JPS61200942A - ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 - Google Patents
ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物Info
- Publication number
- JPS61200942A JPS61200942A JP4243285A JP4243285A JPS61200942A JP S61200942 A JPS61200942 A JP S61200942A JP 4243285 A JP4243285 A JP 4243285A JP 4243285 A JP4243285 A JP 4243285A JP S61200942 A JPS61200942 A JP S61200942A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vitamin
- dimethyl
- clathrate compound
- cyclodextrin
- beta
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なビタミンに２のシフロブキストリ／包接
化合物に関し、更に詳しくは血液凝固に関与する薬物で
医療用に経口剤、注射剤として用いられるビタミンに２
（メナキノン）の水溶性を高め、かつ経口投与後の吸
収性を向上させ。
化合物に関し、更に詳しくは血液凝固に関与する薬物で
医療用に経口剤、注射剤として用いられるビタミンに２
（メナキノン）の水溶性を高め、かつ経口投与後の吸
収性を向上させ。
更に光安定性を増大させたビタミンに２−ジメチル−β
−シクロデキストリン包接化合物に関するものである。
−シクロデキストリン包接化合物に関するものである。
ビタミンに２は血液の凝固性を保つために盛装とされる
物質で黄色結晶性の粉末で水に不溶、有４％！溶媒に可
溶でアルカリ及び光＃（太陽光線、人工光線、紫外線）
によって容易に分解され、熱に対しては安定な物質であ
る。
物質で黄色結晶性の粉末で水に不溶、有４％！溶媒に可
溶でアルカリ及び光＃（太陽光線、人工光線、紫外線）
によって容易に分解され、熱に対しては安定な物質であ
る。
この様に極めて離水溶性で経口投与時のバイオアベイラ
ビリティが低く光分解も著しいためビタミンｘ２の水へ
の溶解性、光に対する安定性及び消化管吸収性の改善が
強く望まれている。
ビリティが低く光分解も著しいためビタミンｘ２の水へ
の溶解性、光に対する安定性及び消化管吸収性の改善が
強く望まれている。
従来はビタミンに２を水性媒質中に分散させるために非
イオン性界面活性剤を使用する方法、レシチンによる乳
化の方法、リン脂質を用いてリポソームを形成する方法
、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン誘導体、中性油及
び塩類を配合して水溶化する方法等が既存の技術として
知られているが本発明者はこれらの方法と全く異なる方
法でこれらの改善を目的として鋭意研究を重ねた結果ビ
タミンに２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化
合物がビタミンに２の効力を低下させることなく、ビタ
ミンに２の水への溶解性を向上させ且つ消化管からの吸
収性を向上させ更に光安定性をも着しく改善することを
見い出し本発明を完成するに到った。
イオン性界面活性剤を使用する方法、レシチンによる乳
化の方法、リン脂質を用いてリポソームを形成する方法
、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン誘導体、中性油及
び塩類を配合して水溶化する方法等が既存の技術として
知られているが本発明者はこれらの方法と全く異なる方
法でこれらの改善を目的として鋭意研究を重ねた結果ビ
タミンに２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化
合物がビタミンに２の効力を低下させることなく、ビタ
ミンに２の水への溶解性を向上させ且つ消化管からの吸
収性を向上させ更に光安定性をも着しく改善することを
見い出し本発明を完成するに到った。
本発明に用いられるジメチル−β−シクロデ中ストリン
はβ−シクロデキストリンの構成単位であるグルコース
の２，６位の水酸基にメチル基が導入されたもので融点
２９５〜３００℃、水に極めて溶は易く、低い吸湿性と
高い界面活性を有し、有機溶媒にもよく溶ける性質を有
している。
はβ−シクロデキストリンの構成単位であるグルコース
の２，６位の水酸基にメチル基が導入されたもので融点
２９５〜３００℃、水に極めて溶は易く、低い吸湿性と
高い界面活性を有し、有機溶媒にもよく溶ける性質を有
している。
包接化の方法には種々の方法があるが特にビタミンに２
に対しては混練法が望ましい。ビタミンに２の内、代表
的なメナテトレノン（メトキノン−４、ＭＫ−４）を例
にとり以下説明を行なう。
に対しては混練法が望ましい。ビタミンに２の内、代表
的なメナテトレノン（メトキノン−４、ＭＫ−４）を例
にとり以下説明を行なう。
混線法ではメナテトレノンとジメチル−β−シクロデキ
ストリンをモル比１：１〜１：１０になる様に秤量し暗
室に於て、ゾル状になる程度の精製水を加えた后、ペー
スト状になるまで充分混線を行なった后、減圧乾燥等で
乾燥して粉末状の包接化合物を得る。混線温度は特に制
限はなく、室温で十分であり混練時間は作成資料の童に
もよるが０．５〜２時間で充分である。このようにして
得られ念包接化合物は必要に応じて精製することが出来
る。
ストリンをモル比１：１〜１：１０になる様に秤量し暗
室に於て、ゾル状になる程度の精製水を加えた后、ペー
スト状になるまで充分混線を行なった后、減圧乾燥等で
乾燥して粉末状の包接化合物を得る。混線温度は特に制
限はなく、室温で十分であり混練時間は作成資料の童に
もよるが０．５〜２時間で充分である。このようにして
得られ念包接化合物は必要に応じて精製することが出来
る。
以上の方法によって得られたビタミンに２のジメチル−
β−シクロデキストリン包接化合物は黄色結晶性の粉末
で水に対する溶解度を著しく増大する。該包接化合物の
形成は溶解度相図、粉末Ｘ線回折、溶解速度、電顕写真
示差熱分析（ＤＴＡ） 、赤外吸収（ＩＲ）等櫨々の手
段により確認された。
β−シクロデキストリン包接化合物は黄色結晶性の粉末
で水に対する溶解度を著しく増大する。該包接化合物の
形成は溶解度相図、粉末Ｘ線回折、溶解速度、電顕写真
示差熱分析（ＤＴＡ） 、赤外吸収（ＩＲ）等櫨々の手
段により確認された。
ビタミンに２とジメチル−β−シクロデキストリンの２
５℃における溶解度相図を第１図に示す。第１図に示し
た相図の曲線の形はビタミンに２に関して、高次の水溶
性複合体形成を示唆している。ビタミンに２の水への溶
解度はジメチル−β−シクロデキストリン添加により著
しく増大し、例えば０．１Ｍジメチル−β−シクロデキ
ストリン水溶液中に於てビタミンに２の溶解度は６、４
ｔｎｙ／−を示した。
５℃における溶解度相図を第１図に示す。第１図に示し
た相図の曲線の形はビタミンに２に関して、高次の水溶
性複合体形成を示唆している。ビタミンに２の水への溶
解度はジメチル−β−シクロデキストリン添加により著
しく増大し、例えば０．１Ｍジメチル−β−シクロデキ
ストリン水溶液中に於てビタミンに２の溶解度は６、４
ｔｎｙ／−を示した。
またビタミンに２−ｕメチル−β−シクロデキストリン
の示差熱分析を第２図に示す。第２図から明らかなよう
にビタミンに２単独に認められる３５℃付近の融解によ
る吸熱ピークは、複合体では消失した。このことは、ビ
タミンに２がジメチル−β−シクロデキストリンと熱的
に安定な包接化合物を形成することを示す。
の示差熱分析を第２図に示す。第２図から明らかなよう
にビタミンに２単独に認められる３５℃付近の融解によ
る吸熱ピークは、複合体では消失した。このことは、ビ
タミンに２がジメチル−β−シクロデキストリンと熱的
に安定な包接化合物を形成することを示す。
さらにビタミンに２−ジメチル−β−シクロデキストリ
ン（モル比１：１）の粉末Ｘ線回折パターンを第３図お
よび第４図に示す。第３図から明らかなように物理的混
合物のピークは単純に両成分の和として観察されるが、
包接化合物の場合は第４図に示すように各成分のピーク
が消失し、新しいピークの出現による異なった回折パタ
ーンを示した。また包接化合物のピークは物理的混合物
に比べてブロードユングを起こし、非晶質化を受けてい
ることを示す。他のモル比（１：５．１：５．１：１０
）で調製した複合体についても同様な性質を示す。
ン（モル比１：１）の粉末Ｘ線回折パターンを第３図お
よび第４図に示す。第３図から明らかなように物理的混
合物のピークは単純に両成分の和として観察されるが、
包接化合物の場合は第４図に示すように各成分のピーク
が消失し、新しいピークの出現による異なった回折パタ
ーンを示した。また包接化合物のピークは物理的混合物
に比べてブロードユングを起こし、非晶質化を受けてい
ることを示す。他のモル比（１：５．１：５．１：１０
）で調製した複合体についても同様な性質を示す。
次に各種モル比で調製したビタｉ ７に２−ジメチル−
β−シクロデキストリン包接化合物の２５℃における溶
解挙動を粉末法により測定し次結果を第５図に示す。各
包接化合物は２〜３分で溶解平衡に達するすぐれた溶解
性を示し、包接化合物中のジメチル−β−シクロデキス
トリン含景が多いほど、過飽和濃度が増大する傾向が認
められた。
β−シクロデキストリン包接化合物の２５℃における溶
解挙動を粉末法により測定し次結果を第５図に示す。各
包接化合物は２〜３分で溶解平衡に達するすぐれた溶解
性を示し、包接化合物中のジメチル−β−シクロデキス
トリン含景が多いほど、過飽和濃度が増大する傾向が認
められた。
以上の様に包接化合物の溶解速度はモル比１：５付近で
一定に達する傾向を示したがモル比１：１に於ても溶解
性の改善が充分認められるのでピーグル犬を用いて経口
投与した所、血中濃度が著しく増大し、生物に対する有
効性の向上がみられ、又光に対する安定性についても光
分解が大巾に抑制された。
一定に達する傾向を示したがモル比１：１に於ても溶解
性の改善が充分認められるのでピーグル犬を用いて経口
投与した所、血中濃度が著しく増大し、生物に対する有
効性の向上がみられ、又光に対する安定性についても光
分解が大巾に抑制された。
本発明のビタミンに２−ジメチル−β−シクロデキスト
リン包接化合物は生理学的にも理化学的にも優れた特徴
を有し例えば水への溶解性の向上はビタミンに２の注射
剤の改善、シロップ剤への適用を可能としまた経口投与
での吸収性の改善によってもたらせる血中濃度の増大は
効果の増強又は投与量の□減少を可能とし、光安定性は
経口剤とし七錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、顆
粒剤、細粒剤等剤形の多様化を可能とした。
リン包接化合物は生理学的にも理化学的にも優れた特徴
を有し例えば水への溶解性の向上はビタミンに２の注射
剤の改善、シロップ剤への適用を可能としまた経口投与
での吸収性の改善によってもたらせる血中濃度の増大は
効果の増強又は投与量の□減少を可能とし、光安定性は
経口剤とし七錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、顆
粒剤、細粒剤等剤形の多様化を可能とした。
次に本発明の実施例を示す。
実施例 １
メナテトレノン０．７６ 、ｌｉｄとジメチル−β−シ
クロデキストリン２．２４．９を乳鉢に入れ蒸溜水を適
量加えてゾル状とし、約３０分間混練しメナテトレノン
のジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物を得た
。このものを３日間減圧乾燥したのち１００メツシユの
篩を通過したものを製剤用とした。
クロデキストリン２．２４．９を乳鉢に入れ蒸溜水を適
量加えてゾル状とし、約３０分間混練しメナテトレノン
のジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物を得た
。このものを３日間減圧乾燥したのち１００メツシユの
篩を通過したものを製剤用とした。
以下にその製剤例を示す。
製剤例１ （錠 剤）
結晶セルロース ３６．
０乳 糖
７６．２トウモロコシデンプン
１８．０カルボキシメチルセルロースカルシウム
９゜ステアリン酸マグネシウム
０．９１８０．０キ 包接化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を加えて
均等に混和した后打錠機で圧縮成型する。
０乳 糖
７６．２トウモロコシデンプン
１８．０カルボキシメチルセルロースカルシウム
９゜ステアリン酸マグネシウム
０．９１８０．０キ 包接化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を加えて
均等に混和した后打錠機で圧縮成型する。
製剤例２ （カプセル剤）
トウモロコシデンプン ５０．
０乳 糖 ２
ｔ７ヒトロキシブロビルセルロース ６
．０ステアリン酸マグネシウム
２．４１２０、（ｌｖ トウモロコシデンプンと乳糖を均等に混和した后、ヒド
ロキシプロピルセルロース水溶液を結合剤として顆粒状
とし、これに包接化合物、ステアリン酸マグネシウムを
加えて硬質カプセルに充填する。
０乳 糖 ２
ｔ７ヒトロキシブロビルセルロース ６
．０ステアリン酸マグネシウム
２．４１２０、（ｌｖ トウモロコシデンプンと乳糖を均等に混和した后、ヒド
ロキシプロピルセルロース水溶液を結合剤として顆粒状
とし、これに包接化合物、ステアリン酸マグネシウムを
加えて硬質カプセルに充填する。
製剤例３ （顆粒剤ン
トウモロコシデンプン ５０α０
乳 ｓ １
ｓｓ、１ポリビニルピロリドン
２５．。
乳 ｓ １
ｓｓ、１ポリビニルピロリドン
２５．。
５０αｏｑ
包蓼化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤を加えて均苓に混
和した后、造粒機で造粒后、乾燥、篩過し顆粒ｔ−製す
る。
和した后、造粒機で造粒后、乾燥、篩過し顆粒ｔ−製す
る。
製造例４ （ドライシロップ剤）
′ビタミンに２−ジメチル−β−シクロデキスト ３９
９■リン包接化合物（ビタミンに２として１０Ｍｇ）粉
糖 ９１α１
ｔ００α０１ＮＩ 包接化合物に賦形剤、結合剤を加えて均等に混和した后
、造粒機で細粒状としドライシロップを得る。
９■リン包接化合物（ビタミンに２として１０Ｍｇ）粉
糖 ９１α１
ｔ００α０１ＮＩ 包接化合物に賦形剤、結合剤を加えて均等に混和した后
、造粒機で細粒状としドライシロップを得る。
第１図は本発明の包接化合物の溶解度相図であり、第２
図は示差熱分析曲線図であり、第３図および第４図はＸ
線回折のパターンを示す図であり、第５図は溶解挙動を
示す図である。
図は示差熱分析曲線図であり、第３図および第４図はＸ
線回折のパターンを示す図であり、第５図は溶解挙動を
示す図である。
Claims (1)
- ビタミンＫ＿２のジメチル−β−シクロデキストリン包
接化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4243285A JPS61200942A (ja) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4243285A JPS61200942A (ja) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61200942A true JPS61200942A (ja) | 1986-09-05 |
| JPH053864B2 JPH053864B2 (ja) | 1993-01-18 |
Family
ID=12635903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4243285A Granted JPS61200942A (ja) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61200942A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005035477A1 (ja) * | 2003-10-08 | 2007-11-22 | 株式会社カネカ | キノン骨格を有する化合物の安定化方法及び安定化された組成物 |
| US20110275594A1 (en) * | 2007-05-31 | 2011-11-10 | Omegatri As | Oral dosage form |
| CN106511276A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-03-22 | 云南师范大学 | 水溶性的促凝血药维生素k2固态复合物及其制备方法 |
| CN108057019A (zh) * | 2016-11-09 | 2018-05-22 | 西宝生物科技（上海）股份有限公司 | 一种七烯甲萘醌微胶束、其制备方法、含有该微胶束的口服制剂及其应用 |
| CN111840632A (zh) * | 2019-04-25 | 2020-10-30 | 广东泰宝医疗科技股份有限公司 | 一种含止血微囊的液体敷料及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58124733A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | 安定なビタミンｋ類水溶液の製造法 |
| JPS58206540A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ユビデカレノンのβ−シクロデキストリン包接化合物およびその製造法 |
-
1985
- 1985-03-04 JP JP4243285A patent/JPS61200942A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58124733A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | 安定なビタミンｋ類水溶液の製造法 |
| JPS58206540A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ユビデカレノンのβ−シクロデキストリン包接化合物およびその製造法 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005035477A1 (ja) * | 2003-10-08 | 2007-11-22 | 株式会社カネカ | キノン骨格を有する化合物の安定化方法及び安定化された組成物 |
| US20110275594A1 (en) * | 2007-05-31 | 2011-11-10 | Omegatri As | Oral dosage form |
| CN108057019A (zh) * | 2016-11-09 | 2018-05-22 | 西宝生物科技（上海）股份有限公司 | 一种七烯甲萘醌微胶束、其制备方法、含有该微胶束的口服制剂及其应用 |
| CN106511276A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-03-22 | 云南师范大学 | 水溶性的促凝血药维生素k2固态复合物及其制备方法 |
| CN111840632A (zh) * | 2019-04-25 | 2020-10-30 | 广东泰宝医疗科技股份有限公司 | 一种含止血微囊的液体敷料及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH053864B2 (ja) | 1993-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2212341T3 (es) | Preparacion farmaceutica que comprende clodronato como ingrediente activo y celulosa microcristalina modificada con silice como excipiente. | |
| US5211958A (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| JPH0819004B2 (ja) | 徐放性医薬製剤 | |
| JPS62292733A (ja) | 徐放性医薬組成物 | |
| KR20130030306A (ko) | 약학 조성물 | |
| KR101203186B1 (ko) | 약물의 맛이 차폐된 경구용 약학 조성물 및 그 제조 방법 | |
| CA2371231A1 (en) | Pharmaceutical composition in unit form containing acetylsalicylic acid and clopidogrel hydrogenosulphate | |
| JP2002513760A (ja) | パロキセチン固体分散体を製造するための水系方法 | |
| JPH0717866A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2002501015A (ja) | リーシュマニア症の治療における経口投与のためのミルテフォシンを含有する固形医薬品 | |
| RU2134103C1 (ru) | Таблетка с улучшенной биодоступностью биологически активного вещества и вещество, повышающее биодоступность | |
| JPS61200942A (ja) | ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 | |
| JP2018123147A (ja) | イソニアジドの顆粒およびリファペンチンの顆粒を含む分散性錠剤の形態の抗結核性の安定な医薬組成物ならびにその製造方法 | |
| JPS60255737A (ja) | ジヒドロピリジン調製物 | |
| CN115124420B (zh) | 大黄酸与苦参碱共晶物水合物及制备方法和其组合物与用途 | |
| IL111596A (en) | Process for the preparation of Claudront and pharmaceutical preparations containing it | |
| RU2140272C1 (ru) | Способ получения таблеток натриевой соли фузидовой кислоты без энтеросолюбильного покрытия (варианты), таблетки и гранулят для получения таблеток натриевой соли фузидовой кислоты без энтеросолюбильного покрытия | |
| JPH04159222A (ja) | 経口投与用固形薬剤の製造方法 | |
| JPS60255736A (ja) | ニフエジピン調製物 | |
| CN105407875A (zh) | 包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103864762A (zh) | 3,6-双（吡啶-4-基乙炔基）咔唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2007049626A1 (ja) | カベルゴリン含有経口固形製剤 | |
| JP2002037727A (ja) | 脂溶性薬物を配合した速崩性固形製剤及びその製造方法 | |
| EP1407766B1 (en) | Pharmaceutical compositions that contain a salt of alendronic acid | |
| JPS60255724A (ja) | ニフエジピン配合調製物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |