NO179611B - Fremgangsmåte for fremstilling av et inklusjonskompleks av N-etoksykarbonyl-3-morfolinosydnonimin eller dets salt dannet med et syklodekstrinderivat - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et inklusjonskompleks av N-etoksykarbonyl-3-morfolinosydnonimin eller dets salt dannet med et syklodekstrinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO179611B NO179611B NO914649A NO914649A NO179611B NO 179611 B NO179611 B NO 179611B NO 914649 A NO914649 A NO 914649A NO 914649 A NO914649 A NO 914649A NO 179611 B NO179611 B NO 179611B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- molsidomine
- complex
- ethoxycarbonyl
- morpholinosydnonimine
- Prior art date
Links
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 abstract description 37
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 abstract 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 abstract 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 abstract 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 abstract 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et inklusjonskompleks av N-etoksykarbonyl-3-morfolinosydnonimin eller dets salt dannet med et syklodekstrinderivat
Molsidomin er en antiangina- og antiischemisk for-bindelse med utbredt anvendelse for forebyggelse og behandling av angina pectoris. Dens fordeler sammenlignet med de organiske nitrater er at effekten er mer langvarig og at den gir færre bivirkninger, således er den ikke vanedannende, og hode-piner fremkalles sjeldnere og med lavere intensitet. Dens antiarytmiske virkning og den reduserende virkning på fibrino-lyse, blodplateaggregering og blodtrykk er også fremtredende.
Molsidomin er på markedet i form av tabletter som inneholder 2, 4 (tradisjonelt) og 8 mg (retard) av den aktive bestanddel under navnene Corvaton (Casella, Riedel) og Morial (Takeda Ltd.). Retardsammensetningen inneholder den aktive bestanddel i mikroinnkapslet tilstand med en spesiell voks i et forhold på 1:4, noe som sikrer en effektiv plasmakonsentra-sjon i 12 timer.
Molsidomin har en oppløselighet i vann på 18 mg/ml ved 25 °C og er stabilt ved en pH-verdi på 5-7 i vann. Det hastighetsbegrensende trinn i resorbsjon fra mage og tarm er tydeligvis ikke løselighet. Orale preparater som inneholder 2 mg av den aktive bestanddel er effektive i 3-5 timer. Det maksimale blodnivå kan oppnås i løpet av en 1/2-1 time. Den absorberes rimelig lett langs hele mage-tarmkanalen og dens biotilgjengelighet er tilfredsstillende. Forebyggende anti-anginapreparater utarbeides helst med kontrollert frigivelse av den aktive bestanddel. Dette sikrer langvarig og kontrollert resorbsjon av medikamentet og et langvarig terapeutisk effektivt plasmanivå. Bivirkningene kan reduseres betydelig ved å forhindre et for høyt, toksisk plasmanivå. Et transder-malt preparat med kontrollert frigivelse av det aktive stoff er spesielt fordelaktig.
Resorbsjon av den aktive bestanddel gjennom huden avhenger av dens fysiokjemiske egenskaper og fettløselighet, og i stor grad av den benyttede sammensetning.
Molsidomin selv resorberes langsomt og i liten grad gjennom huden, dens biotilgjengelighet er bare 4 %; av denne grunn benyttes stoffer som øker resorbsjonen. Europeisk patentskrift nr. 127468 fra Takede Company beskriver en perkutan Molsidonsammensetning med rimelig god resorbsjon som inneholder et spesielt penetrasjonsøkende stoff med to bestanddeler - en propylenglykolblanding med 10 % oleinsyre.
Mekanismen bak den fremtredende biotilgjengelighet på 95 % kan være følgende: oleinsyrebestanddelen modifiserer permeabiliteten i hudens beskyttende lag (stratum corneum) ved å løse opp barrieredannende fettbestanddeler i dette. Således resorberes molsidomin rimelig lett gjennom det modifiserte stratum corneum.
Det ble hevdet at resorbsjon av Molsidomin foregikk i tilsvarende utstrekning og tilsvarende mengder som den av propylenglykol, noe som betyr at kun Molsidomin oppløst i propylenglykol blir resorbert.
Det ble funnet at virkningen av Molsidomin eller dets salter kan forsinkes ved kompleksdannelse med heptakis-2,6-0-dimetyl-p-syklodekstrin, hydroksypropyl-p-syklodekstrin eller med p- eller y-syklodekstrin.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et inklusjonskompleks av N-etoksykarbonyl-3-morfolinosydnonimin eller dets salter dannet med heptakis-2,6-O-dimetyl-p-syklodekstrin, hydroksypropyl-p-syklodekstrin eller p- eller y-syklodekstrin.
Inklusjonskompleksene fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder 1-40 mol, fortrinnsvis 2-4 mol av syklodekstrin-derivatene beskrevet ovenfor relativt til 1 mol N-etoksy-karbonyl-3-morfolinosydnonimin.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at
a. ) N-etoksykarbonyl-3-morfolinosydnonimin eller dets salt og syklodekstrinderivatet, i et molart forhold på 1:1 til 1:40, omsettes i et løsemiddel og at, om ønskelig, komplekset gjenvinnes fra løsningen ved dehydratisering, eller
b. ) at N-etoksykarbonyl-3-morfolinosydnonimin eller dets salt høyenergimales med syklodekstrinderivatet, i et molart forhold på 1:1 til 1:40.
Som løsemiddel benyttes vann og/eller organiske løse-midler blandbare med vann, f.eks. C^-alkanoler, fortrinnsvis etylalkohol. Kompleksene kan gjenvinnes fra løsningen ved frysetørking eller ved vakuumtørking. Kompleksene kan også fremstilles ved høyenergimaling av bestanddelene som beskrevet eller referert til i ungarsk patentskrift T 52366. Kompleksene kan benyttes terapeutisk i f.eks. form av tabletter, pelleter, mikrokapsler, salver, injeksjoner, dråper eller infusjoner, fortrinnsvis i form av tabletter som gis én pr. dag, eller mikrokapsler.
Doser av inklusjonskompleksene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan variere med pasientens alder, kropps-vekt og tilstand, tilførselsvei og antall tilførsler, men ligger i området fra 6 til 800 mg pr. dag, fortrinnsvis 10 til 400 mg pr. dag.
Retardvirkningen er særlig viktig når et farmasøytisk preparat tilføres i form av henholdsvis tabletter som gis én pr. dag, mikrokapsler og salver som er spesielt godt egnet for perkutan bruk. De farmasøytiske preparater inneholdende inklusjonskomplekser fremstilt ifølge oppfinnelsen fremstilles på sedvanlig måte. Hjelpestoffer og bærere er de som vanligvis benyttes for fremstilling av farmasøytiske preparater. Kompleksinteraksjoner i løsning kan illustreres ved membran-permeasj onsanalysen.
Cellofanmembraner av "Visking"-type (gjennomsnittlig porediameter 24 Å) ble benyttet. Vandige løsninger av Molsidomin ved en konsentrasjon på 1 og 2 mg/ml ble plassert i donorcellen mens destillert vann ble plassert i mottakerav-delingen i membranpermeasjonscelleapparatet. Løsningene ble rørt med magnetiske rørere og holdt ved 37 ± 1 °C. Ved passende tidspunkt ble prøver pipettert ut av reseptorløs-ningen og konsentrasjonen av Molsidomin som hadde trengt gjennom fra donorcellen ble målt ved UV-spektrofotometri. Analysen ble gjentatt i nærvær av forskjellige syklodekstriner ved forskjellige konsentrasjoner i donorcelleavdelingen.
Tiden som kreves for diffusjon av 50 % Molsidomin
(T 50 %) er gitt i tabell 1.
Permeasjonshastigheten for Molsidomin kan reduseres betraktelig, noe som peker på betydelig interaksjon mellom Molsidomin og de undersøkte syklodekstriner.
Bare det frie (ikke kompleksbundne) medikament kan fritt trenge gjennom den benyttede membran. Konsentrasjonen av fritt medikament avhenger av verdien av stabilitetskonstanten for komplekset. Jo lavere stabilitetskonstanten er, jo høyere er konsentrasjonen av fritt medikament tilgjengelig for per-measjon. Omvendt vil, når komplekset er svært stabilt eller syklodekstrinkonsentrasjonen er tilstrekkelig høy (foreligger i stort overskudd), dissosiasjonslikevekten for komplekset skyves mot kompleksdannelse, og diffusjonen hindres vesentlig. De oppnådde resultater gir et grunnlag for å kontrollere (bi-beholde, modifisere) frigjørelsesprosessen av Molsidomin over en semipermeabel membran ved å danne polymerer ved hjelp av fremgangsmåten for syklodekstrinkompleksdannelse ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler.
EKSEMPLER
1. Molsidomin- Dimeb- kompleks fremstilt ved fryse-tørking. 7 g Dimeb (5 mmol, fuktighetsinnhold 2 %) løses i 100 ml destillert vann, hvoretter 0,4 g Molsidomin løses i den oppnådde løsning. Den oppnådde homogene løsning fryses og utsettes for dehydratisering ved frysetørking mens løsningen gjennom hele prosessen utsettes for minst mulig lys. Det er formålstjenelig å pakke karet inn i svart papir mens stoffene oppløses. Det oppnådde produkt er et lett, løst pulver og inn-holdet av aktive bestanddeler bestemt spektrofotometrisk er 5 ± 0,4 %. Dette tilsvarer et molart forhold mellom Molsidomin og Dimeb på 1:3.
Analyse som beviser kompleksdannelse:
"Differential Scanning Calorimetric" (DSC)-kurver viser karakteristiske forskjeller mellom den fysiske blanding og det frysetørkede kompleks med DIMEB. DSC-kurvene av den mekaniske blanding og av komplekset har forskjellige forløp, når det gjelder blandingen indikerer en skarp endoterm topp ved 140-142 °C smelting av Molsidomin, mens kurven for komplekset ved denne temperatur viser en skarp eksoterm topp. Denne kan forklares ved den varmeinduserte kjemiske dekomponering av komplekset.
Røntaendiffraktometri:
Røntgendiffraksjonsmønsteret av komplekset viser en amorf struktur av komplekset, selv om begge utgangsstoffer er krystallinske. Dannelse av inklusjonskompleks gir således en ny struktur av det faste stoff. 13 C- NMR- undersøkelser viste at etoksykarbonyIdelen av Molsidominmolekylet er plassert inne i hulrommet i DIMEB. Dette er vist ved de kjemiske skift (A6), fordi graden av kjemisk skift indikerer inklusjonsmåten i løsning. De mest fremtredende verdier gjelder den del av gjestemolekylet som er inkludert i syklodekstrinhulrommet. Når det gjelder etoksy-karbonyldelen kan A6 = -2,2 ± 1,3 ppm måles mens praktisk talt intet kjemisk skift kan måles for morfolindelen av gjestemolekylet . 2. Fremstilling av Molsidomin- Dimeb- komplekset ved spraytørking. 14 g Dimeb (10 mmol, fuktighetsinnhold 2 %) og 1,2 g Molsidomin (5 mmol) løses i 180 ml destillert vann ved ultra-lydbehandling. Den oppnådde homogene løsning spraytørkes med en temperatur på den inngående luft på 125 °C og den utgående luft på 92 °C. Under behandlingen beskyttes løsningen, og
karet som inneholder produktet, mot lys og røres kontinuerlig. Utbytte 10 g.
Det oppnådde produkt er et løst hvitt pulver med et innhold av aktiv bestanddel på tilnærmet 7,8 ± 0,2 %, bestemt ved en spektrofotometrisk metode, dette tilsvarer et molart forhold på tilnærmet 1:2. De termoanalytiske kurver (DSC) av det spraytørkede produkt og røntgendiffraksjonspulverdiagram-met av det samme er identiske med de for komplekset dannet ved frysetørking. 3. Fremstilling av Molsidomin- p- CD- kompleks ved elting.
6,6 g p-syklodekstrin (5 mmol, fuktighetsinnhold
14 %) og 0,6 g (2,5 mmol) Molsidomin homogeniseres i en frik-sjonsmorter som om mulig beskyttes mot lys. 3 ml 50 % etylalkohol tilsettes og den tette suspensjon røres i ytterligere 30 min etter utspredning av det glatte, deiglignende produkt på et urglass, hvoretter det tørkes til konstant vekt i nærvær av fosforpentoksid i en eksikator. Det oppnådde produkt pulveriseres, dets innhold av aktiv bestanddel er 9 ± 0,5 %, bestemt ved den spektrofotometriske metode, noe som tilsvarer et molart forhold på tilnærmet 1:2. DSC-kurver for Molsidomin, dets mekaniske blanding og dets kompleks med p-CD er signifi-kant forskjellige. Den endoterme topp ved 140-142 °C i DSC-kurven forsvinner fullstendig når det gjelder komplekser med p-CD dannet ved både elting og frysetørking. Dette indikerer at Molsidomin er kompleksbundet, og i temperaturområdet 130-160 °C viste selv ikke en 50 ganger forstørret kurve noen endoterm smeltetopp for komplekset dannet ved frysetørking.
DSC-kurven oppnådd i en argonatmosfære viser betydelig redusert dekomponering av Molsidomin ved oppvarming, dette tillater kvantifisering av de fri og kompleksbundne mengder av Molsidomin basert på en sammenligning av arealene av smelte-toppene. Smelting av rent Molsidomin er forbundet med en entalpiforandring på A H = 140 mJ/mg.
Alt tilstedeværende Molsidomin viste seg å være kompleksbundet i det frysetørkede kompleks, mens mindre enn 10 % av det tilstedeværende Molsidomin inngikk i kompleks når dette ble dannet ved elting.
4. Fremstilling av Molsidomin- HP- p- CD- kompleks ved frysetørking 13 g HP-p-CD (0,01 mol) (DS = 2,7, DS angir den gjen-nomsnittlige substitusjonsgrad pr. syklodekstrinmolekyl) løses i 100 ml destillert vann. 0,7 g Molsidomin tilsettes og opp-løsning fremskyndes ved røring mens løsningen beskyttes mot lys. Den oppnådde homogene løsning dehydratiseres ved samme metode som i de tidligere eksempler. Produktet er et løst, hvitt pulver med et Molsidomininnhold på 5 ± 0,2 %, bestemt ved den spektrofotometriske metode, som tilsvarer et molart forhold på tilnærmet 1:3 Molsidomin:HP-p-CD. 5. Fremstilling av Molsidomin- p- CD- kompleksgranulater ved elting 1 g (4,1 mmol) Molsidomin og 11 g p-CD (8,3 mmol, fuktighetsinnhold 14 %) blandes i en morter. 4 ml 30 % etylalkohol tilsettes og den tette suspensjon eltes i 30 min. Det oppnådde deiglignende produkt spres ut på et brett og tørkes ved 40 °C i 2 timer. Det halvtørre produkt gnis deretter gjennom en sikt med porestørrelse 1 mm. Det oppnådde granulat tørkes ved 60 °C til konstant vekt og siktes gjentatte ganger gjennom en sikt for å oppnå korn med ønsket størrelse.
Innhold av aktiv bestanddel er 10 ± 0,5 %, bestemt ved UV-spektrofotometri, noe som tilsvarer et molart forhold på tilnærmet 1:2 Molsidomin:p-CD.
Det oppnådde granulat har egnede flytegenskaper med lavt innhold av pulver og er anvendelig for fremstilling av en
tablettkjerne som inneholder medikamentet i ønsket dose ved direkte sammenpressing, eller for fremstilling av formuler-inger for vedvarende frigjørelse ved direkte sammenpressing med kjente matriksdannende polymerbestanddeler, eller for fremstilling av filmbelagte pelleter ved fluidiserings-teknikken, hvor dekklaget virker som en semipermeabel membran under oppløsningsprosessen. Tablettkjernen som oppnås ved den enkleste direkte sammenpressningsteknologi kan anvendes for fremstilling av doseringsformer med vedvarende kontrollert frigjørelse, ved å belegge den med en polymer eller en blanding av polymerer kjent i teknikken.
Membranpermeas i onsanalyse.
Dialyseprofiler for Molsidomin-p-CD-granulatet ble undersøkt ved bruk av den samme permeasjonscelle som beskrevet ovenfor.
Molsidomin, ved en konsentrasjon på 1 mg/ml og en ekvivalent mengde av kompleksgranulatet, ble benyttet i forsøket.
Molsidominkonsentrasjonene målt i mottakercellen ved forskjellige tidspunkt er gitt i tabell 2.
100 % diffusjon tilsvarer en konsentrasjon på 0,33 mg/ml Molsidomin i mottakercellen.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et inklusjonskompleks av N-etoksykarbonyl-3-morfolinosydnonimin eller dets salt dannet med et syklodekstrinderivat, karakterisert ved at a. ) N-etoksykarbonyl-3-morfolinosydnonimin eller dets salt og syklodekstrinderivatet, i et molart forhold på 1:1 til 1:40, omsettes i et løsemiddel og at, om ønskelig, komplekset gjenvinnes fra løsningen ved dehydratisering, eller b. ) at N-etoksykarbonyl-3-morfolinosydnonimin eller dets salt høyenergimales med syklodekstrinderivatet, i et
molart forhold på 1:1 til 1:40.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som syklodekstrinderivat anvendes heptakis-2, 6-0-dimetyl-p-syklodekstrin, hydroksypropyl-p-syklodekstrin eller p- eller y-syklodekstrin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som løsemiddel anvendes vann og/eller organiske løsemidler blandbare med vann.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at C1.3-alkanoler, fortrinnsvis etylalkohol, anvendes som det organiske løsemiddel blandbart med vann.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at komplekset gjenvinnes fra løsning ved frysetørking, spraytørking eller vakuumtørk-ing.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU901868A HU210921B (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU1991/000012 WO1991014680A1 (en) | 1990-03-28 | 1991-03-28 | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO914649L NO914649L (no) | 1991-11-27 |
| NO914649D0 NO914649D0 (no) | 1991-11-27 |
| NO179611B true NO179611B (no) | 1996-08-05 |
| NO179611C NO179611C (no) | 1996-11-13 |
Family
ID=10956592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO914649A NO179611C (no) | 1990-03-28 | 1991-11-27 | Fremgangsmåte for fremstilling av et inklusjonskompleks av N-etoksykarbonyl-3-morfolinosydnonimin eller dets salt dannet med et syklodekstrinderivat |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5403840A (no) |
| EP (1) | EP0477315B1 (no) |
| JP (1) | JP2582497B2 (no) |
| KR (1) | KR950004705B1 (no) |
| CN (1) | CN1051080C (no) |
| AT (1) | ATE138656T1 (no) |
| AU (1) | AU638824B2 (no) |
| BG (1) | BG61689B1 (no) |
| BR (1) | BR9105136A (no) |
| CA (1) | CA2054188C (no) |
| CZ (1) | CZ287353B6 (no) |
| DE (1) | DE69119853T2 (no) |
| DK (1) | DK0477315T3 (no) |
| ES (1) | ES2090320T3 (no) |
| FI (1) | FI102460B (no) |
| GE (1) | GEP19991832B (no) |
| GR (1) | GR3020684T3 (no) |
| HR (1) | HRP920561B1 (no) |
| HU (1) | HU210921B (no) |
| IL (1) | IL97714A (no) |
| LT (1) | LT3394B (no) |
| LV (1) | LV10245B (no) |
| MC (1) | MC2185A1 (no) |
| MD (1) | MD679G2 (no) |
| NO (1) | NO179611C (no) |
| OA (1) | OA10029A (no) |
| PL (1) | PL165868B1 (no) |
| RO (1) | RO109649B1 (no) |
| RU (1) | RU2111216C1 (no) |
| SI (1) | SI9110908A (no) |
| SK (1) | SK279891B6 (no) |
| TJ (1) | TJ231R3 (no) |
| UA (1) | UA27226C2 (no) |
| WO (1) | WO1991014680A1 (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA949182B (en) * | 1993-12-02 | 1995-07-26 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| GB2290964A (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-17 | Arto Olavi Urtti | Transdermal drug delivery system |
| US6046177A (en) * | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| ITTO20120056A1 (it) * | 2012-01-24 | 2013-07-25 | Borla Ind | Connettore per linee medicali di infusione, trasfusione e simili |
| ITTO20130433A1 (it) * | 2013-05-29 | 2014-11-30 | Borla Ind | Connettore per linee medicali |
| BE1028879B1 (fr) | 2020-12-11 | 2022-07-12 | Europharmaceuticals | Comprimé à libération prolongée de la molsidomine |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695897C3 (de) * | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3221425A1 (de) * | 1982-06-07 | 1983-12-08 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Hydrolyseempfindlichen wirkstoff enthaltende, lagerstabile tablette |
| DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
| DE3346614A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Anton Hummel Gmbh Metallwarenfabrik, 7808 Waldkirch | Entlueftungsventil insbesondere zum entlueften von heizsystemen |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| DE3522191A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-15 | Cassella Ag | Photostabilisierung von sydnoniminen |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| IT1204725B (it) * | 1987-06-17 | 1989-03-10 | Edmond Pharma Srl | Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine |
| DE68901043D1 (de) * | 1988-01-14 | 1992-04-30 | Akzo Nv | Waessriges pharmazeutisches praeparat. |
| US5120732A (en) * | 1988-06-14 | 1992-06-09 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use |
| IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
| SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
| HU211648A9 (en) * | 1990-03-28 | 1995-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1990
- 1990-03-28 HU HU901868A patent/HU210921B/hu unknown
-
1991
- 1991-03-28 RU SU5010581A patent/RU2111216C1/ru active
- 1991-03-28 CA CA002054188A patent/CA2054188C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 SI SI9110908A patent/SI9110908A/sl unknown
- 1991-03-28 IL IL9771491A patent/IL97714A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 BR BR919105136A patent/BR9105136A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-28 MC MC@@@@D patent/MC2185A1/xx unknown
- 1991-03-28 CN CN91102687A patent/CN1051080C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 CZ CS1991851A patent/CZ287353B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 US US07/807,852 patent/US5403840A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 KR KR1019910701670A patent/KR950004705B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 RO RO148827A patent/RO109649B1/ro unknown
- 1991-03-28 AU AU75745/91A patent/AU638824B2/en not_active Expired
- 1991-03-28 DE DE69119853T patent/DE69119853T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 EP EP91906726A patent/EP0477315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 SK SK851-91A patent/SK279891B6/sk unknown
- 1991-03-28 AT AT91906726T patent/ATE138656T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 PL PL91293022A patent/PL165868B1/pl unknown
- 1991-03-28 JP JP3507012A patent/JP2582497B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 WO PCT/HU1991/000012 patent/WO1991014680A1/en not_active Ceased
- 1991-03-28 UA UA5010581A patent/UA27226C2/uk unknown
- 1991-03-28 DK DK91906726.4T patent/DK0477315T3/da active
- 1991-03-28 ES ES91906726T patent/ES2090320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-08 OA OA60094A patent/OA10029A/en unknown
- 1991-11-26 FI FI915569A patent/FI102460B/fi active
- 1991-11-27 NO NO914649A patent/NO179611C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 BG BG95531A patent/BG61689B1/bg unknown
-
1992
- 1992-09-28 HR HRP-908/91A patent/HRP920561B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-590A patent/LV10245B/en unknown
-
1993
- 1993-03-05 LT LTIP386A patent/LT3394B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 GE GEAP1993884A patent/GEP19991832B/en unknown
-
1994
- 1994-08-25 MD MD94-0333A patent/MD679G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 TJ TJ94000007A patent/TJ231R3/xx unknown
-
1996
- 1996-07-31 GR GR960402042T patent/GR3020684T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5244881A (en) | Compositions based on imipyramine | |
| JPH0819004B2 (ja) | 徐放性医薬製剤 | |
| IE61616B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| RU2736245C2 (ru) | Оромукозальные фармацевтические препараты с высокой биодоступностью на основе циклодекстрина и сукралозы | |
| NO179611B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et inklusjonskompleks av N-etoksykarbonyl-3-morfolinosydnonimin eller dets salt dannet med et syklodekstrinderivat | |
| FI104882B (fi) | Menetelmä 3-morfolinosydnoni-imiinin tai sen suolan tai tautomeerin ja syklodekstriinin tai syklodekstriinijohdannaisen inkluusiokompleksin valmistamiseksi | |
| JPH053864B2 (no) | ||
| Jagdale et al. | Improvement of dissolution rate of ramipril by solid dispersion technique and devlopement of buccal patch | |
| HU211906A9 (en) | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl 1-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin-derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| Jagdale et al. | Development of Buccal Patches for Delivery of Darifenacin from Beta-Cyclodextrin Complexes. | |
| JP2020526477A (ja) | 安定型ニコチンアミドリボシド組成物及びその調製方法 | |
| WO2004019989A1 (en) | Inclusion compound of nateglinide | |
| KR20060015418A (ko) | 경구투여용 의약조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |