LT3394B - Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimine or salts formed with cyclodextrine-derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same a - Google Patents
Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimine or salts formed with cyclodextrine-derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same a Download PDFInfo
- Publication number
- LT3394B LT3394B LTIP386A LTIP386A LT3394B LT 3394 B LT3394 B LT 3394B LT IP386 A LTIP386 A LT IP386A LT IP386 A LTIP386 A LT IP386A LT 3394 B LT3394 B LT 3394B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- ethoxycarbonyl
- complex
- salt
- morpholinosidnonimine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 41
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 8
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 8
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 4
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000004137 mechanical activation Methods 0.000 claims description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 4
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- -1 hydroxypropyl - Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 abstract 1
- 238000010316 high energy milling Methods 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Išradimas prikiriamas prie N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino (Molzidomino) arba jo druskų įjungimo kompleksų su heptakis-2.6-0-dimetil~3-ciklodekstrinu (Dimeb), hidroksipropil~P-ciklodekstrinu, β- arba γciklodekstrinu, jų gavimo būdo, o taip pat ir prie farmacinių kompozicijų, į kurių sudėtį įeina minėti įjungimo kompleksai.
Molzidominas yra junginys, pasižymintis antianginaliniu ir antiischeminiu veikimu, jis yra plačiai taikomas stenokardijos profilaktikai ir gydymui. Jo privalumas, lyginant su organiniais nitratais, yra tas, kad jis pasižymi ilgesniu veikimu ir mažesniais šalutiniais efektais, ko pasėkoje prie jo neįprantama, jis retai sukelia galvos skausmus, kurie jei ir pasireiškia - tai ne taip stipriai.
Molzidominas parduodamas tabletėse, kuriose yra 2, 4 (įprastinis preparatas) ir 8 mg (sulėtinto veikimo preparatas) aktyvaus ingrediento, šiais pavadinimais: Korvaton (Casella, Riedel), Morial (Takeda Ltd) . Sulėtinto veikimo kompozicija - tai tokia kompozicija, kurioje aktyvus ingredientas, sumaišytas su specialiu vašku santykiu 1:4 mikrokapsulėse, kurios užtikrina efektyvią koncentraciją kraujo plazmoje 12 vai. bėgyje.
Molzidominas palyginti gerai tirpsta vandenyje (18 mg/ml 25°C temperatūroje), patvarus vandenyje, esant pH 5-7. Akivaizdu, kad tirpumas nėra jo rezorbcijos skrandyje ir žarnyno trakte limituojanti stadija. Peroraliniam vartojimui skirti preparatai, kuriuose yra 2 mg aktyvaus ingrediento, efektyvūs 3-6 vai. bėgyje. Maksimalus kiekis kraujyje gali būti pasiektas per 1/2-1 vai. Jis puikiai rezorbuojamas visame Gi-trakte, jo bioprieinamumas patenkinamas. Preparatų, skirtų stenokardijos profilaktikai, tarpe didžiausius privalumus užtikrina formos su kontroliuojamu aktyvaus ingrediento išskyrimu. Tai užtikrina ilgalaikę ir kontroliuojamą medikamento rezorbciją bei ilgalaiki terapiškai efektyvaus kiekio palaikymą kraujo plazmoje. Šalutinius efektus galima žymiai sumažinti, pašalinant ypač didelį, toksišką kraujo plazmoje esantį kiekį.
Ypač perspektyvios transdermalinės formos su kontroliuojamu aktyvaus agento išskyrimu.
Aktyvaus ingrediento rezorbcija per odą priklauso nuo jo fiziko-cheminių savybių bei nuo lipoidų tirpumo, o svarbiausia - nuo naudojamos formos.
Pats molzidominas per odą rezorbuojasi lėtai ir nedideliu laipsniu, jo bioįsisavinimas tik 4%, todėl naudojami rezorbciją skatinantys priedai.
Europatente Nr. 127 468, Takeda Company, aprašytas įvedimui per odą skirtas preparatas, pasižymintis puikia molzidomino rezorbcija, į kurio sudėtį įeina specialus prasiskverbimą skatinantis priedas, sudarytas iš dviejų komponentų - propilenglikolio mišinio, turinčio 10% oleino rūgšties.
Galimas šis siekiančio komponentas, barjerinius apsauginio tokio nepaprastai aukšto bioisisavinimo, 95%, mechanizmas; oleino rūgšties tirpdamas odos apsauginio sluoksnio lipoidinius komponentus, keičia odos sluoksnio (stratum corneum) pralaidumą.
Tokiu būdu, molzidominas puikiai rezorbuojasi pro pakitusį odos sluoksnį.
Buvo tvirtinama, kad molzidomino ir propilenglikolio rezorbcij s vyksta maždaug tokiu pačiu laipsniu ir, atitinkamai, analogiškais kiekiais, kas reiškia, kad gali rezorbuotis tik ištirpintas propilenglikolyje molzidominas.
Nustatyta, kad molzidomino arba jo druskų efektą galima sulėtinti, sudarant jo kompleksus su heptakis-2,6-0dimetil-p-ciklodekstrinu, hidroksipropil~3-ciklodekstrinu arba su β- ar γ-ciklodekstrinu.
Šis išradimas priskiriamas prie N-etoksikarbonil-3morfolinosidnonimino arba jo druskų įjungimo kompleksų su heptakis-2,6-0-dimetil-p-ciklodekstrinu, hidroksipropil-p-ciklodekstrinu, β- arba γ-ciklodekstrinu.
Remiantis šiuo išradimu, įjungimo kompleksuose 1 moliui N-etoksikarbonil-3-morfolinsidnonimino tenka 1-40 molių, geriausia 2-4 moliai, aukščiau išvardintų ciklodekstrino darinių.
Remiantis šiuo išradimu, įjungimo kompleksus galima gauti reaguojant N-etoksikarbonil-3-morfolinsidnoniminui su pasirinktu ciklodekstrino dariniu, esant tirpikliui, ir išskiriant kompleksą, esant reikalui, pašalinus iš tirpalo vandenį.
Tirpikliu naudojamas vanduo ir/arba besimaišantys su juo organiniai tirpikliai, pvz., alkanoliai Cx_3, kaip taisyklė etilo alkoholis.
Remantis šiuo išradimu, kompleksai gali būti išskirti iš tirpalo liofilizacija, vakuuminiu džiovinimu.
Remiantis šiuo išradimu, kompleksai taip pat gali būti gauti, energingai malant (mechaninis aktyvavimas) komponentus, kaip nurodyta Vengrijos patente T 52 366.
Remiantis šiuo išradimu, kompleksai gali būti naudojami terapijoje, pavyzdžiui, tablečių, piliulių, mikrokapsulių, tepalų, injekcijų, lašelių, lašelinių infuzijų pavidalu, geriausia tablečių arba mikrokapsulių, skirtų vartoti vieną kartą į dieną, pavidalu.
Kompleksų vartojimo dozės, remiantis šiuo išradimu, gali keistis priklausomai nuo amžiaus, subjekto kūno svorio ir jo būsenos, vartojimo būdo, vartojimo dažnumo ir pan., bet yra nuo 6 iki 800 mg į dieną, geriausiai 10-400 mg į dieną.
Sulėtinto išsiskyrimo efektas vyrauja tuo atveju, kai farmacinės kompozicijos naudojamos tablečių pavidalu, po vieną tabletę į dieną, mikrokapsulių ir tepalų, ypač tinkamų įvedimui per odą, pavidalu. Farmacinės kompozicijos, remiantis šiuo išradimu, įprastu būdu. Adjuvantais ir ruošiamos naudojamos nešikliais medžiagos, paprastai taikomos farmakologijoje.
Komplekso sąveika tirpale galima įliustruoti prasiskverbimo per membraną testu.
Buvo naudojama visking-tipo celofaninė membrana (vidutinis porų diametras 24 A). į donorinę celę patalpinto 1 ir 2 mg/ml koncentracijos vandeninius molzidomino tirpalus, o į celės su laidžia membrana priimtuvą - distiliuotą vandenį. Tirpalai buvo maišomi maišikliu, buvo palaikoma 37 + 1°C jų temperatūra. Tam tikrais laiko tarpais iš priimtuve esančių tirpalų pipete buvo imami mėginiai, ir priimtuve esančių tirpalų koncentracija buvo matuojama UV-spektrofotometrijos metodu. Testas buvo kartojamas esant įvairiems ciklodekstrinams, įvairioms koncentracijoms donoriniame skyriuje.
I Lentelėje nurodyti laiko periodai, reikalingi 50% molzidomino difuzijai (T 50%).
I Lentelė. Molzidomino difuzijos (T 50%) pusperiodis, esant ciklodekstrinams
T 50% (vai.)
Molzidominas be priedų 1,0 +P~CD 20 mg/ml 1,5 +DIMEB 25 mg/ml 1,3 mg/ml 1,8 lOOmg/ml 2,4 +HPP~CD 50 mg/ml 1,5 lOOmg/ml 2,0
Molzidomino prasiskverbimo greitis gali būti žymiai sumažintas, kas parodo, kad sąveika tarp molzidomino ir tiriamų ciklodekstrinų yra didelė.
Tik laisvas vaistas (bet ne kompleksas) gali laisvai prasiskverbti per naudojamą membraną. Laisvo vaisto koncentracija priklauso nuo komplekso patvarumo konstantos dydžio.
Kuo mažesnė patvarumo konstanta, tuo didesnė laisvo vaisto koncentracija, kuriai esant galimas prasiskverbimas pro membraną. Ir priešingai, tuo atveju, kai kompleksas labai patvarus arba ciklodekstrino koncentracija pakankamai aukšta (jo didelis perteklius), komplekso disociacijos pusiausvyra pasistumia į komplekso susidarymo pusę, ir difuzija vyksta žymiai sunkiau. Gauti rezultatai užtikrina molzidomino išlaisvinimo per polimerą, sudarantį laidžią membraną, profilio kontrolės (palaikymo, pakeitimo) principą, sudarant kompleksus su dekstrinu, kaip kad seka iš šio išradimo.
Toliau pateikti pavyzdžiai iliustruoja išradimą, tačiau išradimas jais neapsiriboja.
PAVYZDŽIAI
1. Liofilizacijos metodu gautas molzidomino-dimeb kompleksas.
100 ml distiliuoto vandens ištirpinto 7 g dimeb (5 mmol, drėgnumas 2%), o po to gautame tirpale ištirpinto 0,4 g molzidomino. Gautą homogeninį tirpalą užšaldė ir dehidratavo liofilizacijos metodu, kartu stebėdami, kad proceso eigoje šviesos poveikis tirpalui būtų kuo mažesnis. Tirpinimo metu reaktorių patartina apvynioti juodu popieriumi. Gautas produktas - šviesūs purūs milteliai, aktyvaus ingrediento kiekis jame, remiantis spektrofotometrij a, yra 5 ± 0,4%. Tai atitinka molini santykį molzidominas : dimeb maždaug 1:3.
Testas, patvirtinantis kompleksų susidarymo faktą:
Diferencialinės skanuojančios kalorimetrijos (DSK) parodė būdingus skirtumus tarp fizikinio ir liofilizuoto komplekso su dimeb. Mechaninio DSK kreivių eiga endoterminis pikas 142UC atitinka molzidomino lydymosi tašką, o tuo tarpu komplekso kreivės atveju, šiame temperatūrų intervale yra aštrus egzoterminis pikas. Pastarojo buvimą galima paaiškinti cheminiu komplekso skilimu kaitinant.
kreivės mišinio mišinio mišinio ir komplekso atveju, aštrus skirtinga: prie 140Rentgeno difraktometrija:
Nepaisant to, kad abiems pradinėms medžiagoms yra būdinga kristalinė struktūra, komplekso difraktograma parodė amorfinę komplekso struktūrą. Iš to seka, kad įjungimo komplekso susidarymo išdava galėtų būti naujas kieto būvio struktūros tipas.
C13 BMR tyrimai parodė, kad molzidomino molekulės etoksikarbonilinė dalis išsidėsto tuštumoje, esančioje dimeb molekulės viduje.
Šį faktą galima pailiustruoti cheminių poslinkių (Δδ) reikšmėmis, kadangi cheminio poslinkio dydis parodo, kokiu būdu vyksta įsiterpimas tirpale. Didžiausi poslinkiai priskiriami tai molekulės-svečio daliai, kuri išsidėsto ciklodekstrino molekulės viduje esančioje tuštumoj e.
Etoksikarbonilinei daliai galima išmatuoti reikšmę Δδ = -2,2 ± 1,3 m. d., kai tuo tarpu molekulės- svečio morfolino dalies cheminių poslinkių užregistruoti praktiškai neįmanoma.
2. Molzidomino-dimeb komplekso gavimas purškiamojo džiovinimo būdu
Maišant ultragarsu 180 ml distiliuoto vandens, ištirpinto 14 g dimeb (10 mmol, drėgnumas 2%) ir 1,3 g molzidomino (5 mmol). Gautas homogeninis tirpalas buvo džiovinamas purškiant, paduodamo oro temperatūra buvo 125°C, o išleidžiamo - 92°C. Darbo eigoje tirpalas ir, atitinkamai, indas, kuriame buvo produktas, buvo saugomi nuo šviesos ir nuolat maišomi. Išeiga: 10 g.
Gautas produktas - balti purūs milteliai, aktyvaus ingrediento kiekis jame, remiantis spektrofotometrijos duomenimis, maždaug 7,8 ± 0,2%, kas atitinka molinį santykį maždaug 1:2. Produkto, gauto džiovinimoLT 3394 B dulkinimo būdu, terminės analizės kreivės (DSK) ir jo difraktogramos yra identiškos komplekso, gauto liofilizacijos metodu, kreivėms ir difraktogramoms.
3. Molzidomino-p-ciklodekstrino komplekso gavimas sumaišymo būdu.
Frikciniame malūne, apsaugotame, esant galimybei, nuo šviesos homogenizavo 6,6 g β-ciklodekstrino (5 mmol, drėgnumas 14%) ir 0,6 g (2,5 mmol) molzidomino. Pridėjo 3 ml 50% etilo alkoholio ir tirštą suspensiją maišė dar 30 min.; po to produktas, pasižymintis dideliu aliejingumu ir pastą primenančia konsistencija, buvo tolygiai paskirstytas ant stiklo ir iki pastovaus svorio džiovinamas eksikatoriuje, užpildytame fosforo pentoksidu. Gautame produkte, pavertus jį milteliais, aktyvaus ingrediento kiekis buvo 9 ± 0,5% (remiantis spektrofotometrijos duomenimis), kas atitinka molinį Molzidomino, jo mechaninio mišinio jis sudaro su β-CD, DSK kreivės Kompleksų su β-CD, santykį maždaug 1:2. ir komplekso, kurį žymiai skiriasi.
sumaišymo, tiek ir liofilizacijos būdu, gautų tiek atveju DSK kreivėje esantis endoterminis pikas visiškai išnykdavo prie 140-142°C. Tai parodo, kad molzidominas yra surištas į kompleksą ir 130-160°C temperatūrų intervale, netgi 50 kartų padidinus, komplekso, gauto liofilizacijos metodu, kreivėje endoterminis lydymosi pikas nepastebimas.
Brėžiant DSK kreivę argono atmosferoje, molzidomino skilimas kaitinant žymiai sumažėja, kas leidžia kiekybiškai įvertinti tiek laisvo molzidomino kiekį, tiek ir jo kiekį komplekse, remiantis kreivių fragmentų, esančių prie lydymosi piko, sulyginimu.
Gryno molzidomino lydymasis atitinka entalpijos pakitimą ΔΗ = 140 mJ/mg.
Užšaldyto ir išdžiovinto komplekso atveju paaiškėjo, kad pilnai kompleksuojasi visas molzidominas, o komplekso, gauto sumaišius, atveju - mažiau kaip 10%.
4. Komplekso molzidominas ΗΡ-β-CD gavimas liofilizacijos metodu
100 ml distiliuoto vandens ištirpino 13 g ΗΡ-β-CD (0,01 mol) (PL = 2,7, kur PL reiškia vidutini, pakeitimo laipsnį, skaičiuojant ciklodekstrino molekulei) pridėjo 0,7 g molzidomino, tirpimą intensyvino maišymu, tirpalas buvo apsaugotas nuo šviesos poveikio. Vandenį iš gauto homogeninio tirpalo pašalino tais pačiais metodais, kaip kad buvo nurodyta prieš tai pateiktuose pavyzdžiuose. Gautas produktas - balti purūs milteliai, molzidomino kiekis, nustatytas spektrofotometrijos metodu, buvo 5 ± 0,2%, kas atitinka molinį santykį molzidominas : ΗΡ-β-CD maždaug 1:3.
5. Molzidomino-p-CD komplekso granulių gavimas sumaišymu
Piestelėje sumaišė 1 g (4,1 mmol) molzidomino ir 11 g β-CD (8,3 mmol, drėgnumas 14%), pridėjo 4 ml 30%-tinio etilo alkoholio ir trynė tirštą suspensiją 30 min. Gautą pastą primemantį produktą paskleidė ant padėklo ir džiovino 2 vai. 40°C temperatūroje. Po to pusiau sausą produktą pertrynė per sietelį (porų dydis lmm) . Gautas granules džiovino 60°C temperatūroje iki pastovaus svorio, vėl pertrynė per sietelį ir gavo norimo dydžio granules.
Remiantis UV-spektrofotometrij a, aktyvaus ingrediento kiekis buvo 10 ± 0,55, kas apytiksliai atitinka molinį santykį moilzidominas : β-CD 1:2.
io
Gautoms granulėms buvo būdingas atitinkamas takumas, mažas miltelių kiekis. Jas galima panaudoti tablečių šerdelių gaminimui tiesioginio presavimo būdu, kuriose būtų pageidautina medikamento dozė, arba nuolatinio išsiskyrimo formų gaminimui, tiesiogiai presuojant su polimeriniais komponentais, iš kurių susidaro matrica, arba piliulių su plėveline danga pseudosuskystintame sluoksnyje gavimui, kur danga tirpimo procese pasilieka pusiau laidžios membranos vaidmenį. Tablečių šerdeles, gautas paprasčiausia tiesioginio presavimo technologija, galima panaudoti kontroliuojamo sulėtinto išsiskyrimo dozuotų formų gaminimui, padengiant jas polimero arba polimerų, žinomų šioje srityje, mišinio plėvele.
Prasiskverbimo per membraną testas
Naudojantis aukščiau aprašyta cele su pusiau laidžia membrana, buvo ištirtas molzidomino - β-CD granulių dializės profilis.
Eksperimente naudojo molzidominą, kurio koncentracija 1 mg/ml ir ekvivalentinį komplekso granulių kiekį.
2. Lentelėje pateikiamos celės priimtuve esančio molzidomino koncentracijos, išmatuotos skirtinguose laiko intervaluose.
u
Lentelė. Molzidomino koncentracija celės priimtuve.
Laikas (vai·)
Ϊ
Grynas molzidominas koncentracija mg/ml
0,20
0,29
0,32
0,34
Molzidomino - β-CD granulės
0,16
0,24
0,27
0,31
100%-tinę difuziją atitiko molzidomino koncentracija celės priimtuve 0,33 mg/ml.
6. Molzidomino tabletės, turinčios 2 mg aktyvaus ingrediento tabletėje.
Kompozicija:
mg molzidomino-dimeb komplekso, gauto pagal 1 pavyzdyje pateiktą metodiką ir turinčio 5% aktyvaus ingrediento, 40 mg kukurūzų krakmolo, mg magnio stearato.
Bendras tabletės svoris: 160 mg.
7. Tepalo, skirto naudojimui pro odą, paruošimas.
Jo sudėtyje kaip agentas yra 10 mg molzidomino ir 2 g gelio.
ml distiliuoto vandens ištirpino 2 g molzidomino dimeb komplekso (aktyvaus ingrediento kiekis 5%). Į gautą tirpalą, intensyviai maišant, pridedama 50 mg KLUCEL-HF (hidroksipropilceliuliozės). Susidaro klampus, sunkiai maišomas tirpalas, kuri laiko kambario temperatūroje vieną dieną, saugodami nuo šviesos. Gaunamas
| skaidrus tepalas, kurio 2 mg yra 10 mg molzidomino. | |||||||
| 8. Nesulėtinto išsiskyrimo | formos. | ||||||
| a) Molzidomino -β-CD kompleksas (turintis 1-1,5% molzidomino) | 100 | mg | 50 | 150 | 300 | 200 | 250 |
| Natrio glikoliatas-krakmolas | 10 | mg | 10 | 15 | 20 | 20 | 20 |
| Sacharozė | 90 | mg | 125 | 133 | 140 | 13 | 145 |
| Kukurūzų krakmolas | 5 | mg | 5 | 7 | 12 | 10 | 12 |
| Gliukozė | 14 | mg | 29 | 20 | 14 | 21 | 23 |
| Silicio dioksidas | 8 | mg | 8 | 12 | 10 | 10 | 11 |
| Magnio stearatas | 3 | mg | 3 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| Vienoje tabletėje: VISO = | 230 | mg | 230 | 340 | 500 | 400 | 4 65 |
| b) Mslzidanino - β-CD korpleksas | ||||||
| (turintis 1-15% molzidonino) | 50 mg | 100 | 150 | 200 | 250 | 300 |
| Silicio dioksidas | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,4 | 0 |
| Etilceliuliozė 20 sPz | 1,5 | 3 | 4 | 5 | 5 | 5 |
| Kukurūzų krakmolas | 45 | 60 | 65 | 70 | 70 | 70 |
| Magnio stearatas | 1 | 2 | 3 | 4 | 4 | 5 |
| Polividonas | 4 | 6 | 7 | 8 | 8 | 8 |
| Talkas | 3 | 5 | 7 | 8 | 8 | 8 |
| Laktozė | 125,4 | 123,8 | 133,7 | 104,6 | 104,6 | 103 |
| Vienoje tabletėje: VISO = | 230 mg | 300 | 370 | 400 | 450 | 500 |
c) Molzidomino-p-CD kompleksas
| (turintis 1-15% molzidomino) | 50 | mg | 100 | 150 | 200 | 250 | 300 |
| Laktozė | 25 | mg | 30 | 35 | 35 | 35 | 30 |
| Polividonas | 10 | mg | 12 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| Kukurūzų krakmolas | 37 | mg | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Talkas | 10 | mg | 12 | 12 | 15 | 15 | 15 |
| Magnio stearatas | 3 | 4 | 4 | 4 | 5 | 5 | |
| Sacharozė | 166 | mg | 112 | 114 | 101 | 90 | 85 |
| Vienoje tabletėje: VISO = | 300 | mg | 320 | 380 | 420 | 460 | 500 |
| d) Molzidomino-p-CD kompleksas (turintis 1-15% molzidomino) | 50 | mg | 100 | 150 | 200 | 250 | 300 |
| Lacca depurata | 8 | mg | 10 | 12 | 14 | 15 | 15 |
| Sacharozė | 127 | mg | 111 | 103 | 93 | 85 | 80 |
| Kukurūzų krakmolas | 40 | mg | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Talkas | 3 | mg | 4 | 5 | 8 | 10 | 10 |
| Polividonas | 22 | mg | 25 | 30 | 35 | 40 | 45 |
| Vienoje tabletėje: VISO = | 250 | mg | 300 | 350 | 400 | 450 | 500 |
e) Molzidomino-p-CD kompleksas
| (turintis 1-15% molzidomino) | 50 mg | 100 | 150 | 200 | 300 |
| Manitas | 160 mg | 129 | 106,5 | 102 | 92 |
| Kukurūzų krakmolas | 92 mg | 80 | 70 | 70 | 60 |
| Laktozė | 50 mg | 60 | 70 | 70 | 80 |
| Hipromeliozė | 4 mg | 6 | 8 | 10 | 10 |
| Magnio stearatas | 2,5 mg | 3 | 3, 5 | 4 | 4 |
| Silicio dioksidas | 1,5 mg | 2 | 3 | 4 | 4 |
| Vienoje tabletėje: VISO = | 360 mg | 380 | 410 | 460 | 500 |
f) Molzidomino-p-CD kompleksas
| (turintis 1-15% molzidomino) | 50 | mg | 100 | 150 | 200 |
| Bevandenė laktozė | 225 | mg | 187 | 186 | 176 |
| Mikrokristalinė celiuliozė | 72 | mg | 90 | 100 | 120 |
| Magnio stearatas | 3 | mg | 3 | 4 | 4 |
| Vienoje tabletėje: VISO = | 350 | mg | 380 | 440 | 500 |
9. Sulėtinto išsiskyrimo preparatas
| a) Molzidomino-p-CD kompleksas (turintis 1-15% molzidomino) | 150 | mg | 200 | 250 | 300 | 350 |
| Sacharozė | 41 | mg | 55 | 68 | 82 | 95 |
| Kukurūzų krakmolas | 13 | mg | 17 | 22 | 26 | 32 |
| Polividonas | 6 | mg | 8 | 10 | 12 | 14 |
| Vienoje preparato | 210 | mg | 280 | 350 | 420 | 490 |
mikrokapsulėje:
b) Molzidomino-p-CD kompleksas
| (turintis 1-15% molzidomino) | 150 mg | 200 | 250 | 300 |
| Karboksimetilceliuliozė 15 000 | 115 mg | 156 | 150 | 130 |
| Laktozė I H2O | 62 mg | 60 | 56 | 65 |
| Magnio stearatas | 3 mg | 4 | 4 | 5 |
| Vienoje tabletėje: VISO = | 330 mg | 420 | 460 | 500 |
| c) Molzidomino-p-CD kompleksas (turintis 1-15% molzidomino) | 50 mg | 200 | 250 | |
| Karnaubo vaškas | 215 mg | 220 | 245 | |
| Stearino rūgštis | 66 mg | 82 | 100 | |
| Magnio stearatas | 2 mg | 3 | 3 | |
| Vienoje tabletėje: VISO = | 33 3 mg | 405 | 500 |
d) Molzidomino-p-CD kompleksas
| (turintis 1-15% molzidomino) | 150 | mg | 200 | 250 |
| Polivinilchloridas | 111 | mg | 120 | 122 |
| Polivinilacetatas | 111 | mg | 120 | 122 |
| Magnio stearatas | 3 | mg | 5 | 6 |
| Vienoje tabletėje: VISO = | 375 | mg | 445 | 500 |
e) Molzidomino-p-CD kompleksas
| (turintis 1-15% molzidomino) | 150 | mg | ||||
| Etilceliuliozė 300 mPa sek. | 300 | mg | ||||
| Etilceliuliozė 30 mPa sek. | 48 | mg | ||||
| Magnio stearatas | 2 | mg | ||||
| Vienoje tabletėje: VISO = | 500 | mg | ||||
| f) Molzidomino-P-CD kompleksas (turintis 1-15% molzidomino) | 150 | mg | 200 | 250 | 300 | 350 |
| Kalcio difosfatas | 39 | mg | 52 | 66 | 78 | 80 |
| Eudragit Ne 400 | 34 | mg | 45 | 57 | 68 | 70 |
| Magnio stearatas | 3 | mg | 4 | 5 | 5 | |
| Talkas | 4 | mg | 5 | 7 | 9 |
Vienoje tabletėje: VISO =
230 mg 316 385 460
Claims (17)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos įjungimo kompleksas su ciklodekstrinu arba jo dariniais, pasižymintis biologiniu aktyvumu.
- 2. N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos įjungimo kompleksas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ciklodekstrinas yra heptakis-2, 6,O-dimetil-p-ciklodekstrinas.
- 3. Įjungimo kompleksas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi 1-40 mol, geriausia 2-4 mol, heptakis-2,6,O-dimetil-p-ciklodekstrino 1 moliui N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino.
- 4. N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos Įjungimo kompleksas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ciklodekstrinas yra hidroksipropil-p-ciklodekstrinas.
- 5. N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos įjungimo kompleksas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ciklodekstrinas yra β- arba γ-ciklodekstrinas.
- 6. N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos įjungimo komplekso su β- arba γ-ciklodekstrinu ar jo dariniais gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos su ciklodekstrinu ar jo dariniais sąveiką vykdo tirpiklyje, o komplekso išskyrimą iš tirpalo, esant reikalui, atlieka pašalindami vandenį, arba energingai malant (mechaninis aktyvavimas) N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos mišinį su ciklodekstrinu ar jo dariniais.
- 7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad ciklodekstrino dariniu naudoja heptakis-2,6,0dimetil-p-ciklodekstriną, hidroksipropil-p-ciklodekstriną, arba β- ar γ-ciklodekstriną.
- 8. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikliu naudoja vandenį ir/arba besimaišančius su vandeniu organinius tirpiklius.
- 9. Būdas pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad besimaišančiais su vandeniu tirpikliais yra naudojami alkanoliai C^, geriausia etilo alkoholis.
- 10. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad kompleksą iš tirpalo išskiria liofilizacijos, purškiamojo džiovinimo arba vakuuminio džiovinimo metodu.
- 11. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje kaip aktyvus ingredientas yra efektyvus įjungimo komplekso pagal 1 punktą kiekis, o taip pat ir įprasti farmacijoje užpildai, skiedikliai ar kiti priedai.
- 12. Farmacinė kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra vieną kartą į dieną vartojamų tablečių ar mikrokapsulių pavidale.
- 13. Farmacinės kompozicijos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad įjungimo komplekso pagal 1 punktą efektyvų kiekį sumaišo su įprastais farmacijoje užpildais, skiedikliais bei kitais priedais ir gauna farmacinę kompoziciją.
- 14. Farmacinė kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad joje kaip aktyvus ingredientas yra efektyvus N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos ir heptakis-2,6,0-dimetil-3-ciklodekstrino, arba hidroksipropil-p-ciklodekstrino, arba β- ar γ-ciklodekstrino kiekis, įprasti farmacijoje užpildai, skiedikliai, kiti priedai.
- 15. Farmacinė kompozicija pagal 14 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra vieną kartą į dieną vartojamų tablečių ar mikrokapsulių pavidale.
- 16. Farmacinės kompozicijos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad N-etoksikarbonil-3morfolinosidnonimino arba jo druskos efektyvų kiekį sumaišo su heptakis-2,6,O-dimetil^-ciklodekstrinu arba hidroksipropil^-ciklodekstrinu, arba su β- ar γciklodekstrinu, o taip pat ir su įprastais farmacijoje užpildais, skiedikliais ar kitais priedais ir gauna farmacinę kompoziciją.
- 17. N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos įjungimo kompleksas su ciklodekstrinu arba jo dariniais , pagal 1 punktą, skirtas stenokardijos ar išeminės žmogaus širdies ligos gydymui.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU901868A HU210921B (en) | 1990-03-28 | 1990-03-28 | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP386A LTIP386A (en) | 1994-12-27 |
| LT3394B true LT3394B (en) | 1995-09-25 |
Family
ID=10956592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP386A LT3394B (en) | 1990-03-28 | 1993-03-05 | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimine or salts formed with cyclodextrine-derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same a |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5403840A (lt) |
| EP (1) | EP0477315B1 (lt) |
| JP (1) | JP2582497B2 (lt) |
| KR (1) | KR950004705B1 (lt) |
| CN (1) | CN1051080C (lt) |
| AT (1) | ATE138656T1 (lt) |
| AU (1) | AU638824B2 (lt) |
| BG (1) | BG61689B1 (lt) |
| BR (1) | BR9105136A (lt) |
| CA (1) | CA2054188C (lt) |
| CZ (1) | CZ287353B6 (lt) |
| DE (1) | DE69119853T2 (lt) |
| DK (1) | DK0477315T3 (lt) |
| ES (1) | ES2090320T3 (lt) |
| FI (1) | FI102460B (lt) |
| GE (1) | GEP19991832B (lt) |
| GR (1) | GR3020684T3 (lt) |
| HR (1) | HRP920561B1 (lt) |
| HU (1) | HU210921B (lt) |
| IL (1) | IL97714A (lt) |
| LT (1) | LT3394B (lt) |
| LV (1) | LV10245B (lt) |
| MC (1) | MC2185A1 (lt) |
| MD (1) | MD679G2 (lt) |
| NO (1) | NO179611C (lt) |
| OA (1) | OA10029A (lt) |
| PL (1) | PL165868B1 (lt) |
| RO (1) | RO109649B1 (lt) |
| RU (1) | RU2111216C1 (lt) |
| SI (1) | SI9110908A (lt) |
| SK (1) | SK279891B6 (lt) |
| TJ (1) | TJ231R3 (lt) |
| UA (1) | UA27226C2 (lt) |
| WO (1) | WO1991014680A1 (lt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA949182B (en) * | 1993-12-02 | 1995-07-26 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| GB2290964A (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-17 | Arto Olavi Urtti | Transdermal drug delivery system |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| ITTO20120056A1 (it) * | 2012-01-24 | 2013-07-25 | Borla Ind | Connettore per linee medicali di infusione, trasfusione e simili |
| ITTO20130433A1 (it) * | 2013-05-29 | 2014-11-30 | Borla Ind | Connettore per linee medicali |
| BE1028879B1 (fr) | 2020-12-11 | 2022-07-12 | Europharmaceuticals | Comprimé à libération prolongée de la molsidomine |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0127468A2 (en) | 1983-05-26 | 1984-12-05 | CASSELLA Aktiengesellschaft | Percutaneous pharmaceutical preparations for external use |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695897C3 (de) * | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3221425A1 (de) * | 1982-06-07 | 1983-12-08 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Hydrolyseempfindlichen wirkstoff enthaltende, lagerstabile tablette |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| DE3522191A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-15 | Cassella Ag | Photostabilisierung von sydnoniminen |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| IT1204725B (it) * | 1987-06-17 | 1989-03-10 | Edmond Pharma Srl | Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine |
| EP0326196B1 (en) * | 1988-01-14 | 1992-03-25 | Akzo N.V. | Aqueous pharmaceutical preparation |
| US5120732A (en) * | 1988-06-14 | 1992-06-09 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use |
| IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
| SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
| HU212730B (en) * | 1990-03-28 | 1996-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them |
-
1990
- 1990-03-28 HU HU901868A patent/HU210921B/hu unknown
-
1991
- 1991-03-28 SK SK851-91A patent/SK279891B6/sk unknown
- 1991-03-28 DE DE69119853T patent/DE69119853T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 CA CA002054188A patent/CA2054188C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 KR KR1019910701670A patent/KR950004705B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 IL IL9771491A patent/IL97714A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 AT AT91906726T patent/ATE138656T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 UA UA5010581A patent/UA27226C2/uk unknown
- 1991-03-28 DK DK91906726.4T patent/DK0477315T3/da active
- 1991-03-28 EP EP91906726A patent/EP0477315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 US US07/807,852 patent/US5403840A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 PL PL91293022A patent/PL165868B1/pl unknown
- 1991-03-28 AU AU75745/91A patent/AU638824B2/en not_active Expired
- 1991-03-28 RU SU5010581A patent/RU2111216C1/ru active
- 1991-03-28 CN CN91102687A patent/CN1051080C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 JP JP3507012A patent/JP2582497B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 RO RO148827A patent/RO109649B1/ro unknown
- 1991-03-28 MC MC@@@@D patent/MC2185A1/xx unknown
- 1991-03-28 WO PCT/HU1991/000012 patent/WO1991014680A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-28 SI SI9110908A patent/SI9110908A/sl unknown
- 1991-03-28 BR BR919105136A patent/BR9105136A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-28 ES ES91906726T patent/ES2090320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 CZ CS1991851A patent/CZ287353B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-08 OA OA60094A patent/OA10029A/en unknown
- 1991-11-26 FI FI915569A patent/FI102460B/fi active
- 1991-11-27 BG BG95531A patent/BG61689B1/bg unknown
- 1991-11-27 NO NO914649A patent/NO179611C/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-28 HR HRP-908/91A patent/HRP920561B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-590A patent/LV10245B/en unknown
-
1993
- 1993-03-05 LT LTIP386A patent/LT3394B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 GE GEAP1993884A patent/GEP19991832B/en unknown
-
1994
- 1994-08-25 MD MD94-0333A patent/MD679G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 TJ TJ94000007A patent/TJ231R3/xx unknown
-
1996
- 1996-07-31 GR GR960402042T patent/GR3020684T3/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0127468A2 (en) | 1983-05-26 | 1984-12-05 | CASSELLA Aktiengesellschaft | Percutaneous pharmaceutical preparations for external use |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4518588A (en) | Process for the preparation of an inclusion complex of N-(1--phenylethyl)-3,3-diphenylpropylamine and the hydrochloride thereof respectively with cyclodextrin | |
| EP1811957A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising donepezil hydrochloride | |
| LT3394B (en) | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimine or salts formed with cyclodextrine-derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same a | |
| WO2005047339A1 (en) | Biodegradable oxidized cellulose esters and their uses as microspheres | |
| AU7033698A (en) | Solid, non-deliquescent formulations of sodium valproate | |
| GB1582162A (en) | Stable prostaglandin composition and process for the preparation thereof | |
| JPS60255725A (ja) | ジヒドロピリジン配合調製物 | |
| FI104882B (fi) | Menetelmä 3-morfolinosydnoni-imiinin tai sen suolan tai tautomeerin ja syklodekstriinin tai syklodekstriinijohdannaisen inkluusiokompleksin valmistamiseksi | |
| CA1070299A (en) | Stabilized solid form choline salicylate compositions | |
| US6060498A (en) | Composition containing antitumor agent | |
| JPS60255736A (ja) | ニフエジピン調製物 | |
| JPS60255724A (ja) | ニフエジピン配合調製物 | |
| HU211906A9 (en) | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl 1-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin-derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP2000248258A (ja) | 金属配位能を有する糖誘導体から成るゲル化剤 | |
| JPH09235302A (ja) | 分岐シクロデキストリンカルボン酸エステルおよびその製造法 | |
| CA2247329C (en) | Composition containing antitumor agent | |
| JPS6054304B2 (ja) | ジソピラミド包接化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC9A | Transfer of patents |
Free format text: THERABEL INDUSTRIES S.A.,ZE LES PALYES-JEAN MONNET, AVENUE DE BRUXELLES 274, F-83500 LA SEYNE-SUR-MER,FR,970828 |
|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20030305 |