅速完全。
阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体最终因细胞壁损水份不断渗透而胀裂死亡，对大多数致病的G+菌和 G-菌（包括球菌和杆菌）均有强大的抑菌和杀菌作用。
由于阿莫西林具有上述众多优点，在国内外应用非常广泛，现已成为临床应用最广泛的口服抗感染药之一。然而，由于阿莫西林难溶于水，在100ml水中其溶解度仅0.1克，不利于在动物体内的流动和吸附，严重影响了阿莫西林的疗效；另外，现有的阿莫西林原料在高温高湿等条件下不稳定，易吸湿降解，从而造成制剂产品的质量稳定性较差，尤其是水溶液，有效含量降解迅速，不利于长期存放，给临床使用中的安全性、有效性带来隐患。
发明专利CN105726487B公开一种高含量阿莫西林可溶性粉剂制备方法及应用，其阿莫西林含量达到20%～70%，组成包括：阿莫西林20%～70%，助溶剂5%～10%，稳定剂5%～10%，矫味剂1%～5%，可溶性填充剂5%～69%。该发明提高了高含量阿莫西林可溶性粉剂水溶液溶解性和稳定性，经过40度加速6 个月及高温60度加速10天试验对比，制剂的稳定性均优于原料及市售阿莫西林可溶性粉剂，但是，其制备的阿莫西林在自来水中6h降解率仍在5%左右，且其并未公开溶解度数值，经试验验证，单纯的加入助溶剂及稳定剂对阿莫西林的助溶效果有限，只能达到原来溶解度的2.5倍左右，并未达到理想效果。
发明专利 CN106176617B公开一种阿莫西林可溶性粉及其制备方法，组成包括：阿莫西林三水合物11.5～57.5份，无水碳酸钠或无水磷酸钠3～20份，六偏磷酸钠3～ 30份，蔗糖0.45～82.45份，微粉硅胶0.05～1份；1)，实施例1制备的11.5%阿莫西林可溶性粉成品稳定性好，24h降解率仅3.56%，但是其在常温水中溶解度(以阿莫西林计)仅6mg/ml；溶解度提高效果不显著，增溶效果不理想。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，对现有工艺进行进一步优化，本发明提供一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法，以实现以下发明目的：
1、提高溶解度，常温下可以快速溶解；
2、提高稳定性，降低降解率；
3、提高阿莫西林的疗效，提升抑菌长效性；
为解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉，所述阿莫西林可溶性粉的原材料组成，按重量份数计，包括以下成分：
阿莫西林10～30份、助溶剂3～15份、稳定剂1～10份、包合剂10～30份、填充剂10～60份；
进一步地，所述助溶剂为柠檬酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、十二烷基硫酸钠等的一种或多种组合物；
进一步地，所述稳定剂为乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸氢钠、磷酸氢二钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等的一种或多种组合物；
进一步地，所述包合剂为环糊精和环糊精衍生物中的一种或几种；
进一步地，所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精等的一种或多种的组合物；
进一步地，所述环糊精衍生物为甲基环糊精、乙基环糊精、羟丙基环糊精或乙酰基环糊精；
进一步地，所述填充剂为无水葡萄糖、乳糖、可溶性淀粉、甘露醇等的一种或多种组合物；
进一步地，优选成分为：
阿莫西林10kg、碳酸钠5kg、十二烷基硫酸钠1kg、乙二胺四乙酸二钠0.1kg、亚硫酸氢钠5kg、β-环糊精10kg、羟丙基-β-环糊精10kg、无水葡萄糖30kg、甘露醇28.9kg；
所述易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉的制备方法，其制备过程为：
1）称取处方量的阿莫西林、助溶剂、稳定剂，加入三维混合机中混合均匀；
2）制备有机相：将混合好的1.加入有机溶剂中，微热下搅拌至完全溶解，制得有机相；
3）制备水相：将配方量的包合剂置于水中，80℃下搅拌至完全溶解，制得水相；
4）制备包合物：在80℃持续搅拌的条件下，将所述有机相分次加入所述水相中， 持续搅拌1-12h，得到包合物溶液；
5）喷雾干燥：将所述包合物溶液加入喷雾干燥系统中，经过喷雾干燥后制得阿莫西林包合物，收集包合物，粉碎，过100目筛；
6）称取处方量的填充剂、包合物，加入三维混合机中混合均匀，检测合格后包装，即得；
进一步地，在所述制备步骤1、6中，混合时间不低于30min；
进一步地，在所述水相制备步骤中，所述包合剂和水的质量比为1:5-20，搅拌速度为100-800r/min。
进一步地，在所述有机相制备步骤中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈或丙酮；阿莫西林与所述有机溶剂的质量比为1:10-100；
进一步地，在所述包合物制备步骤中，搅拌转速为100-800r/min，持续搅拌1-8h。
进一步地，在所述喷雾干燥步骤中，进风温度为100-150℃，出风温度为30-80℃，风机功率设定为10-80％，通针时间为3-10s，蠕动泵功率设定为10-80％；
进一步地，所述制备过程是在符合兽药GMP要求的生产车间，环境温度 18-26℃、环境相对湿度30%-65%的条件下进行。
本发明提供了一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法，采用加入助溶剂与稳定剂后的包合工艺，将助溶、稳定、包和相结合，此种工艺创新为首创发明，与市场上现有产品相比，所得产品在高湿等条件下含量及有关物质均无明显变化，稳定性更好；且体外溶出实验表明，本发明提供的阿莫西林可溶性粉溶解度明显优于市售产品，溶解于水中放置24小时对比稳定性结果显示，本发明提供的阿莫西林可溶性粉稳定性亦明显好于市售产品。本发明的阿莫西林可溶性粉，稳定性强，溶解性高，易于储存和运输，方便用户使用，适合推广应用。
采用上述技术方案，本发明的有益效果为：
1、本发明制备的阿莫西林可溶性粉，有效成分含量10-30%，易溶于水，溶解度得到极大提升，常温加水后形成澄清透明、均一的溶液，具体该种阿莫西林可溶性粉溶解度可达到60g/100mL，以阿莫西林计，溶解度提高到6g/100mL，提高达到原来的15倍左右；
2、本发明制备的阿莫西林可溶性粉，经体外溶出实验测试表明，稳定性更好，溶解后水溶液放置24小时含量稳定，24h阿莫西林降解率在10%以内，能保证饮水周期内药效不受影响，有效提高了阿莫西林的疗效；
3、本发明所述工艺制得的阿莫西林可溶性粉，在相同时间下抑菌效果明显好于对比产品，且抑菌效果长效稳定，24h后抑菌圈仍可达到18mm以上；
4、本发明的阿莫西林可溶性粉，易于储存和运输，方便用户使用，适合推广应用。
具体实施方式：
下面结合具体的实施例，进一步阐述本发明。
实施例1一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法
所述阿莫西林可溶性粉，包括以下组分：
阿莫西林10kg、助溶剂6kg、稳定剂5.1kg、包合剂20kg、填充剂58.9kg；
其中：
所述助溶剂包括碳酸钠5kg、十二烷基硫酸钠1kg；
所述稳定剂包括乙二胺四乙酸二钠 0.1kg、亚硫酸氢钠5kg；
所述包合剂包括β-环糊精10kg、羟丙基-β-环糊精10kg；
所述填充剂包括无水葡萄糖30kg、甘露醇28.9kg；
所述阿莫西林可溶性粉的制备，在符合兽药GMP要求的生产车间、环境温度18℃、环境相对湿度30%的条件下进行，具体制备方法包括以下步骤：
1）称取处方量的阿莫西林、助溶剂、稳定剂，加入三维混合机中混合，至外观均匀一致，混合时间30min；
2）制备有机相：将步骤1的混合物加入有机溶剂中，微热下搅拌至完全溶解，制得有机相；
所述有机溶剂为乙醇；
所述阿莫西林与有机溶剂的质量比为1:10；
所述微热，控制温度为40℃；
3）制备水相：将配方量的包合剂加入水中，80℃下搅拌至完全溶解，制得水相；
所述包合剂和水的质量比为1:5，搅拌速度为200r/min；
4）制备包合物：在80℃持续搅拌的条件下，将所述有机相分次加入所述水相中，搅拌转速为200r/min，持续搅拌8h，形成均一粘稠液体，得到包合物溶液；
5）喷雾干燥：将所述包合物溶液加入喷雾干燥系统中，经过喷雾干燥后制得阿莫西林包合物，收集包合物，粉碎，过100目筛；
所述喷雾干燥，进风温度为100℃，出风温度为30℃，风机功率设定为10％，通针时间为3s，蠕动泵功率设定为20％；
6）将填充剂和上述制备的包合物，加入三维混合机中混合均匀，混合时间30min，检测合格后包装，即得。
实施例2 一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法
所述阿莫西林可溶性粉，包括以下组分：
阿莫西林10kg、助溶剂6kg、稳定剂5.1kg份、包合剂20kg份、填充剂58.9kg；
其中：
所述助溶剂包括碳酸氢钠5kg、柠檬酸钠1kg；
所述稳定剂包括乙二胺四乙酸二钠 0.1kg、焦亚硫酸钠5kg；
所述包合剂为β-环糊精20kg；
所述填充剂包括无水葡萄糖30kg、甘露醇 28.9kg；
所述阿莫西林可溶性粉的制备，在符合兽药GMP要求的生产车间、环境温度18℃、环境相对湿度35%的条件下进行，具体制备方法包括以下步骤：
1）称取处方量的阿莫西林、助溶剂、稳定剂，加入三维混合机中混合，至外观均匀一致，混合时间30min；
2）制备有机相：将步骤1的混合物加入有机溶剂中，微热下搅拌至完全溶解，制得有机相；
所述有机溶剂为甲醇；
所述阿莫西林与有机溶剂的质量比为1:40；
所述微热，控制温度为40℃；
3）制备水相：将配方量的包合剂加入水中，80℃下搅拌至完全溶解，制得水相；
所述包合剂和水的质量比为1:10，搅拌速度为400r/min；
4）制备包合物：在80℃持续搅拌的条件下，将所述有机相分次加入所述水相中，搅拌转速为400r/min，持续搅拌5h，形成均一粘稠液体，得到包合物溶液；
5）喷雾干燥：将所述包合物溶液加入喷雾干燥系统中，经过喷雾干燥后制得阿莫西林包合物，收集包合物，粉碎，过100目筛；
所述喷雾干燥，进风温度为100℃，出风温度为30℃，风机功率设定为10％，通针时间为3s，蠕动泵功率设定为20％；
6）将填充剂和上述制备的包合物，加入三维混合机中混合均匀，混合30min，检测合格后包装，即得。
实施例3 一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法
所述阿莫西林可溶性粉，包括以下组分：
阿莫西林10kg、助溶剂5kg、稳定剂5.1kg、包合剂20kg、填充剂59.9kg；
其中：
所述助溶剂为碳酸钠5kg；
所述稳定剂包括乙二胺四乙酸二钠 0.1kg、亚硫酸氢钠5kg；
所述包合剂为β-环糊精20kg、
所述填充剂为无水葡萄糖59.9kg；
所述阿莫西林可溶性粉的制备，在符合兽药GMP要求的生产车间、环境温度22℃、环境相对湿度40%的条件下进行，具体制备方法包括以下步骤：
1）称取处方量的阿莫西林、助溶剂、稳定剂，加入三维混合机中混合，至外观均匀一致，混合40min；
2）制备有机相：将步骤1的混合物加入有机溶剂中，微热下搅拌至完全溶解，制得有机相；
所述有机溶剂为乙腈；
所述阿莫西林与有机溶剂的质量比为1:20；
所述微热，控制温度为41℃；
3）制备水相：将配方量的包合剂加入水中，80℃下搅拌至完全溶解，制得水相；
所述包合剂和水的质量比为1:10，搅拌速度为100r/min；
4）制备包合物：在80℃持续搅拌的条件下，将所述有机相分次加入所述水相中，搅拌转速为100r/min，持续搅拌8h，形成均一粘稠液体，得到包合物溶液；
5）喷雾干燥：将所述包合物溶液加入喷雾干燥系统中，经过喷雾干燥后制得阿莫西林包合物，收集包合物，粉碎，过100目筛；
所述喷雾干燥，进风温度为120℃，出风温度为50℃，风机功率设定为30％，通针时间为6s，蠕动泵功率设定为40％；
6）将填充剂和上述制备的包合物，加入三维混合机中混合均匀，混合30min，检测合格后包装，即得。
实施例4 一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法
所述阿莫西林可溶性粉，包括以下组分：
阿莫西林10kg、助溶剂6kg、稳定剂5kg、包合剂20kg、填充剂59kg；
其中：
所述助溶剂包括磷酸钠5kg、十二烷基硫酸钠1kg；
所述稳定剂为磷酸氢二钠5kg；
所述包合剂包括β-环糊精10kg、羟丙基-β-环糊精10kg；
所述填充剂为无水葡萄糖59kg；
所述阿莫西林可溶性粉的制备，在符合兽药GMP要求的生产车间、环境温度25℃、环境相对湿度33%的条件下进行，具体制备方法包括以下步骤：
1）称取处方量的阿莫西林、助溶剂、稳定剂，加入三维混合机中混合，至外观均匀一致，混合40min；
2）制备有机相：将步骤1的混合物加入有机溶剂中，微热下搅拌至完全溶解，制得有机相；
所述有机溶剂为丙酮；
所述阿莫西林与有机溶剂的质量比为1:50；
所述微热，控制温度为40℃；
3）制备水相：将配方量的包合剂加入水中，80℃下搅拌至完全溶解，制得水相；
所述包合剂和水的质量比为1:15，搅拌速度为100r/min；
4）制备包合物：在80℃持续搅拌的条件下，将所述有机相分次加入所述水相中，搅拌转速为100r/min，持续搅拌8h，形成均一粘稠液体，得到包合物溶液；
5）喷雾干燥：将所述包合物溶液加入喷雾干燥系统中，经过喷雾干燥后制得阿莫西林包合物，收集包合物，粉碎，过100目筛；
所述喷雾干燥，进风温度为150℃，出风温度为60℃，风机功率设定为60％，通针时间为6s，蠕动泵功率设定为50％；
7）将填充剂和上述制备的包合物，加入三维混合机中混合均匀，混合40min，检测合格后包装，即得。
实施例5 一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法
所述阿莫西林可溶性粉，包括以下组分：
阿莫西林10kg、助溶剂5kg、稳定剂5.1kg、包合剂20kg、填充剂59.9kg；
其中：
所述助溶剂为磷酸钠5kg；
所述稳定剂包括乙二胺四乙酸二钠0.1kg、亚硫酸氢钠5kg；
所述包合剂包括β-环糊精10kg、羟丙基-β-环糊精10kg、
所述填充剂为甘露醇59.9kg；
所述阿莫西林可溶性粉的制备，在符合兽药GMP要求的生产车间、环境温度26℃、环境相对湿度40%的条件下进行，具体制备方法包括以下步骤：
1）称取处方量的阿莫西林、助溶剂、稳定剂，加入三维混合机中混合，至外观均匀一致，混合时间40min；
2）制备有机相：将步骤1的混合物加入有机溶剂中，微热下搅拌至完全溶解，制得有机相；
所述有机溶剂为丙酮；
所述阿莫西林与有机溶剂的质量比为1:100；
所述微热，控制温度为40℃；
3）制备水相：将配方量的包合剂加入水中，80℃下搅拌至完全溶解，制得水相；
所述包合剂和水的质量比为1:5，搅拌速度为800r/min；
4）制备包合物：在80℃持续搅拌的条件下，将所述有机相分次加入所述水相中，搅拌转速为800r/min，持续搅拌2h，形成均一粘稠液体，得到包合物溶液；
5）喷雾干燥：将所述包合物溶液加入喷雾干燥系统中，经过喷雾干燥后制得阿莫西林包合物，收集包合物，粉碎，过100目筛；
所述喷雾干燥，进风温度为150℃，出风温度为80℃，风机功率设定为60％，通针时间为8s，蠕动泵功率设定为50％；
6）将填充剂和上述制备的包合物，加入三维混合机中混合均匀，混合时间40min，检测合格后包装，即得。
对比产品：
市场上购买得到的10%阿莫西林可溶性粉。
二、将实施例与对比产品进行性能测试如下：
1.溶解度对比：
取100ml水，分别加入各样品，室温25℃下溶解度结果如下：
Figure 738598DEST_PATH_IMAGE001
溶解性对比发现，本发明工艺制得的阿莫西林可溶性粉，溶解性明显好于对比产品，本发明工艺提供的产品溶解度明显高于市售产品，本品100ml水中常温溶解度可达到60g，为普通10%阿莫西林溶解度的15倍。
2.稳定性对比：
精密称取各样品1g，加入100ml养殖场饮用水中，常温25℃下放置于0小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、18小时、24小时按照《中国兽药典》2015年版要求检测溶液中阿莫西林含量，对比含量变化情况；
Figure 552970DEST_PATH_IMAGE002
稳定性对比结果，本发明所述工艺制得的阿莫西林可溶性粉，放置相同时间下的产品稳定性更高，阿莫西林含量指标均稳定，且明显好于对比产品，
3.抑菌效果对比
将0.0125g样品溶解在100ml水中，分别放置0小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、18小时、24小时的溶液分别作短小芽孢杆菌抑菌圈药敏实验，对比抑菌圈大小（mm）结果如下：
Figure 939215DEST_PATH_IMAGE003
通过药敏对比结果，本发明所述工艺制得的阿莫西林可溶性粉，在相同时间下抑菌效果明显好于对比产品，且抑菌效果长效稳定，24h后抑菌圈仍可达到18mm以上。
本发明的阿莫西林可溶性粉，采用加入助溶剂与稳定剂后的包合工艺，与市场上现有产品相比，所得产品在高温、高湿等条件下含量及有关物质均无明显变化，稳定性更好；且体外溶出实验表明，本发明提供的阿莫西林可溶性粉溶解度明显优于市售产品，溶解于水中放置24小时对比稳定性结果显示，本发明提供的阿莫西林可溶性粉稳定性亦明显好于市售产品。本发明的阿莫西林可溶性粉，稳定性强，溶解性高，易于储存和运输，方便用户使用，适合推广应用。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉，其特征在于，所述阿莫西林可溶性粉的原材料组成，按重量份数计，包括以下成分：
阿莫西林10～30份、助溶剂3～15份、稳定剂1～10份、包合剂10～30份、填充剂10～60份。
2.根据权利要求1所述的阿莫西林可溶性粉，其特征在于，所述助溶剂为柠檬酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、十二烷基硫酸钠等的一种或多种组合物。
3.根据权利要求1所述的阿莫西林可溶性粉，其特征在于，所述稳定剂为乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸氢钠、磷酸氢二钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等的一种或或多种组合物。
4.根据权利要求1所述的阿莫西林可溶性粉，其特征在于，所述包合剂为环糊精和环糊精衍生物中的一种或几种；
所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精等的一种或多种的组合物；
所述环糊精衍生物为甲基环糊精、乙基环糊精、羟丙基环糊精或乙酰基环糊精。
5.根据权利要求1所述的阿莫西林可溶性粉，其特征在于，所述填充剂为无水葡萄糖、乳糖、可溶性淀粉、甘露醇等的一种或多种组合物。
6.一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）称取处方量的阿莫西林、助溶剂、稳定剂，加入三维混合机中混合均匀；
2）制备有机相：将步骤1混合物加入到有机溶剂中，微热下搅拌至完全溶解，制得有机相；
3）制备水相：将配方量的包合剂置于水中，80℃下搅拌至完全溶解，制得水相；
4）制备包合物：在80℃持续搅拌的条件下，将所述有机相分次加入所述水相中，持续搅拌1-12h，得到包合物溶液；
5）喷雾干燥：将所述包合物溶液加入喷雾干燥系统中，经过喷雾干燥后制得阿莫西林包合物，收集包合物，粉碎，过100目筛；
6）称取处方量的填充剂、包合物，加入三维混合机中混合均匀，检测合格后包装，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备水相步骤中，所述包合剂和水的质量比为1:5-20，搅拌速度为100-800r/min。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备有机相步骤中，有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈或丙酮；阿莫西林与所述有机溶剂的质量比为1: 10-100。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥步骤中，进风温度为100-150℃，出风温度为30-80℃，风机功率设定为10-80％，通针时间为3-10s，蠕动泵功率设定为10-80％。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备过程是在符合兽药GMP要求的生产车间，环境温度 18-26℃、环境相对湿度 30 % -65 % 的条件下进行。
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