RO109649B1 - Complecsi de incluziune, ai n-etoxicarbonil-3-morfolino-sidnoniminei si procedee pentru prepararea acestora - Google Patents
Complecsi de incluziune, ai n-etoxicarbonil-3-morfolino-sidnoniminei si procedee pentru prepararea acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO109649B1 RO109649B1 RO148827A RO14882791A RO109649B1 RO 109649 B1 RO109649 B1 RO 109649B1 RO 148827 A RO148827 A RO 148827A RO 14882791 A RO14882791 A RO 14882791A RO 109649 B1 RO109649 B1 RO 109649B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- morpholino
- cyclodextrin
- sidnonimine
- complex
- ethoxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 55
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 abstract 1
- 238000010316 high energy milling Methods 0.000 abstract 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 49
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Invenția se referă la complecși de incluziune ai N-etoxicarbonil-3-morfolino-sidnoniminei (molsidomină) sau la sărurile acestora și la un procedeu pentru prepararea acestora.
Se știe că molsidomină este un compus antialginic și antiinschemic care este aplicat pe scară largă pentru prevenirea și tratamentul anginei pectorale. Avantajul ei în comparație cu nitrații organici este că efectul său este de mai lungă durată și că are mai puține efecte secundare, astfel ea nu conduce la obișnuință și induce rar si mai puțin dureri de cap intense. Se rermarcă de asemenea prin efectul ei antialgic, fibriniloză, agregarea plăcuțelor de sânge și prin efectul ei de scădere a presiunii sângelui, Molsidomină este pe piață sub formă de tablete conținând 2,4 (tradițional ) și 8 mg (retard) din ingredientul activ denumit Corvaton (Casella, Riedel), Morial (Takeda Ltd.). Compoziția retard conține ingredientul activ într-o formă microcapsulată folosind o ceară specială într-un raport de 1:4, care asigură o concentrație eficientă de plasmă pentru 12 ore. Moldsidomina este relativ suficient de solubilă în apă (18 mg/ml la 25°C), ea este stabilă la o valoare pH de 5-7 în apă. Treapta care determină rata de resorbție din stomac și din tractul intestinal este în mod aparent nedeterminată de solubilitate. Preparatul oral conținând 2 mg de ingredient activ este eficient timp de 3-5 ore. Nivelul maxim în sânge poate fi realizat în cadrul a 1/2-1 oră. Ra este absorbită ușor în lungul întregului tract gastrointestinal, vigoarea sa biologică este satisfăcătoare. Preparatele antianginoase pentru scopuri preventive sunt formulate în modul cel mai avantajos cu punerea în libertate controlată a ingredientului activ. El asigură resorbția extinsă și controlată a medicamentului și nivelul în plasmă eficient terapeutic de durată. Efectele secundare pot fi reduse pot fi reduse în mod semnificativ prin eliminarea nivelului toxic în plasmă prea ridicat. Este deosebit de avantajoasă formularea transdermală cu o eliberare controlată a agentului activ.
Resorbția ingredientului activ prin piele depinde de proprietățile fizico-chimice ale acestuia și solubilitatea sa lipoidă și mai ales de formularea aplicată.
Moldsidomina propriu-zisă este resorbită încet și în mică măsură prin piele, vigoarea sa biologică este de numai 4%, din acest motiv se aplică agenți care intensifică resorbția.
Se cunoaște un preparat de Molsidomină ușor resorbabil subcutanat, care conține un agent de intensificare a penetrației format din 2 componente: - un amestec de propilenglicol conținând 10% acid oleic (brevet european 127468).
Acest preparat prezintă o vigorare biologică de 95%. Mecanismul poate fi următorul: componentul de acid oleic modifică permeabilitatea stratului protector al pielei (stratus corneum) prin dizolvarea componentelor lipidice de limitare a acesteia. Astfel, moldsidomina este ușor resorbită prin stratum corneum modificat. S-a stabilit că resorbția molsidominei și a propilen-glicolului este în aceeași măsură, și în aceeași cantitate, ceea ce înseamnă că numai molsidomină dizolvată în propilen-glicol va fi resorbită.
Un obiect al invenției îl constituie noi complecși de incluziune ai N-etoxicarbonil-3morfolino-sidnoniminei sau a unei sări a acestora cu un derivat de ciclodextrină, conținând 1-40 moli, de preferință 2-4 moli de derivați de ciclodextrină față de 1 mol de Netoxicarbonil-3-morfolino-sidnonimină.
Complecșii de incluziune ai N-etoxicarbonil-2-morfolino-sidnoniminei sau a sărurilor lor pot fi formați cu heptakis-2,6-0dimetil-/?eia-ciclodextrină, hidroxipropil-betaciclodextrină sau cu beta- sau gamaciclodextrină.
Alte obiecte ale invenției le constituie procedee pentru prepararea acestor complecși, care constau în tratarea N-etoxicarbonil-3morfolino-sidnoniminei sau sărurilor ei într-un solvent, cu derivatul de ciclodextrină ales și dacă se dorește, complexul este recuperat din soluție prin deshidratare.
Ca solvent se folosește apa și/sau solvenții organici miscibili cu apă de exemplu alcanoli cu 1-3 atomi de carbon, de preferință alcool etilic. Complecșii conform invenției pot fi recuperați din soluție prin liofilizare, prin uscare în vid, sau prin măcinarea cu multă energie a componenților. 5 în aceste procedee se folosește drept derivat de ciclodextrină heptakis-2,6-0-dimetilfeeta-ciclodextrină, hidroxipropil-heta- ’ ciclodextrină sau beta- sau gawzz-ciclodextrină. Drept solvent se folosește apa și/sau 10 solvenți organici miscibili cu apa iar, drept solvenți organici miscibili cu apa se folosesc alcanoli cu 1-3 atomi de carbon, de preferință alcool etilic.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că 15 realizează noi complecși care prezintă efect retard. Interacțiunea complexă în soluție poate fi ilustrată prin testul de trecere prin membrană.
S-a folosit membrana de celofan de tip Visking (cu diametrul mediu al porilor de 24 A’). Soluțiile apoase ale molsidominei la o concentrație de 1 și 2 mg/ml au fost puse în celula donorului, pe când apa distilată a fost plasată în compartimentul de recepție al aparatului celulei de penetrație al membranei. Soluțiile au fost agitate cu agitatoare magnetice și au fost menținute la 37 + 1 °C. La intervale de timp adecvate, s-au pipetat probele din soluțiile receptorului și s-a măsurat concentrația molsidominei penetrate din celula de donor cu ajutorul spectrofotometriei UV. Testul a fost repetat în prezența diferitelor ciclodextrine la diferite concentrații în compartimentul celulei donorului.
Timpul necesar pentru difuzarea molsidominei 50% (T 50%) este arătată în tabelul de mai jos.
Difuziunea unei jumătăți de porție (T 50%) de molsidomină în prezența ciclodextrinelor
T 50% (ore)
| Molsidomină singură | 1,0 | |
| Molsidomină | +beta CD 20 mg/ml | 1,5 |
| Molsidomină | + DIMEB 25 mg/ml | 1,3 |
| Molsidomină | DIMEB 50 mg/ml | 1,8 |
| Molsidomină | DIMEB 100 mg/ml | 2,4 |
| Molsidomină | + HP β CD 50 mg/ml | 1,5 |
Rata de penetrație molsidominei poate 40 fi micșorată în mod semnificativ, ceea ce subliniază interacțiunea considerabilă dintre molsidomină și ciclodextrinele examinate.
Numai medicamentul liber (necomplexat) poate să pătrundă liber prin membrana 45 folosită. Concentrația medicamentului liber depinde de constanța de stabilitate a complexului. Cu cât stabilitatea este mai mică, cu atât mai mare este concentrația medicamentului disponibil pentru penetrare. Dimpotrivă, dacă 50 complexul este foarte stabil sau dacă concentrația ciclodextrinei este suficienr de ridicată (este prezentă într-un exces mare (echilibrul de disociere este adus spre complexare, iar difuziunea este împie- dicată în mod considerabil. Rezultatele obținute prevăd un principiu pentru controlul (susținerea, modificarea) profilului de eliberare a molsidominei printr-o membrană semipermeabilă care formează un polimer cu ajutorul complexării cu ciclodextrină în conformitate cu invenția.
Se dau în continuare 5 exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Complexul Molsidominei109649
Dimeb preparat prin liofîlizare g de Dimeb (5 mmoli, umiditate 2%) se dizolvă în 100 ml de apă distilată, după care în soluția obținută se dizolvă 0,4 g de molsidomină. Soluția omogenă obținută se îngheață și se supune la deshidratare prin liofilizare, având grijă ca în cursul procesului de lucru soluția să fie supusă la o influență cât mai redusă a luminii. Este indicat să se împacheteze vasul facându-se dizolvarea în hârtie neagră. Produsul obținut este o pulbere ușoară, farâmâcioasă, conținutul ei de ingredient activ determinat spectrofotometric este de 5 +0,4%. El corespunde la un raport molar de cca 1:3 Molsidomină-Dimeb.
Test care demonstrează formarea de complex: Curbele calorimetrice de analiză diferențială (DSC) arată diferențele caracteristice între amestecul fizic și complexul liofilizat cu DIMEB. Curbele DSC ale amestecului mecanic și ale complexului decurg diferit, în cazul amestecului un vârf endotermic ascuțit lal40-142°C indică topirea molsidominei, pe când curba complexului arată la acest interval de temperatură un vârf exotermic ascuțit. Acesta din urmă poate fi explicat prin căldura indusă prin descompunerea chimică a complexului.
Difractometria cu raze X:
Modelul difracției cu raze X a complexului dezvăluie o structură amorfă a complexului, pe când ambele substanțe inițiale au structură cristalină. De aceea un nou fel de structură în stare solidă poate fi un rezultat al formației complexului de incluziune. Studiile CNMR au demonstrat că partea de etoxicarbonil din molecule de molsidomină este plasată în interiorul cavității DIMEB. Acest lucru este ilustrat prin comutațiile chimice (DS) din cauză că gradul de modificare chimică indică modul de incluziune în soluție. Valorile cele mai importante se referă la partea de molecula-oaspete care este inclusă în cavitatea ciclodextrinei Δδ = 2,2 1,3 ppm poate fi măsurată referindu-se la partea de etoxicarbonil pe când în mod practic nici-un fel de modificări chimice nu pot să fie măsurate pe partea de morfolino a moleculei oaspete.
Exemplul 2. Prepararea complexului Molsidomin-Dimeb prin uscare cu pulverizare: 14 g de Dimeb (10 mmoli, conținut de umiditate 2%) și 1,2 g de molsidomină (5 mmoli) se dizolvă în 180 ml de apă distilată prin ultrasunete. Soluția omogenă obținută este uscată prin pulverizare, temperatura aerului intrat este de 125°C și cea a aerului ieșit este de 92°C. în timpul prelucrării soluției și vasul și soluția care conțin produsul sunt protejate de lumină și se agită continuu. Producție 10 g.
Produsul obținut este o pulbere albă fărămicioasă, conținutul ei de ingredient activ este de cca 7,8 ± 0,2% determinat printr-o metodă spectrofotometrică, el corespunde la un raport molar de cca 1:2. Curbele termoanalitice (DSC) ale produsului uscat prin pulverizare și diagramă difracția Rtg. în pulbere ale acestuia sunt identice cu cele ale complexului preparat prin liofîlizare.
Exemplul 3. Prepararea complexului de Molsidomină-beta-CD prin malaxare
6,6 g de beta-ciclodextrină (5 mmoli, conținut de umiditate 14%) și 0,6 g (2,5 mmoli) de molsidomină se omogenizează întrun malaxor de fricțiune protejat de aer dacă este posibil. Se adaugă 3 ml de alcool etilic 50% și suspensia densă este amestecată încă 30 minute, după împrăștierea produsului de consistență groasă ca pasta pe o sticlă de ceas, el este uscat până la greutate constantă în prezența pentaoxidului de fosfor într-un exicator. Produsul obținut este pulverizat, conținutul său de ingredient activ este de 9 ± 0,5% determinat prin metoda spectrofotometrică, care corespunde la un raport molar de cca 1:2. Curbele DSC ale molsidominei, amestecul mecanic al acesteia și complexul acesteia cu beta-CD sunt în mod semnificativ diferite. Vârful endotermic la 140142°C de pe curba DSC dispare complet în cazul complecșilor cu heta-CD preparat atât prin malaxare, cât și prin liofîlizare. El indică că molsidomină este complexată și la 130160°C, nici măcar o curbă mărită de 50 ori nu arată în acest interval de temperatură un vârf endotermic de topire în cazul complexului preparat prin liofilizare.
Luând curba DSC în atmosferă de argon, descompunerea molsidominei este puternic inhibată prin încălzire, ceea ce dă 5 posibilitatea stabilirii cantității de molsidomină liberă și complexată, pe baza comparației zonelor de vârf de topire.
Topirea molsidominei pure este legată de o entalpie de ΔΗ = 140 mJ/mg. în cazul 10 complexului uscat cu înghețare întreaga cantitate de moldamină se dovedește a fi legată în complex, iar în complexul preparat prin malaxare conținutul total de molsidomină este mai mic decât 10%. 15
Exemplul 4. Prepararea complexului de Molsidomină HP-beta-CD prin liofilizare. 13 g de HP-beta-CD (0,01 mmoli) (DS=2,7 DS reprezintă gradul de substituire mediu prin molecula de ciclodextrină) sunt dizolvate în 20 100 ml apă distilată. Se adaugă 0,7 g molsidomină și dizolvarea este intensificată prin agitare, soluția fiind protejată față de lumină. Soluția omogenă obținută este deshidratată prin metodele menționate la exemplele 25 precedente. Produsul este o pulbere albă farâmicioasă, conținutul ei în molsidomină este 5 ± 0,2% determinat prin metoda spectrofotometrică, care corespunde la un raport molar de cca 1:3 MolsidominăFW-beta- 30 CD.
Exemplul 5. Prepararea granulelor de complex molsidomină-beta-CD prin malaxare. 1 g (4,1 mmol) de molsidomină și 11 g de beta-CD (8,3 mmol, conținut de umiditate 35 14%) se amestecă într-un malaxor de mortar, se adaugă 4 ml de alcool etilic 30%, suspensia densă este malaxată timp de 30 minute. Produsul obținut cu condiția de pastă a fost împrăștiată pe o tavă și uscată la 40°C timp de 2 ore. Apoi produsul semi-uscat a fost frecat printr-o sită cu mărimea porilor de 1 mm. Granulele obținute au fost uscate la 60 °C până la greutate constantă și au fost sitate în mod repetat printr-o sită obținându-se granule cu mărimea dorită.
Conținut de ingredient activ 10 + 0,5%, determinat prin spectrometrie UV, corespunzând aproximativ la un raport molar 1:2 molsidomină: beta-CD. Granulele obținute au proprietăți de curgere adecvate cu o fracțiune redusă de pulbere și sunt aplicabile pentru prepararea unui miez de tabletă conținând medicamentul în doză dorită prin compresiune directă, sau prepararea formulărilor cu eliberarea controlată prin comprimarea directă cu ajutorul matricei cunoscute formând componența de polimeri, sau aplicând tehnica fluidizării pentru obținerea unor pelete acoperite cu un film, în care acoperirea acționează ca o membrană semipermeabilă în timpul procesului de dizolvare. Miezul de tabletă obținut prin tehnologia cea mai simplă de compresie directă este aplicabil pentru prepararea dozei de eliberare controlată prin acoperirea acestuia cu polimer sau amestec de polimeri cunoscuți în specialitate.
Testul de penetrație prin membrană
Profilul de dializă al granulelor de molsidomină-beta-CD a fost examinat utilizând aceeași celulă de penetrație ca cea descrisă mai sus. S-a utilizat în experimentarea molsidomină la o concentrație de 1 mg/ml și o cantitate echivalentă de granule de complex.
Concentrațiile determinabile de molsidomină în celula receptoare la diferite intervale de timp sunt cuprinse în tabelul de mai jos:
Concentrația Molsidominei în celula receptoare
| Timp(ore) | Molsidomină singură | Granule de Molsidomină - CD |
| 1 | 0,20 | 0,16 |
| 4 | 0,29 | 0,24 |
| 3 | 0,32 | 0,27 |
| 4 | 0,34 | 0,31 |
100% difuziune corespunde la o concentrație de molsidomină în celula receptoare de 0,33 mg/ml.
Compozițiile farmaceutice ale invenției se prepară într-un mod obișnuit. Adjuvanții și 5 substanțele de suport sunt cele care se utilizează în mod obișnuit în domeniul preparatelor farmaceutice.
Tabletele de molsidomină cu un conținut de 2 mg de ingredient activ per 10 tabletă se obțin astfel:
g de amidon de porumb; 78 mg de lactoză; 2 mg de stearat de magneziu; Greutatea totală a tabletei = 160 mg.
Un unguent pentru utilizarea 15 subcutanată conținând 10 mg de molsidomină ca agent activ și 2 g de gel se obțin astfel:
mg de complex Molsidomină-Dimeb (conținut de ingredient activ 5%) se dizolvă în 20 ml de apă distilată. La soluție se adaugă 50 mg de KLUCEL-HF (hidroxipropil-celuloză) cu agitare puternică. Se obține o soluție vâscoasă greu de agitat care este lăsată să stea timp de 1 zi la temperatura camerei, protejată față de lumină. Astfel, se formează un unguent transparent, din care 2 g conține 10 mg de molsidomină.
Se dau în continuare formulări fără eliberare susținută:
a) Complex de Molsidomină-teta-CD
| (conține 1 până la 15% Molsidomină) | 100 mg | 50 | 150 | 300 | 200 | 250 |
| Glicolat de amidon și sodiu | 10 mg | 10 | 15 | 20 | 20 | 20 |
| Zaharoză | 90 mg | 125 | 133 | 140 | 13 | 145 |
| Amidon de porumb | 5 mg | 5 | 7 | 12 | 10 | 12 |
| Glucoză | 14 mg | 29 | 20 | 14 | 21 | 23 |
| Bioxid de siliciu | 8 mg | 8 | 12 | 10 | 10 | 11 |
| Stearat de magneziu | 3 mg | 3 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| Pentru o tabletă: TUI AL- | = 230 MG | ”230 “ | ”340 | 300” | 400 | “455----- |
b) Complex Molsidomină-âm-CD-complex
| (conține 1 până la 15% | Molsidomină) 50 mg | 100 | 150 | 200 | 250 | 300 |
| Bioxid de siliciu | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,4 | 0,5 |
| Etilceluloză 20 cps | 1,5 | 3 | 4 | 5 | 5 | 5 |
| Amidon de porumb | 45 | 60 | 65 | 70 | 70 | 70 |
| Stearat de magneziu | 1 | 2 | 3 | 4 | 4 | 5 |
| Polividonă | 4 | 6 | 7 | 8 | 8 | 8 |
| Talc | 3 | 5 | 7 | 8 | 8 | 8 |
| Lactoză | 125,4 | 123,8 | 133,7 | 104,6 | 104,6 | 103,5 |
| pentru o tabletă: | TOTAL=230 mg— | “3U0-- | 370-- | 400 | 350— | 300------- |
c) Complex Molsidomină-Z/eta-CD
| (conține 1 până la 15% Molsidomină) | 50 mg | 100 | 150 | 200 | 250 | 300 |
| Lactoză | 25 mg | 30 | 35 | 35 | 35 | 30 |
| Polividonă | 10 mg | 12 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| Amidon de porumb | 37 mg | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Talc | 10 mg | 12 | 12 | 15 | 15 | 15 |
| Stearat de magneziu | 3 mg | 4 | 4 | 4 | 5 | 5 |
| Zaharoză | 166 mg | 112 | 114 | 101 | 90 | 85 |
pentru o tabletă:
TOTAL = 300 mg 320 380 420 460 50F
12
d) Complexul Molsidomină-Z>eta-CD
| (conține 1 până la 15% Molsidomină) 50 mg | 100 | 150 | 200 | 250 | 300 |
| Lacca depurata 8 mg | 10 | 12 | 14 | 15 | 15 |
| Zaharoză 127 mg | 111 | 103 | 93 | 85 | 80 |
| Amidon de porumb 40 mg | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Talc 3 mg | ! 4 | 5 | 8 | 10 | 10 |
| Polividonum 22 mg 25 | 30 | 35 | 40 | 45 | |
| pentru o tabletă: TOTAL = 250 mg 300 | 350 | 400 | 450 | 500 | |
| e) Complex Molsidomină | |||||
| (conține 1 până la 15% Molsidomină) | 50 mg | 100 | 150 | 200 | 250 |
| Manitol | 160 mg | 129 | 105,5 | 102 | 92 |
| Amidon de porumb | 92 mg | 80 | 70 | 70 | 60 |
| Lactoză | 50 mg | 60 | 70 | 70 | 80 |
| Hipromeloză | 4 mg | 6 | 8 | 10 | 10 |
| Stearat de magneziu | 2,5 mg | 3 | 3,5 | 4 | 4 |
| Bioxid de siliciu | 1,5 mg | 2 | 3 | 4 | 4 |
| pentru o tabletă: TOTAL = 360 mg | W | 410 | 460 | ||
| f) Complex Molsidomină-heta-CD | |||||
| (conține 1 până la 15% Molsidomină) | 50 mg | 100 | 150 | 200 | |
| Lactoză anhidră | 225 mg | 187 | 186 | 176 | |
| Celuloză microcristalină | 72 mg | 90 | 100 | 120 | |
| Stearat de magneziu | 3 mg | 3 | 4 | 4 | |
| pentru o tabletă: TOTAL | 350 mg | 380 | 440 | 500 | |
| Formularea cu eliberare susținută | |||||
| a) Complex Molsidomină-&?ta-CD | |||||
| (conține 1 până la 15% Molsidomină) | 150 mg | 200 | 250 | 300 | 350 |
| Zaharoză | 41 mg | 55 | 68 | 82 | 95 |
| Amidon de porumb | 13 mg | 17 | 22 | 26 | 31 |
| Polividonă | 6 mg | 8 | 10 | 12 | 14 |
| pentru preparatul microîncapsulat: | 210 mg | 280 | 350 | 420 | 490 |
| b) Complex Molsidomină-beta-CD | |||||
| (conține 1 până la 15% Molsidomină) | 150 mg | 200 | 250 | 300 | |
| Carboximetilceluloză 115 mg | 156 | 150 | 130 | ||
| Lactoză 1 H2O | 62 mg | 60 | 56 | 65 | |
| Stearat de magneziu | 3 mg | 4 | 4 | 5 |
pentru o tabletă:
TOTAL = 330 mg 420 460 500
| c) Complex Molsidomină-6eta-CD | ||||
| (conține 1 până la 15% Molsidomină) | 50 mg | 200 | 250 | |
| Parafină de Carnauba | 215 mg | 220 | 245 | |
| Acid stearilic | 66 mg | 82 | 100 | |
| Stearat de magneziu | 2 mg | 3 | 3 | |
| pentru o tabletă: TOTAL= | 333 mg | 405 | 500 | |
| d) Complex Molsidomină-Z>eia | -CD | |||
| conține 1 până la 15% Moldosidomă) | 150 | mg | 200 | 250 |
| P.V.C. | 111 | mg | 120 | 122 |
| P.V.A. | 111 | mg | 120 | 122 |
| Stearat de magneziu | 3 | mg | 5 | 6 |
pentru o tabletă:
TOTAL = 375 mg 445 500
e) Complex Molsidomină-teta-CD (conține 1 până la 15% Molsidomină) Etilceluloză 300 mPa.s.
Etilceluloză 30 mPa.s.
Stearat de magneziu
150 mg
300 mg mg mg pentru o tabletă:
TOTAL = 500 mg
f) Complex Molsidomină-#eta-Cd
| (conține 1 până la 15% Molsidomină) | 150 mg | 200 | 250 | 300 | 350 |
| Difosfat de calciu | 39 mg | 52 | 66 | 78 | 80 |
| Eudragit Na 400 | 34 mg | 45 | 57 | 68 | 70 |
| Stearat de magneziu | 3 mg | 4 | 5 | 5 | 6 |
| Talc | 4 mg | 5 | 7 | 9 | 9 |
pentru o tabletă: TOTAL=
Complecșii din invenție pot fi utilizați în terapie, de exemplu sub formă de tablete, pelete, microcapsule, unguenți. injecții, picături, infuzii, de preferință sub forma unor tablete sau microcapsule zilnice. Dozele de complecși de incluziune ale invenției de față 45 pot varia cu vârsta, greutatea corpului și condițiile subiectului, modul de administrare, numărul de administrări sau altele asemănătoare, dar este de 6 până la 800 mg pe zi, de preferință 10 până la 400 mg pe zi. 50 Efectul retard prevalează mai ales în cazul aplicării compoziției farmaceutice sub forma unor tablete de o zi, sau microcapsule de o zi, și unguenților foarte adecvați pentru utilizarea
230 mg 316 385 460 515 subcutanată.
Claims (11)
1. Complex de incluziune a Netoxicarbonil-3-morfolino-sidnominei- sau a sării acesteia, caracterizat prin aceea că este format cu ciclodextrina sau un derivat de ciclodextrină.
2. Complex de incluziune a Netoxicarbonil-3-morfolino-sidnoniminei sau sării acesteia, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este format cu o heptakis-2,6-0-dimetil-£eta-ciclodextrină.
3. Complex de incluziune a Netoxicarbonil-3-morfolino-sidnoniminei sau sării acesteia, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este format cu 1-40 moli, în mod avantajos 2-4 moli heptakis-2,6O-dimetil-ieta-ciclodextrină la 1 mol de Netoxicarbonii-3-morfolino-sidnonimină. 5
4. Complex de incluziune de N-etoxi- carbonil-3-morfolino-sidnoniminei sau sării acesteia, conform revendicării 1, carac- ’·' terizat prin aceea că este format cu hidroxipropil-beta-ciclodextrină. 10
5. Complex de incluziune a N-etoxi- carbonil-3-morfolino-sidnoniminei sau sării acesteia, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este format cu /)<?ta-sau ga/niz-ciclodextrină. 15
6. Complex de incluziune a Netoxicarbonil-3-morfolino-sidnoniminei sau sării acesteia, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează sub forma de compoziții farmaceutice în amestec cu 20 substanțe de umplere utilizabile farmaceutic și cu substanțe ajutătoare pentru tratamentul bolilor anginoase și ischemice la oameni.
7. Procedeu pentru prepararea complecșilor de incluziune ai N-etoxicarbonil-3- 25 morfolino-sidnoniminei, caracterizat prin aceea că se tratează N-etoxicarbonil-3morfolino-sidnonimina sau sarea acesteia cu ciclodestrina sau derivatul de ciclodextrină într-un mediu de solvent și dacă se dorește 30 recuperarea complexului din soluție prin deshidratare.
8. Procedeu pentru prepararea complecșilor de incluziune ai N-etoxicarbonil-3morfolino-sidnoniminei, conform revendicării
7, caracterizat prin aceea că se folosește drept solvent apa și/sau solvenți organici miscibili cu apa.
9. Procedeu pentru prepararea complecșilor de incluziune ai N-etoxicarbonil-3morfolino-sidnoniminei, conform revendicării
8, caracterizat prin aceea că se folosesc solvenți organici miscibili cu apa, sum sunt alcanoli cu 1-3 atomi de carbon, de preferință alcooli etilici.
10. Procedeu pentru prepararea complecșilor de incluziune ai N-etoxicarbonil-3morfolino-sidnoniminei, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că se folosește drept ciclodextrină sau derivat de ciclodextrină heptakis-2,6-0-dimetil-6eta-ciclodextrină, hidroxipropil-6eta-ciclodextrină sau beta- sau gâmzz-ciclodextr ină.
11. Procedeu pentru prepararea complecșilor de incluziune ai N-etoxicarbonil-3morfolino-sidnoniminei, caracterizat prin aceea că se macină energic N-etoxicarbonil-3morfolino-sidnonimina sau sarea acesteia cu ciclodextrină sau derivatul de ciclodextrină.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU901868A HU210921B (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU1991/000012 WO1991014680A1 (en) | 1990-03-28 | 1991-03-28 | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO109649B1 true RO109649B1 (ro) | 1995-04-28 |
Family
ID=10956592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO148827A RO109649B1 (ro) | 1990-03-28 | 1991-03-28 | Complecsi de incluziune, ai n-etoxicarbonil-3-morfolino-sidnoniminei si procedee pentru prepararea acestora |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5403840A (ro) |
| EP (1) | EP0477315B1 (ro) |
| JP (1) | JP2582497B2 (ro) |
| KR (1) | KR950004705B1 (ro) |
| CN (1) | CN1051080C (ro) |
| AT (1) | ATE138656T1 (ro) |
| AU (1) | AU638824B2 (ro) |
| BG (1) | BG61689B1 (ro) |
| BR (1) | BR9105136A (ro) |
| CA (1) | CA2054188C (ro) |
| CZ (1) | CZ287353B6 (ro) |
| DE (1) | DE69119853T2 (ro) |
| DK (1) | DK0477315T3 (ro) |
| ES (1) | ES2090320T3 (ro) |
| FI (1) | FI102460B (ro) |
| GE (1) | GEP19991832B (ro) |
| GR (1) | GR3020684T3 (ro) |
| HR (1) | HRP920561B1 (ro) |
| HU (1) | HU210921B (ro) |
| IL (1) | IL97714A (ro) |
| LT (1) | LT3394B (ro) |
| LV (1) | LV10245B (ro) |
| MC (1) | MC2185A1 (ro) |
| MD (1) | MD679G2 (ro) |
| NO (1) | NO179611C (ro) |
| OA (1) | OA10029A (ro) |
| PL (1) | PL165868B1 (ro) |
| RO (1) | RO109649B1 (ro) |
| RU (1) | RU2111216C1 (ro) |
| SI (1) | SI9110908A (ro) |
| SK (1) | SK279891B6 (ro) |
| TJ (1) | TJ231R3 (ro) |
| UA (1) | UA27226C2 (ro) |
| WO (1) | WO1991014680A1 (ro) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA949182B (en) * | 1993-12-02 | 1995-07-26 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| GB2290964A (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-17 | Arto Olavi Urtti | Transdermal drug delivery system |
| US6046177A (en) * | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| ITTO20120056A1 (it) * | 2012-01-24 | 2013-07-25 | Borla Ind | Connettore per linee medicali di infusione, trasfusione e simili |
| ITTO20130433A1 (it) * | 2013-05-29 | 2014-11-30 | Borla Ind | Connettore per linee medicali |
| BE1028879B1 (fr) | 2020-12-11 | 2022-07-12 | Europharmaceuticals | Comprimé à libération prolongée de la molsidomine |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695897C3 (de) * | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3221425A1 (de) * | 1982-06-07 | 1983-12-08 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Hydrolyseempfindlichen wirkstoff enthaltende, lagerstabile tablette |
| DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
| DE3346614A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Anton Hummel Gmbh Metallwarenfabrik, 7808 Waldkirch | Entlueftungsventil insbesondere zum entlueften von heizsystemen |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| DE3522191A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-15 | Cassella Ag | Photostabilisierung von sydnoniminen |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| IT1204725B (it) * | 1987-06-17 | 1989-03-10 | Edmond Pharma Srl | Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine |
| DE68901043D1 (de) * | 1988-01-14 | 1992-04-30 | Akzo Nv | Waessriges pharmazeutisches praeparat. |
| US5120732A (en) * | 1988-06-14 | 1992-06-09 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use |
| IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
| SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
| HU211648A9 (en) * | 1990-03-28 | 1995-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1990
- 1990-03-28 HU HU901868A patent/HU210921B/hu unknown
-
1991
- 1991-03-28 RU SU5010581A patent/RU2111216C1/ru active
- 1991-03-28 CA CA002054188A patent/CA2054188C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 SI SI9110908A patent/SI9110908A/sl unknown
- 1991-03-28 IL IL9771491A patent/IL97714A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 BR BR919105136A patent/BR9105136A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-28 MC MC@@@@D patent/MC2185A1/xx unknown
- 1991-03-28 CN CN91102687A patent/CN1051080C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 CZ CS1991851A patent/CZ287353B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 US US07/807,852 patent/US5403840A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 KR KR1019910701670A patent/KR950004705B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 RO RO148827A patent/RO109649B1/ro unknown
- 1991-03-28 AU AU75745/91A patent/AU638824B2/en not_active Expired
- 1991-03-28 DE DE69119853T patent/DE69119853T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 EP EP91906726A patent/EP0477315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 SK SK851-91A patent/SK279891B6/sk unknown
- 1991-03-28 AT AT91906726T patent/ATE138656T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 PL PL91293022A patent/PL165868B1/pl unknown
- 1991-03-28 JP JP3507012A patent/JP2582497B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 WO PCT/HU1991/000012 patent/WO1991014680A1/en not_active Ceased
- 1991-03-28 UA UA5010581A patent/UA27226C2/uk unknown
- 1991-03-28 DK DK91906726.4T patent/DK0477315T3/da active
- 1991-03-28 ES ES91906726T patent/ES2090320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-08 OA OA60094A patent/OA10029A/en unknown
- 1991-11-26 FI FI915569A patent/FI102460B/fi active
- 1991-11-27 NO NO914649A patent/NO179611C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 BG BG95531A patent/BG61689B1/bg unknown
-
1992
- 1992-09-28 HR HRP-908/91A patent/HRP920561B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-590A patent/LV10245B/en unknown
-
1993
- 1993-03-05 LT LTIP386A patent/LT3394B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 GE GEAP1993884A patent/GEP19991832B/en unknown
-
1994
- 1994-08-25 MD MD94-0333A patent/MD679G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 TJ TJ94000007A patent/TJ231R3/xx unknown
-
1996
- 1996-07-31 GR GR960402042T patent/GR3020684T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0819004B2 (ja) | 徐放性医薬製剤 | |
| JP3350823B2 (ja) | 結着剤とその用途 | |
| JP2005504785A (ja) | 結晶性クリンダマイシン遊離塩基 | |
| RO109649B1 (ro) | Complecsi de incluziune, ai n-etoxicarbonil-3-morfolino-sidnoniminei si procedee pentru prepararea acestora | |
| CN110693839B (zh) | 一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途 | |
| JPS60255737A (ja) | ジヒドロピリジン調製物 | |
| WO2006118210A1 (ja) | ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 | |
| RO109336B1 (ro) | Complecsi de incluziune ai 3-morfolino-sidnoniminei si procedee pentru prepararea lor | |
| JPS60255724A (ja) | ニフエジピン配合調製物 | |
| JPS61200942A (ja) | ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 | |
| TR201815156T4 (tr) | Aminopirazol türevi içeren farmasötik preparasyon. | |
| KR0135736B1 (ko) | 안정한 오메프라졸 레진염 | |
| US3903269A (en) | Cholinomimetic compositions containing a polymer derivative of 1-methyl-5-{8 5-oxo-4-ethyl-tetrahydrofuryl-(3)-methyl{9 -imidazole with cellulose glycolic acid | |
| HU211906A9 (en) | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl 1-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin-derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH01287094A (ja) | ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物 | |
| EA031596B1 (ru) | Противоопухолевая фармацевтическая композиция, содержащая темозоломид, и способ ее получения | |
| CN105726529A (zh) | 一种水溶性药物巴西木素复合物及其制备方法 | |
| WO2004019989A1 (en) | Inclusion compound of nateglinide | |
| HU211140A9 (hu) | Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója | |
| JPS6064920A (ja) | カルモフ−ルの固溶化製剤 |