BG61689B1

BG61689B1 - Включени комплекси на n-етоксикарбонил-3-морфолино-сиднониминили негови соли, образувани с циклодекстринови производни,получаването им и съдържащи ги фармацевтични състави

Info

Publication number: BG61689B1
Application number: BG95531A
Authority: BG
Inventors: Maria Vikmon; Jozsef Szejtli; Jozsef Gaal; Istvan Hermecz; Agnes Hovarth; Katalin Marmarosi; Gabor Hovarth; Iren Munkacsi
Original assignee: Therabel Industries Sa
Priority date: 1990-03-28
Filing date: 1991-11-27
Publication date: 1998-03-31
Also published as: RU2111216C1; RO109649B1; DE69119853D1; NO914649L; IL97714A; WO1991014680A1; HRP920561A2; CN1056688A; SK279891B6; AU7574591A; PL293022A1; US5403840A; EP0477315A1; EP0477315B1; CA2054188A1; ATE138656T1; IL97714A0; HU210921B; DE69119853T2; DK0477315T3

Description

Изобретението се отнася до включени комплекси на Ν-етоксикарбонил-З-морфолиносиднонимин (Молсидомин) или негови соли, образувани с хептакис-2,6-0-диметил-р циклодекстрин (Димеб), хидроксипропил-β циклодекстрин или с β или γ-циклодекстрин, до метод за получаването им и до фармацевтични състави, които ги съдържат.

Предшестващо състояние на техниката

Молсидомин е антиисхемично и средство срещу ангина пекторис, което широко се използва за предпазване и лечение на ангина пекторис. Предимство на това съединение в сравнение с органичните нитрити е това, че ефектът му е по-продължителен и има по-малко странични действия, така то не води до привикване и рядко предизвиква главоболие, и то в много по-лека степен. Известно е също така с противоаритмичното си фибринолизно действие ,както и с ефекта си да съсирва тромбоцитите и да понижава кръвното налягане.

Молсидомин се намира в търговската мрежа под формата на таблетки, съдържащи 2,4 (обикновените) и 8 (със забавено действие) от активното вещество, наречено Корватон (Касела, Ридел), Мориал (Такеда). При съставите със забавено действие активното вещество е в микрокапсулирана форма, като за целта се използва специален восък в съотношение 1:4, благодарение на което се осигурява ефективна концентрация в плазмата в продължение на 12 часа.

Молсидомин е относително добре разтворим във вода (18 τηβ/πτί при 25°С) и при рН 5 - 7 е стабилен във вода. Факторът, определящ резорбцията от стомаха и от храносмилателния тракт, явно не е разтворимостта. Препаративните форми за орално приложение съдържат 2 т£ от активното вещество и проявяват ефект в продължение на 3 - 5 часа. Максималното ниво в кръвта може да се постигне за 0.5 - 1 Ь. Той добре се абсорбира в продължение на целия стомашно-чревен път и биопригодността му е задоволителна. Препарати срещу ангина пекторис с превантивно действие, трябва така да се формулират, че контролирано да освобождават активното вещество. Това осигурява продължително и контролирано резорбиране на лекарството и продължително терапевтично ефективно ниво в плазмата. Стра10 ничните ефекти могат значително да се намалят, като се елиминират много високи токсични нива в кръвта.

Особено подходящи са трансдермални формулировки с контролирано освобождаване 15 на активното вещество.

Резорбирането на активното вещество през кожата зависи от неговите физико-химични качества и липоидна разтворимост и най-вече от използваната формулировка.

Самият молсидомин се резорбира бавно и в малка степен през кожата, биопригодността му е само 4%, поради което се използват средства, които подобряват резорбирането му. В /1 / е описана молсидоминова препаративна форумлировка, която добре се резорбира през кожата, като в нея е включен специален подобрител на проникването, състоящ се от два компонента - пропиленгликолова смес, съдържаща 10% олеинова киселина.

Механизмът на изключително добрата биодостъпност от 95% може да е следния: олеиновата киселина изменя пропускливостта на защитния слой на кожата (5Ца(ит согпеит) чрез разтваряне на липоидните компоненти в нея, служещи за бариера. Така молсидоминът добре се резорбира през изменената зХгаШт согпеит.

Доказано е, че резорбирането на молсидомин и на пропиленгликол протича в еднаква степен и в еднакво количество, което означава, че молсидомин, разтворен само в пропиленгликол, ще се резорбира.

Техническа същност на изобретението

Намерено е, че действието на молсидомин или на неговите соли може да се забави чрез свързването му в комплекс с хептакис2,6-0-диметил^ циклодекстрин, хидроксипропил-β циклодекстрин или с β или γ циклодекстрин.

Настоящото изобретение се отнася до

I включени комплекси на Ν-етоксикарбонил-Зморфолино-сиднонимин или негови соли с хептакис-2,6-0-диметил-р циклодекстрин, хидроксипропил-β циклодекстрин или с β или γциклодекстрин. Включените комплекси съгласно изобретението съдържат 1 - 40 то1, за предпочитане 2-4 то1 от горното циклодекстриново производно, свързано с 1 шо1 Ν-етоксикарбонил-3-морфолино-сиднонимин. Включените комплекси съгласно изобретението могат да се получат, като Ν-етоксикарбонил-З-морфолиносиднонимин или негови соли взаимодействат в среда на разтворител с подбрано циклодекстриново производно и при желание, комплексът се извлича от разтвора чрез дехидрати- 15 ране.

Като разтворители могат да се използват вода и/или смесими с вода органични разтворители, например С _Залканоли, предимно етилов алкохол. Комплексите съгласно изобрете- 20 нието могат да се получат също така при енергично смилане на компонентите, както е описано в /2/.

Комплексите съгласно изобретението могат да се прилагат в терапията, например под формата на таблети, пелети, микрокапсули, мазила, инжекционни разтвори, капки и инфузионни разтвори, за предпочитане под формата на еднодневни таблети или микрокапсули.

Дозите на включените комплекси могат 30 да варират в зависимост от възрастта, телесното тегло и състоянието на пациента, начинът на прилагане и други подобни фактори, но порядъкът е от 6 до 800 гп£ дневно, за предпочитане 10 до 400 гп£ дневно.

Забавеният ефект е необходим, особено когато се прилагат фармацевтични състави, представляващи еднодневни таблети, микрокапсули и мазила за нанасяне върху кожата. Фармацевтичните състави съгласно изобретението се приготовляват по обичайния начин. Носителите и спомагателните вещества са обичайните използвани във фармацевтичната практика.

Комплексното взаимодействие в разтвор може да се илюстрира чрез мембранния проникващ тест.

Използва се Викинг-тип целофанна мембрана (среден диаметър на порите 24 А). Водни разтвори на молсидомин с концентрация 1 и 2 т£/т1 се поставят в донорната клетка, а в рецепторното отделение на мембранния проникващ клетъчен апарат се поставя дестилирана вода. Разтворите се бъркат с магнитни бъркалки и се поддържат при температура 37 ± 1°С. На подходящи интервали от време от рецеп5 торния разтвор се отпипетират проби и се определя концентрацията на молсидомин, проникнал от донорната клетка, като анализирането се извършва чрез УВ-спектрофотометрия. Опитът се повтаря в присъствието на различни 10 циклодекстрини и при различни концентрации в донорните клетки.

Отчита се времето, необходимо за дифундиране на 50% от молсидомина (Т 50%), като получените данни са показани на таблица 1.

Таблица 1.

Дифузионно полувреме (Т 50%) за молсидомин в присъствието на циклодекстрин

	Т 50% (часове)
Молсидомин самостоятелно	1.0
+ β цикодекстрин 20 т£/т1	1.5
+ Димеб 25 τπβ/πιΐ	1.3
+ Димеб 50 т£/т1	1.8
+ Димеб 100 т£/т1	2.4
+ ΗΡβϋϋ 50 т£/т1	1.5
+ ΗΡβσϋ 100 т^/т!	2.0

Скоростта на преминаване на молсидомин може да се счита за значително намалена, което говори за взаимодействие между молсидомин и изпитваните циклодекстрини. Само 35 свободните (несвързани в комплекс) молекули на лекарството могат свободно да преминават през използваната мембрана. Концентрацията на свободното лекарство е в зависимост от стойността на стабилностната константа. Колкото 40 стабилностната константа е по-малка, толкова е по-голяма концентрацията на свободното лекарство, което може да премине през мембраната. И обратното, ако комплексът е много стабилен (присъства в голям излишък), равнове45 сието на комплексното дисоцииране е изтеглено към образуването на комплекси и дифузията е значително затруднена. Получените резултати осигуряват принцип за контролиране отнасянията на молсидомин през полупропус50 клива мембрана, като съгласно изобретението образува полимер чрез комплексообразуване с циклодекстрин.

I

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се илюстрира със следните примери, които не го ограничават.

Пример 1. Получаване на молсидоминдимеб комплекс чрез лиофилизиране

Динеб 7 β (5 тто1, съдържание на влага 2%) се разтваря в 100 т1 дестилирана вода и в получения разтвор след това се разтварят 0.4 β молсидомин. Полученият хомогенен разтвор се замразява и се подлага на дехидратиране чрез лиофилизиране, като се взимат мерки през време на работа разтворът да има възможно наймалкият достъп до светлина. Подходящо е съдът с разтвора да се обвие в черна хартия. Полученият продукт представлява лек, рохкав прах със съдържание на активно вещество, определено спектрофотометрично 5 ± 0.4%. То отговаря на моларно съотношение 1:3 молсидомин-димеб.

Тест, доказващ образуването на комплекси: Кривите, получени с диференциален сканиращ калориметър, показват характерни различия между физическа смес от двата компонента и лиофилизирания комплекс с димеб. Кривите на механичната смес и на комплекса протичат различно, като тази на сместа има остър еднотермичен пик при 140-142°С, показващо стапянето на молсидомина ,докато кривата на комплекса показва в този температурен интервал остър екзотермичен пик. Този факт може да се обясни с топлината, предизвикана от химическото разлагане на комплекса.

Рентгеноскопски анализ:

Рентгеноскопският анализ на комплекса показва амфорната му структура, въпреки че и двата изходни продукта са кристални. Поради това, новият тип структура може да бъде в резултат на образуването на включени комплекси.

¹³С ЯМР изследвания доказват, че етоксикарбонилната част на молекулата на молсидомин е поместена в кухината на димеб.

Това се илюстрира с химически промени (Δδ), тъй като степента на химическата промяна показва начина на включване в разтвор. Най-изявените стойности се отнасят до онази част от молекулата “гост”, която е включена в кухината на циклодекстрина.

Δδ = -2.2-+1.3 ррм могат да се измерят за етоксикарбонилната част, докато практически никакви химически промени не могат да се измерят за морфолиновата част на молекулата “гост”.

Пример 2. Получаване на молсидоминдинеб комплекс чрез въздухоструйно сушене β динеб (10 тто1, съдържание на вла5 га 2%) и 1.2 β молсидомин (5 тто1) се разтварят в 180 ш1 дестилирана вода чрез ултрасоникация. Полученият хомогенен разтвор се суши въздухоструйно, като температурата на входящия въздух е 125°С, а на изходящия 10 92°С. През време на работа съдовете, съдържащи разтвора и продукта, се защитават от светлина и постоянно се бъркат. Добив 10 β.

Полученият продукт представлява рохкав бял прах със съдържание на активно ве15 щество около 7.8 ± 0.2% определено чрез спектрофотометричен метод. То отговаря на моларно съотношение от около 1:2. Термоаналитичните криви на продукта, получен чрез въздухоструйно сушене, както и рентгенографските му диаграми са идентични с тези на продукта, получен чрез лиофилизиране.

Пример 3. Получаване на молсидомин-β циклодекстринов комплекс чрез стриване

6.6 β β-циклодекстрин (5 тто1, съдържание на влага 14%) и 0.6 β (2.5 тто1) молсидомин се хомогенизират в хаван чрез стриване, при възможност защитени от светлина. Прибавят се 3 т1 50%-ен етилов алкохол и гъстата суспензия се стрива допълнително още 30 πιίη, след което твърдият, мазен и пастообразен продукт се разстила върху часовниково стъкло. Суши се до постоянно тегло в ексикатор над фосфорен петоокис. Полученият продукт се пулверизира и съдържанието на активното му вещество, определено спектрофотометрично, възлиза на 9 ± 0.5%, което отговаря на моларно съотношение 1:2.

Калориметричнитс криви на молсидомин, неговата механична смес и комплекса му с β-циклодекстрин показват съществени разлики. Ендотермичният пик при 140 - 142°С в калориметричната крива на комплексите с βциклодекстрин, получени както чрез стриване, така и чрез лиофилизация, изчезва напълно. Това означава, че молсидоминът е свързан комплексно и в температурния интервал 130 - 160°С, дори при 50-кратно увеличение, кривата не показва пик на стапяне при комплекса, получен чрез иофилизиране.

При снимане на калориметричните криви в атмосфера на аргон, разлагането на молсидомина е значително възпрепятствано при

I нагряването, което дава възможност да се определи количеството на свободния и комплексно свързан молсидомин чрез сравняване на площите на пиковете им на стапяне.

Стапянето на чистия молсидомин е свързано с промени в енталпията ΔΗ = 140 πιί/πίβ.

Доказва се, че цялото количество молсидомин се свързва комплексно при лиофилизирането и по-малко от 10% от молсидомина се превръща в комплекс при стриването.

Пример 4. Получаване на молсидомин ΗΡ-β СД комплекс чрез лиофилизиране.

β ΗΡ-β-СД (0.0.1 то1) (ДС = 2.7, като ДС означава средната степен на заместване на циклодестриновите молекули) се разтварят в 100 т1 дестилирана вода. Прибавя се 0.7 в молсидомин и разтварянето се подпомага с бъркане, като разтворът се предпазва от светлина. Полученият хомогенен разтвор се дехидратира по начина, описан в предишните примери. Продуктът представлява рохкав бял прах със съдържание на молсидомин, определено спектрофотометрично, 5 ± 0.2%, което отговаря на моларно съотношение от около 1:3 молсидомин: ΗΡ-β-СД.

Пример 5. Получаване на молсидоминβ-циклодекстрин комплекс гранули чрез стриване

1.0 в (4.1 тто!) молсидомин и 11 в βциклодекстрин (8.3 тто1, съдържание на влага 14%) се стриват в хаван, прибавят се 4 т1 50%ен етилов алкохол, гъстата суспензия се стрива в продължение на 30 ιηίη. Полученият продукт е с пастообразна консистенция и се поставя върху плочка, за да се суши два часа при 40°С. След това, полуизсушеният продукт се стрива върху сито с размер на отворите 1 тт. Получените гранули се сушат при температура 60°С до постоянно тегло и повторно се претриват през сито, за да се получат гранули с желани размери.

Съдържанието на активно вещество е 10 ± 0.5% определено УВ-спектрофотометрично, което отговаря на моларно съотношение приблизително 1:2 на молсидомин: β-циклодекстрин.

Получените гранули имат подходящи качества и малка прахооразна фракция и могат да се използват за сърцевина на таблетка, която съдържа лекарството в желана доза, като се компримират директно. Те могат също така да се използват за директно компимиране с известни матрица-образуващи полимерни съединения за получаване на формулировки с продължително освобождаващо се активно вещество или при използване на флудизираща тех5 ника, да се приготвят покрити с филм пелети, където покриващото вещество изпълнява ролята на полупропусклива мембрана в процеса на разграждането. Сърцевината на таблетки, получена чрез просто директно пресоване, мо10 же да се използва за получаване на форми с контролирано продължително освобождаване на активното вещество чрез покриването им с полимер или смес от полимери, известни на специалистите в областта.

Тест за преминаване през мембрана

За изпитване на молсидомин- β-циклодекстриновите гарнули се използва същата полупропусклива клетка, описана по-горе.

При опита се използват молсидомин в концентрация 1 т£/т1 и еквивалентно количество от комплексните гранули.

Измерените концентрации от молсидомин в рецепторната клетка през различните интервали от време са дадени на таблица 2.

Таблица 2.

Концентрация на молсидомин в рецепторната клетка

35	Време (час)	Молсидомин самостоя- телно	Молсидомин-^ циклодекст- стрин гранули
		концентрация (т^/ш!)
	1	0.20	0.16
	2	0.29	0.24
40	3	0.32	0.27
	4	0.34	0.31

100%-на дифузия отговаря на 0.33 т£/т1 молсидоминова концентрация в рецепторната клетка.

Пример 6. Таблетка, съдържаща 2 т£ активно вещество молсидомин

Състав в т£: 40 молсидомин-динеб комплекс с 5% активно вещество, получен съг50 ласно пример 1, 40 царевично нишесте, 78 млечна захар и 2 магнезиев стеарат.

Общото тегло на таблетката е 160 т£.

I

Пример 7. Получаване на мазило за прилагане върху кожата, съдържащо 10 πΐβ молсидомин като активно вещество на 2 β от гела.

Молсидомин-димеб комплекс (активно вещество 5 %) 2 β се разтваря в 20 т1 дестили- 5 рана вода. Към разтвора се прибавят 50 ηΐβ хидроксипропил целулоза при енергично бъркаа/

Молсидомин -β- циклодекстринов не. Получава се вискозен разтвор, който трудно се бърка и се оставя да престои 1 ден при стайна температура, защитен от светлина. Така се получава прозрачен гел, 2 β от който съдържат 10 ηΐβ молсидомин.

Пример 8. Формулировки с неудължено освобождаване на активното вещество:

комплекс с 1 до 15% Молсидомин	100 πΐβ	50	150	300	200	250
натриев нишестен гликолат	10 πΐβ	10	15	20	20	20
захароза	90 ηΐβ	125	133	140	13	145
царевично нишесте	5 πΐβ	5	7	12	10	12
глюкоза	14 πΐβ	29	20	14	21	23
силициев двуокис	8 πΐβ	8	12	10	10	11
магнезиев стеарат	3 πΐβ	3	3	4	4	4
общо за една таблетка	230 ηΐβ	230	340	500	400	465
б/
Молсидомин -β- циклодекстринов
комплекс с 1 до 15% молсидомин	50 πΐβ	100	150	200	250	300
силициев двуокис	0.1	0.2	0.3	0.4	0.4	0.5
етилцелулоза 20 срз	1.5	3	4	5	5	5
царевично нишесте	45	60	65	70	70	70
магнезиев стеарат	1	2	3	4	4	5
поливидон	4	6	Ί	8	8	8
талк	3	5	Ί	8	8	8
лактоза	125.4	123.8	133.7	104.6	104.6	103.5
общо за една таблетка	230 ΓΠβ	300	370	400	450	500
в/
Молсидомин -β- циклодекстринов
комплекс с 1 до 15% Молсидомин	50 ηΐβ	100	150	200	250	300
лактоза	25 ηΐβ	30	35	35	35	30
поливидон	10 ΠΊβ	12	15	15	15	15
царевично нишесте	37 πΐβ	50	50	50	50	50
талк	10 πΐβ	12	12	15	15	15
магнезиев стеарат	3 ηΐβ	4	4	4	5	5
захароза	166 ιτίβ	112	114	101	90	85
общо за една таблетка:	300 ιτίβ	320	380	420	460	500
г/
молсидомин -β-циклодекстрин
комплекс с 1 до 15% молсидомин	50 πΐβ	100	150	200	250	300
сухо мляко	8 ηΐβ	10	12	14	15	15
захароза	127 πΐβ	111	103	93	85	80
царевично нишесте	40 πΐβ	50	50	50	50	50
талк	3 πΐβ	4	5	8	10	10
ПОЛИВИДОН	22 πΐβ	25	30	35	40	45

250 πΐβ 300 350 400 450 500 общо за една таблетка: д/ молсидомин -β- циклодекстрин

комплекс с 1 до 15% Молсидомин	50 Ш£	100	150	200	250
манитол	160 Ш£	129	105.5	102	92
царевично нишесте	92 т£	80	70	70	60
лактоза	50 ш£-	60	70	70	80
хипромелоза	4 Ш£	6	8	10	10
магнезиев стеарат	2.5 ш£	3	3.5	4	4
силициев двуокис	1.5 ш£	2	3	4	4
общо за една таблетка:	360 Ш£	380	410	460	500
е/
молсидомин -β- циклодекстрин
комплекс с 1 до 15% молсидомин	50 т£	100	150	200
безводна лактоза	225 гп£	187	186	176
микрокристална целулоза	72 т£	90	100	120
магнезиев стеарат	3 Ш£	3	4	4
общо за една таблетка:	350 т£	380	440	500

Пример 9. Формулировки с удължено освобождаване на активното вещество а/ молсидомин -β- циклодекстрин

комплекси с 1 до 15% молсидомин	150 т£	200	250	300	350
захароза	41 т£	55	68	82	95
царевично нишесте	31	17	22	26	31
поливидон	6 Ш£	8	10	12	14
формулировка за
микрокапсулиране:	210 т£	280	350	420	490
б/
молсидомин -β- циклодекстрин
комплекс с 1 до 15% молсидомин	150 т£	200	250	300
15000 карбоксиметилцелулоза	115 ш£	156	150	130
лактоза 1 Н₂0	62 Ш£	60	56	65
магнезиев стеарат	3 Ш£	4	4	5
общо за една таблетка:	330 Ш£	420	460	500
в/
молсидомин -β- циклодекстрин
комплекс с 1 до 15% молсидомин	50 гп£	200	250
карнаубов восък	215 т£	220	245
стеаринова киселина	66 т§	82	100
магнезиев стеарат	2 ГП£	3	3
общо за една таблетка:	333 т£	405	500
г/
молсидомин -β- циклодекстрин
комплекс с 1 до 15% молсидомин	150 т£-	200	250
поливинилхлорид	111 т£-	120	122
Р.У.А.	111 т£-	120	122
магнезиев стеарат	3 ГП£-	5	6
общо за една таблетка:	375 т£	445	500

д/
молсидомин -β- циклодекстрин
комплекс с 1 до 15% молсидомин	150	ΓΠβ
етилцелулоза 300 мРа.х.	300	ΙΒβ
етилцелулоза 30 мРа.х.	48	ηΐβ
магнезиев стеарат	2	ΙΠβ

общо за една таблетка: 500 ш£ е/ молсидомин -β- циклодекстрин

комплекс с 1 до 15% молсидомин	150 т£	200	250	300	350
калциев дифосфат	39 т£	52	66	78	80
еудрагит Νε 400	34 т£	45	57	68	70
магнезиев стеарат	3	4	5	5	6
талк	4	5	7	9	9
общо за една таблетка:	230 гп£	316	385	460	515

Claims

1. Включен комплекс на Ν-етоксикарбонил-3-морфолиносиднонимин или негова сол с циклодекстриново производно в моларно съотношение от 1:1 до 1:40.

2. Включен комплекс съгласно претенция 1 на Ν-етоксикарбонил-З-морфолино-сиднонимин или негова сол с хептакис-2,6-0-диметил-β циклодекстрин.

3. Включен комплекс съгласно претенция 1, съдържащ 2-4 то1 хептакис-2,6-0-диметил-β циклодекстрин за 1 то1 Ν-етоксикарбонил-3-морфолино-сиднонимин.

4. Включен комплекс съгласно претенция 1 на Ν-етоксикарбонил-З-морфолино-сиднонимин или негова сол, образуван с хидроксипропил-β циклодекстрин.

5. Включен комплекс съгласно претенция 1 на Ν-етокси-карбонил-З-морфолино-сиднонимин или негова сол, образуван с β -илиуциклодекстрин.

6. Фармацевтичен състав, съдържащ като активно вещество ефективно количество от включен комплекс, образуван от Ν-етоксикарбонил-3-морфолино-сиднонимин или негова сол с хептакис-2,6-0-диметилф циклодекстрин, с хидроксипропил-β циклодекстрин или с β -или γ -циклодекстрин в моларно съотношение от 1:1 до 1:40 и обичайни фармацевтични пълнители, разреждащи средства и допълнителни спомагателни вещества.

7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че е формулиран под формата на еднодневна таблетка или микрокапсула.

8. Метод за лечение на ангина пекторис и исхемични заболявания на хора, при който на пациент се прилага ефективно количество от включен комплекс на Ν-етоксикарбонил-3-морфолино-сиднонимин или негова сол с циклодекстриново производно, съгласно претенция 1.