RU2134103C1 - Таблетка с улучшенной биодоступностью биологически активного вещества и вещество, повышающее биодоступность - Google Patents
Таблетка с улучшенной биодоступностью биологически активного вещества и вещество, повышающее биодоступность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2134103C1 RU2134103C1 RU95121748A RU95121748A RU2134103C1 RU 2134103 C1 RU2134103 C1 RU 2134103C1 RU 95121748 A RU95121748 A RU 95121748A RU 95121748 A RU95121748 A RU 95121748A RU 2134103 C1 RU2134103 C1 RU 2134103C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- active substance
- biologically active
- clodronic acid
- tablets
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к таблеткам клодроновой кислоты. Технический результат выражается в создании таблетки с улучшенной биодоступностью действующего вещества, что достигается за счет содержания микрокристаллической целлюлозы. 2 с. и 7 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к таблеткам с улучшенной биодоступностью биологически активного вещества - клодроновой кислоты (дихлорметилендифосфоновой кислоты) или ее физиологически приемлемой соли с добавкой микрокристаллической целлюлозы в качестве фармацевтического вспомогательного вещества; применению клодроновой кислоты (дихлорметилендифосфоновой кислоты) вместе с микрокристаллической целлюлозой для приготовления таблетки с улучшенной биодоступностью.
Известно, что биологически активное вещество, дихлорметилендифосфоновая кислота, также известная под названием Клодронат (Clodronat), применяется в лекарственных средствах для лечения остеолиза вследствие метастаз в кость твердых опухолей, а также для лечения гиперкальцемии (см., например, патент ФРГ 1813659). Между тем, также оказалось, что бифосфонаты, как, например, клодроновая кислота или ее физиологически приемлемые соли, можно применять успешно при лечении остеопороза и остеопорозной боли.
Для лечения остеолиза соединение нужно вводить в относительно высокой дозе в течение длительного времени, чтобы развить его действие. Препарат Ostac® в капсулах содержит биологически активное вещество в форме его натриевой соли (динатриевая соль клодроновой кислоты •4H2O; молекулярная масса = 360 г/моль) в количестве 500 мг на капсулу.
В расчете на биологически активное вещество - клодроновую кислоту (молекулярная масса = 244,9 г/моль), это соответствует количеству примерно 340 г. Для лечения необходимо принимать 4 капсулы ежедневно, в более тяжелых случаях вплоть до 8 капсул в сутки. Это соответствует суточно вводимой дозе 1360-2720 мг клодроновой кислоты.
На основании этой необходимой высокой дозировки биологически активного вещества прежде всего разработаны формы введения, которые содержат, по возможности, высокое количество биологически активного вещества, чтобы сделать, по возможности, маленькой величину отдельных форм введения. В европейском патенте EP-0275468 описываются такого рода рецептуры с содержанием биологически активного вещества 80-95%.
Препарат Ostac® содержит биологически активное вещество - динатрийклодронат-тетрагидрат - в количестве примерно 500 мг (соответственно 91%) при общем весе наполняющей капсулу массы примерно 550 мг.
Для некоторых пациентов по причине их состояния здоровья проблематично проглатывать капсулы такой величины с заполняющей массой 550-570 мг многократно в день в течение более продолжительного промежутка времени.
С другой стороны, из соображений лучшего соблюдения способа приема пациентами желательно снизить суточный прием до 4-8 капсул, так как опыт показывает, что, например, упорно соблюдается одно- или двухразовый прием, чем многократное введение.
В отношении требующейся общей дозы примерно 1400 мг, в более тяжелых случаях примерно 2700 мг, Клодроната, которую нужно вводить ежедневно, тем самым необходимы были бы две относительно большие капсулы общей массой по меньшей мере 1100 мг каждая. Такого рода капсулы, однако, на основании их размера невыгодны.
Задачей изобретения является разработка формы введения с повышенной биодоступностью биологически активного вещества - клодроновой кислоты - благодаря чему можно снижать вводимую ежедневно пациенту общую дозу и таким образом также уменьшать число принимаемых ежедневно форм введения, соответственно, при такой же частоте приема лекарственного средства можно применять меньшие формы введения, такие как, например, таблетки.
Неожиданно было найдено, что в качестве форм введения таблетки с добавкой микрокристаллической целлюлозы при введении человеку вызывают более высокую биодоступность биологически активного вещества по сравнению с капсулами. Благодаря этому можно снижать вводимую суточную дозу клодроновой кислоты до более низких значений.
В частности, было найдено, что предлагаемые согласно изобретению таблетки позволяют уменьшать общую суточную дозу клодроновой кислоты до величины вплоть до 60%. Это означает, что, например, вместо обычного количества 1360 мг клодроновой кислоты суточная общая доза, примерно равная 820 мг клодроновой кислоты, вызывает сопоставимый терапевтический эффект.
При условии, что пациент в обычном случае должен принимать четыре капсулы препарата Ostac® c разовой дозой примерно 340 мг клодроновой кислоты (соответственно общей суточной дозе 1360 мг клодроновой кислоты), предлагаемые согласно изобретению таблетки приводят к снижению общей суточной дозы примерно до 800-1100 мг.
Это означает, с одной стороны, уменьшение содержания биологически активного вещества на разовую дозу примерно до 200-270 мг клодроновой кислоты и понижение общего веса таблетки примерно до 350-500 мг, когда нужно сохранять прием в 4 таблетки в день.
Это в особенности имеет значение для таких пациентов, которым трудно проглатывать более крупные таблетки. Благодаря уменьшению содержания биологически активного вещества создается возможность уменьшения общего веса таблетки, так что в результате получаются относительно маленькие таблетки.
Для того, чтобы достичь уменьшения частоты приема, с другой стороны, можно приготовлять таблетки, которые заменяют до сих пор обычный прием четырех капсул с Οstac®. Благодаря достигаемой с помощью предлагаемой согласно изобретению рецептуры превосходной биодоступности можно, в зависимости от желаемой суточной частоты приема, любым образом варьировать содержание биологически активного вещества в таблетке и таким образом получить размер таблетки в определенных пределах.
Если, например, исходя из суточной общей дозы 1360 мг клодроновой кислоты, которые до сих пор вводили за счет четырех капсул с Ostac®, и за основу берут найденную при испытании на человеке более высокую биодоступность биологически активного вещества в предлагаемых согласно изобретению таблетках, которая позволяет снижать общую дозу клодроновой кислоты примерно до 65% (соответственно, 884 мг клодроновой кислоты), то эту суточную дозу можно вводить за счет двух, трех или четырех предлагаемых согласно изобретению таблеток с содержанием биологически активного вещества по 442 мг, 295 мг или 221 мг клодроновой кислоты.
Размер таблетки таким образом можно приспосабливать любым образом к соответствующей потребности. Более крупные таблетки предпочтительны в особенности тогда, когда опасаются, что пациент упорно не соблюдает многократно требуемого ежедневно приема, и предпочтителен одно- или двухразовый прием лекарственного средства в день.
Более маленькие таблетки предпочтительны в тех случаях, когда пациент сталкивается с трудностями при проглатывании более крупных таблеток, и таким образом предпочтителен прием лекарственного средства в виде более маленьких таблеток многократно в день.
При более высокой или более низкой общей суточной дозе, чем, например, описанная здесь доза 1360 мг клодроновой кислоты, установление содержания биологически активного вещества на таблетку осуществляют аналогичным образом, в зависимости от желаемых требований в отношении частоты приема и размера таблеток.
Следующие примеры поясняют некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения:
а) обычную Ostac®-капсулу (340 мг клодроновой кислоты) можно заменять предлагаемой согласно изобретению таблеткой с содержанием биологически активного вещества примерно 220 мг. В случае, когда используют биологически активное вещество в форме тетрагидрата натриевой соли, это означает уменьшение количества биологически активного вещества в форме введения от 500 мг до примерно 325 мг;
б) две обычные Ostac®-капсулы (общая доза 680 мг клодроновой кислоты) можно заменять предлагаемой согласно изобретению таблеткой с содержанием биологически активного вещества примерно 440 мг. Это, соответственно данным п. а), означает уменьшение количества биологически активного вещества от 1000 мг до 650 мг тетрагидрата динатрийклодроната, соответственно, в расчете на безводную форму, от 800 мг до 520 мг;
в) три обычные Ostac®-капсулы (общая доза 1020 мг клодроновой кислоты) можно заменять предлагаемой согласно изобретению таблеткой с содержанием биологически активного вещества примерно 660 мг, соответственно, двумя таблетками по 330 мг каждая;
г) четыре обычные Ostac®-капсулы (общая доза 1360
мг клодроновой кислоты) можно заменять предлагаемой согласно изобретению одной таблеткой с содержанием биологически активного вещества примерно 880 мг, соответственно, двумя таблетками примерно с 440 мг биологически активного вещества каждая, соответственно, тремя таблетками с содержанием примерно 300 мг клодроновой кислоты каждая.
а) обычную Ostac®-капсулу (340 мг клодроновой кислоты) можно заменять предлагаемой согласно изобретению таблеткой с содержанием биологически активного вещества примерно 220 мг. В случае, когда используют биологически активное вещество в форме тетрагидрата натриевой соли, это означает уменьшение количества биологически активного вещества в форме введения от 500 мг до примерно 325 мг;
б) две обычные Ostac®-капсулы (общая доза 680 мг клодроновой кислоты) можно заменять предлагаемой согласно изобретению таблеткой с содержанием биологически активного вещества примерно 440 мг. Это, соответственно данным п. а), означает уменьшение количества биологически активного вещества от 1000 мг до 650 мг тетрагидрата динатрийклодроната, соответственно, в расчете на безводную форму, от 800 мг до 520 мг;
в) три обычные Ostac®-капсулы (общая доза 1020 мг клодроновой кислоты) можно заменять предлагаемой согласно изобретению таблеткой с содержанием биологически активного вещества примерно 660 мг, соответственно, двумя таблетками по 330 мг каждая;
г) четыре обычные Ostac®-капсулы (общая доза 1360
мг клодроновой кислоты) можно заменять предлагаемой согласно изобретению одной таблеткой с содержанием биологически активного вещества примерно 880 мг, соответственно, двумя таблетками примерно с 440 мг биологически активного вещества каждая, соответственно, тремя таблетками с содержанием примерно 300 мг клодроновой кислоты каждая.
В случае вышеуказанного расчета содержания биологически активного вещества в предлагаемой согласно изобретению таблетке за основу взяты результаты изучения биоэквивалентности в отношении человека, из которых следует, что прием одной таблетки с содержанием биологически активного вещества 520 мг (в расчете на безводную форму клодроната натрия) биоэквивалентен приему двух обычных Ostac® -капсул с содержанием, смотря по обстоятельствам, по 400 мг биологически активного вещества. Определение концентрации в сыворотке клодроновой кислоты в крови различных пациентов, далее, показывает сравнимые значения за промежуток времени 16 часов.
Предлагаемые согласно изобретению таблетки применяют в особенности для лечения остеопороза. Так, как в этих случаях зачастую речь идет о длительной по времени терапии, предпочтительное уменьшение суточной дозы клодроновой кислоты и таким образом сведение к минимуму возможных побочных действий имеет особое значение.
Предлагаемая согласно изобретению таблетка содержит биологически активное вещество - дихлорметилендифосфоновую кислоту - в количестве 50-900 мг, предпочтительно 200-700 мг, в расчете на содержание клодроновой кислоты. Предпочтительно используют физиологически приемлемые соли клодроновой кислоты, в особенности соли щелочных металлов, предпочтительно динатриевую соль, которая может применяться либо в виде тетрагидрата, либо в безводной форме.
Само собой разумеется, можно использовать также другие физиологически приемлемые соли, как, например, соль лития, калия, аммония или кальция, соответственно, их гидраты. Содержание в процентах биологически активного вещества (в расчете на клодроновую кислоту) составляет 10-65 мас.%, предпочтительно 50-60 мас. %, в особенности примерно 55 мас.%, в расчете на общую массу ядра таблетки.
При применении тетрагидрата клодроната натрия в качестве относительной величины количество биологически активного вещества составляет предпочтительно 74-88%, в особенности примерно 80%, от общей массы таблетки.
Предлагаемая согласно изобретению добавка микрокристаллической целлюлозы составляет 1-20 мас.%, в расчете на общую массу ядра таблетки, в особенности 5-15 мас.% или 8-12 мас.% Особенно предпочтительно содержание микрокристаллической целлюлозы составляет примерно 10 мас.%
Микрокристаллическую целлюлозу используют предпочтительно в виде Avicel®. Вместо микрокристаллической целлюлозы можно использовать также другие, одинаково действующие средства, как, например, другие модифицированные производные целлюлозы или полиэтиленгликоль (ПЭГ) 4000-6000.
Микрокристаллическую целлюлозу используют предпочтительно в виде Avicel®. Вместо микрокристаллической целлюлозы можно использовать также другие, одинаково действующие средства, как, например, другие модифицированные производные целлюлозы или полиэтиленгликоль (ПЭГ) 4000-6000.
Таблетка содержит, далее, одно или несколько фармацевтически обычных вспомогательных веществ или носителей, как, например, наполнители, смазки, разрыхлители, связующие или разделитель при формовании. В качестве таковых принимают во внимание крахмалы (картофельный, пшеничный и кукурузный крахмалы), лактозу, глюкозу, маннит, карбонат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, тальк или другие известные для этой цели в технике продукты.
Доля фармацевтически вспомогательных веществ и носителей может колебаться в широких пределах в зависимости от выбранного содержания биологически активного вещества и, смотря по обстоятельствам, составляет 0,1-20 мас.%
Доля наполнителей составляет примерно 3-10%, предпочтительно 5-7 мас.%, в расчете на общую массу таблетки. В качестве наполнителей принимают во внимание в особенности кукурузный крахмал, тальк и/или лактозу. Доля талька составляет предпочтительно примерно 3,5-5%; доля кукурузного крахмала составляет примерно 2-5%, в особенности примерно 2,5 мас.%
Таблетка может содержать обычные смазки. В качестве таковых принимают во внимание предпочтительно диоксид кремния, тальк и/или стеариновую кислоту или ее соли, в особенности соли магния или кальция. Общее содержание смазок составляет вплоть до 6 мас.%, в расчете на общую массу таблетки.
Доля наполнителей составляет примерно 3-10%, предпочтительно 5-7 мас.%, в расчете на общую массу таблетки. В качестве наполнителей принимают во внимание в особенности кукурузный крахмал, тальк и/или лактозу. Доля талька составляет предпочтительно примерно 3,5-5%; доля кукурузного крахмала составляет примерно 2-5%, в особенности примерно 2,5 мас.%
Таблетка может содержать обычные смазки. В качестве таковых принимают во внимание предпочтительно диоксид кремния, тальк и/или стеариновую кислоту или ее соли, в особенности соли магния или кальция. Общее содержание смазок составляет вплоть до 6 мас.%, в расчете на общую массу таблетки.
Можно применять одну или несколько смазок, смотря по обстоятельствам, в одинаковых или разных количествах. Предпочтительно содержание смазок, смотря по обстоятельствам, составляет вплоть до 3 мас.%, в особенности 0,1-2 мас.% Предпочтительно используют стеарат магния и/или тальк в пределах, смотря по обстоятельствам, 0,2-2 мас.%
Таблетка, кроме того, кроме вышеуказанных вспомогательных веществ, может содержать еще в виде добавки разрыхлители, которые вызывают быстрый распад таблетки при контакте с желудочным соком. Такого рода разрыхлители представляют собой, например, карбоксиметилкрахмал-натрий, Crosscarmellose, Crospovidon и другие равнодействующие средства, которые могут находиться в количествах вплоть до 10 мас.%, предпочтительно вплоть до 3 мас.%, в расчете на общую массу таблетки. Предпочтительно в качестве разрыхлителя используют натрийкарбоксиметилкрахмал в пределах 1-5 мас.%, предпочтительно 1-2 мас.%
Ядро таблетки, которое служит в качестве относительной величины для расчета вышеуказанных массовых соотношений, может быть снабжено покрытием. Покрытие может служить, с одной стороны, для того, чтобы избежать неприятного привкуса таблетки как таковой. В этом случае при приготовлении покрытия для таблетки добавляют улучшающие вкус вещества.
Таблетка, кроме того, кроме вышеуказанных вспомогательных веществ, может содержать еще в виде добавки разрыхлители, которые вызывают быстрый распад таблетки при контакте с желудочным соком. Такого рода разрыхлители представляют собой, например, карбоксиметилкрахмал-натрий, Crosscarmellose, Crospovidon и другие равнодействующие средства, которые могут находиться в количествах вплоть до 10 мас.%, предпочтительно вплоть до 3 мас.%, в расчете на общую массу таблетки. Предпочтительно в качестве разрыхлителя используют натрийкарбоксиметилкрахмал в пределах 1-5 мас.%, предпочтительно 1-2 мас.%
Ядро таблетки, которое служит в качестве относительной величины для расчета вышеуказанных массовых соотношений, может быть снабжено покрытием. Покрытие может служить, с одной стороны, для того, чтобы избежать неприятного привкуса таблетки как таковой. В этом случае при приготовлении покрытия для таблетки добавляют улучшающие вкус вещества.
Покрытие, с другой стороны, может замедлять также высвобождение биологически активного вещества. Для этой цели используют вещества, которые в форме нанесенной диффузионной пленки способствуют пролонгированному высвобождению биологически активного вещества.
При изучении биодоступности оказалось, что, например, предлагаемая согласно изобретению таблетка с содержанием примерно 420- 460 мг клодроновой кислоты обладает биодоступностью биологически активного вещества, которая соответствует двум обычным капсулам примерно по 340 мг клодроновой кислоты.
Общая масса этой, предлагаемой согласно изобретению таблетки, которая содержит таким образом двойное количество обычной дозы, при применении тетрагидрата клодроната натрия составляет 750-850 мг, предпочтительно 790-810 мг. При применении безводного клодроната за счет необходимой меньшей навески биологически активного вещества достигают в результате меньшего общего веса (массы) таблетки.
В этих случаях может быть целесообразным при приготовлении таблетки уменьшать долю фармацевтических вспомогательных веществ и носителей соответственно меньшей навеске биологически активного вещества в таком же соотношении.
Точно также, согласно предлагаемой изобретению рецептуре, можно приготовлять таблетки с содержанием биологически активного вещества 500-530 мг и с максимальным общим весом (массой) (в расчете на тетрагидрат клодроната натрия) 870-970, предпочтительно 900-950 мг. Таким образом, можно иметь в распоряжении предлагаемые согласно изобретению таблетки с разовой и двойной дозами, которые меньше по размеру и таким образом лучше орально применимы, чем это было бы со гласно до сих пор известным рецептурам.
Для до сих пор обычной капсулы с содержанием биологически активного вещества 430 мг в виде клодроновой кислоты (соответственно, примерно 500 мг тетрагидрата динатрийклодроната, соответственно, 400 мг безводного динатрийклодроната) согласно предлагаемой в изобретении рецептуре требуются только еще примерно 220 мг биологически активного вещества, благодаря чему общая масса таблетки, как правило, составляет 395-410 мг.
Предлагаемая согласно изобретению таблетка также обладает хорошей характеристикой в отношении растворения. Так, растворяемая доля предлагаемой согласно изобретению дозы в 440 мг (определяется по USP- paddle-методу) уже спустя 15 минут составляет по меньшей мере 60% и спустя 30 минут - по меньшей мере 75%.
Предметом изобретения, далее, является применение биологически активного вещества - дихлорметилендифосфоновой кислоты или ее физиологически приемлемой соли - вместе с микрокристаллической целлюлозой в качестве фармацевтического вспомогательного вещества для приготовления таблетки с улучшенной биодоступностью, предпочтительно таблетки обычной величины с двукратной (в два раза большей) эффективностью, по сравнению с обычной капсулой.
Предлагаемые согласно изобретению таблетки готовят обычным образом, тем, что массу для получения таблеток перед прессованием путем гранулирования (сухое гранулирование, мокрое гранулирование или распылительное гранулирование) доводят до пригодной гранулированной формы.
Как правило, желаемое количество биологически активного вещества для приготовляемой формы введения смешивают примерно с 4-8 мас.% наполнителей в сухом состоянии и гранулируют вместе с обычным связующим, например, кукурузным крахмалом, или также только с водой. Сверх того, можно применять также другие способы, такие как способ уплотнения.
Таким образом полученный гранулят затем в обычной аппаратуре для смешения смешивают с 5-15 мас.% микрокристаллической целлюлозы, вплоть до 6 мас. % смазки и вплоть до 3 мас.% разрыхлителя. После процесса смешения гранулят таблетируют или в случае необходимости предварительно еще опрыскивают ароматизирующим раствором и выдерживают для пропитки. Для улучшения вкуса готовую таблетку также можно покрывать пленкой.
Дозировочные данные в нижеследующих примерах осуществления относятся к содержанию клодроновой кислоты (молекулярная масса = 244,9). Для пересчета на содержание динатрийклодроната, безводного, (молекулярная масса = 288,9) фактор пересчета составляет примерно 1,18; в случае тетрагидрата (молекулярная масса = 360,9) он составляет примерно 1,47.
Пример 1.
Таблетки с содержанием биологически активного вещества 440 мг клодроновой кислоты.
а) Ниже описывается приготовление смеси в количественном отношении для 200000 таблеток с содержанием клодроновой кислоты 440 мг (соответственно 520 мг безводного клодроната натрия; соответственно 650 мг тетрагидрата клодроната натрия).
1. Клодроновая кислота в виде тетрагидрита динатриевой соли - 129945,4 г
2. Кукурузный крахмал - 3900,0 г
3. Тальк - 5980,0 г
4. Натрийкарбоксиметилкрахмал - 2654,6 г
5. Стеарат магния - 520,0 г
6. Микрокристаллическая целлюлоза - 15600,0 г
Масса смеси: - 158600,0 г
Индивидуальные вещества по пп. 1-3 гранулируют. К грануляту затем примешивают добавки по пп. 4-6. Таким образом приготовленную массу затем прессуют в пригодных машинах в таблетки. Выход визуально безупречных таблеток составляет 177215 штук (88,6%).
2. Кукурузный крахмал - 3900,0 г
3. Тальк - 5980,0 г
4. Натрийкарбоксиметилкрахмал - 2654,6 г
5. Стеарат магния - 520,0 г
6. Микрокристаллическая целлюлоза - 15600,0 г
Масса смеси: - 158600,0 г
Индивидуальные вещества по пп. 1-3 гранулируют. К грануляту затем примешивают добавки по пп. 4-6. Таким образом приготовленную массу затем прессуют в пригодных машинах в таблетки. Выход визуально безупречных таблеток составляет 177215 штук (88,6%).
б) При применении безводной формы клодроната натрия, аналогично примеру 1 а), получается следующий состав фармацевтической смеси:
1. Безводная динатриевая соль клодроновой кислоты - 104000,0 г
2. Кукурузный крахмал - 3121,3 г
3. Тальк - 47 86,0 г
4. Натрийкарбоксиметилкрахмал - 2124,6 г
5. Стеарат магния - 416,2 г
6. Микрокристаллическая целлюлоза - 12485,3 г
Масса смеси: - 126933,4 г
Приготовление гранулята и массы для изготовления таблеток осуществляют аналогично примеру 1а).
1. Безводная динатриевая соль клодроновой кислоты - 104000,0 г
2. Кукурузный крахмал - 3121,3 г
3. Тальк - 47 86,0 г
4. Натрийкарбоксиметилкрахмал - 2124,6 г
5. Стеарат магния - 416,2 г
6. Микрокристаллическая целлюлоза - 12485,3 г
Масса смеси: - 126933,4 г
Приготовление гранулята и массы для изготовления таблеток осуществляют аналогично примеру 1а).
Ниже приводится состав ядра таблетки: - Доза 440 мг
Клодронат натрия •4H2O - 649,727
Тальк - 29,90
Кукурузный крахмал - 19,50
Микрокристаллическая целлюлоза - 78,00
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 13,273
Стеарат магния - 2,6
Вес таблетки в мг - 793
Таблетки пригодны в особенности для введения 2-х таблеток в день и таким образом заменяют 4 обычные Ostac®-капсулы.
Клодронат натрия •4H2O - 649,727
Тальк - 29,90
Кукурузный крахмал - 19,50
Микрокристаллическая целлюлоза - 78,00
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 13,273
Стеарат магния - 2,6
Вес таблетки в мг - 793
Таблетки пригодны в особенности для введения 2-х таблеток в день и таким образом заменяют 4 обычные Ostac®-капсулы.
Пример 2.
Таблетки с содержанием биологически активного вещества 509 мг клодроновой кислоты.
Приготовление осуществляют аналогично примеру 1 для количества смеси для 200000 таблеток с содержанием биологически активного вещества - клодроновой кислоты - 509 мг (соответственно, 600 мг безводного клодроната натрия; соответственно, 750 мг тетрагидрата клодроната натрия) на таблетку.
1. Тетрагидрат динатриевой соли клодроновой кислоты - 150000 г
2. Кукурузный крахмал - 4500 г
3. Тальк - 6900 г
4. Натрийкарбоксиметилкрахмал - 3063 г
5. Стеарат магния - 600 г
6. Микрокристаллическая целлюлоза - 18000 г
Масса смеси: - 183063 г
Ниже приводится состав ядра таблетки: - Доза 509 мг
Клодронат натрия •4H2O - 749,685 мг
Тальк - 34,50 мг
Кукурузный крахмал - 22,50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 90,00 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 15,315 мг
Стеарат магния - 3,0 мг
Вес таблетки в мг - 915 мг
Таблетки в особенности пригодны для введения 2-х таблеток в день и таким образом заменяют 4 обычные Ostac®-капсулы.
2. Кукурузный крахмал - 4500 г
3. Тальк - 6900 г
4. Натрийкарбоксиметилкрахмал - 3063 г
5. Стеарат магния - 600 г
6. Микрокристаллическая целлюлоза - 18000 г
Масса смеси: - 183063 г
Ниже приводится состав ядра таблетки: - Доза 509 мг
Клодронат натрия •4H2O - 749,685 мг
Тальк - 34,50 мг
Кукурузный крахмал - 22,50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 90,00 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 15,315 мг
Стеарат магния - 3,0 мг
Вес таблетки в мг - 915 мг
Таблетки в особенности пригодны для введения 2-х таблеток в день и таким образом заменяют 4 обычные Ostac®-капсулы.
Пример 3.
Таблетка с содержанием 678 мг клодроновой кислоты в качестве биологически активного вещества.
Приготовление осуществляют аналогично примеру 1 для количества смеси для 100000 таблеток с содержанием биологически активного вещества - клодроновой кислоты - 678 мг (соответственно, 800 мг безводного клодроната натрия; соответственно, 1000 мг тетрагидрата клодроната натрия) на таблетку.
1. Тетрагидрат динатриевой соли клодроновой кислоты - 99958 г
2. Кукурузный крахмал - 3000 г
3. Тальк - 4600 г
4. Натрийкарбоксиметилкрахмал - 2042 г
5. Стеарат магния - 400 г
6. Микрокристаллическая целлюлоза - 12000 г
Масса смеси: - 122000,0 г
Ниже приводится состав ядра таблетки: - Доза 678 мг
Клодронат натрия •4H2O - 1000,0
Тальк - 46,0
Кукурузный крахмал - 30,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 120,0
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 20,42
Стеарат магния - 4,0
Вес таблетки в мг - 1220
Настоящая таблетка заменяет примерно три обычных Ostac®-капсулы.
2. Кукурузный крахмал - 3000 г
3. Тальк - 4600 г
4. Натрийкарбоксиметилкрахмал - 2042 г
5. Стеарат магния - 400 г
6. Микрокристаллическая целлюлоза - 12000 г
Масса смеси: - 122000,0 г
Ниже приводится состав ядра таблетки: - Доза 678 мг
Клодронат натрия •4H2O - 1000,0
Тальк - 46,0
Кукурузный крахмал - 30,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 120,0
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 20,42
Стеарат магния - 4,0
Вес таблетки в мг - 1220
Настоящая таблетка заменяет примерно три обычных Ostac®-капсулы.
Пример 4.
Таблетка с содержанием 220 мг клодроновой кислоты в качестве биологически активного вещества.
Приготовление осуществляют аналогично примеру 1 для количества смеси для 300000 таблеток с содержанием биологически активного вещества - клодроновой кислоты - 220 мг (соответственно, 260 мг безводного клодроната натрия; соответственно, 325 мг тетрагидрата клодроната натрия) на таблетку.
1. Тетрагидрат динатриевой соли клодроновой кислоты - 97459 г
2. Кукурузный крахмал - 2925 г
3. Тальк - 4485 г
4. Натрийкарбоксиметилкрахмал - 1992 г
5. Стеарат магния - 390 г
6. Микрокристаллическая целлюлоза - 11700 г
Вес смеси: 1 - 18951 г
Ниже приводится состав ядра таблетки: - Доза 220 мг
Клодронат натрия •4H2O - 324,864
Тальк - 14,95
Кукурузный крахмал - 9,75
Микрокристаллическая целлюлоза - 39,0
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 6,64
Стеарат магния - 1,30
Вес таблетки в мг - 396,5
Таблетки пригодны в особенности для введения 4-х таблеток в день, в более тяжелых случаях - 8 таблеток в день. Они заменяют обычные Ostac®-капсулы, общая масса которых при применении тетрагидрата клодроната натрия составляет 550 мг.
2. Кукурузный крахмал - 2925 г
3. Тальк - 4485 г
4. Натрийкарбоксиметилкрахмал - 1992 г
5. Стеарат магния - 390 г
6. Микрокристаллическая целлюлоза - 11700 г
Вес смеси: 1 - 18951 г
Ниже приводится состав ядра таблетки: - Доза 220 мг
Клодронат натрия •4H2O - 324,864
Тальк - 14,95
Кукурузный крахмал - 9,75
Микрокристаллическая целлюлоза - 39,0
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 6,64
Стеарат магния - 1,30
Вес таблетки в мг - 396,5
Таблетки пригодны в особенности для введения 4-х таблеток в день, в более тяжелых случаях - 8 таблеток в день. Они заменяют обычные Ostac®-капсулы, общая масса которых при применении тетрагидрата клодроната натрия составляет 550 мг.
Пример 5.
Таблетка с содержанием 254 мг клодроновой кислоты в качестве биологически активного вещества.
Приготовление осуществляют аналогично примеру 1 для количества смеси для 300000 таблеток с содержанием биологически активного вещества - клодроновой кислоты - 254 мг (соответственно, 300 мг безводного клодроната натрия; соответственно, 375 мг тетрагидрата клодроната натрия) на таблетку.
1. Тетрагидрат динатриевой соли клодроновой кислоты - 112452 г
2. Кукурузный крахмал - 3374 г
3. Тальк - 5175 г
4. Натрийкарбоксиметилкрахмал - 2298 г
5. Стеарат магния - 450 г
6. Микрокристаллическая целлюлоза - 13500 г
Macca смеси: - 137337 г
Ниже приводится состав ядра таблетки: - Доза 254 мг
Клодронат натрия •4H2O - 374,84
Тальк - 17,25
Кукурузный крахмал - 11,25
Микрокристаллическая целлюлоза - 45,0
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 7,66
Стеарат магния - 1,50
Вес таблетки в мг - 457,5
Таблетки в особенности пригодны для введения 4-х таблеток в день, в более тяжелых случаях - 8 таблеток в день. Они заменяют обычные Ostac®-капсулы, общая масса которых при применении тетрагидрата клодроната натрия составляет 550 мг.
2. Кукурузный крахмал - 3374 г
3. Тальк - 5175 г
4. Натрийкарбоксиметилкрахмал - 2298 г
5. Стеарат магния - 450 г
6. Микрокристаллическая целлюлоза - 13500 г
Macca смеси: - 137337 г
Ниже приводится состав ядра таблетки: - Доза 254 мг
Клодронат натрия •4H2O - 374,84
Тальк - 17,25
Кукурузный крахмал - 11,25
Микрокристаллическая целлюлоза - 45,0
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 7,66
Стеарат магния - 1,50
Вес таблетки в мг - 457,5
Таблетки в особенности пригодны для введения 4-х таблеток в день, в более тяжелых случаях - 8 таблеток в день. Они заменяют обычные Ostac®-капсулы, общая масса которых при применении тетрагидрата клодроната натрия составляет 550 мг.
Пример 6.
24 пациента получают обычную дозу в виде 2-х Ostac®-капсул с содержанием биологически активного вещества, каждая, 340 мг клодроновой кислоты. Концентрацию в сыворотке клодроновой кислоты определяют стандартными методами через промежуток времени 16 часов.
Такая же группа пациентов получает одну таблетку с содержанием биологически активного вещества = 440 мг клодроновой кислоты.
По сравнению с группой пациентов, которую лечат с помощью Ostac®, течение средней концентрации клодроновой кислоты в сыворотке является идентичным, т.е. она биоэквивалентна в отношении введения двух Ostac®-капсул.
Claims (9)
1. Таблетка с улучшенной биодоступностью биологически активного вещества, содержащая клодроновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, а также вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательного вещества она содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 5 - 15% в расчете на общую массу таблетки и биологически активное вещество - клодроновую кислоту - в количестве 200 - 700 мг.
2. Таблетка по п.1, содержащая биологически активное вещество в форме динатриевой соли, предпочтительно в виде тетрагидрата.
3. Таблетка по пп.1 и 2, содержащая дополнительно наполнитель, в особенности кукурузный крахмал или тальк.
4. Таблетка по пп.1 - 3, содержащая дополнительно смазку и разрыхлитель.
5. Таблетка по п.4, причем смазка представляет собой физиологически приемлемую соль стеариновой кислоты, предпочтительно стеарат магния, и разрыхлитель представляет собой натрийкарбоксиметилкрахмал.
6. Таблетка по пп. 1 - 5 с содержанием клодроновой кислоты в качестве биологического активного вещества 420 - 460 мг и с общей массой таблетки 750 - 850 мг, предпочтительно 790 - 810 мг.
7. Таблетка по пп. 1 - 5 с содержанием клодроновой кислоты в качестве биологически активного вещества 500 - 530 мг и с общей массой таблетки 870 - 970 мг, предпочтительно 900 - 950 мг.
8. Таблетка по пп. 1 - 5 с содержанием клодроновой кислоты в качестве биологически активного вещества примерно 200 - 270 мг и с общей массой таблетки 350 - 500 мг.
9. Применение микрокристаллической целлюлозы в качестве фармацевтического вспомогательного вещества для повышения биодоступности биологически активного вещества - клодроновой кислоты или ее физиологически приемлемой соли.
Приоритет по пунктам:
02.07.93 - по пп.1 - 5;
15.05.93 - по пп.6 - 9.
02.07.93 - по пп.1 - 5;
15.05.93 - по пп.6 - 9.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE9307393U DE9307393U1 (de) | 1993-05-15 | 1993-05-15 | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit, enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
| DEG9307393.3U | 1993-05-15 | ||
| DEP4322057.6 | 1993-07-02 | ||
| DE19934322057 DE4322057A1 (de) | 1993-07-02 | 1993-07-02 | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
| PCT/EP1993/001967 WO1994026310A1 (de) | 1993-05-15 | 1993-07-24 | Tablette mit verbesserter bioverfügbarkeit enthaltend dichlormethylendiphosphonsäure als wirkstoff |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95121748A RU95121748A (ru) | 1998-03-27 |
| RU2134103C1 true RU2134103C1 (ru) | 1999-08-10 |
Family
ID=25927331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95121748A RU2134103C1 (ru) | 1993-05-15 | 1993-07-24 | Таблетка с улучшенной биодоступностью биологически активного вещества и вещество, повышающее биодоступность |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5650168A (ru) |
| EP (2) | EP0697890A1 (ru) |
| JP (1) | JP3699110B2 (ru) |
| KR (1) | KR100263284B1 (ru) |
| CN (1) | CN1041797C (ru) |
| AT (2) | ATE128363T1 (ru) |
| AU (1) | AU687744B2 (ru) |
| BR (1) | BR9307859A (ru) |
| CA (1) | CA2162470C (ru) |
| CZ (1) | CZ287984B6 (ru) |
| DE (1) | DE59300688D1 (ru) |
| DK (1) | DK0625355T5 (ru) |
| ES (1) | ES2065313T5 (ru) |
| FI (1) | FI111519B (ru) |
| GR (2) | GR940300095T1 (ru) |
| HU (1) | HU220872B1 (ru) |
| IL (1) | IL106743A (ru) |
| NO (1) | NO307548B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ254765A (ru) |
| PL (1) | PL173026B1 (ru) |
| RU (1) | RU2134103C1 (ru) |
| SK (1) | SK281193B6 (ru) |
| TW (1) | TW350772B (ru) |
| UA (1) | UA39884C2 (ru) |
| WO (1) | WO1994026310A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94926C (fi) * | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| FI109088B (fi) * | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| SE9901272D0 (sv) * | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Astra Ab | New improved formulation |
| CZ289261B6 (cs) * | 2000-07-11 | 2001-12-12 | Léčiva, A.S. | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
| US8163306B2 (en) * | 2003-09-19 | 2012-04-24 | Sun Pharma Advanced Research Company | Oral drug delivery system |
| US10226428B2 (en) | 2003-09-19 | 2019-03-12 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Oral drug delivery system |
| US10213387B2 (en) | 2003-09-19 | 2019-02-26 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Oral drug delivery system |
| US7151400B2 (en) * | 2004-07-13 | 2006-12-19 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Boost-biased level shifter |
| CN100370972C (zh) * | 2006-01-10 | 2008-02-27 | 北京申科联华科技有限公司 | 一种具有益气养阴、活血复脉功效的片剂及制备方法 |
| AU2008283297A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Teijin Pharma Limited | Preventive agent or therapeutic agent for disease caused by abnormal bone metabolism |
| KR20100136967A (ko) * | 2008-02-15 | 2010-12-29 | 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 | 파열 효과가 감소된 방출 제어 경구 정제 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2813121A1 (de) * | 1977-03-29 | 1978-10-12 | Procter & Gamble | Verwendung von dichlormethan-diphosphonatverbindungen bei der bekaempfung von collagen-erkrankungen und zur wundheilung |
| US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| DE3767998D1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-03-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Clodronat-haltige arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben. |
| DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
| FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
| FI83421C (fi) † | 1989-06-21 | 1991-07-10 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
| HU215124B (hu) * | 1991-02-26 | 1998-09-28 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Eljárás csontritkulás (osteoporosis) kezelésére szolgáló ösztrogént és difoszfonátot tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására |
| SE501389C2 (sv) † | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| CA2151240A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Donna T. Whiteford | Biophosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss |
-
1993
- 1993-07-24 ES ES93111827T patent/ES2065313T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 HU HU9403160A patent/HU220872B1/hu unknown
- 1993-07-24 SK SK48-95A patent/SK281193B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 US US08/537,853 patent/US5650168A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 UA UA95114854A patent/UA39884C2/uk unknown
- 1993-07-24 WO PCT/EP1993/001967 patent/WO1994026310A1/de not_active Application Discontinuation
- 1993-07-24 EP EP93917636A patent/EP0697890A1/de not_active Withdrawn
- 1993-07-24 CA CA002162470A patent/CA2162470C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 EP EP93111827A patent/EP0625355B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 AT AT93111827T patent/ATE128363T1/de active
- 1993-07-24 RU RU95121748A patent/RU2134103C1/ru active
- 1993-07-24 KR KR1019950705094A patent/KR100263284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 JP JP51843194A patent/JP3699110B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-24 NZ NZ254765A patent/NZ254765A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 CZ CZ1995100A patent/CZ287984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 DK DK93111827T patent/DK0625355T5/da active
- 1993-07-24 DE DE59300688T patent/DE59300688D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 PL PL93307133A patent/PL173026B1/pl unknown
- 1993-07-24 AU AU47020/93A patent/AU687744B2/en not_active Expired
- 1993-07-24 BR BR9307859A patent/BR9307859A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-08-19 IL IL10674393A patent/IL106743A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-10 TW TW082106635A patent/TW350772B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93118149A patent/CN1041797C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-13 AT AT0007494U patent/AT128U1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 FI FI945313A patent/FI111519B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-17 NO NO944405A patent/NO307548B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-31 GR GR940300095T patent/GR940300095T1/el unknown
- 1995-09-28 GR GR950402574T patent/GR3017547T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Иванова Л.А. Технология лекформ. - М.: Медицина, 1991, т.2, с. 136-141. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2148405C1 (ru) | Способ получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердая лекарственная форма и фармацевтическая композиция | |
| KR100348842B1 (ko) | 염기성물질로안정화된약제학적조성물 | |
| RU2134103C1 (ru) | Таблетка с улучшенной биодоступностью биологически активного вещества и вещество, повышающее биодоступность | |
| AU712710B2 (en) | Effervescent bisphosphonate formulation | |
| US20110177168A1 (en) | Composition | |
| US3865935A (en) | Tableting of erythromycin base | |
| HU224983B1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| JP2002501015A (ja) | リーシュマニア症の治療における経口投与のためのミルテフォシンを含有する固形医薬品 | |
| CA1294551C (en) | Sustained release fluoride composition | |
| WO1991014429A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing ipriflavone, process for the preparation thereof and relative therapeutic use | |
| AU756338B2 (en) | Stabile compositions comprising levosimendan and alginic acid | |
| US5077294A (en) | Products containing verapamil or gallopamil and prazosin | |
| UA79567C2 (en) | Orodispersible pharmaceutical composition of antithrombolic compound | |
| HU211084B (en) | Process for producing oral pharmaceutical composition of bone strengthening activity | |
| RU2221565C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, и способ ее получения | |
| JP2545479B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| HU183378B (en) | Dry vehicle for controlled retarde pharmaceutical compositions and process for producing the vehicle and the composition | |
| DE4322057A1 (de) | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff | |
| JPS60190724A (ja) | 経口投与製剤 | |
| JPH0840917A (ja) | 向上した安全性側面を有する制酸薬調剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20120625 |