SI9110908A - Inkluzijski kompleksi N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali soli tvorjeni z derivati ciklodekstrina, njihovo pridobivanje in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo - Google Patents

Inkluzijski kompleksi N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali soli tvorjeni z derivati ciklodekstrina, njihovo pridobivanje in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo Download PDF

Info

Publication number
SI9110908A
SI9110908A SI9110908A SI9110908A SI9110908A SI 9110908 A SI9110908 A SI 9110908A SI 9110908 A SI9110908 A SI 9110908A SI 9110908 A SI9110908 A SI 9110908A SI 9110908 A SI9110908 A SI 9110908A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
cyclodextrin
beta
ethoxycarbonyl
morpholino
salt
Prior art date
Application number
SI9110908A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Vikmon
Jozsef Szejtli
Jozsef Gaal
Istvan Hermecz
Agnes Horvath
Katalin Marmarosi
Gabor Horvath
Iren Munkasci
Original Assignee
Therabel Industries S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Therabel Industries S.A. filed Critical Therabel Industries S.A.
Priority claimed from YU90891A external-priority patent/YU48330B/sh
Publication of SI9110908A publication Critical patent/SI9110908A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Izum se nanaša na inkluzijske komplekse N-etoksikarbonil-3-morfolino- sidnonimina ali njegove soli, ki jih tvorimo z derivatom ciklodekstrina, na njihovo pridobivanje in na farmacevtske pripravke, ki jih vsebujejo. Inkluzijski kompleks N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali njegove soli, tvorjen z derivatom ciklodekstrina, dobimo s pomočjo a) presnove N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali njegove soli in ciklodekstrinskega derivata v mediju topila in, če je želeno, ločevanjem kompleksa iz raztopine z dehidratacijo ali b) visokoenergetskega mletja N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali njegove soli in derivata ciklodekstrina.ŕ

Description

Inkluzijski kompleksi N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali soli tvorjeni z derivati ciklodekstrina, njihovo pridobivanje in farmacevtski pripravki, kijih vsebujejo
Izum se nanaša na inkluzijske komplekse N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina (molsidomin) ali njegovih soli, ki jih tvorimo s heptakis-2,6-0-dimetil-betaciklodekstrinom (DIMEB), hidroksipropil-beta-ciklodekstrinom ali z beta- ali gama-ciklodekstrinom, na njihovo pridobivanje in na farmacevtske pripravke, ki jih vsebujejo.
Molsidomin je antianginska in antiishemska spojina, ki se široko uporablja za preprečevanje in zdravljenje angine pektoris. Njegova prednost v primerjavi z organskimi nitrati je ta, da ima dolgotrajnejši učinek in manj stranskih učinkov, tako da ne privede do odvisnosti in redko inducira manj intenziven glavobol. Prav tako je znan njegov antiaritmični, fibrinolizni učinek, kot tudi učinek trombocitne agregacije krvi in znižanja krvnega tlaka.
Molsidomin je na tržišču prisoten v obliki tablet, ki vsebujejo 2, 4(tradicionalno) in 8 mg (podaljšano) aktivne sestavine pod imenom Corvaton (Casella, Riedel), Morial (Takeda Ltd.). Pripravek s podaljšanim delovanjem vsebuje aktivno sestavino v mikrokapsulirani obliki, ob uporabi posebnega voska v razmerju 1:4 in zagotavlja tekom 12 ur učinkovito koncentracijo v plazmi.
Molsidomin se relativno dobro raztaplja v vodi (18 mg/ml pri 25 °C), v vodi je stabilen pri pH vrednosti 5-7. Hitrost, ki določa resorpcijo iz želodca in intestinalnega trakta, ni točno določljiva. Oralni pripravek, ki vsebuje 2 mg aktivne sestavine, je učinkovit 2-5 ur. Maksimalni nivo v krvi lahko dosežemo v 1/2 ure. Dobro se adsorbira vzdolž celotnega gastrointestinalnega trakta, njegova biološka obstojnost je zadovoljiva. Antianginalne pripravke za preventivne namene primerno formuliramo z nadzorovanim sproščanjem aktivne sestavine. To zagotavlja podaljšano in nadzorovano resorpcijo zdravila in dolgotrajen, terapevtsko učinkovit nivo v plazmi. Stranske učinke lahko zelo zmanjšamo z eliminacijo previsokega toksičnega nivoja v plazmi. Zlasti primerna je transdermalna formulacija z nadzorovanim sproščanjem aktivne snovi.
Resorpcija aktivne sestavine skozi kožo je odvisna od njenih fizikalno-kemijskih lastnostih in lipoidne topnosti ter v glavnem od uporabljene formulacije.
Molsidomin se skozi kožo sam resorbira počasi in le v majhni meri, njegova biološka uporabnost je samo 4 %, zaradi česar se uporabljajo sredstva za povečanje resorpcije. Evropska patentna prijava št. 127468, Takeda Company, opisuje kožno dobro resorbirajoč se molsidominski pripravek, ki vsebuje posebno prodirajoče sredstvo iz dveh komponent:
- propilenglikolne zmesi, ki vsebuje 10 % oleinske kisline.
Mehanizem izredne biološke uporabnosti 95 % je lahko naslednji: komponenta oleinske kisline modificira prepustnost zaščitne plasti kože (stratum corneum) z raztapljanjem lipoidnih komponent njene bariere. Tako se molsidomin dobro resorbira skozi modificiran stratum corneum.
Smatramo, da je resorpcija molsidomina in propilen glikola podobnega obsega oz. podobne količine, kar pomeni, da se bo resorbiral le molsidomin raztopljen v propilenglikolu.
Ugotovili smo, da lahko učinek molsidomina ali njegovih soli podaljšamo s kompleksiranjem s heptakis-2,6-0-dimetil-beta-ciklodekstrinom, hidroksipropil-betaciklodekstrinom ali z beta- ali gama-ciklodekstrinom.
Ta izum se nanaša na inkluzijske komplekse N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimina ali njegovih soli tvorjenih s heptakis-2,6-0-dimetil-beta-ciklodekstrinom, hidroksipropil-beta-ciklodekstrinom ali z beta- ali gama-ciklodekstrinom.
Inkluzijski kompleksi v smislu izuma vsebujejo 1-40 molov, prednostno 2-4 mole gornjega ciklodekstrinskega derivata na mol N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimina.
Inkluzijske komplekse v smislu izuma lahko dobimo tako, da N-etoksikarbonil-3morfolino-sidnonimin ali njegove soli presnovimo z izbranim ciklodekstrinskim derivatom v topilu in, če je želeno, kompleks ločimo iz raztopine z dehidratacijo.
Kot topila uporabimo vodo in/ali organska topila, ki se mešajo z vodo, npr. Ct 3alkohole, prednostno etilalkohol. Komplekse v smislu izuma lahko ločimo iz raztopine z liofilizacijo ali s sušenjem v vakuumu.
Komplekse v smislu izuma lahko dobimo tudi z visokoenergetskim mletjem komponent, kot je opisano ali podano v madžarski patentni prijavi T 52366.
Komplekse v smislu izuma lahko v zdravljenju uporabimo, npr. v obliki tablet, pelet, mikrokapsul, masti, injekcij, kapljic, infuzijskih raztopin, v obliki enodnevnih tablet ali mikrokapsul.
Doze inkluzijskih kompleksov v smislu izuma lahko variirajo s starostjo, telesno maso in stanjem osebe, načinom jemanja, številom dnevnih jemanj in podobno, so pa v območju 6-50 mg /telesno maso na dan, prednostno 10-20 mg/telesno maso na dan.
Podaljšan učinek prevladuje zlasti v primeru uporabe farmacevtskega pripravka v obliki enodnevne tablete, mikrokapsule oz. masti, široko primernih za uporabo preko kože. Farmacevtske pripravke v smislu izuma dobimo na običajen način. Adjuvansi in nosilci so takšni, kot se običajno uporabljajo na področju farmacevtskih pripravkov.
Interakcijo kompleksov v raztopini lahko ponazorimo s pomočjo testa s prepustno membrano.
Uporabimo celofansko membrano tipa Visking (povprečni premer por 24 A). Vodno raztopino molsidomina v koncentraciji 1 in 2 mg/ml damo v donorsko celico, medtem ko damo v receptorski oddelek aparature s celico s prepustno membrano destilirano vodo. Raztopine mešamo z magnetnimi mešali in vzdržujemo pri 37° ± 1 °C. Ob ustreznih časovnih intervalih pipetiramo vzorce iz receptorskih raztopin in s pomočjo UV spektrofotometrije merimo koncentracijo molsidomina, ki je prešla iz donorske celice. Test ponovimo v prisotnosti različnih ciklodekstrinov pri različnih koncentracijah v donorskem oddelku celice.
Čas, kije potreben za difuzijo 50 % molsidomina (T 50 %), je podan v tabeli i.
Tabela 1
Difuzijski razpolovni čas (T 50 %) molsidomina v prisotnosti ciklodekstrina
Molsidomin (sam) T 50 % (ur) 1,0
+betaCD 20 mg/ml 1,5
+DIMEB 25 mg/ml 1,3
50 mg/ml 1,8
100 mg/ml 2,4
+HPbetaCD 50 mg/ml 1,5
100 mg/ml 2,0
Hitrost prehajanja molsidomina se lahko zelo zmanjša, kar je znak velike interakcije med molsidominom in preizkovanimi ciklodekstrini.
Samo prosto (nekompleksirano) zdravilo lahko svobodno prehaja skozi uporabljeno membrano. Koncentracija prostega zdravila je odvisna od vrednosti konstante stabilnosti kompleksa.
Manjša ko je konstanta stabilnosti, večja je koncentracija prostega zdravila, ki je na razpolago za prehajanje. Nasprotno pa, če je kompleks zelo stabilen ali je koncentracija ciklodekstrina dovolj visoka (prisoten je v velikem prebitku), se ravnotežje disociacije pomakne proti kompleksiranju in difuzija je močno preprečena. Dobljeni rezultati zagotavljajo princip za nadzorovanje (vzdrževanje, modficiranje) profila sproščanja molsidomina skozi polprepustno membrano, katera tvori polimer s pomočjo kompleksiranja ciklodekstrina v smislu izuma.
Izum je ponazorjen z naslednjimi primeri, ne da bi ga le-ti omejevali.
PRIMERI
1. Kompleks molsidomin-DIMEB, pripravljen z liofilizacijo g DIMEB (5 mmolov, vsebnost vlage 2 %) raztopimo v 100 ml destilirane vode, nato pa v dobljeni raztopini raztopimo 0,4 g molsidomina. Dobljeno homogeno raztopino zamrznemo in podvržemo dehidrataciji s pomočjo liofilizacije, pri čemer pazimo, da med delovnimi postopki raztopina ni izpostavljena učinku svetlobe. Primerno je, da ob raztapljanju posodo ovijemo s črnim papirjem. Dobljeni produkt je lahek, sipek prah, njegova vsebnost aktivne sestavine, določena spektrofotometrično, je 5 ± 0,4 %. To ustreza molskemu razmerju okoli 1:3 molsidomin:DIMEB.
Test, ki potrjuje tvorbo kompleksa:
Krivulje diferencialne skenirne kalorimetrije (DSC) kažejo karakteristične razlike med fizikalno zmesjo in liofiliziranim kompleksom z DIMEB. DSC krivulje mehanske zmesi in kompleksa imajo različen potek, v primeru zmesi označuje oster endotermni pik pri 140-142 °C taljenje molsidomina, medtem ko kaže krivulja kompleksa v tem temperaturnem območju oster eksotermni pik. Zadnjega lahko razložimo s toplotno izzvanim razpadom kompleksa.
Rentgenska difraktometrija
Rentgenski difraktogram potrjuje amorfno strukturo kompleksa, čeprav sta obe izhodni vrsti kristalni. Zaradi tega je lahko nov tip strukture v trdnem stanju rezultat tvorbe inkluzijskega kompleksa.
13C NMR preučevanje
Preučevanja so potrdila, da je molekula molsidomina locirana znotraj votline DIMEB. To je ilustrirano s kemijskimi premiki (Δδ), saj stopnja kemijskih premikov prikazuje način inkluzije v raztopini. Najbolj poudarjene vrednosti se nanašajo na del gostujoče molekule, ki je vključen v votlino ciklodekstrina. Δδ = -2,2 ± 1,3 ppm lahko izmerimo glede na etoksikarbonilni del, saj kemijskih premik na morfolinskem delu gostujoče molekule praktično ne moremo meriti.
2. Pridobivanje kompleksa molsidomin-DIMEB s pomočjo razpršilnega sušenja g DIMEB (10 mmolov, vsebnost vlage 2 %) in 1,2 g molsidomina (5 mmolov) raztopimo v 180 ml destilirane vode s pomočjo ultrazvoka. Dobljeno homogeno raztopino posušimo z razprševanjem, temepratura vhodnega plina je 125 °C, izhodnega pa 92 °C. Med obdelavo raztopino, oz. posodo, ki vsebuje produkt, zaščitimo pred svetlobo in neprestano mešamo. Dobitek je 10 g.
Dobljeni produkt je sipek bel prah, njegova vsebnost aktivne sestavine je okoli 7,8 ± 0,2 %, kot določimo spektrofotometrično, kar ustreza molskemu razmerju okoli 1:2. Termoanalitske krivulje (DSC) produkta, posušenega z razprševanjem, in diagram rentgenske difrakcije prahu produkta so identične s tistimi za kompleks, dobljen z liofilizacijo.
3. Pridobivanje kompleksa molsidomin-beta-CD s pomočjo gnetenja
6,6 g beta-ciklodekstrina (5 mmolov, vsebnost vlage 14 %) in 0,6 g (2,5 mmolov) molsidomina homogeniziramo v terilnici, če je možno, zaščiteno pred svetlobo. Dodamo 3 ml etilalkohola in gosto suspenzijo mešamo nadaljnjih 30 minut, nato produkt, trdo mazivo z gostoto, ki je podobna pasti, razprostremo po ahatnem steklu ter v eksikatorju posušimo do konstantne mase v prisotnosti fosforjevega pentoksida. Dobljeni produkt uprašimo, njegova vsebnost aktivne sestavine je 5 ± 0,5 %, kot določimo s pomočjo spektrofotometrije, kar ustreza molskemu razmerju okoli 1:2.
DSC krivulje molsidomina, njegove mehanske zmesi in njegovega kompleksa z betaCD, so si zelo različne, endotermni pik pri 140-142 °C na DSC krivulji popolnoma izgine v primeru kompleksa z beta-CD, dobljenega z gnetenjem ali liofilizacijo.
To kaže na to, da je molsidomin kompleksiran in v primeru kompleksa, dobljenega z liofilizacijo, pri temperaturnem območju 130-160 °C celo 50-krat ojačena krivulja ne kaže endotermnega pika taljenja.
S snemanjem DSC krivulje v atmosferi dušika je po gretju razgradnja molsidomina zelo preprečena, kar omogoča določitev proste in kompleksirane količine molsidomina na osnovi primerjave površin pikov taljenja.
Taljenje čistega molsidomina je povezano s spremembo entalpije ΔΗ = 140 mJ/mg.
Prikazano je, da je v primeru kompleksa, posušenega z zamrzovanjem, kompleksirana celotna količina molsidomina in da je v kompleksu, dobljenem z gnetenjem adsorbirane pod 10 % vrednosti molsidomina.
4. Pridobivanje kompleksa molsidomin HP-beta z liofilizacijo g HP-beta-CD (0,01 mola (DS = 2,7 sredstva s povprečno stopnjo substitucije na molekulo ciklodekstrina)) raztopimo v 100 ml destilirane vode, dodamo 0,7 g molsidomina in raztapljanje pospešimo z mešanjem, raztopino zaščitimo pred svetlobo. Dobljeno homogeno raztopino dehidratiramo s postopki kot v gornjih primerih. Produkt je sipek bel prah, njegova vsebnost molsidomina je 5 ± 0,2 % na osnovi spektrofotometrijskega merjenja, kar ustreza molskemu razmerju okoli 1:3 molsidomin : HP-beta-CD.
5. Pridobivanje kompleksa molsidomin-beta-CD v obliki granul s pomočjo gnetenja g (4,1 mmola) molsidomina in 11 g beta-CD (8,3 mmolov, vsebnost vlage 14 %) mešamo v terilnici, dodamo 4 ml etilalkohola, gosto suspenzijo gnetemo 30 minut. Dobljeni produkt z gostoto, ki je podobna pasti, razprostremo po pladnju in posušimo na 40 °C v teku 2 ur. Nato polsuh produkt presejemo skozi sito z velikostjo por 1 nm. Dobljene granule posušimo na 60 °C do konstantne mase in ponovno presejemo skozi sito, da dobimo zrna želene velikosti.
Vsebujejo aktivno sestavino v količini 10 ± 0,5 %, določeno s pomočjo UV spektrofotometrije, kar ustreza molskemu razmerju 1:2 molsidomin : beta-CD. Dobljena granula ima ustrezne lastnosti tekočnosti z nizko frakcijo prahu in je uporabna za pripravo tabletnega jedra, ki vsebuje zdravilo v želeni dozi, z neposrednim stiskanjem, ali za pridobivanje formulacije z zadržanim sproščanjem, z neposrednim stiskanjem z znano matrico, ki tvori polimerne komponente, ali z uporabo tehnike fluidiziranja za pridobivanje pelet, prevlečenih s filmom, kjer med postopkom raztapljanja obloga deluje kot polprepustna membrana. Tabletno jedro, ki ga dobimo z najenostavnejšo tehnologijo stiskanja, je uporabno za pridobivanje dozirnih oblik z nadzorovanim zadržanim sproščanjem, ki jih prevlečemo s polimerom ali zmesjo polimerov, znanih v tehniki.
Test s prepustno membrano
Dializni profil molsidomin-beta-CD granule smo raziskali z uporabo iste celice, kot je opisana predhodno.
V poizkusu smo uporabili molsidomin v koncentraciji 1 mg/ml in ekvivalentno količino granule kompleksa. Izmerjene koncentracije molsidomina v receptorski celici pri različnih temperaturnih intervalih so podane v tabeli 2.
Tabela 2
Koncentracija molsidomina v receptorski celici
Čas (ur) Sam molsidomin Molsidomin-beta-CD-granula koncentracija (mg/ml)
1 0,20 0,16
2 0,29 0,24
3 0,32 0,27
4 0,34 0,31
100 % difuzije ustreza koncentraciji 0,33 mg/ml molsidomina v receptorski celici.
6. Tableta molsidomina z 2 mg aktivne sestavine
Sestava:
mg kompleksa molsidomin-DIMB s 5 % aktivne sestavine, dobljene po primeru 1, 40 mg koruznega škroba 78 mg mlečnega sladkorja 2 mg magnezijevega stearata Skupna masa tablete 160 mg.
7. Pridobivanje masti za uporabo preko kože, ki vsebuje 10 mg molsidomina kot aktivne sestavine in 2 g gela.
Kompleks molsidomin-DIMEB (vsebnost aktivne sestavine 5 %) v količini 2 g raztopimo v 20 ml destilirane vode. Raztopini dodamo ob rahlem mešanju 50 mg KLUCEL-HF (hidroksipropil celuloza). Dobimo viskozno raztopino, ki jo je težko mešati, katero pustimo stati zaščiteno pred svetlobo en dan na sobni temperaturi.
Tvori se prozorna mast, katere 2 g vsebujeta 10 mg Molsidomina.
8. Formulacije z nezadržanim sproščanjem
a)
kompleks molsidomin-beta-CD
(vsebuje 1-15 % molsidomina) 100 mg 50 150 300 200 250
natrijev škrobni glikolat 10 mg 10 15 20 20 20
saharoza 90 mg 125 133 140 13 145
koruzni škrob 5 mg 5 7 12 10 12
glukoza 14 mg 29 20 14 21 23
silicijev dioksid 8 mg 8 12 10 10 11
magnezijev stearat 3 mg 3 3 4 4 4
za eno tableto: skupno= 230 mg 230 340 500 400 465
b)
kompleks molsidomin-beta-CD
(vsebuje 1-15 % molsidomina) 50 mg 100 150 200 250 300
silicijev dioksid 0,1 0,2 0,3 0,4 0,4 0,5
etilceluloza 20 kaps. 1,5 3 4 5 5 5
koruzni škrob 45 60 65 70 70 70
magnezijev stearat 1 2 3 4 4 5
polividon 4 6 7 8 8 8
smukec 3 5 7 8 8 8
laktoza 125,4 123,8 133,7 104,6 104,6 103,
za eno tableto: skupno= 230 mg 300 370 400 450 500
c) kompleks molsidomin-beta-CD
(vsebuje 1-15 % molsidomina) 50 mg 100 150 200 250 300
laktoza 25 mg 30 35 35 35 30
polividon 10 mg 12 15 15 15 15
koruzni škrob 37 mg 50 50 50 50 50
smukec 10 mg 12 12 15 15 15
magnezijev stearat 3 mg 4 4 4 5 5
saharoza 166 mg 112 114 101 90 85
za eno tableto: skupno= 300 mg 320 380 420 460 500
d) kompleks molsidomin-beta-CD
(vsebuje 1-15 % molsidomina) 50 mg 100 150 200 250 300
Lacca depurata 8 mg 10 12 14 15 15
saharoza 127 mg 111 103 93 85 80
koruzni škrob 40 mg 50 50 50 50 50
smukec 3 mg 4 5 8 10 10
polividon 22 mg 25 30 35 40 45
za eno tableto: skupno= 250 mg 300 350 400 450 500
e)
kompleks molsidomin-beta-CD
(vsebuje 1-15 % molsidomina) 50 mg 100 150 200 250
manitol 160 mg 129 105,5 102 92
koruzni škrob 92 mg 80 70 70 60
laktoza 50 mg 60 70 70 80
hipromeloza 4 mg 6 8 10 10
magnezijev stearat 2,5 mg 3 3,5 4 4
silicijev dioksid 1,5 mg 2 3 4 4
za eno tableto: skupno= 360 mg 380 410 460 500
t·) kompleks molsidomin-beta-CD
(vsebuje 1-15 % molsidomina) 50 mg 100 150 200
brezvodna laktoza 225 mg 187 186 176
celuloza mikrokristalna 72 mg 80 100 120
magnezijev stearat 3 mg 3 4 4
za eno tableto: skupno= 350 mg 380 440 500
9. Formulacija z zadržanim sproščanjem
a) kompleks molsidomin-beta-CD (vsebuje 1-15 % molsidomina) 150 mg 200 250 300
saharoza 41 mg 55 68 82
koruzni škrob 13 mg 17 22 26
polividon 6 mg 8 10 12
za mikrokapsuliran pripravek: 210 mg 280 350 420
b) kompleks molsidomin-beta-CD (vsebuje 1-15 % molsidomina) 150 mg 200 250 300
15000 karboksimetilceluloza 115 mg 156 150 130
laktoza 1H2O 62 mg 60 56 65
magnezijev stearat 3 mg 4 4 5
za eno tableto: skupno= 330 mg 420 460 500
c) kompleks molsidomin-beta-CD (vsebuje 1-15 % molsidomina) 30 mg 200 250
Carnauba vosek 215 mg 220 245
stearinska kislina 66 mg 82 100
magnezijev stearat 2 mg 3 3
za eno tableto: skupno= 333 mg 405 500
d) kompleks molsidomin-beta-CD
(vsebuje 1-15 % molsidomina) 150 mg 200 250
P.V.C. 111 mg 120 122
P.V.A. 111 mg 120 122
magnezijev stearat 3 mg 5 6
za eno tableto: skupno= 375 mg 445 500
e)
kompleks molsidomin-beta-CD
(vsebuje 1-15 % molsidomina) 150 mg
etilceluloza 300 mPa.s 300 mg
etilceluloza 30 mPa.s 48 mg
magnezijev stearat 2 mg
za eno tableto: skupno= 500 mg
0
kompleks molsidomin-beta-CD
(vsebuje 1-15 % molsidomina) 150 mg 200 250 300 350
kalcijev difosfat 39 mg 52 66 78 80
Eudragit Ne 400 34 mg 45 57 68 79
magnezijev stearat 3 mg 4 5 5 6
smukec 4 mg 5 7 9 9
za eno tableto: skupno= 230 mg 316 385 460 515
Za
Therabel Industries S.A.

Claims (17)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Inkluzijski kompleks N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali njegove soli, označen s tem, da ga tvorimo z derivatom ciklodekstrina.
  2. 2. Inkluzijski kompleks N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali njegove soli, označen s tem, da ga tvorimo s heptakis-2,6-0-dimetil-beta-ciklodekstrinom.
  3. 3. Inkluzijski kompleks po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje 1-40 molov, prednostno 2-4 mole heptakis-2,6-0-dimetil-beta-ciklodekstrina na mol N-etoksikarbonil3-morfolino-sidnonimina.
  4. 4. Inkluzijski kompleks N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali njegove soli, označen s tem, da ga tvorimo s hidroksipropil-beta-ciklodekstrinom.
  5. 5. Inkluzijski kompleks N-etoksikarboniI-3-morfoIino-sidnonimina ali njegove soli, označen s tem, da ga tvorimo z beta- ali gama-ciklodekstrinom.
  6. 6. Postopek za pridobivanje inkluzijskega kompleksa N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimina ali njegove soli, ki ga tvorimo z derivatom ciklodekstrina, označen s tem, da obsega
    a) presnovo N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali njegove soli in derivata ciklodekstrina v mediju topila in, če je želeno, ločevanje kompleksa iz raztopine z dehidratacijo ali
    b) visokoenergetsko mletje N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali njegove soli in ciklodekstrinskega derivata.
  7. 7. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da kot ciklodekstrinski derivat uporabimo heptakis-2,6-0-dimetil-beta-ciklodekstrin, hidroksi-propil-beta-ciklodekstrin ali betaali gama-ciklodekstrin.
  8. 8. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da uporabimo kot topilo vodo in/ali organska topila, ki se mešajo z vodo.
  9. 9. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da kot organska topila, ki se mešajo z vodo, uporabimo Ct 3-alkanole, prednostno etil alkohol.
  10. 10. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da kompleks ločimo iz raztopine z liofilizacijo ali s pomočjo razpršilnega sušenja ali sušenja v vakuumu.
  11. 11. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da obsega kot aktivno sestavino učinkovito količino inkluzijskega kompleksa N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimina ali njegove soli, tvorjenega s heptakis-2,6-0-dimetil-betaciklodekstrinom ali s hidroksipropil-beta-ciklodekstrinom ali z beta- ali gamaciklodekstrinom in običajne farmacevtske materiale za polnjenje in razredčevanje in druge pomožne materiale.
  12. 12. Farmacevtski pripravek po zahtevku 11, označen s tem, da ga formuliramo v obliki enodnevne tablete ali mikrokapsule.
  13. 13. Postopek za pridobivanje farmacevtskega pripravka, označen s tem, da učinkovito količino inkluzijskega kompleksa N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimina ali njegove soli, tvorjenega s heptakis-2,6-0-dimetil-betaciklodekstrinom ali s hidroksipropil-beta-ciklodekstrinom ali beta- ali gamaciklodekstrinom, pomešamo z običajnim farmacevtskim polnilom, razredčilom in drugimi pomožnimi materiali in prevedemo v farmacevtski pripravek.
  14. 14. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da obsega kot aktivno sestavino učinkovito količino N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali njegove soli in heptakis-2,6-0-dimetil-beta-ciklodekstrin ali hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ali beta- ali gama-ciklodekstrin in običajno farmacevtsko polnilo, razredčilo in druge pomožne materiale.
  15. 15. Farmacevtski pripravek po zahtevku 14, označen s tem, da ga formuliramo v obliki enodnevne tablete ali mikrokapsule.
  16. 16. Postopek za pridobivanje farmacevtskega pripravka, označen s tem, da učinkovito količino N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali njegove soli pomešamo s heptakis-2,6-0-dimetil-beta-ciklodekstrinom ali hidroksipropil-betaciklodekstrinom ali beta- ali gama-ciklodekstrinom in z običajnim farmacevtskim polnilom, razredčilom in drugimi pomožnimi materiali in prevedemo v farmacevtski pripravek.
  17. 17. Inkluzijski kompleks N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali njegova sol, tvorjen z derivatom ciklodekstrina, za uporabo za zdravljenje anginskih in ishemskih obolenj ljudi.
SI9110908A 1990-03-28 1991-03-28 Inkluzijski kompleksi N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali soli tvorjeni z derivati ciklodekstrina, njihovo pridobivanje in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo SI9110908A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU901868A HU210921B (en) 1990-03-28 1990-03-28 Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them
YU90891A YU48330B (sh) 1990-03-28 1991-03-28 Inkluzioni kompleksi n-etoksikarb onil-3-morfolino-sidnonimina ili soli nagr ađene sa derivatima ciklodekstrina njihovo dobijanje i farmaceutski preparati koji sadrže iste

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9110908A true SI9110908A (sl) 1998-06-30

Family

ID=10956592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9110908A SI9110908A (sl) 1990-03-28 1991-03-28 Inkluzijski kompleksi N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali soli tvorjeni z derivati ciklodekstrina, njihovo pridobivanje in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5403840A (sl)
EP (1) EP0477315B1 (sl)
JP (1) JP2582497B2 (sl)
KR (1) KR950004705B1 (sl)
CN (1) CN1051080C (sl)
AT (1) ATE138656T1 (sl)
AU (1) AU638824B2 (sl)
BG (1) BG61689B1 (sl)
BR (1) BR9105136A (sl)
CA (1) CA2054188C (sl)
CZ (1) CZ287353B6 (sl)
DE (1) DE69119853T2 (sl)
DK (1) DK0477315T3 (sl)
ES (1) ES2090320T3 (sl)
FI (1) FI102460B (sl)
GE (1) GEP19991832B (sl)
GR (1) GR3020684T3 (sl)
HR (1) HRP920561B1 (sl)
HU (1) HU210921B (sl)
IL (1) IL97714A (sl)
LT (1) LT3394B (sl)
LV (1) LV10245B (sl)
MC (1) MC2185A1 (sl)
MD (1) MD679G2 (sl)
NO (1) NO179611C (sl)
OA (1) OA10029A (sl)
PL (1) PL165868B1 (sl)
RO (1) RO109649B1 (sl)
RU (1) RU2111216C1 (sl)
SI (1) SI9110908A (sl)
SK (1) SK279891B6 (sl)
TJ (1) TJ231R3 (sl)
UA (1) UA27226C2 (sl)
WO (1) WO1991014680A1 (sl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA949182B (en) * 1993-12-02 1995-07-26 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
GB2290964A (en) * 1994-07-08 1996-01-17 Arto Olavi Urtti Transdermal drug delivery system
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
ITTO20120056A1 (it) * 2012-01-24 2013-07-25 Borla Ind Connettore per linee medicali di infusione, trasfusione e simili
ITTO20130433A1 (it) * 2013-05-29 2014-11-30 Borla Ind Connettore per linee medicali
BE1028879B1 (fr) 2020-12-11 2022-07-12 Europharmaceuticals Comprimé à libération prolongée de la molsidomine

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1695897C3 (de) * 1966-07-04 1979-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3221425A1 (de) * 1982-06-07 1983-12-08 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Hydrolyseempfindlichen wirkstoff enthaltende, lagerstabile tablette
DK243084A (da) 1983-05-26 1984-11-27 Takeda Chemical Industries Ltd Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
DE3522191A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-15 Cassella Ag Photostabilisierung von sydnoniminen
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
IT1204725B (it) * 1987-06-17 1989-03-10 Edmond Pharma Srl Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine
DE68901043D1 (de) * 1988-01-14 1992-04-30 Akzo Nv Waessriges pharmazeutisches praeparat.
US5120732A (en) * 1988-06-14 1992-06-09 Cassella Aktiengesellschaft Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
HU211648A9 (en) * 1990-03-28 1995-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2054188A1 (en) 1991-09-29
NO179611B (no) 1996-08-05
KR950004705B1 (ko) 1995-05-04
ES2090320T3 (es) 1996-10-16
HRP920561A2 (hr) 1994-04-30
CS85191A3 (en) 1991-11-12
HRP920561B1 (en) 1999-12-31
IL97714A0 (en) 1992-06-21
LTIP386A (en) 1994-12-27
NO914649L (no) 1991-11-27
CN1056688A (zh) 1991-12-04
HUT58109A (en) 1992-01-28
LV10245B (en) 1995-08-20
MD679F1 (en) 1997-02-28
PL165868B1 (pl) 1995-02-28
KR920701182A (ko) 1992-08-11
AU638824B2 (en) 1993-07-08
FI915569A0 (fi) 1991-11-26
JPH04506362A (ja) 1992-11-05
CA2054188C (en) 1996-07-23
UA27226C2 (uk) 2000-08-15
OA10029A (en) 1996-10-14
US5403840A (en) 1995-04-04
HU901868D0 (en) 1990-08-28
WO1991014680A1 (en) 1991-10-03
EP0477315A1 (en) 1992-04-01
JP2582497B2 (ja) 1997-02-19
RU2111216C1 (ru) 1998-05-20
FI102460B1 (fi) 1998-12-15
MD679G2 (ro) 1997-11-30
DK0477315T3 (da) 1996-09-30
DE69119853D1 (de) 1996-07-04
AU7574591A (en) 1991-10-21
TJ231R3 (en) 1999-11-24
NO179611C (no) 1996-11-13
CZ287353B6 (cs) 2000-11-15
ATE138656T1 (de) 1996-06-15
MC2185A1 (fr) 1992-09-16
EP0477315B1 (en) 1996-05-29
CN1051080C (zh) 2000-04-05
IL97714A (en) 1995-03-30
GR3020684T3 (en) 1996-10-31
GEP19991832B (en) 1999-11-05
DE69119853T2 (de) 1996-10-10
FI102460B (fi) 1998-12-15
RO109649B1 (ro) 1995-04-28
LV10245A (lv) 1994-10-20
HU210921B (en) 1995-09-28
LT3394B (en) 1995-09-25
NO914649D0 (no) 1991-11-27
PL293022A1 (en) 1992-12-28
SK279891B6 (sk) 1999-05-07
BG61689B1 (bg) 1998-03-31
BR9105136A (pt) 1992-08-04
BG95531A (bg) 1993-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101275372B1 (ko) 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 조성물
US5244881A (en) Compositions based on imipyramine
JPH0819004B2 (ja) 徐放性医薬製剤
US4518588A (en) Process for the preparation of an inclusion complex of N-(1--phenylethyl)-3,3-diphenylpropylamine and the hydrochloride thereof respectively with cyclodextrin
JPS5837284B2 (ja) セイヤクソセイブツノセイホウ
KR100237719B1 (ko) 플루로머틸린 착체 및 이를 함유하는 약제학적 제제
SI9110908A (sl) Inkluzijski kompleksi N-etoksikarbonil-3-morfolino-sidnonimina ali soli tvorjeni z derivati ciklodekstrina, njihovo pridobivanje in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo
JPH04506221A (ja) ３―モルホリノ―シドノンイミン又はその塩又はその互変異性体の包接錯体、その製法、及び該包接錯体を含有する医薬組成物
WO1999020276A1 (fr) Composition medicamenteuse stable
HUT72055A (en) Ciklodextrin-vinpocetin complexes process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS60255724A (ja) ニフエジピン配合調製物
JPH01287094A (ja) ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物
KR960003605B1 (ko) 경구용 오메프라졸 약제의 코어 조성물을 제조하는 방법
HU211906A9 (en) Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl 1-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin-derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
Rajkumar Preparation and Evaluation of Cyclodextrin Inclusion Complexes of Water Insoluble Drug Gliclazide