CN101808640A - 骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药 - Google Patents

骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供比以往有效的、骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症的预防药和治疗药。通过将N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐和选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物联合使用，与单独给药相比，发挥高的骨吸收抑制作用，对骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症可以获得优异的预防效果和治疗效果。

Description

骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药
技术领域
本发明涉及骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药、特别是涉及骨质疏松症的预防药或治疗药，具体涉及含有N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐和选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物作为有效成分的、骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症的预防药或治疗药。
背景技术
式(I)所示的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐具有骨吸收抑制效果和骨形成促进效果，被期待作为骨质疏松症的治疗药或预防药。
N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐公开在专利文献1和非专利文献1中。
有人认为依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸或唑来膦酸、或它们的盐对活化的破骨细胞具有特异性作用，通过抑制其活性来抑制骨吸收，可以用作以骨质疏松症为代表的、基于钙代谢异常的疾病的治疗药。
目前，存在多种可使用的骨质疏松症治疗药。但这些治疗药联合使用所产生的治疗效果并不一样。例如，已知在PTH(ParathyroidHormone，甲状旁腺激素)与某种双膦酸的组合中治疗效果相互抵消。虽然两者都是具代表性的骨质疏松症治疗药，但有报道称：在前临床试验和临床试验中，联合给药时的治疗效果较各自单独给药时有所减弱(非专利文献2、3)。从这个例子来看，利用现有的或新的骨质疏松症治疗药并不容易发现效果更好的治疗方法或预防方法。
专利文献1：日本特表2004-537549号公报
非专利文献1：李ソンゥン，Synthesis and Biological Activity of NaturalProducts and Designed New Hybrid Compounds for the Treatment ofLTB4Related Disease，釜山大学校大学院理学博士学位论文，1999，8
非专利文献2：R Samadfam等人，Endocrinology，第148卷6号，2007
非专利文献3：DM Black等人，The New England Journal of Medicine，第349卷13号，2003
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供作为骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症的治疗药或预防药和治疗方法或预防方法，与现有的药相比效果更好的药和治疗方法或预防方法。
解决课题的方法
本发明人等对骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症的治疗药或预防药的有效成分进行深入研究时，发现通过将各自能够单独使用的特定药物联合使用，可以提供效果格外优异的、骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症的治疗药或预防药、或者治疗方法或预防方法。
即，本发明涉及含有下述(a)和(b)作为有效成分的骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症的预防药或治疗药、或者预防方法或治疗方法。
(a)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐。
(b)选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物。
本发明还涉及含有(a)和(b)作为有效成分、且为合剂或各自独立的单剂的、骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症的预防药或治疗药。
发明效果
本发明涉及骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症的预防药或治疗药、或者预防方法或治疗方法，其特征在于：将N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐与选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物联合给药，通过将两种药物联合给药，与各自单独使用时相比，可以获得格外强的预防效果或治疗效果。
附图说明
图1是在来自小鼠骨髓的细胞中添加1α，25(OH)2D3并培养7天而形成破骨细胞样细胞的实验系统中，将溶剂、N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)、利塞膦酸各自单独使用或将其中两种联合使用，显示出对破骨细胞样细胞的形成数的抑制效果的图。
图2是在来自小鼠骨髓的细胞中添加1α，25(OH)2D3并培养7天而形成破骨细胞样细胞的实验系统中，将溶剂、N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)、利塞膦酸各自单独使用或将其中两种联合使用，显示出对破骨细胞样细胞的形成数的抑制效果的图。
图3是在来自小鼠骨髓的细胞中添加1α，25(OH)2D3并培养7天而形成破骨细胞样细胞的实验系统中，将溶剂、N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)、利塞膦酸各自单独使用或将其中两种联合使用，显示出对破骨细胞样细胞的形成数的抑制效果的图。
具体实施方式
本发明所使用的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐具有优异的骨吸收抑制效果和骨形成促进效果，被期待作为骨质疏松症的治疗药或预防药。
N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒可以按照非专利文献1的记载等公知的方法进行制备。
作为N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒的盐，可以列举：使用了无机酸(盐酸、溴酸、硫酸和磷酸)或有机酸(枸橼酸、乙酸、乳酸、酒石酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲酸、马来酸、葡糖酸、羟基乙酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、半乳糖酸、双羟萘酸(ェンボン酸)、谷氨酸或天冬氨酸)的、药学上可接受的盐。在本发明中，作为无机酸，优选使用盐酸；作为有机酸，优选使用甲磺酸或乙磺酸。
N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐的给药量为对骨质疏松症的预防或治疗有效的量，并且由于患者的年龄、体重、联用疗法的种类、治疗频率、期望效果的种类或给药方法等不能一概而论，通常在用作治疗药或预防药时，可以是通常给药的量。
N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒的脱羟基物、即4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐也具有优异的骨吸收抑制效果和骨形成促进效果，被期待作为骨质疏松症的治疗药或预防药。4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐也和上述一样，可以和选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物联合使用。而且，通过联合使用，作为骨质疏松症的预防药或治疗药、或者预防方法或治疗方法，可以获得比单独使用时强的效果。
本发明所使用的依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸或唑来膦酸或它们的盐中，优选氯膦酸或利塞膦酸，进一步优选为利塞膦酸。此外，在本发明中，当将这些化合物与N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐联合使用时，可以使用其中一种，也可以将两种以上以任意比例混合使用。优选为选自其中一种的化合物。上述化合物可以按照公知的方法来制备。
作为本发明所使用的依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸或唑来膦酸的盐，可以列举：使用了无机酸(盐酸、溴酸、硫酸和磷酸)或有机酸(枸橼酸、乙酸、乳酸、酒石酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯甲酸、马来酸、葡糖酸、羟基乙酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、半乳糖酸、双羟萘酸、谷氨酸或天冬氨酸)、或无机碱(钠、钾等碱金属盐；镁、钙等碱土金属盐；铝、锌等金属盐等)或有机碱(氨、三乙胺、二乙胺、乙二胺、丙二胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、赖氨酸、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、4-羟基哌啶、葡萄糖胺、N-甲基葡糖胺等)的药剂学上可接受的盐。
本发明的骨质疏松症的预防药或治疗药，通过将选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物与N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐这两种具有不同作用机制的化合物作为有效成分联合使用，可以提供具有以往公知的骨质疏松症治疗药以上的骨密度和/或骨强度的提高效果的药物。此外，本发明的药物毒性低，安全性也优异。通过联合使用，各有效成分的给药量可较单独给药时有所减少。
选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物的给药量为对骨质疏松症的预防或治疗有效的量，并且，由于患者的年龄、体重、联用疗法的种类、治疗频率、期望效果的种类或给药方法等，不能一概而论，通常在用作治疗药或预防药时，可以给予通常的量。
本发明的骨质疏松症的预防药或治疗药、或者预防方法或治疗方法只要含有N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐以及选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物作为有效成分即可，既可以将它们混合进行同时给药，也可以各自分别同时或连续地、或者间隔一定时间分别给药。不同时给药时，例如可以将两种有效成分彼此交替给药，还可以将其中一种药物连续给药后再给予另一种药物。
本发明的药物只要含有N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐、以及选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物作为有效成分即可，可以是任何形态的药物。例如，可以构成含有两种有效成分的合剂，还可以各自以单剂的形式构成。其中，合剂是指在一种制剂中混合有两种以上有效成分的制剂，而单剂是指在一种制剂中含有一种有效成分的制剂。需要说明的是，当为单剂形式时，在使用依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸和唑来膦酸或它们的盐中的多种化合物的情况下，各自可以作为单剂使用，也可以作为合剂使用，但优选各自作为单剂使用的形式。
当本发明中的两种有效成分为单剂时，预防药或治疗药、或者预防方法或治疗方法是指将各自可以单独使用的单剂组合起来使用的药剂或方法。因此，含有两种有效成分的药剂各自可以是不同的剂型。例如，各制剂形式可以是固体与固体或液体与液体，还可以是固体与液体，没有特别限定。当两种有效成分为单剂时，可以将两种制剂形成集合成一体的状态、即试剂盒的形式。作为具代表性的试剂盒的形式，有按照一系列给药时间表将相当于特定期间(例如1周或1周以上)的两种制剂集中包装在一个薄板中的泡罩包装等。此外，可以是在制剂制造结束阶段用PTP等进行同一的包装，或者在医院或药店等开处方时可以装入同一袋中，没有特别限定。
作为合剂，例如将两种有效成分按照能够发挥各自效果的适当量组合，制造片剂、胶囊剂、液体制剂等剂型。此时，将两种有效成分组合制成混合剂的时间可以是在合剂剂型的制造阶段，也可以在临给药前混合成合剂。在制造阶段进行混合时，例如将适当量的各有效成分混合，之后进行成型或包装即可。作为成型方法，例如可以将各种制剂混合，还可以层合成层状，没有特别限定。在临给药前制成混合剂的情况下，例如将各有效成分以各自独立的状态保存至临给药前，给药时将液体状的制剂混合、或者将片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或胶囊剂等固体制剂溶解于液体状的制剂中，或者将颗粒剂或散剂等固体制剂彼此混合的方法。作为临给药前进行混合的方法，可以手工操作进行混合，还可以使用通过切断、牵拉、撕裂、拉拔等使两种制剂简单混合的包装物。混合剂的形态有：片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或胶囊剂等剂型。
本发明的骨质疏松症的预防药或治疗药可以连日给药或间歇给药，每天的给药次数可以是1次或分成2～3次。当两种有效成分各自为单剂时，给药次数可以相同，也可以不同。例如，N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐每日给药1次，而选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物每周或两周给药1次、或一个月给药2次。当两种制剂为单剂时，可以将各自通常给药的次数组合起来。这样，即使在两种制剂选择不同给药次数的情况下，只要制成泡罩包装等试剂盒的形式，就可期待提高便利性。
对于本发明的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐、以及选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物，可以只将它们的有效成分、或者将有效成分和以下说明的适当的赋形剂一起，按照公知的方法制成制剂。这种剂型的具体例子有：软胶囊剂、硬胶囊剂、片剂、糖浆剂等口服制剂；注射剂或外用剂。
所述的赋形剂可以列举：植物油(例如玉米油、棉籽油、椰子油、扁桃油、花生油)、中链脂肪酸甘油酯等油状酯、矿物油、凡士林、动物油脂、纤维素衍生物(例如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉等。此外，根据需要，还可以加入抗氧剂、润湿剂、粘度稳定剂、着色剂等添加剂。
另外，本发明并不限于骨质疏松症的预防药或治疗药、或者预防方法或治疗方法，还可用作骨代谢异常所引起的疾病、特别是由骨代谢中的骨吸收异常引起的疾病的预防药或治疗药、或者预防方法或治疗方法。作为骨吸收异常所引起的疾病，例如有关节风湿病、变形性骨炎、高钙血症、齿槽骨丧失、肾性骨营养不良症、骨溶解性肿瘤和骨转移性肿瘤等。关于上述疾病的预防药或治疗药、或者预防方法或治疗方法，与骨质疏松症的预防药或治疗药、或者预防方法或治疗方法相同的说明也适用。
实施例
[实施例1]N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒和利塞膦酸对破骨细胞样细胞形成的影响的研究
关于来自小鼠骨髓的细胞，采取小鼠大腿骨和胫骨的骨髓，之后利用常规方法除去红细胞，以4×105个/孔的密度接种在96孔平板中。过夜培养后，向其中添加含1α，25-二羟基维生素D3(以下称作1α，25(OH)2D3)的培养基，使1α，25(OH)2D3达到10-9M的浓度，在1α，25(OH)2D3的存在下培养7天，从而形成多核破骨细胞样细胞。培养基使用添加有10％胎牛血清的αMEM培养基(以下称作10％FCS-αMEM)。向来自小鼠骨髓的细胞中添加1α，25(OH)2D3时，向来自小鼠骨髓的细胞培养系统中分别：仅添加溶剂(比较例1-1)、单独添加N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(图中记作化合物A)(比较例1-2)、单独添加利塞膦酸(比较例1-3)、同时添加N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(图中记作化合物A)和利塞膦酸(实施例1)，评价对破骨细胞样细胞的形成的作用。实验设定以下各组。
比较例1-1：对照组(对照)
比较例1-2：10-7M的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)的单独添加组
比较例1-3：3×10-7M的利塞膦酸的单独添加组
实施例1：10-7M的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)和3×10-7M的利塞膦酸的同时添加组
关于N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)的添加，在比较例和实施例中，均使用二甲基亚砜(DMSO)将N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)溶解达到10-4M的浓度，将所得溶解物添加到培养基中，将其稀释1000倍以达到10-7M的浓度。关于利塞膦酸的添加，在比较例和实施例中，均使用磷酸缓冲生理盐水(PBS)将利塞膦酸钠水合物溶解达到3×10-4M的浓度，将所得溶解物添加到培养基中，将其稀释1000倍以达到3×10-7M的浓度。在各条件的受试化合物添加开始的第3天，在比较例和实施例中均交换成含有各条件的受试化合物的新鲜的10％FCS-αMEM。
在比较例和实施例中，均在培养开始7天后除去培养基，用磷酸缓冲福尔马林固定细胞，使用Sigma Acid Phosphatase，Leukocyte(TRAP)试剂盒(SIGMA社制，型号386A)进行作为破骨细胞标记的酒石酸抵抗性酸性磷酸酶(以下称作TRAP)染色，将具有6核以上细胞核的TRAP阳性多核细胞作为破骨细胞样细胞，在光学显微镜下计算其数目。
结果见图1。图中，当以比较例1-1中形成的破骨细胞样细胞数为100％时，各比较例、实施例中形成的破骨细胞样细胞数以百分比表示，各组以3个孔的平均+/-标准偏差表示。在比较例1-2(单独添加N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A))和比较例1-3(单独添加利塞膦酸)中，虽然相对于比较例1-1(溶剂添加/对照组)破骨细胞样细胞数呈减少趋势(比较例1-2：81.3％；比较例1-3：88.1％)，但并不显著。
由图1可知：与比较例1-2和比较例1-3相比，实施例1(同时添加N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)+利塞膦酸)的破骨细胞样细胞数大幅减少(52.3％)，相对于比较例1-1显示出显著低的值。即，将上述两种制剂联合使用时，确认到显著强于由各单剂的效果之和预料的作用。
图中，*表示Dunnett的t检验结果，相对于对照组，p＜0.05。***表示Dunnett的t检验结果，相对于对照组，p＜0.001。#表示Student的t检验结果，相对于比较例2-2，p＜0.05。##表示Student的t检验结果，相对于比较例2-3，p＜0.01。
各组相对于比较例1-1的破骨细胞样细胞形成抑制率见表1。
[表1]
N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒和利塞膦酸对破骨细胞样细胞的形成的作用
  破骨细胞样细胞形成抑制活性(％)
  比较例1-1   0.0
  破骨细胞样细胞形成抑制活性(％)
  比较例1-2   18.7
  比较例1-3   11.9
  实施例1   47.7
[实施例2]N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒和利塞膦酸对破骨细胞形成的影响的研究
除了使N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒在培养基中的浓度为10-6M以外，进行与实施例1相同的实验，设定以下各组。
比较例2-1：对照组(对照)
比较例2-2：10-6M的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)的单独添加组
比较例2-3：3×10-7M的利塞膦酸的单独添加组
实施例2：10-6M的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)和3×10-7M的利塞膦酸的同时添加组
结果见图2。图中，当以比较例2-1中形成的破骨细胞样细胞数为100％时，各比较例、实施例中的破骨细胞样细胞的形成数以百分比表示，各组以3个孔的平均+/-标准偏差表示。在比较例2-2(单独添加N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A))中，相对于比较例2-1(溶剂添加/对照组)，破骨细胞样细胞数显著减少(比较例2-2：50％)。但在比较例2-3(单独添加利塞膦酸)中，虽然相对于比较例2-1(溶剂添加/对照组)破骨细胞样细胞数呈减少趋势(比较例2-3：88.1％)，但并不显著。与比较例2-2和比较例2-3相比，实施例2(同时添加N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)+利塞膦酸)的破骨细胞样细胞数大幅减少(10.8％)，相对于比较例2-1或比较例2-3显示出显著低的值。即，将上述两种制剂联合使用时，确认到显著强于由各单剂的效果之和预料的作用。
图中，*表示Dunnett的t检验结果，相对于对照组，p＜0.05。***表示Dunnett的t检验结果，相对于对照组，p＜0.001。#表示Student的t检验结果，相对于比较例2-2，p＜0.05。##表示Student的t检验结果，相对于比较例2-3，p＜0.01。
各组相对于比较例2-1的破骨细胞样细胞形成抑制率见表2。
[表2]
N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒和利塞膦酸对破骨细胞样细胞的形成的作用
  破骨细胞样细胞形成抑制活性(％)
  比较例2-1   0.0
  破骨细胞样细胞形成抑制活性(％)
  比较例2-2   50.0
  比较例2-3   11.9
  实施例2   89.2
[实施例3]N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒和氯膦酸对破骨细胞形成的影响的研究
在实施例1中，除了在比较例、实施例中使氯膦酸以10-5M的浓度与细胞作用，以代替使利塞膦酸以3×10-7M的浓度与细胞作用以外，进行与实施例1相同的实验，设定以下各组。
比较例3-1：对照组(对照)
比较例3-2：10-7M的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)的单独添加组
比较例3-3：10-5M的氯膦酸的单独添加组
实施例3：10-7M的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)和10-5M的氯膦酸的同时添加组
结果见图3。图中，当以比较例3-1中形成的破骨细胞样细胞数为100％时，各比较例、实施例中的破骨细胞样细胞的形成数以百分比表示，各组以4～5个孔的平均+/-标准偏差表示。在比较例3-2(单独添加N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A))中，虽然相对于比较例3-1(溶剂添加/对照组)破骨细胞样细胞数呈减少趋势(比较例3-2：95.2％)，但并不显著。但在比较例3-3(单独添加氯膦酸)中，虽然相对于比较例3-1(溶剂添加/对照组)破骨细胞样细胞数呈减少趋势(比较例3-3：93.9％)，但并不显著。与比较例3-2和比较例3-3相比，实施例3(同时添加N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)+利塞膦酸)的破骨细胞样细胞数大幅减少(57.3％)，相对于比较例3-1、比较例3-2或比较例3-3显示出显著低的值。即，将上述两种制剂联合使用时，确认到显著强于由各单剂的效果之和预料的作用。
图中，**表示Dunnett的t检验结果，相对于对照组，p＜0.01。#表示Student的t检验结果，相对于比较例3-2，p＜0.05。##表示Student的t检验结果，相对于比较例3-3，p＜0.01。
各组相对于比较例3-1的破骨细胞样细胞形成抑制率见表3。
[表3]
N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒和氯膦酸对骨吸收活性的作用
  破骨细胞样细胞形成抑制活性(％)
  比较例3-1   0.0
  比较例3-2   4.8
  比较例3-3   6.1
  实施例3   42.7
[实施例4]N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒和利塞膦酸对由破骨细胞样细胞产生的骨吸收活性的影响的研究
关于小鼠骨髓细胞，采取小鼠大腿骨和胫骨的骨髓，之后利用常规方法除去红细胞，以4×105个/孔的密度接种在设置有象牙切片的96孔平板中。过夜培养后，向其中添加含1α，25-二羟基维生素D3(以下称作1α，25(OH)2D3)的培养基，使1α，25(OH)2D3达到10-9M的浓度，在1α，25(OH)2D3的存在下培养9天，从而形成多核破骨细胞样细胞。培养基使用添加有10％胎牛血清的αMEM培养基(以下称作10％FCS-αMEM)。向来自小鼠骨髓的细胞中添加1α，25(OH)2D3时，向来自小鼠骨髓的细胞培养系统中分别：仅添加溶剂(比较例4-1)、单独添加N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(表4中记作化合物A)(比较例4-2)、单独添加利塞膦酸(比较例4-3)、同时添加N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(表4中记作化合物A)和利塞膦酸(实施例4)，评价对破骨细胞样细胞形成的作用。实验设定以下各组。
比较例4-1：对照组(对照)
比较例4-2：10-7M的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)的单独添加组
比较例4-3：10-8M的利塞膦酸的单独添加组
实施例4：10-7M的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)和10-8M的利塞膦酸的同时添加组
关于N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)的添加，在比较例和实施例中，均使用二甲基亚砜(DMSO)将N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)溶解达到10-4M的浓度，将所得溶解物添加到培养基中，将其稀释1000倍以达到10-7M的浓度。关于利塞膦酸的添加，在比较例和实施例中，均使用磷酸缓冲生理盐水(PBS)将利塞膦酸钠水合物溶解达到10-5M的浓度，将所得溶解物添加到培养基中，使其被稀释1000倍，达到10-8M的浓度。在各条件的受试化合物的添加开始3～4天，在比较例和实施例中，均交换成含各条件的受试化合物的新鲜的10％FCS-αMEM。
在比较例和实施例中，均在培养开始9天后回收培养基，测定培养基中的I型胶原交联C-端肽量。测定中使用Crosslaps for CultureELISA(Nordic Bioscience Diagnostics社制，型号6CRL4000)。I型胶原交联C-端肽是利用破骨细胞样细胞的骨吸收活性使象牙的胶原分解而产生的肽片段。
结果见表4。表4中，相对于比较例4-1中产生的I型胶原交联C-端肽量的各组中的抑制率以百分比表示，各组以3～4个孔的平均表示。在比较例4-2(单独添加N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A))和比较例4-3(单独添加利塞膦酸)中，虽然相对于比较例4-1(溶剂添加/对照组)破骨细胞样细胞数呈减少趋势(比较例4-2：13.9％；比较例4-3：18.32％)，但并不显著。
[表4]
N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒和利塞膦酸对骨吸收活性的作用
  骨吸收抑制活性(％)
  比较例4-1   0.0
  比较例4-2   13.9
  比较例4-3   18.3
  实施例4   38.7(*)
如表4所示，与比较例4-2和比较例4-3相比，实施例4(同时添加N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒(化合物A)+利塞膦酸)的破骨细胞数大幅减少(38.7％)，相对于比较例4-1显示出显著低的值。即，将上述两种制剂联合使用时，确认到显著强于由各单剂的效果之和预料的作用。
表中，*表示Dunnett的t检验结果，相对于比较例4-1，p＜0.05。
产业实用性
本发明通过将N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐和选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物联合给药，可以用作骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症的预防药或治疗药、或者预防方法或治疗方法。

Claims (8)

1.骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药，其中含有下述(a)和(b)作为有效成分：
(a)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐；
(b)选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸以及它们的盐的一种以上化合物。
2.权利要求1所述的骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药，其中骨代谢异常所引起的疾病为骨吸收异常所引起的疾病。
3.权利要求1或2所述的骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药，其中骨代谢异常所引起的疾病为骨质疏松症。
4.权利要求1～3中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药，其中(b)为氯膦酸或利塞膦酸或它们的盐。
5.权利要求1～3中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药，其中(b)为利塞膦酸或其盐。
6.权利要求1～5中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药，其中(a)和(b)构成合剂。
7.权利要求1～5中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药，其中(a)和(b)为各自独立的单剂。
8.权利要求1～5中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药，该预防药或治疗药为含有(a)和(b)的试剂盒。
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