KR950004705B1 - 시클로덱스트린 유도체와 n-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염들에 의해 형성된 함유복합체 및 그 제조방법과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
시클로덱스트린 유도체와 n-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염들에 의해 형성된 함유복합체 및 그 제조방법과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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본 발명은 헵타키스-2,6-O-디메틸-β-시클로덱스트린(디멥)(heptakis-2,6-O-dimethyl-β-cyclodextrin), 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin), 또는 β- 또는 γ-시클로덱스트린 과 : 몰시도민) 또는 그 염에 의해 형성된 함유복합체 (inclu sion complex) 및 그 제조방법과 이들을 포함하고 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
몰시도민은 항협심증 및 항빈혈 화합물로서 협심증 및 빈혈증세를 예방 및 치료하는데 널리 사용되고 있다. 유기 질산염들에 비해 몰시도민은 그 효과가 보다 지속적이고 부작용이 적기 때문에 중독상태로 이끌지 아니하고 또한 심한 두통을 거의 일으키지 않는다는 장점이 있다.
또 다른 독특한 효과로는 항아리스믹(ANTIARITHMIC), 섬유소 용해(fibrino lysis), 혈소판 응집 및 혈압 감소 등이 있다.
몰시도민은 코르바톤(카셀라, 리델), 모리알(타게다 회사)이라 명명되어 활성제를 2.4mg(일반용) 및 8mg(지연용)을 함유하고 있는 정제 형태로 시장에 나와 있다. 지연용(retard) 조성물은 1 : 4 비율로 특수밀납을 사용한 소캡슐화된 형태의 활성제를 포함하고 있으며, 12시간동안 혈장의 농도를 확실하게 효력있도록 해준다.
몰시도민은 비교적 물에 잘 용해되는 편이며(25℃에서 18mg/ml), pH 5-7의 물에서는 안정하다. 위 및 장관(intestinal tract)의 재흡수의 속도 결정단계가 용해도가 아니라는 것은 명백하다. 2mg의 활성제를 함유하는 경구 조제약은 3-5시간동안 효력이 있다. 최대 혈액 수준은 1/2-1시간내에 이루어질 수 있다. 그것은 위장관(Gi-tract) 전체를 따라 잘 흡수되며, 그 생이용도(bioavailability)도 만족할 만하다. 예방 목적으로서 항협심증에 대한 조제방법은 활성제의 방출을 조절하여 가장 바람직하게 처방된다. 약의 재흡수를 연장시키고 조절하며, 치료학상 효력이 있는 혈장 수준으로 오랫동안 지속시킨다.
또한, 너무 높은 독성 혈장수준을 제거함으로서 부작용을 상당히 감소시킬 수 있다. 활성제 방출을 잘 조절하면서 피부를 통해 행하여지는 처방은 매우 유익하다.
피부를 통한 활성성분의 재흡수는 이들의 물리화학적인 성질 및 지방의 용해성에 의존하여, 주로 사용된 처방에 의존한다.
몰시도민 자체는 피부를 통해 소량이 천천히 재흡수되며, 생이용도(bioava ilability)가 4% 밖에 되지 않기 때문에 재흡수를 촉진시키는 약제(agents)가 사용된다. 타케다회사의 유럽특허명세서 제127468호는 경피(percutaneous)를 통해 용이하게 재흡수하는 몰시도민 조제약품에 관하여 기재되어 있으며, 그것은 10%의 올레인산을 함유한 프로필렌 글리콜 혼합물, 즉 2가지 성분으로 된 특수침투제를 포함하고 있다.
95%라는 뛰어난 생이용도 메카니즘은 다음과 같을 수 있다.
즉, 올레인산 구성성분은 피부보호막(표피층)의 장벽인 지질성분을 용해시킴으로서 침투성을 변화시킨다. 따라서, 몰시도민은 변경된 표피층을 통해 잘 재흡수된다.
몰시도민과 프로필렌 글리콜의 재흡수 정도는 각각 유사하며, 그 양도 유사하다. 이는 프로필렌 글리콜에서 용해된 몰시도민 만이 재흡수될 것이라는 사실을 의미한다
본 발명자들은 몰시도민 또는 그 염들의 효과가 헵타키스-2,6-O -디메틸 -β-시클로덱스트린(디멥), 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HP-β-CD) 또는 β-시클로덱스트린 (β-CD) 또는 γ-시클로덱스트린(γ-CD)과의 복합화함으로써 지연될 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 헵타키스-2,6-O-디메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필 -β-시클로덱스트린 또는 β- 또는 γ-시클로덱스트린과 함께 형성된 N-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염들의 함유복합체(inclusion complex)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 함유복합체들은 1몰의 N-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민에 대하여 시클로덱스트린 유도체들을 1 내지 40몰, 바람직하게는 2 내지 4몰을 포함하고 있다.
본 발명에 따른 함유복합체들은 H-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염들을 선택된 시클로덱스트린 유도체와 용매존재하에서 반응시켜 제조된 것이며, 필요하다면 상기 복합체를 건조과정에 의해 용액으로부터 회수한다.
용매로서는 물 및/또는 물과 섞일 수 있는 유기용매(예컨데, C1-3알칸올, 특히 에틸 알콜이 유리함)를 사용하였다. 본 발명에 따른 복합체들은 동결건조 또는 진공건조에 의해 용액으로부터 회수할 수 있었다. 또한 본 발명에 따른 복합체들은 헝가리 특허명세서 제T52366호에 기재된 바와 같이 구성성분들을 밀링(milling)하여 제조할 수 있다.
본 발명의 복합체들은 치료학적으로 즉, 정제, 작은 알약, 소캡슐, 연고, 주사액, 드롭(drops). 주입액의 형태로 사용할 수 있으며, 특히 하루에 정제 또는 소캡슐을 한개씩 사용할 수 있다.
본 발명의 함유복합체들의 투여량은 그 대상의 연령, 몸무게 및 건강상태, 투여경로, 투여횟수등에 따라 달라질 수는 있지만, 보통 6-800mg/일, 바람직하게는 10-400mg/일 정도이다.
약제학적 조성물을 정제, 소캡슐 및 경피사용에 매우 적절한 연고로서 하루에 한번 투여하는 경우에 특히 널리 쓰인다. 본 발명의 약제학적 조성물들은 종래 방법으로 만든다. 보조약 및 담체는 약제학적 제조물 분야에서 보통으로 사용되는 것들이다. 용액에서 복합체간의 상호작용을 막 투과실험에 의해 설명할 수 있다.
비스킹형(Visking-type)의 셀로판막(구멍의 평균직경은 24Å)을 사용하였다. 농도가 1 및 2mg/ml인 몰시도민의 수용액을 공여 세포(donor cell)에 두고, 증류수를 막 투과 세포장치의 수용체 실(receptor cell)에 위치시킨다. 상기 용액을 마그네틱 교반기로 교반하면서 온도는 37±1℃로 유지하였다. 적절한 간격으로 수용체실 용액들로부터 샘플(시료)들을 피펫으로 뽑아내어 공여 세포로부터 투과된 몰시도민 농도를 UV-분광측광법으로 측정하였다. 상기 실험을 공여 세포실에서 서로 다른 농도의, 서로 다른 시클로덱스트린 존재 하에 반복하였다.
50% 몰시도민을 확산시키는데 필요한 시간(T50%)을 표 1에 나열하였다.
[표 1]
몰시도민의 투과속도는 상당히 감소될 수 있으며, 이는 몰시도민과 실험한 시클로덱스트린 사이에 상당한 상호작용이 있음을 의미한다.
오로지 유리된(즉, 복합되지 않은) 약제만이 사용한 막을 자유로이 가로 지르며 통과할 수 있다. 유리된 약제 농도는 복합체의 안정도 상수값에 의존하고 있다.
안정도 상수값이 작을수록 투과시키는데 사용되는 유리된 약제 농도값은 커진다. 이에 반하여, 복합체가 매우 안정한 경우 또는 시클로덱스트린 농도가 충분히 높은 경우(초과할 정도로 높은 경우)에는, 복합체의 해리 평형은 복합체가 형성되는 쪽으로 이동하여 확산은 상당한 정도 저해되었다. 본 발명자들이 얻은 결과는 본 발명의 시클로텍스트린 복합체 형성과정을 이용하여, 반 투과성 막을 형성하는 고분자를 가로지르는 몰시도민의 방출 프로파일을 조절하는(유지하는, 변화시키는) 원리를 제공하게 된다.
이하, 본 발명을 비한정 실시예를 통하여 설명한다.
1. 동결건조 작용에 의해 제조된 몰시도민-디멥(Dimeb) 복합체
7g의 디멥(헵타키스-2,6-O-디메틸-β-시클로덱스트린)(5mmol, 함수량 2 %)을 100ml의 증류수에 용해시킨 후, 여기에 0.4g의 몰시도민을 용해시켰다. 수득된 균질 용액을 가능한 한 최소량의 빛에 쪼이도록 유의하면서 동결건조에 의해 탈수시켜 동결시켰다. 용해시키는 동안 검은 종이로 용기를 감싸는 것이 좋다. 이 생성물은 가볍고 정밀하지 못한 분말이며, 그것의 활성 성분함량을 분광측정 해보니 5±0.4%이었다. 이는 몰시도민 대 디멥의 몰비율이 대략 1 : 3임을 의미한다.
복합체 형성을 증명하는 실험
차등적인 스캐닝 열량측정(Differential Scanning Calorimetric ; DSC) 곡선은 디멥(DIMEB)이 물리적으로 혼합된 것과 동결 건조되어 복합체를 형성한 것 사이의 특징적 차이점을 나타낸다. 물리적 혼합물과 복합체는 DSC 곡선이 서로 다르게 나타나는데, 즉, 혼합물의 경우 140~142℃에.서 날카로운 흡열 정점은 몰시도민이 융해된다는 것을 의미하며, 복합체의 경우 상기 온도에서 날카로운 발열 정점을 나타낸다.
후자는 복합체가 열에 의하여 화학 분해되었다고 할 수 있다.
X-선 회절 측정
X-선 회절 측정을 해보면, 그 출발물질이 결정성인데도 복합체의 구조는 무정형임을 알 수 있다. 따라서 새로운 유형의 고형상 구조는 함유복합체를 형성한 결과라고 할 수 있다.
13C-NMR 연구를 통해 몰시도민 분자중 에톡시 카르보닐 부분은 디멥(DIM EB)의 공동(cavity) 내부에 위치하고 있음이 증명되었다. 이는 화학적 이동(△δ)으로 나타낼 수 있는데, 그 이유는 화학적 이동의 정도가 용액에서 함유(inclusion)형태를 알려주고 있기 때문이다. 가장 현저한 값은 시클로덱스트린 공동에 존재하는 기생(guest) 분자의 부분에 대한 것이다.
에톡시 카르보닐 부분에 관하여는 △δ=-2.2-+1.3ppm이며, 이때 기생 분자의 모르폴리노 부분에 관하여는 실제로 어떠한 화학이동도 일어나지 않았음을 측정을 통해 알 수 있었다.
2. 스프레이-건조에 의한 몰시도민-디멥 복합체 제조
14g의 디멥(10mmol, 함수량 2%)과 1.2g의 몰시도민(5mmol)을 초음파에 의해 180ml의 증류수에 용해시켰다. 수득된 균질 용액을 스프레이-건조시키고, 입구의 공기온도는 125℃로 하고 출구의 공기온도는 92℃로 하였다. 용액을 상기 방법으로 진행시키는 동안 생성물을 함유하고 있는 용기는 각각 빛으로부터 보호되며 계속 교반하였다. 수율은 109이다.
수득된 생성물은 정밀하지 못한 백색분말이며, 이들의 활성 성분 함량을 분광측정법으로 측정해 보니 대략 7.8±0.2%였으며, 이는 몰비율이 1 : 2정도임을 의미한다. 스프레이-건조 생성물의 열분석 곡선(DSC) 및 Rtg. 회절분말 도표는 동결건조 과정에 의해 제조된 복합체와 동일하였다.
3. 반죽에 의한 몰시도민-β-시클로덱스트린 복합체의 제조
6.6g의 β-시클로덱스트린(β-CD)(5mmol, 함수량 14%)과 0.6g의 몰시도민 (2.5mmol)을 마찰막자사발(friction mortar)내에서 가능하다면 빛으로부터 보호하면서 균질화시켰다. 50% 에틸알콜 3ml를 첨가한 후 윤활성이 거의 없고 풀과 같은 성질을 가진 생성물을 시계접시(watch-glass)위에 펼쳐놓고나서 30분동안 밀도높은 현탁액을 교반하고 건조기에서 포스포르펜톡사이드(phosphorpentoxide)로 건조시켜 일정한 무게가 되도록 하였다. 수득된 생성물을 분쇄하고, 그 활성성분 함량을 분광측정법으로 측정해 보니 9±0.5%였으며, 이때의 몰비는 대략 1 : 2에 해당한다.
몰시도민, 이것의 β-CD와의 기계적 혼합물 및 이것의 β-CD와의 복합체의 DSC 곡선들은 상당한 차이를 보인다. 반죽과정 또는 동결건조 과정에 의해 제조된 β-CD를 가지고 있는 복합체를 형성하는 경우, 140~142℃에서 DSC 곡선상의 흡열 정점은 완전히 사라진다.
이러한 사실은 몰시도민이 복합되어 있음을 의미하고, 동결건조 과정에 의해 제조된 복합체의 경우에는 130~160℃ 온도 영역내에서 50배의 확대곡선을 그려보아도 흡열의 융해정점이 나타나지 않았다.
아르곤 분위기에서 DSC 곡선을 살펴보면, 몰시도민의 분해작용은 가열하면 현저하게 저해되며, 이로부터 융해정점 넓이의 비교에 근거하여, 몰시도민의 유리된 양 및 복합된 양을 정량할 수 있다.
순수한 몰시도민의 융해는 엔탈피 변화 △H=140ml/mg에 관련되어 있다. 동결건조시킨 복합체의 경우에 몰시도민 전체가 복합체화된 것으로 입증되었으며, 반죽과정에 의해 제조된 복합체에 10% 미만의 몰시도민만이 흡수되었다.
4. 동결건조에 의한 몰시도민 HP-βCD 복합체 제조
139g의 HP-β-CD(히드록시프로필-β-시클로덱스트린)(0.01몰)(DS=2. 7, DS란 시클로덱스트린 1분자당 평균 치환 정도를 의미함)을 100ml의 증류수에 용해시켰다.
0.7g의 몰시도민을 첨가하고, 교반하여 용해를 더욱 촉진시키고, 그 용액을 빛으로부터 보호하였다. 수득된 균질 용액을 상기 실시예와 마찬가지의 방법으로 건조시켰다. 그 생성물은 정밀치 못한 백색 분말이며, 그것의 몰시도민 함량을 분광 측정법으로 측정해 보니 5±0.2%였으며, 이는 몰시도민 대 HP-β-CD의 몰비가 대략 1 : 3임을 의미한다.
5. 반죽에 의한 몰시도민-β-CD 복합체 입자 제조
1g(4.1mmol)의 몰시도민과 11g의 β-CD(8.3mmol, 함수량 14%)을 막자사발에서 혼합시키고, 4ml의 30% 에틸알콜을 첨가한 후, 밀도가 높은 현탁액을 30분동안 반죽하였다.
풀과 같은 성질의 수득된 생성물을 쟁반위에 펼쳐놓고 2시간동안 40℃에서 건조시켰다. 그후, 절반정도가 건조된 생성물을 구멍 크기가 1mm인 체에 문질러 걸러냈다. 수득된 입자(granule)를 60℃에서 건조시켜 일정한 무게를 가지도록 하였으며, 반복해서 체로 걸러내어 원하는 크기를 가진 입자들을 얻었다.
활성성분 함량을 UV-분광측정법으로 측정해 보니 10±0.5%였으며, 이는 몰시도민 대 β-CD 몰비가 대략 1 : 2임을 의미한다.
수득된 입자는 분말부분이 적고 적절한 유체성질을 가지고 있으며, 그것은 직접 압착방법에 의하여 원하는 양의 약제를 함유하고 있는 정제의 핵(core)을 만들거나, 중합체 성분들을 형성하는 잘 알려진 매트릭스로 직접 압착방법에 의하여 지속성 방출 조제약을 만들거나, 유동화 기술을 사용하여 펠렛을 덧입힌 얇은막을 제조하는데 사용될 수 있으며, 이때 코팅은 용해 과정 중 반 투과막으로서의 기능을 하게 된다. 가장 간단한 직접 압착방법에 의해 형성된 정제의 핵은 상기 기술분야에서 잘 알려진 중합체 또는 중합체들의 혼합물로 코팅시킴으로서 지속적 방출 조절을 할 수 있다.
막 투과 실험
몰시도민-β-CD 입자의 투석과정을 상기에 언급한 바와 동일한 투과세포를 사용하여 실험하였다 본 실험에서는 농도 1mg/ml의 몰시도민과 동량의 복합체 입자를 사용하였다. 서로 다른 시간 간격으로 수용체 세포에서 측정한 몰시도민 농도를 표 2에 기재하였다.
[표 2]
수용체 세포에서 0.33mg/ml의 몰시도민 농도에 상응하는 100% 확산
6. 정제당 2mg의 활성성분을 함유한 몰시도민 정제
<조성물>
·5%의 활성성분 함량을 가지고 있는 40mg의 몰시도민-디멥 복합체(단, 이 복합체는 실시예 1에 의해 제조된 것임).
·40mg의 옥수수 전분
·78mg의 유당
·2mg의 마그네슘 스테아린산염
·정제의 전체 무게는 160mg
7. 활성제로서 10mg의 몰시도민과 2g의 겔을 함유하고 있는 경피용 연고 제조방법
2g의 몰시도민-디멥 복합체(활성성분 함량 5%)를 20ml의 증류수에 용해시킨다. 그 용액에 50mg의 클루셀-HF(히드록시-프로필 셀룰로오스)를 가하면서 격렬하게 교반한다. 교반하기 어려울 정도의 점도를 가진 용액을 실온에서 하루동안 방치시키면서 빛으로부터 보호한다. 이렇게 하여 투명한 연고를 얻을 수 있으며, 그 중 2g은 10mg의 몰시도민을 함유한다.
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
Claims (13)
- N-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염과 시클로덱스트린 유도체에 의해 형성된 함유복합체(inclusion complex).
- N-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염과 헵타키스-2,6-O-디메틸-β-시클로덱스트린에 의해 형성되는 함유복합체.
- 제1항에 있어서, 1몰의 N-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민에 대하여 1∼40몰의 헵타키스-2,6-O-디메틸-β-시클로덱스트린을 함유하는 것을 특징으로 하는 함유복합체.
- N-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염과 히드록시프로필 -β-시클로덱스트린에 의해 형성된 함유복합체.
- N-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염과 β- 또는 γ-시클로덱스트린에 의해 형성되는 함유복합체.
- 용매에서 N-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염과 시클로덱스트린 유도체를 반응시켜서, N-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염과 시클로덱스트린 유도체에 의해 형성되는 함유복합체의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 시클로덱스트린 유도체로서 헵타키스-2,6-O-디메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로텍스트린, 또는 β- 또는 γ-시클로덱스트린을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 용매로서 물 및 물과 섞일 수 있는 유기용매들 중에서 선택되는 1이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제8항에 있어서, 물과 섞일 수 있는 유기용매들로서 C1-3알칸올을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 동결 건조과정, 스프레이-건조과정, 진공 건조과정에 의하여 용액으로부터 상기 복합체를 회수하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 헵타키스-2,6-O-디메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시 프로필-시클로덱스트린, 또는 β- 또는γ-시클로덱스트린과 N-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염에 의해 형성된 함유복합체의 유효량으로된 활성제와, 제약업계에서 통상적으로 사용되는 충진제, 희석제 및 기타 보조제를 함유하는 것을 특징으로 하는 협심증과 빈혈증세 치료를 위한 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하루에 1개씩 투여되는 정제 또는 소캡슐 형태로 된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- N-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염과 시클로덱스트린 유도체를 밀링(milling)하여 N-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염과 시클로덱스트린 유도체에 의해 형성되는 함유복합체의 제조방법.
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