JPS61200942A - ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 - Google Patents
ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物Info
- Publication number
- JPS61200942A JPS61200942A JP4243285A JP4243285A JPS61200942A JP S61200942 A JPS61200942 A JP S61200942A JP 4243285 A JP4243285 A JP 4243285A JP 4243285 A JP4243285 A JP 4243285A JP S61200942 A JPS61200942 A JP S61200942A
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- Japan
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- vitamin
- dimethyl
- clathrate compound
- cyclodextrin
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- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なビタミンに２のシフロブキストリ／包接
化合物に関し、更に詳しくは血液凝固に関与する薬物で
医療用に経口剤、注射剤として用いられるビタミンに２
（メナキノン）の水溶性を高め、かつ経口投与後の吸
収性を向上させ。
化合物に関し、更に詳しくは血液凝固に関与する薬物で
医療用に経口剤、注射剤として用いられるビタミンに２
（メナキノン）の水溶性を高め、かつ経口投与後の吸
収性を向上させ。
更に光安定性を増大させたビタミンに２−ジメチル−β
−シクロデキストリン包接化合物に関するものである。
−シクロデキストリン包接化合物に関するものである。
ビタミンに２は血液の凝固性を保つために盛装とされる
物質で黄色結晶性の粉末で水に不溶、有４％！溶媒に可
溶でアルカリ及び光＃（太陽光線、人工光線、紫外線）
によって容易に分解され、熱に対しては安定な物質であ
る。
物質で黄色結晶性の粉末で水に不溶、有４％！溶媒に可
溶でアルカリ及び光＃（太陽光線、人工光線、紫外線）
によって容易に分解され、熱に対しては安定な物質であ
る。
この様に極めて離水溶性で経口投与時のバイオアベイラ
ビリティが低く光分解も著しいためビタミンｘ２の水へ
の溶解性、光に対する安定性及び消化管吸収性の改善が
強く望まれている。
ビリティが低く光分解も著しいためビタミンｘ２の水へ
の溶解性、光に対する安定性及び消化管吸収性の改善が
強く望まれている。
従来はビタミンに２を水性媒質中に分散させるために非
イオン性界面活性剤を使用する方法、レシチンによる乳
化の方法、リン脂質を用いてリポソームを形成する方法
、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン誘導体、中性油及
び塩類を配合して水溶化する方法等が既存の技術として
知られているが本発明者はこれらの方法と全く異なる方
法でこれらの改善を目的として鋭意研究を重ねた結果ビ
タミンに２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化
合物がビタミンに２の効力を低下させることなく、ビタ
ミンに２の水への溶解性を向上させ且つ消化管からの吸
収性を向上させ更に光安定性をも着しく改善することを
見い出し本発明を完成するに到った。
イオン性界面活性剤を使用する方法、レシチンによる乳
化の方法、リン脂質を用いてリポソームを形成する方法
、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン誘導体、中性油及
び塩類を配合して水溶化する方法等が既存の技術として
知られているが本発明者はこれらの方法と全く異なる方
法でこれらの改善を目的として鋭意研究を重ねた結果ビ
タミンに２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化
合物がビタミンに２の効力を低下させることなく、ビタ
ミンに２の水への溶解性を向上させ且つ消化管からの吸
収性を向上させ更に光安定性をも着しく改善することを
見い出し本発明を完成するに到った。
本発明に用いられるジメチル−β−シクロデ中ストリン
はβ−シクロデキストリンの構成単位であるグルコース
の２，６位の水酸基にメチル基が導入されたもので融点
２９５〜３００℃、水に極めて溶は易く、低い吸湿性と
高い界面活性を有し、有機溶媒にもよく溶ける性質を有
している。
はβ−シクロデキストリンの構成単位であるグルコース
の２，６位の水酸基にメチル基が導入されたもので融点
２９５〜３００℃、水に極めて溶は易く、低い吸湿性と
高い界面活性を有し、有機溶媒にもよく溶ける性質を有
している。
包接化の方法には種々の方法があるが特にビタミンに２
に対しては混練法が望ましい。ビタミンに２の内、代表
的なメナテトレノン（メトキノン−４、ＭＫ−４）を例
にとり以下説明を行なう。
に対しては混練法が望ましい。ビタミンに２の内、代表
的なメナテトレノン（メトキノン−４、ＭＫ−４）を例
にとり以下説明を行なう。
混線法ではメナテトレノンとジメチル−β−シクロデキ
ストリンをモル比１：１〜１：１０になる様に秤量し暗
室に於て、ゾル状になる程度の精製水を加えた后、ペー
スト状になるまで充分混線を行なった后、減圧乾燥等で
乾燥して粉末状の包接化合物を得る。混線温度は特に制
限はなく、室温で十分であり混練時間は作成資料の童に
もよるが０．５〜２時間で充分である。このようにして
得られ念包接化合物は必要に応じて精製することが出来
る。
ストリンをモル比１：１〜１：１０になる様に秤量し暗
室に於て、ゾル状になる程度の精製水を加えた后、ペー
スト状になるまで充分混線を行なった后、減圧乾燥等で
乾燥して粉末状の包接化合物を得る。混線温度は特に制
限はなく、室温で十分であり混練時間は作成資料の童に
もよるが０．５〜２時間で充分である。このようにして
得られ念包接化合物は必要に応じて精製することが出来
る。
以上の方法によって得られたビタミンに２のジメチル−
β−シクロデキストリン包接化合物は黄色結晶性の粉末
で水に対する溶解度を著しく増大する。該包接化合物の
形成は溶解度相図、粉末Ｘ線回折、溶解速度、電顕写真
示差熱分析（ＤＴＡ） 、赤外吸収（ＩＲ）等櫨々の手
段により確認された。
β−シクロデキストリン包接化合物は黄色結晶性の粉末
で水に対する溶解度を著しく増大する。該包接化合物の
形成は溶解度相図、粉末Ｘ線回折、溶解速度、電顕写真
示差熱分析（ＤＴＡ） 、赤外吸収（ＩＲ）等櫨々の手
段により確認された。
ビタミンに２とジメチル−β−シクロデキストリンの２
５℃における溶解度相図を第１図に示す。第１図に示し
た相図の曲線の形はビタミンに２に関して、高次の水溶
性複合体形成を示唆している。ビタミンに２の水への溶
解度はジメチル−β−シクロデキストリン添加により著
しく増大し、例えば０．１Ｍジメチル−β−シクロデキ
ストリン水溶液中に於てビタミンに２の溶解度は６、４
ｔｎｙ／−を示した。
５℃における溶解度相図を第１図に示す。第１図に示し
た相図の曲線の形はビタミンに２に関して、高次の水溶
性複合体形成を示唆している。ビタミンに２の水への溶
解度はジメチル−β−シクロデキストリン添加により著
しく増大し、例えば０．１Ｍジメチル−β−シクロデキ
ストリン水溶液中に於てビタミンに２の溶解度は６、４
ｔｎｙ／−を示した。
またビタミンに２−ｕメチル−β−シクロデキストリン
の示差熱分析を第２図に示す。第２図から明らかなよう
にビタミンに２単独に認められる３５℃付近の融解によ
る吸熱ピークは、複合体では消失した。このことは、ビ
タミンに２がジメチル−β−シクロデキストリンと熱的
に安定な包接化合物を形成することを示す。
の示差熱分析を第２図に示す。第２図から明らかなよう
にビタミンに２単独に認められる３５℃付近の融解によ
る吸熱ピークは、複合体では消失した。このことは、ビ
タミンに２がジメチル−β−シクロデキストリンと熱的
に安定な包接化合物を形成することを示す。
さらにビタミンに２−ジメチル−β−シクロデキストリ
ン（モル比１：１）の粉末Ｘ線回折パターンを第３図お
よび第４図に示す。第３図から明らかなように物理的混
合物のピークは単純に両成分の和として観察されるが、
包接化合物の場合は第４図に示すように各成分のピーク
が消失し、新しいピークの出現による異なった回折パタ
ーンを示した。また包接化合物のピークは物理的混合物
に比べてブロードユングを起こし、非晶質化を受けてい
ることを示す。他のモル比（１：５．１：５．１：１０
）で調製した複合体についても同様な性質を示す。
ン（モル比１：１）の粉末Ｘ線回折パターンを第３図お
よび第４図に示す。第３図から明らかなように物理的混
合物のピークは単純に両成分の和として観察されるが、
包接化合物の場合は第４図に示すように各成分のピーク
が消失し、新しいピークの出現による異なった回折パタ
ーンを示した。また包接化合物のピークは物理的混合物
に比べてブロードユングを起こし、非晶質化を受けてい
ることを示す。他のモル比（１：５．１：５．１：１０
）で調製した複合体についても同様な性質を示す。
次に各種モル比で調製したビタｉ ７に２−ジメチル−
β−シクロデキストリン包接化合物の２５℃における溶
解挙動を粉末法により測定し次結果を第５図に示す。各
包接化合物は２〜３分で溶解平衡に達するすぐれた溶解
性を示し、包接化合物中のジメチル−β−シクロデキス
トリン含景が多いほど、過飽和濃度が増大する傾向が認
められた。
β−シクロデキストリン包接化合物の２５℃における溶
解挙動を粉末法により測定し次結果を第５図に示す。各
包接化合物は２〜３分で溶解平衡に達するすぐれた溶解
性を示し、包接化合物中のジメチル−β−シクロデキス
トリン含景が多いほど、過飽和濃度が増大する傾向が認
められた。
以上の様に包接化合物の溶解速度はモル比１：５付近で
一定に達する傾向を示したがモル比１：１に於ても溶解
性の改善が充分認められるのでピーグル犬を用いて経口
投与した所、血中濃度が著しく増大し、生物に対する有
効性の向上がみられ、又光に対する安定性についても光
分解が大巾に抑制された。
一定に達する傾向を示したがモル比１：１に於ても溶解
性の改善が充分認められるのでピーグル犬を用いて経口
投与した所、血中濃度が著しく増大し、生物に対する有
効性の向上がみられ、又光に対する安定性についても光
分解が大巾に抑制された。
本発明のビタミンに２−ジメチル−β−シクロデキスト
リン包接化合物は生理学的にも理化学的にも優れた特徴
を有し例えば水への溶解性の向上はビタミンに２の注射
剤の改善、シロップ剤への適用を可能としまた経口投与
での吸収性の改善によってもたらせる血中濃度の増大は
効果の増強又は投与量の□減少を可能とし、光安定性は
経口剤とし七錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、顆
粒剤、細粒剤等剤形の多様化を可能とした。
リン包接化合物は生理学的にも理化学的にも優れた特徴
を有し例えば水への溶解性の向上はビタミンに２の注射
剤の改善、シロップ剤への適用を可能としまた経口投与
での吸収性の改善によってもたらせる血中濃度の増大は
効果の増強又は投与量の□減少を可能とし、光安定性は
経口剤とし七錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、顆
粒剤、細粒剤等剤形の多様化を可能とした。
次に本発明の実施例を示す。
実施例 １
メナテトレノン０．７６ 、ｌｉｄとジメチル−β−シ
クロデキストリン２．２４．９を乳鉢に入れ蒸溜水を適
量加えてゾル状とし、約３０分間混練しメナテトレノン
のジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物を得た
。このものを３日間減圧乾燥したのち１００メツシユの
篩を通過したものを製剤用とした。
クロデキストリン２．２４．９を乳鉢に入れ蒸溜水を適
量加えてゾル状とし、約３０分間混練しメナテトレノン
のジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物を得た
。このものを３日間減圧乾燥したのち１００メツシユの
篩を通過したものを製剤用とした。
以下にその製剤例を示す。
製剤例１ （錠 剤）
結晶セルロース ３６．
０乳 糖
７６．２トウモロコシデンプン
１８．０カルボキシメチルセルロースカルシウム
９゜ステアリン酸マグネシウム
０．９１８０．０キ 包接化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を加えて
均等に混和した后打錠機で圧縮成型する。
０乳 糖
７６．２トウモロコシデンプン
１８．０カルボキシメチルセルロースカルシウム
９゜ステアリン酸マグネシウム
０．９１８０．０キ 包接化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を加えて
均等に混和した后打錠機で圧縮成型する。
製剤例２ （カプセル剤）
トウモロコシデンプン ５０．
０乳 糖 ２
ｔ７ヒトロキシブロビルセルロース ６
．０ステアリン酸マグネシウム
２．４１２０、（ｌｖ トウモロコシデンプンと乳糖を均等に混和した后、ヒド
ロキシプロピルセルロース水溶液を結合剤として顆粒状
とし、これに包接化合物、ステアリン酸マグネシウムを
加えて硬質カプセルに充填する。
０乳 糖 ２
ｔ７ヒトロキシブロビルセルロース ６
．０ステアリン酸マグネシウム
２．４１２０、（ｌｖ トウモロコシデンプンと乳糖を均等に混和した后、ヒド
ロキシプロピルセルロース水溶液を結合剤として顆粒状
とし、これに包接化合物、ステアリン酸マグネシウムを
加えて硬質カプセルに充填する。
製剤例３ （顆粒剤ン
トウモロコシデンプン ５０α０
乳 ｓ １
ｓｓ、１ポリビニルピロリドン
２５．。
乳 ｓ １
ｓｓ、１ポリビニルピロリドン
２５．。
５０αｏｑ
包蓼化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤を加えて均苓に混
和した后、造粒機で造粒后、乾燥、篩過し顆粒ｔ−製す
る。
和した后、造粒機で造粒后、乾燥、篩過し顆粒ｔ−製す
る。
製造例４ （ドライシロップ剤）
′ビタミンに２−ジメチル−β−シクロデキスト ３９
９■リン包接化合物（ビタミンに２として１０Ｍｇ）粉
糖 ９１α１
ｔ００α０１ＮＩ 包接化合物に賦形剤、結合剤を加えて均等に混和した后
、造粒機で細粒状としドライシロップを得る。
９■リン包接化合物（ビタミンに２として１０Ｍｇ）粉
糖 ９１α１
ｔ００α０１ＮＩ 包接化合物に賦形剤、結合剤を加えて均等に混和した后
、造粒機で細粒状としドライシロップを得る。
第１図は本発明の包接化合物の溶解度相図であり、第２
図は示差熱分析曲線図であり、第３図および第４図はＸ
線回折のパターンを示す図であり、第５図は溶解挙動を
示す図である。
図は示差熱分析曲線図であり、第３図および第４図はＸ
線回折のパターンを示す図であり、第５図は溶解挙動を
示す図である。
Claims (1)
- ビタミンＫ＿２のジメチル−β−シクロデキストリン包
接化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4243285A JPS61200942A (ja) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4243285A JPS61200942A (ja) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61200942A true JPS61200942A (ja) | 1986-09-05 |
| JPH053864B2 JPH053864B2 (ja) | 1993-01-18 |
Family
ID=12635903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4243285A Granted JPS61200942A (ja) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61200942A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005035477A1 (ja) * | 2003-10-08 | 2007-11-22 | 株式会社カネカ | キノン骨格を有する化合物の安定化方法及び安定化された組成物 |
| US20110275594A1 (en) * | 2007-05-31 | 2011-11-10 | Omegatri As | Oral dosage form |
| CN106511276A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-03-22 | 云南师范大学 | 水溶性的促凝血药维生素k2固态复合物及其制备方法 |
| CN108057019A (zh) * | 2016-11-09 | 2018-05-22 | 西宝生物科技（上海）股份有限公司 | 一种七烯甲萘醌微胶束、其制备方法、含有该微胶束的口服制剂及其应用 |
| CN111840632A (zh) * | 2019-04-25 | 2020-10-30 | 广东泰宝医疗科技股份有限公司 | 一种含止血微囊的液体敷料及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58124733A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | 安定なビタミンｋ類水溶液の製造法 |
| JPS58206540A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ユビデカレノンのβ−シクロデキストリン包接化合物およびその製造法 |
-
1985
- 1985-03-04 JP JP4243285A patent/JPS61200942A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58124733A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | 安定なビタミンｋ類水溶液の製造法 |
| JPS58206540A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ユビデカレノンのβ−シクロデキストリン包接化合物およびその製造法 |
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| US20110275594A1 (en) * | 2007-05-31 | 2011-11-10 | Omegatri As | Oral dosage form |
| CN108057019A (zh) * | 2016-11-09 | 2018-05-22 | 西宝生物科技（上海）股份有限公司 | 一种七烯甲萘醌微胶束、其制备方法、含有该微胶束的口服制剂及其应用 |
| CN106511276A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-03-22 | 云南师范大学 | 水溶性的促凝血药维生素k2固态复合物及其制备方法 |
| CN111840632A (zh) * | 2019-04-25 | 2020-10-30 | 广东泰宝医疗科技股份有限公司 | 一种含止血微囊的液体敷料及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH053864B2 (ja) | 1993-01-18 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |