CZ287353B6

CZ287353B6 - Inkluzní komplex N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli s derivátem cyklodextrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ287353B6
Application number: CS1991851A
Authority: CZ
Inventors: Mária Vikmon; József Dr. Szejtli; József Dr. Gaál; István Dr. Hermecz; Ágnes Dr. Horváth; Katalin Mármarosi; Gábor Dr. Horváth; Irén Munkácsi
Original assignee: Therabel Industries S.A.
Priority date: 1990-03-28
Filing date: 1991-03-28
Publication date: 2000-11-15
Also published as: RU2111216C1; RO109649B1; DE69119853D1; NO914649L; IL97714A; WO1991014680A1; HRP920561A2; CN1056688A; SK279891B6; AU7574591A; PL293022A1; US5403840A; EP0477315A1; EP0477315B1; CA2054188A1; ATE138656T1; IL97714A0; HU210921B; DE69119853T2; DK0477315T3

Abstract

Inkluzní komplex N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli s derivátem cyklodextrinu v molárním poměru 1:1 až 1:40, přičemž derivát cyklodextrinu je ze souboru zahrnujícího heptakis-2,6-O-dimethyl-.beta.-cyklodextrin, hydroxypropyl-.beta.-cyklodextrin, .beta.-cyklodextrin a gama-cyklodextrin se připravuje tak, že se nechává reagovat N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnonimin nebo jeho sůl a derivát cyklodextrinu v rozpouštědla při teplotě 0 až 90 .degree.C a komplex se popřípadě izoluje z roztoku dehydratací, s výhodou filtrací, vysušením nebo lyofilizací. Je účinnou látkou pro ošetřování anginy pectoris.ŕ

Description

Inkluzní komplex N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli s derivátem cyklodextrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká nových inkluzních komplexů N-ethoxykarbonyI-3-morfolinosydnoniminu /Molsidomin/ a jeho solí s deriváty cyklodextrinu, jako jsou heptakis-2,6-O-dimethyl-f3-cyklodextrin /Dineb/, hydroxypropyl-(3-cyklodextrin, β-cyklodextrin a gama-cyklodextrin, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Molsidomin je antianginickou a antiischemickou sloučeninou, které se ve velké míře používá k prevenci a k ošetřování angíny pectoris. Jeho výhodou ve srovnání s organickými dusičnany je skutečnost, že působí déle a má méně vedlejších účinků, není návykový, zřídka navozuje bolest hlavy a v případě navození je tato bolest hlavy menší. Také je známé jeho působení antiarythmické, fibrinolysní, agregační se zřetelem na krevní destičky a snižující krevní tlak.

Molsidomin je zpravidla ve formě tablet obsahujících 2, 4, /zpravidla/ a 8 mg /prodloužené působení/ účinné látky označované jako Corvaton /společnost Casella, Riedel/ s Morial /společnost Takeda Ltd/. Prostředek s prodlouženou účinností obsahuje účinnou látku mikrozapouzdřenou a používající speciálního vosku v poměru 1:4, čímž se zajistí účinná koncentrace v plazmě po dobu 12 hodin.

Molsidomin je obstojně rozpustný ve vodě /18 mg/ml při teplotě 25 °C/ a je stálý ve vodě při hodnotě pH 5 až 7. Rychlost desorpce v žaludku a ve střevním traktu není dána jeho rozpustností. Orální prostředky, obsahující 2 mg účinné látky, jsou účinné po dobu tří až pěti hodin. Maximální koncentraci v krvi lze dosáhnout v průběhu půlhodiny až jedné hodiny. Účinná látka se obstojně absorbuje v celém zažívacím traktu a její biologická dostupnost je dostatečná. Antianginální prostředky pro preventivní účely se s výhodou formulují s řízeným uvolňováním účinné látky. To zajišťuje prodlouženou a řízenou resorpci léčiva a dlouhodobou účinnou koncentraci v krevní plazmě. Vedlejší účinky se mohou značně snížit eliminací příliš vysoké toxické koncentrace v plazmě.

Obzvláště výhodné jsou transdermální prostředky s řízeným uvolňováním účinné látky.

Resorpce účinné látky pokožkou závisí na jejích fyzikálně chemických vlastnostech a na lipoidní rozpustnosti a zvláště na použitém prostředku.

Molsidomin se sám o sobě resorbuje pomalu a v malé míře pokožkou a jeho biologická dostupnost je toliko 4 %, a proto se používá činidel, která jeho resorpci podporují.

Evropský patentový spis společnosti Takeda Company číslo 127468 popisuje perkutánně obstojně resorbovatelné Molsidominové prostředky, které obsahují speciální činidlo podporující penetraci a sestávající ze dvou složek; jde o směs propylenglykolu obsahující 10% kyseliny olejové.

Mechanismus vynikající biologické dostupnosti 95 % může být následující: olejová kyselina jakožto složka modifikuje permeabilitu ochranné vrstvy pokožky /stratům comeum/ rozpouštěním bariérových lipoidních složek pokožky. Proto se pak Molsidomin dobře resorbuje modifikovaným stratům comeum.

-1 CZ 287353 B6

Uvádí se, že resorpce Molsidominu a propylenglykolu je podobná, že tedy dochází k resorpci podobného množství, což znamená, že se resorbuje pouze Molsidomin rozpuštěný v propylenglykolu.

Zjistilo se, že se účinek Molsidominu nebo jeho solí může zpomalovat komplexováním sheptakis-2,6-O-dimethyl-p-cyklodextrinem, s hydroxypropyl-P-cyklodextrinem nebo s β-cyklodextrinem nebo s gama-cyklodextrinem.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je inkluzní komplex N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli s derivátem cyklodextrinu v molámím poměru 1:1 až 1:40, přičemž derivát cyklodextrinu je ze souboru zahrnujícího heptakis-2,6-0-dimethyl-P-cyklodextrin, hydroxypropyl-P-cyklo15 dextrin, β-cyklodextrin a gama-cyklodextrin.

Způsob přípravy inkluzního komplexu N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli s derivátem cyklodextrinu v molámím poměru 1:1 až 1:40, přičemž derivát cyklodextrinu je ze souboru zahrnujícího heptakis-2,6-0-dimethyl-|3-cyklodextrin, hydroxypropyl-P-cyklo20 dextrin, β-cyklodextrin a gama-cyklodextrin, spočívá podle vynálezu vtom, že se nechává reagovat N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnonimin nebo jeho sůl a derivát cyklodextrinu v rozpouštědla při teplotě 0 až 90 °C a komplex se popřípadě izoluje z roztoku dehydratací, s výhodou filtrací, vysušením nebo lyofilizací.

Jakožto rozpouštědel se může používat vody a/nebo organických rozpouštědel mísitelných s vodou, jako jsou například alkanoly s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou ethanol.

Komplexy se podle vynálezu z roztoků mohou získat lyofilizací nebo vakuovým sušením.

Komplexy se také mohou připravovat vysokoenergetickým mletím složek, jak je popsáno v maďarském patentovém spise číslo T 52366.

Komplexů podle vynálezu se může používat v terapii například ve formě tablet, pelet, mikrokapslí, mastí, vstřikovatelných roztoků, kapek, infuzních roztoků, s výhodou však ve formě jedné tablety nebo mikrokapsle na den.

Dávka inkluzních komplexů podle vynálezu se mění v závislosti na věku, na tělesné hmotnosti a na stavu ošetřovaného, na způsobu podávání, na počtu podání a na podobných faktorech a je v oboru 6 až 50 mg na jednotku tělesné hmotnosti a den, s výhodou 10 až 20 mg na jednotku tělesné hmotnosti a den.

Zpožďované působení převládá zvláště v případě podávání farmaceutického prostředku ve formě jedné tablety na den, mikrokapsle nebo masti, vhodné pro případné perkutánní podávání. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připraví o sobě známým způsobem. Pomocnými látkami a nosiči jsou látky běžně používané při výrobě prostředků farmaceutických.

Komplexní vzájemné působení v roztoku se může objasňovat membránovou permeační zkouškou.

Celofánová membrána typu Visking /střední průměr pórů 2,4 mm/ se používá při zkoušce. Vodné roztoky Molsidominu o koncentraci 1 a 2 mg/ml se vnesou do donorové buňky, zatímco destilovaná voda se vnese do receptorové části membránového permeačního zařízení. Roztoky se míchají magnetickým míchadlem a ponechají se o teplotě 37 ± 1 °C. Ve vhodných časových intervalech se vzorky pipetují z receptorových roztoků a UV-spektrometrií se měří koncentrace

-2CZ 287353 B6

Molsidominu přešlého permeací z donorové buňky do vodného prostředí. Zkouška se opakuje v přítomnosti různých cyklodextrinů za různých koncentrací v donorové buňce.

Doba, potřebná pro difúzi 59 % Molsidominu /T 50 %/ je uvedena v tabulce I.

Tabulka I

Difuzní poločas /T 50 %/ Molsidominu v přítomnosti cyklodextrinů

		T 50 % /hodiny/
Molsidomin	samotný	1,0
+ PCD	20 mg/ml	1,5
+ DIMEB	25 mg/1	1,3
	50 mg/1	1,8
	100 mg/1	2,4
+ HPPCD	50 mg/1	1,5
	100 mg/1	2,0

Rychlost permeace Molsidominu se může podstatně snížit, což naznačuje podstatné vzájemné působení mezi Molsidominem a zkoušenými cyklodextriny.

Pouze volná /nezkomplexovaná/ droga může volně procházet používanou membránou. Koncentrace volné drogy závisí na hodnotě konstanty stálosti komplexu.

Čím je menší konstanta stability komplexu, tím je větší koncentrace volné drogy dostupná pro permeaci. Na druhé straně, pokud je komplex velmi stálý nebo je koncentrace cyklodextrinů dostatečně vysoká /je obsažen ve velkém nadbytku/, tím je disociační rovnováha komplexu utužena směrem ke komplexaci a difúzi se značně brání. Získané výsledky dokládají princip řízení /pozdrženého, modifikovaného/ profilu uvolňování Molsidominu, prostupu semipermeabilní membránou za vytváření polymeru prostřednictvím cyklodextrinové komplexace podle vynálezu.

Vynález blíže objasňují následující příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Molsidomin-Dimebový komplex, připravený lyofilizací

Rozpustí se 7 g Dimebu /5 mmol, obsah vlhkosti 2 %/ ve 100 ml destilované vody a ve vzniklém roztoku se rozpustí 0,4 g Molsidominu. Získaný homogenní roztok se vymražuje a dehydratuje se lyofilizací, přičemž se dbá, aby byl v průběhu procesu roztok vystavován co možná nejméně působení světla. Je výhodné zabalit nádobu v průběhu rozpouštění do černého papíru. Získaný produkt je lehký, volný prášek a obsah účinné látky, stanovený spektrofotometricky, odpovídá 5 ± 0,4 %. To odpovídá molámímu poměru Molsidomin : Dimeb 1:3.

Zkouška dokládající skutečné vytvoření komplexu: Diferenciální snímané křivky /DSC/ vykazují charakteristické rozdíly mezi fyzikální směsí a lyofilizovaným komplexem DIMEB. DSC křivky mechanických směsí a komplexu probíhají rozdílně, v případě směsí vykazují ostrý endotermický pík při 140 až 142 °C, dokládající tání Molsidominu, zatímco křivka komplexu vykazuje při této

-3CZ 287353 B6 teplotě ostrý exotermický pík. Lze to vysvětlit reakčním teplem navozeným chemickým rozkladem komplexu.

Rentgenová difraktomerie: Rentgenový difraktometrický obrazec prozrazuje amorfní strukturu komplexu, zatímco struktura obou jednotlivých složek je krystalická. Vytvořením inkluzního komplexu tedy vznikl nový typ pevného stavu struktury.

¹³C NMR studie dokládá, že ethoxykarbonylová část Molsidominové molekuly je umístěna uvnitř dutiny DIMEB. To je objasněno chemickými posuny /Δδ/, jelikož stupeň chemických posunů indikuje způsob inkluze v roztoku. Nejvýraznější hodnota se vztahuje k části hostující molekuly, která j e včleněna do cyklodextrinové dutiny.

Δδ = -2,2 -+1,3 ppm se může měřit se zřetelem na ethoxykarbonylovou část, zatímco se žádné chemické posuny nemohou měřit na morfolinové části hostující molekuly.

Příklad 2

Příprava komplexu Molsidomin-Dimeb rozprašovacím sušením

Rozpustí se 14 g Dimebu /10 mmol, obsah vlhkosti 2 %/ a 1,2 g Molsidominu /5 mmol/ ve 180 ml vody destilované za působení ultrazvukových vln. Získaný homogenní roztok se suší rozprašováním, přičemž teplota vstupujícího vzduchu je 125 °C a vystupujícího vzduchu 92 °C. Při zpracování roztoku se nádoba, obsahující roztok, chrání před světlem a obsah nádoby se stále míchá. Získá se 10 g produktu.

Získaný produktem je volný bílý prášek s obsahem účinné látky přibližně 7,8 ± 0,2 %; stanovení provedeno spektrofotometrickým způsobem a odpovídá molámímu poměru 1 : 2. Termoanalytické křivky /DSC/ rozprašované sušeného produktu a Rentgenový difraktomerický obrazec je identický jako u produktu, připraveného lyofilizací.

Příklad 3

Příprava komplexu Molsidomin-|3-CD hnětením

Homogenizuje se 6,6 g β-cyklodextrinu /5 mmol, obsah vlhkosti 14 %/ a 0,6 g /2,5 mmol/ Molsidominu v třecím hmoždíři po možnosti chráněném před světlem. Přidá se 3 ml 50% ethanolu a hustá suspenze se tře po dobu dalších 30 minut, načež se produkt pastovité konzistence rozprostře na hodinové sklíčko, vysuší se do konstantní hmotnosti v přítomnosti fosforpentoxidu v exsikátoru. Takto získaný produkt se převede na prášek, ve kterém se zjistí obsah účinné látky 9 ± 0,5 % spektrofotometrickým způsobem, což odpovídá molámímu poměru 1 : 2.

DSC křivky Molsidominu, jeho mechanické směsi a jeho komplexu s β-DC jsou výrazně odlišné. Endotermický pík při teplotě 140 až 142 °C na DSC křivce zcela zmizí v případě komplexů s β-CD, připraveného hnětením nebo lyofilizací. To naznačuje, že je Molsidomin převeden na komplex a při teplotě 130 až 160 °C ani při 50 násobném zvětšení křivka nevykazuje endotermický pík tání v případě komplexu, připraveného lyofilizací.

Se zřetelem na DSC křivku v argonovém prostředí je rozklad Molsidominu výrazně inhibován při zahřívání, což umožňuje kvantitativní posouzení volného a komplex vytvořivšího množství Molsidominu na základě porovnání oblastí píků tání.

-4CZ 287353 B6

Teplota tání čistého Molsidominu je ve vztahu ke změnám enthalpie Δ H¹ 140 mJ/mg.

V případě komplexu, získaného vymražováním je převedeno na formu komplexu veškeré množství Molsidominu a méně než 10% Molsidominu je převedeno na komplex připravený hnětením.

Příklad 4

Příprava komplexu Molsidomin ΗΡ-β CD lyofilizací

Rozpustí se 13 g ΗΡ-β-CD /0,01 mol/ /stupeň substituce 2,7, přičemž se stupněm substituce míní střední stupeň substituce na cyklodextrinovou molekulu/ ve 100 ml destilované vody. Přidá se 0,7 g Molsidominu a rozpuštění se podporuje mícháním, přičemž se roztok chrání před světlem. Získaný homogenní roztok se dehydratuje způsobem, popsaným ve shora uvedeném příkladu. Produktem je volný bílý prášek, jeho obsah Molsidominu je 5 ± 0,2 % podle zjištění spektrofotometrickým způsobem, což odpovídá molámímu poměru přibližně 1 :3 /Molsidomin: ΗΡ-βCD/.

Příklad 5

Příprava granulí komplexu Molsidomin-β-CD hnětením

V hmoždíři se mísí 1 g /4,1 mmol/ Molsidominu a 11 g β-CD /8,3 mmol, obsah vlhkosti 14 %/, přidá se 4 ml 30% ethanolu a hustá suspenze se hněte po dobu 30 minut. Získaný produkt pastovité konzistence se rozprostře na míse a suší se při teplotě 40 °C po dobu dvou hodin. Pak se polosuchý produkt rozetře a protlačí sítem o velikosti pórů 1 mm. Získané granule se suší při teplotě 60 °C na konstantní hmotnost a opětně se třídí sítem k získání granulí žádané velikosti.

Obsah účinné látky je 10 ± 0,5 % podle stanovení UV-spektrofotometrií, což odpovídá přibližně molámímu poměru 1 : 2 Molsidomin : β-CD.

Získané granule mají vhodné tokové vlastnosti a nízký podíl práškové frakce a jsou použitelné pro výrobu jader tablet, obsahujících žádané množství účinné látky přímým stlačením, nebojsou vhodné pro přípravu prostředků s prodlouženým působením stlačením známou matricí pro tvarování práškových složek nebo použitím fluidizační techniky pro přípravu pelet povlečených filmem, přičemž povlak působí jako semipermeabilní membrána v průběhu procesu rozpouštění. Tabletové jádro, připravitelné nejjednodušším slisováním, je použitelné pro výrobu forem s řízeným uvolňováním účinné látky, přičemž se jádro povléká polymerem nebo směsí polymerů o sobě známým způsobem.

Zkouška propouštění membránou

Dialytický profil granule ΜοΕίύοηιϊη-β-ΐΟ se zjišťuje za použití stejné permeační buňky, jako shora popsáno.

Při zkoušce se použije Molsidominu o koncentraci 1 mg/ml a ekvivalentního množství granule komplexu.

-5CZ 287353 B6

Měřitelná koncentrace Molsidominu v receptorové buňce v různých časových úsecích je uvedena v tabulce II.

Tabulka II

Koncentrace Molsidominu v receptorové buňce

Doba Molsidomin samotný Molsidomin-P-CD granule

hodiny	koncentrace mg/ml
1	0,20	0,16
2	0,29	0,24
3	0,32	0,27
4	0,34	0,31

100% difúze odpovídá koncentraci Molsidominu v receptorové buňce 0,33 mg/ml.

Příklad 6

Molsidominová tableta obsahující 2 mg účinné látky

Složení tabletyje následující:

mg komplexu Molsidomin-Dimeb s obsahem 5 % účinné látky, připravené způsobem podle příkladu 1, mg kukuřičného škrobu, mg mléčného cukru, mg stearátu hořečnatého.

Celková hmotnost tabletyje 160 mg.

Příklad 7

Příprava masti pro perkutánní podávání, obsahující 10 mg Molsidominu jakožto účinné látky a 2 g gelu.

Rozpustí se 2 g komplexu Molsidomin-Dimeb /obsah účinné látky 5 %/ ve 20 ml destilované vody. Do roztoku se za intenzivního míchání přidá 50 mg KLUCEL-HF /hydroxypropylcelulóza/. Získá se viskózní, obtížně míchatelný roztok, který se ponechá po dobu jednoho dne při teplotě místnosti, přičemž se chrání před světlem. Získá se průhledná mast, jejíž 2 g obsahují 10 mg Molsidominu.

-6CZ 287353 B6

Příklad 8

Prostředky s neprodlouženým uvolňováním a.)

Molsidomin-p-CD-komplex /obsahuje 1 až 15 %

Molsidominu/	100 mg	50	150	300	200	250
natriumglykolát škrobu	10 mg	10	15	20	20	20
sacharóza	90 mg	125	133	140	13	145
kukuřičný škrob	5 mg	5	7	12	10	12
glukosa	14 mg	29	20	14	21	23
oxid křemičitý	8 mg	8	12	10	10	11
stearát hořečnatý	3 mg	3	3	4	4	4
najednu tabletu: celkem	230 mg	230	340	500	400	465

b.)

Molsidomin-P-CD-komplex

/obsahuje 1 až 15 %
Molsidominu/	50 mg	100	150	200	250	300
oxid křemičitý	0,1	0,2	0,3	0,4	0,4	0,5
ethylcelulóza 20 mPa.s	1,5	3	4	5	5	5
kukuřičný škrob	45	60	65	70	70	70
stearát hořečnatý	1	2	3	4	4	5
Polyvidon	4	6	7	8	8	8
mastek	3	5	7	8	8	8
laktóza	125,4	123,8	133,7	104,6	104,6	103,5
najednu tabletu: celkem	230 mg	300	370	400	450	500

c.)

Molsidomin-p-CD-komplex

/obsahuje 1 až 15 %
Molsidominu/	50 mg	100	150	200	250	300
laktóza	25 mg	30	35	35	35	30
Polyvidon	10 mg	12	15	15	15	15
kukuřičný škrob	37 mg	50	50	50	50	50
mastek	10 mg	12	12	15	15	15
stearát hořečnatý	3 mg	4	4	4	5	5
sacharóza	166 mg	112	114	101	90	85

najednu tabletu: celkem 300 mg 320 380 420 460 500

-7CZ 287353 B6

d.)

Molsidomin-p-CD-komplex

/obsahuje 1 až 15 %
Molsidominu/	50 mg	100
Lacca depurata	8 mg	10
sacharóza	127 mg	111
kukuřičný škrob	40 mg	50
mastek	3 mg	. 4
Polyvidonum	22 mg	25
na jednu tabletu: celkem	250 mg	300

e.)

150	200	250	300
12	14	15	15
103	93	85	80
50	50	50	50
5	8	10	10
30	35	40	45
350	400	450	500

Molsidomin-P-CD-komplex /obsahuje 1 až 15 %

Molsidominu/	50 mg	100	150	200	250
mannitol	160 mg	129	105,5	102	92
kukuřičný škrob	92 mg	80	70	70	60
laktóza	50 mg	60	70	70	80
Hypromellosa	4 mg	6	8	10	10
stearan hořečnatý	2,5 mg	3	3,5	4	4
oxid křemičitý	1,5 mg	2	3	4	4
na jednu tabletu: celkem	360 mg	380	410	460	500

ío f.)

Molsidomin-p-CD-komplex /obsahuje 1 až 15 %

Molsidominu/	50 mg	100	150	200
bezvodá laktóza	225 mg	187	186	176
mikrokrystalická celulóza	72 mg	90	100	120
stearát hořečnatý	3 mg	3	4	4
na jednu tabletu: celkem	350 mg	380	440	500

9. Prostředek s prodlouženým uvolňováním a.)

Molsidomin-P-CD-komplex /obsahuje 1 až 15 %

Molsidominu/	150 mg	200	250	300	350
sacharóza	41 mg	55	68	82	95
kukuřičný škrob	13 mg	17	22	26	31
Polyvidon	6 mg	8	10	12	14
pro mikrozapouzdřený prostředek	210 mg	280	350	420	490

-8CZ 287353 B6

b.)

Molsidomin-P-CD-komplex /obsahuje 1 až 15 %

Molsidominu/	150 mg	200	250	300
15 000 karboxymethylcelulóza	115 mg	156	150	130
laktóza H₂O	62 mg	60	56	65
stearát hořečnatý	3 mg	4	4	5
na jednu tabletu: celkem	330 mg	420	460	500

c.)

Molsidom-P-CD-komplex /obsahuje 1 až 15 %

Molsidominu/	50 mg	200	250
vosk kamauba	215 mg	220	245
kyselina stearová	66 mg	82	100
stearát hořečnatý	2 mg	3	3
na jednu tabletu: celkem	333 mg	405	500
d·)
Molsidomin-p-CD-komplex
/obsahuje 1 až 15 % Molsidominu/	150 mg	200	250
P.V.C.	111 mg	120	122
P.V.A.	111 mg	120	122
stearát hořečnatý	3 mg	5	6
na jednu tabletu: celkem	375 mg	445	500

e·)

Molsidomin-p-CD-komplex /obsahuje 1 až 15 %

Molsidominu/ 150 mg ethylcelulóza 300 mPa.s 300 mg ethylcelulóza 30 mPa.s 48 mg stearát hořečnatý_2 mg na jednu tabletu: celkem 500 mg

-9CZ 287353 B6 f·)

Molsidomin-p-CD-komplex /obsahuje 1 až 15 %

Molsidominu/	150 mg	200	250	300	350
kalciumdifosfát	39 mg	52	66	78	80
Eudragit Ne 40D	34 mg	45	57	68	70
stearát hořečnatý	3 mg	4	5	5	6
mastek	4 mg	5	7	9	9
na jednu tabletu: celkem	230 mg	316	385	460	515

Průmyslová využitelnost

Způsob výroby inkluzního komplexu N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu a jeho soli s derivátem cyklodextrinu jakožto antianginické a antiischemické účinné látky s prodlouženým účinkem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Inkluzní komplex N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli s derivátem cyklodextrinu v molámím poměru 1:1 až 1:40, přičemž derivát cyklodextrinu je ze souboru zahrnujícího heptakis-2,6-0-dimethyl-p-cyklodextrin, hydroxypropyl-P-cyklodextrin, βcyklodextrin a gama-cyklodextrin.
2. Inkluzní komplex N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli podle nároku 1 s heptakis-2,6-0-dimethyl-f3-cyklodextrinem v molámím poměru 1:1 až 1:40.
3. Inkluzní komplex podle nároku 2 obsahující 2 až 4 mol heptakis-2,6-O-dimethyl-p-cyklodextrinu na 1 mol N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu.
4. Inkluzní komplex N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli podle nároku 1 s hydroxypropyl-P-cyklodextrinem v molámím poměru 1:1 až 1:40.
5. Inkluzní komplex N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli podle nároku 1 s β-cyklodextrinem nebo s gama-cyklodextrinem v molámím poměru 1:1 až 1:40.
6. Způsob přípravy inkluzního komplexu N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli s derivátem cyklodextrinu v molámím poměru 1:1 až 1:40, přičemž derivát cyklodextrinu je ze souboru zahrnujícího heptakis-2,6-0-dimethyl-P-cyklodextrin, hydroxypropylβ-cyklodextrin, β-cyklodextrin a gama-cyklodextrin, podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se nechává reagovat N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnonimin nebo jeho sůl a derivát cyklodextrinu v rozpouštědle při teplotě 0 až 90 °C a komplex se popřípadě izoluje z roztoku dehydratací, s výhodou filtrací, vysušením nebo lyofilizací.
7. Způsob přípravy inkluzního komplexu N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli s heptakis-2,6-0-dimethyl-p-cyklodextrinem v molámím poměru 1:1 až 1:40, vyznačující se tím, že se nechává reagovat N-ethoxykarbonyl-3-morfolino-10CZ 287353 B6 sydnonimin nebo jeho sůl a heptakis-2,6-O-dimethyl-p-cyklodextrin v rozpouštědle při teplotě 0 až 90 °C a komplex se popřípadě izoluje z roztoku dehydratací, s výhodou filtrací, vysušením nebo lyofilizací.
8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako derivát cyklodextrinu nechává reagovat hydroxypropyl-(3-cyklodextrin nebo β-cyklodextrin nebo gama-cyklodextrin.
9. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla používá vody a/nebo s vodou mísitelného organického rozpouštědla.
10. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako svodou mísitelného organického rozpouštědla používá alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou ethanolu.
11. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se komplex z roztoku izoluje lyofilizací, rozprašovacím sušením nebo vakuovým sušením.
12. Farmaceutický prostředek pro ošetřování angíny pectoris, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku inkluzní komplex N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli s heptakis-2,6-0-dimethyl-(3-cyklodextrinem podle nároku 2 a farmaceuticky vhodná plnidla, ředidla a jiné pomocné přísady.
13. Farmaceutický prostředek pro ošetřování angíny pectoris, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku inkluzní komplex N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli s hydroxypropyl-p-cyklodextrinem nebo β-cyklodextrinem nebo s gama-cyklodextrinem podle nároku 4 a 5 a farmaceuticky vhodná plnidla, ředidla a jiné pomocné přísady.