RO111680B1 - Complex de pleuromutilina, procedeu pentru prepararea acestuia si preparat farmaceutic - Google Patents

Complex de pleuromutilina, procedeu pentru prepararea acestuia si preparat farmaceutic Download PDF

Info

Publication number
RO111680B1
RO111680B1 RO92-01019A RO9201019A RO111680B1 RO 111680 B1 RO111680 B1 RO 111680B1 RO 9201019 A RO9201019 A RO 9201019A RO 111680 B1 RO111680 B1 RO 111680B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
formula
cyclodextrin
complex
compound
pleuromutilin
Prior art date
Application number
RO92-01019A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Heinrich Matous
Erich Zeisl
Original Assignee
Biochemie Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemie Gmbh filed Critical Biochemie Gmbh
Publication of RO111680B1 publication Critical patent/RO111680B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la un complex de pleuromutilină, la un procedeu pentru prepararea acestuia și la un preparat farmaceutic, destinat pentru tratamentul afecțiunilor determinate de bacteriile gram-pozitive și gram-negative.
Sunt cunoscuți derivați de pleuromutiline, cu proprietăți antibacteriale și antibiotice, cum este 14-0-/1 -(2-amino-
3-metil-butirilamino)-2-metil-2-propiltioacetil/-19,20-dihidromutilin (DE 3405632) în general, derivații de pleuromutilin sunt antibiotice cu activitate microbiologică excelentă, împotriva unei serii de microorganisme patogenice.
în particular, derivatul de pleuromutilin cu formula I :
numit 14-O-/1 -((D)-2-amino-3-metilbutirilamino)-2-metilpropanil-2-tioacetil/mutilin, sub formă de bază liberă sau de sare cuaternară sau în adiție acidă, are un efect foarte bun, împotriva multor bacterii gram-pozitive.
Datorită acestor proprietăți, compusul de mai sus poate fi folosit ca antibiotic pentru tratamentul condițiilor determinate de acești patogeni, cu preponderență, în medicina veterinară, de exemplu, pentru păsări, porci, vite, oi, dar și capre, în special, în tratamentul bolilor căilor respiratorii și dezinteriei.
Ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice constituite din a-(1-4)- unități de legătură de D-glucopiranoză, de exemplu, pentru a -, β- și γ-ciclodextrină, respectiv de 6,7 sau 8 unități (J.Szejtli, Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Publishers ,1988; D.Duchene Cyclodextrins and their Industrial Uses, Editions de Sânte, 1987).
Ciclodextrinele α, β și γ nu sunt compuși toxici și pot fi folosiți, fără risc, în excipienții farmaceutici, pentru preparatele orale. De altfel, β -ciclodextrină este permisă, de asemeni, ca aditiv alimentar, pentru uz uman.
Derivații de ciclodextrină sunt, de exemplu, eteri cu alcooli inferiori, cum ar fi metilciclodextrina ori hidroxilpropilciclodextrina.
Este cunoscut că ciclodextrinele pot forma compuși de incluziune (complecși de incluziune), cu molecule adecvate, dar consecința efectelor obținute cu complecșii rezultați este dificil de presupus.
Forma preferată de aplicare a antibioticelor la animale, pentru uz terapeutic și profilactic, este administrarea în apa de băut ori în hrană. în timp ce componentul cu formula I, sub formă de clorhidrat solubil în apă, poate fi administrat ușor și eficient în apa de băut, administrarea în hrană este dificilă pentru că substanța se alterează foarte rapid, datorită constituenților conținuți în amestecurile alimentare obișnuite, complete. Totuși, stabilitatea hranei pregătită pe bază de amestecuri medicamentoase este o cerință esențială a aplicării practice, după ce au fost produse stocuri de astfel de amestecuri, ele pot fi depozitate pentru minimum câteva luni de zile.
□ formă de preparat care se dorește este cel care are stabilitate adecvată în amestecurile alimentare pregătite și poate fi administrat pe cale orală, la animale.
Invenția lărgește gama derivaților de pleuromutilină cu un complex, care este un derivat de pleuromutilină cu formula I :
RO 111680 Bl sub formă de bază liberă sau de sare de adiție acidă sau de sare cuaternară cu o β sau γ -ciclodextrină.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea unui complex de pleuromutilină, prin complexarea compusului cu formula I, sub formă de bază liberă sau de sare de adiție acidă sau de sare cuaternară cu o ciclodextrină corespunzătoare, la un raport molar de la 1:0,25 până la 1:2.
Invenția se referă și la un preparat farmaceutic, care conține un complex al derivatului de pleuromutilină cu formula I, sub formă de bază liberă sau de sare de adiție acidă sau sare cuaternară, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cu o ciclodextrină, împreună cu cel puțin un material de suport diluant, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Invenția prezintă avantaje, prin aceea că se obțin complecși de incluziune cu stabilitate mărită, printr-un proces de producție simplu și cu o bună acceptare de către animalele tratate.
Pentru a se obține complecșii conform invenției, este simplu să se aducă la sec o soluție apoasă a compusului cu formula I și a ciclodextrinei. Ca urmare a acestui efect, liofilizarea, uscarea prin pulverizare și evaporarea pot fi foloșjte. Complecșii pot fi obținuți, mai departe, prin umezirea amestecului fizic cu apă și agitare intensă. Complecșii pot fi, de asemeni, obținuți prin triturarea amestecului fizic al celor doi compuși, de exemplu, într-o moară cu bile.
De asemenea, este posibil să se obțină complecșii prin cristalizare dintr-o soluție sau un amestec de solvenți.
Raportul dintre compusul cu formula I și ciclodextrină poate varia între limite largi. Raportul molar al componenților poate fi, de exemplu, de la 1:0,25 până la 1:2, de preferință este folosit un raport de 1 : 0,75 la 1:1,75, în special un raport de 1:1.
S-a demonstrat prin spectroscopia 1H-RMN că între compusul cu formula I și ciclodextrină s-au format legături chimice, conținând minimum legă4 turi de hidrogen sau forțe Van der Wool. Preparatele conform invenției sunt obținute, de exemplu, printr-un procedeu ce cuprinde amestecarea complexuluide derivat de pleuromutilin cu formula I, așa cum a fost definit mai înainte, sub formă de bază liberă sau sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic sau sub formă de sare cuaternară și o ciclodextrină cu minimum de material de suport acceptabil sau diluant.
Preparatele conform invenției pot fi obținute cu compusul cu formula I, sub formă de bază liberă sau sub formă de sare solubilă sau insolubilă în apă. Se folosește, de preferință, clorhidratul.
Se dau, în continuare, mai multe exemple de obținere a complecșilor conform invenției.
Exemplul 1. Se dizolvă 5,760 g γ-ciclodextrină în 18 ml apă, sub încălzire și se adaugă 2,5 g compus cu formula I, sub formă de clorhidrat. Soluția se răcește încet la 5°C, sub agitare continuă. Precipitatul cristalin, alb, rezultat, este decantat și uscat într-o cameră de uscare sub vid.
Exemplul 2. Se dizolvă 7,8 g βciclodextrină în 60 ml apă sub încălzire și se adaugă 3,87 g compus cu formula I, sub formă de clorhidrat. Soluția este evaporată la sec, sub presiune redusă. Reziduul uscat este trecut printr-o sită de 1 mm.
Exemplul 3. Procesul este efectuat în aceleași condiții ca în exemplul 2, cu excepția că soluția este uscată, prin pulverizare, la o temperatură a aerului de 180°C.
Exemplul 4. Procesul se efectuează în mod analog cu exemplul 2, cu excepția că soluția este înghețată la 40°C, timp de 3 h și liofilizată.
Exemplul 5. Se dizolvă 2,9 g γciclodextrină în 10 ml apă sub încălzire și se adaugă 2,5 g compus cu formula I, sub formă de clorhidrat. Soluția este uscată prin pulverizare la temperatura de 180°C.
Exemplul 6. Se amestecă 7,7 g compus cu formula I, sub formă de clorhidrat, cu 5,5 g β-ciclodextrină și se
RO 111680 Bl adaugă 15 ml apă într-un malaxor. Masa medie este malaxată intens timp de 3 h. Ulterior este uscată într-o cameră de uscare sub vid și trecută printr-o sită. Exemplul 7. Se amestecă 3,5 g 5 compus cu formula I sub formă de clorhidrat, cu 14,1 g β-ciclodextrină și se macină timp de 6 h într-o moară cu bile.
Complecșii de incluziune rezultați sunt prezentați în mod detaliat în urmă- 10 toarele experimente :
1. Solubilitate de fază Pe baza diagramei fază-solubilitate (Methods of Investigating and preparing inclusion compounds and their industrial uses, D.Duchene Cyclo- 15 dextrins and their Industrial Uses , Editions de Sânte 1987] s-au obținut următoarele tipuri de compuși de incluziune cu compusul cu formula I sub formă de bază și 20
- β-ciclodextrină: tip AL
- γ-ciclodextrină: tip Bs
Pentru compusul cu formula I constanta de legătură a complexului este de 1050 M'1 cu β-ciclodextrină și 1400 M1 cu γ-ciclodextrină.
2. Calorimetrie La examinarea microcalorimetrică a complexului compusului cu formula I, sub formă de clorhidrat și β-ciclodextrină (L.E. Briggner s.a., Microcalorimetrie titration of β-cyclodextrine with adamantane-1-carboxylate, Thermochimia Acta 109 (1986) 139-143) s-a obținut o constantă de legătură a complexului de 1004'1.
3. Spectrul ΊΗ-ΡΜΝ \η spectrul ^-RMN a unei soluții de compus cu formula I, sub formă de clorhidrtat și β-ciclodextrină în D20l, apar schimbări marcante în poziția semnificativă atunci când se compară cu o soluție pură de compus cu formula I și toate acestea sunt atribuite următoarelor grupe funcționale:
Proton nr. Compusul cu formula I (clorhidrat] ppm Complex de β- ciclodextrină și compus cu formula I (Exemplul 3] ppm
16 d 0,73 s larg 0,69
17 d 0,97 s larg 0,96
18 s 1.45 s 1,49
8e d 1,99 d 1,72
4 s 2,56 s larg 2,58
20,20 dd 5,24 dd larg 5,35
19 dd 6,37 s larg -6,5
4. Calorimetrie de scanare diferențială Un preparat de γ-ciclodextrină și compus de formula I, sub formă de clorhidrat, corespunzător exemplului 1, prezintă, în calorimetria de scanare diferențială, un semnal endotermic de 10°K/min, la 193°C.
5. Analiza comparativă Determinarea conținutului preparatului corespunzător exemplului 1 a dat ca rezultat:
compus cu formula I (clorhidrat] 28,6%
H20 5,9 %
Acest conținut corespunde la un raport molar de 1 : 1 al compusului cu formula I (HCI) față de ciclodextrină.
Preparatele corespunzătoare exemplelor 1 ... 7 sunt amestecate cu un amestec alimentar făinos, obținânduse un preamestec de 2 %. Preamestecul este diluat la o concentrație de 200 ppm de compus cu formula I, prin amestecarea într-un amestecător cu cădere liberă, cu amestec făinos suplimentar.
Granule de hrană Amestecul alimentar preparat mai sus este presat în granule, folosind o presă și aburi.
Câteva dintre proprietățile relevante de folosință ale preparatelor, con
RO 111680 Bl form invenției, sunt arătate în următoarele teste :
7. Stabilitate alimentară Ca model se folosește o hrană ce este pregătită pentru porci, cu următoarea compoziție: 5 10,0% ovăz, 29,0 % grâu, 26,7 % orz, 8,0 % grâu, 23,0% șrot soia, 1,05% carbonat de calciu, 1,5 % fosfat dicalcic, 0,25 % sare iodizată pentru vite, 0,5% premix minerale și vitamine. 10
Se amestecă diferite forme de preparate cu hrana gata pregătită cu o concentrație de 200 ppm de compus cu formula I și se depozitează pentru câteva săptămâni, la 30°C. Atât valoarea inițială a amestecurilor proaspete, cât și cea a amestecurilor după depozitare, timp de 2, 4 și 8 săptămâni, sunt analizate prin cromatografie lichidă la presiune înaltă (HPLC).
Tabelul 1 prezintă îmbunătățirea în ceea ce privește stabilitatea la depozitare, când se folosesc complecși conform invenției, într-un amestec alimentar, prin comparație cu un preparat corespunzător neconținând ciclodextrină:
Tabel 1
Amestec alimentar cu Conținut (%)
Valoare inițială După 2 săptămâni După 4 săptămâni După 8 săptămâni
Complex cu formula I (clorhidrat) 100 15 8 6
Complex din ex.3 100 89 87 90
Complex din ex.6 100 91 92 88
Pentru determinarea raportului optim, al compusului cu formula I, față de ciclodextrină, s-au făcut testări, utilizând concentrații variate de ciclodextrină. Rezultatele cu privire la stabilitatea în amestecurile alimentare sunt prezențate în tabelul 2 (în prima coloană raport înseamnă raportul compusului cu formula I (clorhidrat) față de β-ciclodextrină) :
Tabelul 2
Raport Valoare inițială Conținut (%]
după 1 lună după 2 luni după 3 luni
1 : 0 100 9 9 7
1 : 2 100 86 89 91
1 : 1 100 90 89 96
1 : 0,75 100 49 45 38
1 : 0,5 100 18 9 8
1 : 0,25 100 14 8 9
mula I (clorhidrat), în apa de băut. După o perioadă de 24 h, s-au luat probe de sânge și s-a determinat concentrația substanței active în plasmă, prin analize microbiologice.
2. Absorbție orală Absorbția urmărind administrarea la șobolani și porci de 25 mg/kg greutate corporală, a preparatului conform exemplului 3 este testată și comparată cu compusul pur cu forRO 111680 Bl
Rezultatele din tabelul 3 prezintă resorbția compusului cu formula I când s-a administrat sub formă de complex, conform invenției.
Cmax(pg/ml) AUC (pg/ml.h)
șobolan porc șobolan porc
Compus cu formula I (clorhidrat) singur 8,6 1,2 139 21,4
Complex conform exemplului 3 11,7 1,6 294 24,3
Tabel 3
Cmax = concentrația maximă de plasmă AUC = suprafața de sub curbă Complecșii derivatului de pleuromutilin, cu formula I, așa cum au fost definiți mai înainte, sub formă de bază liberă sau sare de adiție acidă sau sare cuaternară, acceptabile farmaceutic, sunt indicați, prin urmare, ca produși farmaceutici, în particular, ca antibiotice în tratamentul afecțiunilor determinate de bacteriile gram-pozitive și gram-negative, cum ar fi tratamentul căilor respiratorii, dezinterie.
Pentru această folosire, dozarea care poate fi folosită va varia, desigur, în funcție de complexul în sine cunoscut, modul de administrare, subiectul care trebuie să fie tratat și de cerințele tratamentului. Totuși, în general, s-au obținut rezultate satisfăcătoare când complecșii sunt administrați într-o doză zilnică, de exemplu, la porci, de la circa 1 mg/kg la 100/kg greutate corporală, de obiecei de la 5 mg/kg la 10 mg/kg, dacă cerințele impun doze divizate de 2 ... 4 ori pe zi.
“ ~ Complecșii, conform invenției, pot fi administrați în mod similar cu standardele cunoscute în astfel de indicații. Complecșii pot fi amestecați cu diluanți și materiale de suport acceptabile farmaceutic, excipienți implementări și administrați, de exemplu, oral sub formă de granule și premixuri.

Claims (5)

  1. Revendicarări
    1. Complex de pleuromutilină, caracterizat prin aceea că este un derivat de pleuromutilină cu formula I :
    sub formă de bază liberă sau de sare de adiție acidă sau de sare cuaternată cu o β sau γ-ciclodextrină.
  2. 2. Complex, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că derivatul de pleuromutilină cu formula I este sub formă de clorhidrat.
  3. 3. Procedeu pentru prepararea unui complex de pleuromutilină caracterizat prin aceea că cuprinde complexarea unui compus cu formula I, sub formă de bază liberă sau de sare de adiție acidă sau de sare cuaternară, cu o ciclodextrină corespunzătoare, la un raport molar de la 1:0,25 până la 1:2.
  4. 4. Preparat farmaceutic, caracterizat prin aceea că conține un complex al derivatului de pleuromutilină cu formula I, sub formă de bază liberă sau de sare de adiție acidă sau sare cuaternară, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cu o ciclodextrină, împreună cu cel puțin un material de suport sau diluant, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
  5. 5. Preparat farmaceutic, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că derivatul de pleuromutilină cu formula I este sub formă de clorhidrat.
RO92-01019A 1991-07-24 1992-07-23 Complex de pleuromutilina, procedeu pentru prepararea acestuia si preparat farmaceutic RO111680B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0147791A AT400674B (de) 1991-07-24 1991-07-24 Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO111680B1 true RO111680B1 (ro) 1996-12-30

Family

ID=3514745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-01019A RO111680B1 (ro) 1991-07-24 1992-07-23 Complex de pleuromutilina, procedeu pentru prepararea acestuia si preparat farmaceutic

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5578585A (ro)
EP (1) EP0524632B1 (ro)
JP (1) JP3296847B2 (ro)
KR (1) KR100237719B1 (ro)
CN (1) CN1039319C (ro)
AT (2) AT400674B (ro)
AU (1) AU656987B2 (ro)
BG (1) BG61864B1 (ro)
BR (1) BR9202804A (ro)
CA (1) CA2074385C (ro)
CZ (1) CZ281620B6 (ro)
DE (1) DE69221793T2 (ro)
DK (1) DK0524632T3 (ro)
ES (1) ES2104775T3 (ro)
FI (1) FI104788B (ro)
GR (1) GR3025497T3 (ro)
HU (2) HU214589B (ro)
IE (1) IE80625B1 (ro)
IL (1) IL102597A (ro)
MX (1) MX9204318A (ro)
NO (1) NO300445B1 (ro)
NZ (1) NZ243662A (ro)
RO (1) RO111680B1 (ro)
RU (1) RU2099324C1 (ro)
SA (1) SA92130137B1 (ro)
SG (1) SG44633A1 (ro)
SK (1) SK280773B6 (ro)
TW (1) TW307770B (ro)
ZA (1) ZA925600B (ro)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
UY25225A1 (es) 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
TWI260220B (en) * 1999-11-22 2006-08-21 Novartis Ag A pharmaceutical composition for the transdermal treatment of bacterial infections in animals
US6866862B2 (en) * 2001-10-05 2005-03-15 Rubicon Scientific Animal feeds including heartworm-prevention drugs
US7052712B2 (en) * 2001-10-05 2006-05-30 Rubicon Scientific Llc Animal feeds including actives and methods of preparing same
US6716448B2 (en) 2001-10-05 2004-04-06 Rubicon Scientific Llc Domesticated household pet food including maintenance amounts of ivermectin
CO5390081A1 (es) * 2001-11-28 2004-04-30 Novartis Ag Compuestos organicos
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0218578D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
KR20040027191A (ko) * 2002-09-27 2004-04-01 대한민국 (강원대학교) 콜레스테롤이 감소된 알(卵)의 생산방법
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE504316T1 (de) 2004-04-01 2011-04-15 Pf Medicament Einschlusskomplexe enthaltend piroxicam, ein cyklodextrin und arginin
EP1686115A1 (de) * 2005-01-26 2006-08-02 Novartis AG Organische Säureadditionssalze von Valnemulin
CN101313011B (zh) * 2005-09-22 2011-03-30 东丽株式会社 聚芳撑硫醚及其制备方法
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds
CN102266319B (zh) * 2011-07-25 2012-11-28 武汉回盛生物科技有限公司 一种兽用盐酸沃尼妙林预混剂及其制备方法
CN102764252A (zh) * 2012-08-07 2012-11-07 湖北龙翔药业有限公司 一种盐酸沃尼妙林的用途
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4092424A (en) * 1964-04-17 1978-05-30 Biochemie Ges.M.B.H. Antibiotic derivatives
US4041175A (en) * 1974-05-13 1977-08-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin for the treatment of swine dysentery
US3987194A (en) * 1975-05-12 1976-10-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin derivatives for the treatment of swine dysentery
US4086359A (en) * 1975-09-30 1978-04-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pleuromutilin and compositions
CH627940A5 (de) * 1976-12-23 1982-02-15 Sandoz Ag Kokzidiostatisches kombinationspraeparat.
US4129721A (en) * 1977-12-08 1978-12-12 Eli Lilly And Company A-40104 antibiotics and process for production thereof
US4130709A (en) * 1977-12-08 1978-12-19 Eli Lilly And Company Pleuromutilin glycoside derivatives
DE2966635D1 (en) * 1979-01-12 1984-03-08 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
GB2072012B (en) * 1980-03-14 1984-07-25 Squibb & Sons Inc Veterinary compositions containing pleuromutilin derivatives
JPS58148816A (ja) * 1982-02-27 1983-09-05 Nippon Zenyaku Kogyo Kk 低刺激性チアムリン注射剤
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
JPS5910510A (ja) * 1982-07-08 1984-01-20 Nippon Zenyaku Kogyo Kk 低刺激性チアムリン注射剤
EP0153277B1 (de) * 1984-02-17 1987-08-26 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPS6191125A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Nippon Zeon Co Ltd Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン含有組成物及びその製造法
JPS62120344A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Nippon Redarii Kk ４−ビフエニリル酢酸エステル−シクロデキストリン包接化合物
JPS62123196A (ja) * 1985-11-22 1987-06-04 Nisshin Flour Milling Co Ltd プレドニゾロン包接化合物
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JPS63139130A (ja) * 1986-11-29 1988-06-10 Nippon Funmatsu Yakuhin Kk 長期安定型の漢方薬軟エキスの製造法
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
JPS6463552A (en) * 1987-09-04 1989-03-09 Lederle Japan Ltd 4-biphenylylacetic acid ester-cyclodextrin inclusion compound
CA1321192C (en) * 1988-04-20 1993-08-10 Abdul Majid Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration
US5007966A (en) * 1988-09-21 1991-04-16 American Maize-Products Company Cyclodextrin complexing method

Also Published As

Publication number Publication date
NO300445B1 (no) 1997-06-02
DE69221793D1 (de) 1997-10-02
JPH05201962A (ja) 1993-08-10
CA2074385C (en) 2003-09-23
BG96678A (bg) 1994-03-24
SK231192A3 (en) 1995-03-08
KR930002378A (ko) 1993-02-23
BG61864B1 (bg) 1998-08-31
DK0524632T3 (da) 1997-09-29
NZ243662A (en) 1994-10-26
IL102597A0 (en) 1993-01-14
HU214589B (hu) 1998-04-28
FI923342A (fi) 1993-01-25
HUT63828A (en) 1993-10-28
BR9202804A (pt) 1994-01-25
KR100237719B1 (ko) 2000-01-15
CN1039319C (zh) 1998-07-29
CA2074385A1 (en) 1993-01-25
EP0524632B1 (en) 1997-08-27
HU9202307D0 (en) 1992-10-28
TW307770B (ro) 1997-06-11
IE80625B1 (en) 1998-10-21
EP0524632A1 (en) 1993-01-27
GR3025497T3 (en) 1998-02-27
AT400674B (de) 1996-02-26
ES2104775T3 (es) 1997-10-16
CZ281620B6 (cs) 1996-11-13
SG44633A1 (en) 1997-12-19
MX9204318A (es) 1994-07-29
FI923342A0 (fi) 1992-07-22
ATA147791A (de) 1995-07-15
US5578585A (en) 1996-11-26
IE922392A1 (en) 1993-01-27
CN1068813A (zh) 1993-02-10
RU2099324C1 (ru) 1997-12-20
DE69221793T2 (de) 1998-03-12
SA92130137B1 (ar) 2005-06-08
NO922901L (no) 1993-01-25
JP3296847B2 (ja) 2002-07-02
SK280773B6 (sk) 2000-07-11
AU656987B2 (en) 1995-02-23
ATE157260T1 (de) 1997-09-15
HU211650A9 (en) 1995-12-28
NO922901D0 (no) 1992-07-22
AU2053692A (en) 1993-01-28
FI104788B (fi) 2000-04-14
CZ231192A3 (en) 1993-02-17
IL102597A (en) 1996-06-18
ZA925600B (en) 1994-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO111680B1 (ro) Complex de pleuromutilina, procedeu pentru prepararea acestuia si preparat farmaceutic
FI102461B (fi) Menetelmä piroksikaami-syklodekstriinikompleksien valmistamiseksi
CN111529493A (zh) 一种易溶于水且稳定性高的阿莫西林可溶性粉及其制备方法
US20050287205A1 (en) Dietary supplement compositions
GB2037306A (en) Cyclodextrin-camomile inclusion complexes and pharmaceutical compositions containing them
Shekh et al. Preparation and characterization of B-cyclodextrin aspirin inclusion complex
Arora et al. Physicochemical characterization and evaluation of telmisartan: hydroxypropyl-βcyclodextrin: Tween 80 inclusion complex
CN105085511B (zh) 一种新的氨曲南化合物
CN110327284B (zh) 一种注射用头孢地嗪钠及其制备方法
SI9110908A (sl) Inkluzijski kompleksi N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali soli tvorjeni z derivati ciklodekstrina, njihovo pridobivanje in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo
PL171167B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych kompleksów pochodnych pleuromutyliny
CN1039585C (zh) 截短侧耳素衍生物与环糊精的配合物和含有它的药物制剂
JPH11189547A (ja) 安定化されたニコランジル製剤及びその製造方法
KR960003605B1 (ko) 경구용 오메프라졸 약제의 코어 조성물을 제조하는 방법
JP2854034B2 (ja) 粒状動物用医薬組成物
HU181797B (en) Process for producing k-3down-vitamine-gamma-cyclodextrin inclusion complex and pharmaceutical compositions containing them as active agent
Rao et al. FORMULATION AND INVITRO EVALUATION OF SPARFLOXACIN TABLETS
Jain et al. ENHANCEMENT THE DISSOLUTION PROFILE OF CIPROFLOXACIN AND METRONIDAZOLE WITH β-CYCLODEXTRIN AND ACIDIC SOLUBILIZING ADDITIVES
CN111743896A (zh) 一种稳定的脂溶性维生素c制剂及其制备方法
Baker et al. Study of the Metabolic Conversion of Imipramine and Desipramine to AT-Nitrosodesipramine by Bacteria Using a Nitrogen-Selective GC Analysis