KR20160144663A - 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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KR20160144663A KR1020150081088A KR20150081088A KR20160144663A KR 20160144663 A KR20160144663 A KR 20160144663A KR 1020150081088 A KR1020150081088 A KR 1020150081088A KR 20150081088 A KR20150081088 A KR 20150081088A KR 20160144663 A KR20160144663 A KR 20160144663A
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Abstract

본 발명은 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 비타민 D를 포함하는 제제 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 제제는 활성성분을 고함량으로 포함하며, 높은 안정성 및 우수한 골다공증 치료 효과를 나타낸다.

Description

제제 및 이의 제조방법{formulation and the method of prepareing thereof}
본 발명은 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 비타민 D를 포함하는 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 비타민 D를 안정적이며 균일한 함량으로 포함하는 캡슐, 정제 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
골(骨)은 신체의 물리적 지지체로서 필요한 골량과 구조를 보존하는 역할을 하며, 칼슘(Ca2+) 등의 보관고로서 칼슘 등의 혈중 농도 유지에 중요한 역할을 하고 있다. 이러한 기능을 수행하기 위하여 골은 항상 분해 작용과 리모델링(remodelling)을 조정하여 이행한다. 따라서, 골은 골 흡수와 골 형성의 양자가 활발하게 진행되어, 대사적인 면에서 평형에 이르는 동적인 상태이다.
골다공증(Osteoporosis)은 골의 대사성 질환으로 단위체적당 골의 중량이 감소하고 골의 미세구조의 변화에 따른 골 취약성 및 골절에 대한 감수성의 증가를 특징으로 하는 질환이다. 골다공증은 수명증가와 비례하여 발병이 현저히 증가하고 있는 상황이다.
이러한 골다공증은 선천성, 폐경기후, 갑상선 기능항진, 부갑상선 기능항진, 만성신부전, 부신피질 호르몬투여 등 다양한 원인에 의해 발생하며, 가장 흔한 유형은 폐경기 이후 여성에게서 발생하는 것으로, 에스트로겐(Estrogen) 결핍에 의해 조골세포에 의한 골의 생성보다 파골세포에 의한 골의 재흡수(Resorption)가 크게 증가하고 칼슘의 장내 흡수가 감소하여, 골소주(bone trabecular) 부분에서 골의 중량, 즉 골 무기질밀도(골밀도, Bone mineral density. BMD)가 크게 감소하여 발병한다.
이러한 골다공증을 치료하기 위하여 파골세포의 골흡수의 선택적 억제제로서 비스포스포네이트(Bisphosphonate) 계열의 약물이 사용되어 왔다. 이들 비스포스포네이드 계열의 약물은 뼈로 칼슘의 유입을 유발하고 그 결과 혈청내에 칼슘요구량이 상승하여 칼슘의 보충이 필수적이다. 따라서, 최근에는 정상적인 칼슘흡수에 필요한 비타민 D와 비스포스포네이트를 모두 포함하는 고정단위제형의 복합제개발의 필요성이 증대되고 있다.
그러나 비스포스포네이트 중 리세드론산의 경우, 위장관으로부터 약 1% 정도의 수준으로 흡수되기 때문에 낮은 생체이용율을 보충하기 위하여 많은 용량의 투여가 필요하며, 또한 음식물에 의한 영향을 최소화하기 위하여 어느 정도의 절식이 필요하므로 복약 순응도가 낮은 문제점이 있었다. [B.J. Gertz [0003] et al, Clinical Pharmacology of Alendronate Sodium, Osteoporosos Int. Sulll. 3: S13~16 (1993) 및 B.J. Gertz et al., Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology & Therapeutics, vol. 58, number 3, pp.288~298, (1995)].
그러나 리세드론산과 비타민 D를 주 1회 또는 월 1회 복용할 수 있을 정도로 고함량으로 하나의 단위 제형에 포함시키는 경우, 두 가지 활성성분이 안정적으로 유지되기 쉽지 않으며, 또한 각각의 단위 제형당 균일한 함량의 제제를 제조하기가 용이하지 않고, 그 결과, 리세드론산과 비타민 D가 충분한 효과를 나타내지 못하는 경우가 종종 발생하였다.
KR 10-1379664 KR 10-1102364
Fleisch H., Ann Med, 29, 55-62 (1997) maconi G, Bianchi Porro G., Am J Gastroentero, 90, 1889-21890 (1995) Lufkin EG, Argueta R, Whitaker MD, Cameron AL, Wong VH, Egan KS, O'Fallon WM, Riggs BL, Osteoporos Int, 4, 320-322 (1994) De Groen PC, Lubbe DJ, IIirsch IJ, Daifotis A, Stephenson W, Freedholm D, Pryor-Tillotson S, Seleznick MJ, Pinkas H, Wang KK,N Eng J Med, 335, 1016-1021 Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev. 42: 175-95 (2000), B.J. Gertz et al, Clinical Pharmacology of Aldendronate Sodium, Osteoporosos Int. Sul11. 3:S13-16 (1993) B.J. Gertz et al, Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology & Therapeutics, Vol. 58, No.3, pp.288-298, (1995) Peter CP, Kindt MV, Majka JA, Dig Dis Sci, 43, 1009-1015 (1998) Blank MA, Ems BL, Gibson GW, Myers WR, Berman SK, Phipps RJ, Smith PN, Dig Dis Sci, 42, 281-288 (1997) Elliott SN, McKnight W. Davies NM, MacNaughton WK, Wallace JL, Life Sci, 62 77-91 (1998) Mitchell et. Al., Br.J.Clin. Pharmaco. 48:536-542 (1999) Recker RR, Lewiecki EM, Miller PD, Reiffel J. Safety of bisphosphonates in the treatmentof osteoporosis : Am J Med. 2009 Feb; 122(2Supp):S22-32
본 발명의 목적은 리세드론산, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 캡슐 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 리세드론산, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 비타민 D를 포함하는 캡슐 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 리세드론산((1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-yl-ethyl)phosphonic acid), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 캡슐을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명은 활성성분이 결합제에 의해 부형제 상에 부착된 펠렛을 포함하는 캡슐로, 상기 활성성분은 리세드론산((1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-yl-ethyl)phosphonic acid), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 활성성분은 비타민 D를 더 포함할 수 있다. 이와 같은 경우, 상기 캡슐은 두 가지의 활성성분, 즉, 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 비타민 D가 부형제 상에 결합제를 통해 부착된 구조를 가지는 펠렛을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 부형제는 유당 또는 이의 수화물, 전분, 백당, 소르비톨 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 백당(sugar sphere)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명에 있어서, 상기 활성성분인 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 리세드론산 염의 수화물일 수 있으며, 바람직하게는 리세드론산 나트륨의 수화물일 수 있다. 예를 들면, 상기 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 리세드론산 나트륨의 2.5수화물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 캡슐은 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 캡슐 하나당 25mg 내지 200mg 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 캡슐이 상기 리세드론산의 나트륨의 2.5 수화물을 포함하는 경우, 상기 캡슐 하나당 리세드론산 나트륨 무수물을 기준으로 하여 그 함량이 약 30mg 내지 170mg이 되도록 리세드론산의 나트륨의 2.5 수화물을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 리세드론산 나트륨 무수물을 기준으로 하여 그 함량이 35mg 내지 150mg이 되도록 리세드론산의 나트륨의 2.5 수화물을 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 리세드론산 나트륨 무수물을 기준으로 하여 그 함량이 35mg 또는 150mg이 되도록 리세드론산의 나트륨의 2.5 수화물을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 비타민 D는 분말일 수 있다. 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 칼시페디올(calcifediol), 칼시트리올(calcitriol), 에르고칼시페롤, 칼시트리올, 도세르칼시페롤, 맥사칼시톨, 파리칼시톨 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤일 수 있다. 예를 들면, 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤 분말일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 캡슐은 비타민 D를 1000IU 내지 40,000IU의 함량으로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 5000IU 내지 35,000IU의 함량으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 캡슐이 콜레칼시페롤을 포함하는 경우, 상기 캡슐 하나당 콜레칼시페롤를 5000IU 내지 35,000IU의 함량으로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 5600IU 내지 30,000IU의 함량으로 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 5600IU, 7500IU 또는 30,000IU의 함량으로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 결합제는 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰루로오스 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 포비돈일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 펠렛은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 캡슐이 상기 활성성분으로 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물만을 포함하고 비타민 D를 포함하지 않는 경우, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 탈크, 이산화규소 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 탈크 또는 이산화규소일 수 있다.
또는 상기 캡슐이 상기 활성성분으로 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물와 비타민 D를 모두 포함하는 경우, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 탈크, 이산화규소 또는 이들의 혼합물에 더하여 토코페롤, 부틸히드록시톨루엔 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 상기 캡슐이 토코페롤, 부틸히드록시톨루엔 또는 이들의 혼합물을 포함하는 경우, 상기 캡슐은 비타민 D 1 중량부에 대하여 토코페롤, 부틸히드록시톨루엔 또는 이들의 혼합물을 0.05 내지 1중량부로 포함할 수 있다. 상기 캡슐이 토코페롤 및 부틸히드록시톨루엔을 모두 포함하는 경우, 상기 토코페롤 및 부틸히드록시톨루엔을 1: 0.05 내지 1 중량비 또는 1: 0.2 내지 1의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 펠렛은 장용성 물질을 포함하는 코팅층을 더 포함할 수 있다. 상기 코팅층에 포함되는 장용성 물질은 히드록시 메틸셀룰로오스프탈레이트, 트리에틸시트레이트 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 히드록시 메틸셀룰로오스프탈레이트 및 트리에틸시트레이트를 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 코팅층이 히드록시 메틸셀룰로오스프탈레이트 및 트리에틸시트레이트를 모두 포함하는 경우, 상기 코팅층은 히드록시 메틸셀룰로오스 프탈레이트와 트리에틸시트레이트를 4: 1 내지 15: 1의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명은 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 캡슐의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 상기 캡슐의 제조방법은
활성성분인 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 및 결합제를 포함하는 혼합액을 제조하는 단계; 및
상기 혼합액을 부형제 상에 분사하여 펠렛을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 혼합액은 탈크, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 탈크, 이산화규소 또는 이들의 혼합물은 혼합액의 분산성 및 부형제에 대한 부착성을 향상시키는 역할을 수행하며, 바람직하게는 탈크 또는 콜로이달 이산화규소를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 부형제 상에 혼합액을 분사한 후, 장용성 물질을 포함하는 코팅층을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 장용성 물질은 앞서 설명된 바와 같다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 리세드론산((1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-yl-ethyl)phosphonic acid), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 비타민 D를 포함하는 캡슐을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
본 발명에 따른 캡슐은 활성물질 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하며, 장용성 물질을 포함하는 코팅층이 형성된 펠렛으로 충진된 캡슐이다.
본 발명에 따른 상기 펠렛은 활성성분으로 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 비타민 D와 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하며, 장용성 물질을 포함하는 코팅층이 형성된 것일 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 고함량으로 활성성분들을 포함함에도 불구하고 비타민 D가 높은 안정성을 나타내어 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 비타민 D가 충분하게 약효를 발휘하여 환자의 복약 편의성을 현저하게 향상시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 활성성분인 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 리세드론산 염의 수화물일 수 있으며, 바람직하게는 리세드론산 나트륨의 수화물일 수 있다. 예를 들면, 상기 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 리세드론산 나트륨의 2.5수화물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 캡슐은 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 캡슐 하나당 25mg 내지 200mg 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 캡슐 하나당 상기 리세드론산의 나트륨의 2.5 수화물을 포함하는 경우, 상기 캡슐 하나당 리세드론산 나트륨 무수물을 기준으로 하여 그 함량이 약 30mg 내지 170mg이 되도록 리세드론산의 나트륨의 2.5 수화물을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 리세드론산 나트륨 무수물을 기준으로 하여 그 함량이 35mg 내지 150mg이 되도록 리세드론산의 나트륨의 2.5 수화물을 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 리세드론산 나트륨 무수물을 기준으로 하여 그 함량이 35mg 또는 150mg이 되도록 리세드론산의 나트륨의 2.5 수화물을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 비타민 D는 분말일 수 있다. 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 칼시페디올(calcifediol), 칼시트리올(calcitriol), 에르고칼시페롤, 칼시트리올, 도세르칼시페롤, 맥사칼시톨, 파리칼시톨 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤일 수 있다. 예를 들면, 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤 분말일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 캡슐은 비타민 D를 1000IU 내지 40,000IU의 함량으로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 5000IU 내지 35,000IU의 함량으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 캡슐이 콜레칼시페롤을 포함하는 경우, 상기 캡슐 하나당 콜레칼시페롤를 5000IU 내지 35,000IU의 함량으로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 5600IU 내지 30,000IU의 함량으로 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 5600IU, 7500IU 또는 30,000IU의 함량으로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 코팅층에 포함되는 장용성 물질은 히드록시 메틸셀룰로오스프탈레이트, 트리에틸시트레이트 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 히드록시 메틸셀룰로오스프탈레이트 및 트리에틸시트레이트를 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 코팅층이 히드록시 메틸셀룰로오스프탈레이트 및 트리에틸시트레이트를 모두 포함하는 경우, 상기 코팅층은 히드록시 메틸셀룰로오스 프탈레이트와 트리에틸시트레이트를 4: 1 내지 15: 1의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 부형제, 안정화제, 결합제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 부형제는 유당 또는 이의 수화물, 각종 전분, 백당, 소르비톨 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 백당(sugar sphere) 일 수 있다.
상기 안정화제는 토코페롤, 부틸히드록시톨루엔 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 캡슐은 상기 안정화제를 비타민 D 1 중량부에 대하여 0.05 내지 1 중량부로 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 안정화제가 토코페롤 및 부틸히드록시톨루엔을 모두 포함하는 경우, 상기 캡슐은 상기 토코페롤 및 부틸히드록시톨루엔을 합하여 상기 비타민 D 1 중량부에 대하여 0.05 내지 1 중량부로 포함할 수 있으며, 상기 토코페롤 및 부틸히드록시톨루엔을 1: 0.05 내지 1 중량부 또는 1: 0.2 내지 1의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 결합제는 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 포비돈일 수 있다.
본 발명에 있어 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 탈크, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 펠렛은 부형제 상에 상기 활성성분과 결합제를 포함하는 혼합액을 분사하여 형성될 수 있다. 상기 부형제 상에 결합제와 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제1 혼합액 및 결합제와 비타민 D를 포함하는 제2 혼합액을 분사하여 형성될 수 있다. 이와 같은 경우, 상기 제1 혼합액은 탈크, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있으며, 상기 제2 혼합액은 토코페롤, 부틸히드록시톨루엔 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 제1 혼합액 및 제2 혼합액을 상기 부형제 상에 유동층 과립기 등을 사용함으로써 상기 펠렛은 상기 부형제 상에 결합제를 통해 상기 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 상기 비타민 D가 부착된 구조를 가질 수 있다. 또는 상기 제1 혼합액이 탈크, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 더 포함하고 상기 제2 혼합액이 토코페롤, 부틸히드록시톨루엔 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 경우, 상기 펠렛은 부형제 상에 상기 활성성분들과 함께 약제학적으로 허용 가능한 첨가제가 결합제를 통해 부착된 구조를 가질 수 있다.
본 발명은 리세드론산, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 비타민 D를 포함하는 캡슐의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 제조방법은,
제1 결합제 및 리세드론산((1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-yl-ethyl)phosphonic acid), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제1 혼합액을 제조하는 단계;
제2 결합제 및 비타민 D를 포함하는 제2 혼합액을 제조하는 단계; 및
상기 제1 혼합액 및 제2 혼합액을 부형제 상에 유동층 과립기를 사용하여 분사함으로써 펠렛을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 혼합액 및 제2 혼합액을 부형제 상에 유동층 과립기를 이용하여 부착시킴으로써 펠렛을 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 결합제 및 상기 제2 결합제는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 제1 결합제 및 상기 제2 결합제는 독립적으로 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 둘 다 포비돈일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 혼합액 및 상기 제2 혼합액은 에탄올, 물 또는 이의 혼합물을 용매로 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 결합제와 활성성분을 에탄올, 물 또는 에탄올의 수용액 상에 첨가하여 혼합액을 제조하고 이를 상기 부형제 상에 유동층 과립기를 사용하여 분사할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 활성성분인 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 리세드론산 염의 수화물일 수 있으며, 바람직하게는 리세드론산 나트륨의 수화물일 수 있다. 예를 들면, 상기 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 리세드론산 나트륨의 2.5수화물일 수 있으며, 그 함량은 앞서 기재한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 칼시페디올(calcifediol), 칼시트리올(calcitriol), 에르고칼시페롤, 칼시트리올, 도세르칼시페롤, 맥사칼시톨, 파리칼시톨 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤일 수 있다. 예를 들면, 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤 분말일 수 있으며, 그 함량은 앞서 기재한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 부형제는 유당 또는 이의 수화물, 각종 전분, 백당, 소르비톨 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 백당일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 혼합액 및 상기 제2 혼합액은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 제1 혼합액은 분산성 및 부형제 상의 부착성의 향상을 위해 탈크, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있으며, 바람직하게는 탈크 또는 콜로이달 이산화규소를 포함할 수 있다.
상기 제2 혼합액은 비타민 D의 안정성을 향상시키기 위하여 토코페롤, 부틸히드록시톨루엔 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있으며, 바람직하게는 토코페롤 및 부틸히드록시톨루엔을 더 포함할 수 있다. 상기 제2 혼합액이 토코페롤 및 부틸히드록시톨루엔을 모두 포함하는 경우, 토코페롤 및 부틸히드록시톨루엔을 합하여 상기 비타민 D 1 중량부에 대하여 0.05 내지 1 중량부로 포함할 수 있으며, 상기 토코페롤 및 부틸히드록시톨루엔을 1: 0.05 내지 1 중량비 또는 1: 0.2 내지 1의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1혼합액 및 상기 제2 혼합액을 분사하는 단계는, 상기 제1 혼합액을 분사한 후, 상기 제2 혼합액을 분사하는 것일 수 있다. 이와 같은 경우, 상기 펠렛은 부형제 상에 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 층과 비타민 D를 포함하는 층이 형성될 수 있다. 예를 들면, 상기 펠렛은 부형제 상에 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제1층, 상기 제1층 상에 비타민 D를 포함하는 제2층이 형성된 구조를 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 혼합액 및 제2 혼합액을 분사한 후, 장용성 물질을 포함하는 코팅층을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이와 같은 경우, 상기 펠렛은 부형제 상에 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 층, 비타민 D를 포함하는 층과 장용성 물질을 포함하는 층이 형성된 구조를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 펠렛은 부형제 상에 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제1층, 상기 제1층 상에 비타민 D를 포함하는 제2층 및 상기 제2층에 상에 장용성 물질을 포함하는 코팅층이 형성된 구조를 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 장용성 물질은 히드록시 메틸셀룰로오스프탈레이트, 트리에틸시트레이트 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 히드록시 메틸셀룰로오스프탈레이트 및 트리에틸시트레이트를 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 코팅층이 히드록시 메틸셀룰로오스프탈레이트 및 트리에틸시트레이트를 모두 포함하는 경우, 상기 코팅층은 히드록시 메틸셀룰로오스 프탈레이트와 트리에틸시트레이트를 4: 1 내지 15: 1의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 캡슐은 상기 제조된 펠렛을 캡슐에 충진하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 포함되는 펠렛의 양은 상기 캡슐의 투여주기에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 캡슐은 포함된 활성성분의 함량에 따라 주 1회 내지 1월 1회 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 캡슐은 골다공증 예방 또는 치료 용도를 가진다.
본 발명에 따른 캡슐은 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 용매화물 및 비타민 D가 고함량으로 포함됨에도 불구하고 장시간 동안 안정하게 유지될 뿐만 아니라 단위 캡슐당 균일한 함량으로 포함될 수 있다. 또한, 분말상의 비타민 D를 사용함으로써 제제화가 용이하며 리세드론산, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 용매화물 및 비타민 D의 복합 사용에 따른 골다공증 치료 효과를 장기간 동안 충분하게 나타낼 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<제조예 1>
하기 표 1의 제조예 1에 기재된 성분 및 함량을 사용하여 리세드론산나트륨을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
용매에 결합제인 포비돈을 용해시킨 후 리세드론산나트륨을 현탁한 후 호모게나이저를 사용하여 균질화하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액과 백당(슈가시드, colorcon, Suglet)을 유동층 과립기(Glatt, GPCG-1)를 사용하여 리세드론산 나트륨을 포함하는 펠렛으로 제조하였다.
<제조예 2>
하기 표 1의 제조예 2에 기재된 성분 및 함량을 사용하여 리세드론산나트륨을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
용매에 결합제인 포비돈을 용해시킨 후 리세드론산나트륨 및 콜로이달이산화규소를 첨가한 후, 호모게나이저를 사용하여 균질화하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액과 백당(슈가시드, colorcon, Suglet)을 유동층 과립기(Glatt, GPCG-1)를 사용하여 리세드론산 나트륨을 포함하는 펠렛으로 제조하였다.
<제조예 3>
하기 표 1의 제조예 3에 기재된 성분 및 함량을 사용한 점을 제외하고 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 리세드론산나트륨을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
<제조예 4>
하기 표 1의 제조예 4에 기재된 성분 및 함량을 사용한 점을 제외하고 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 리세드론산나트륨을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
<제조예 5>
하기 표 1의 제조예 5에 기재된 성분 및 함량을 사용한 점을 제외하고 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 리세드론산나트륨을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
표 1
Figure pat00003
<제조예 6>
하기 표 2의 제조예 6에 기재된 성분 및 함량을 사용한 점을 제외하고 제조예 1과 동일한 방법으로 리세드론산 나트륨을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
<제조예 7>
하기 표 2의 제조예 7에 기재된 성분 및 함량을 사용한 점을 제외하고 제조예 1과 동일한 방법으로 리세드론산 나트륨을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
<제조예 8>
하기 표 2의 제조예 8에 기재된 성분 및 함량을 사용한 점을 제외하고 제조예 1과 동일한 방법으로 리세드론산 나트륨을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
표 2
Figure pat00004
<제조예 9>
하기 표 3의 제조예 9에 기재된 성분 및 함량을 사용하여 리세드론산나트륨을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
용매에 결합제인 포비돈을 용해시킨 후 리세드론산나트륨 및 탈크를 첨가한 후, 호모게나이저를 사용하여 균질화하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액과 백당(슈가시드, colorcon, Suglet)을 유동층 과립기(Glatt, GPCG-1)를 사용하여 리세드론산 나트륨을 포함하는 펠렛으로 제조하였다.
<제조예 10>
하기 표 3의 제조예 10에 기재된 성분 및 함량을 사용한 점을 제외하고 제조예 9와 동일한 방법으로 리세드론산 나트륨을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
<제조예 11>
하기 표 3의 제조예 11에 기재된 성분 및 함량을 사용한 점을 제외하고 제조예 9와 동일한 방법으로 리세드론산 나트륨을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
표 3
Figure pat00005
<제조예 12>
하기 표 4의 제조예 12의 성분 및 함량을 사용하여 리세드론산 나트륨 및 콜레칼시페롤을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
에탄올에 포비돈을 용해시키고 부틸히드록시톨루엔(BHT) 및 알파-토코페롤을 용해시킨 후, 콜레칼시페롤을 순차적으로 용해시켜 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액과 제조예 5에서 제조된 리세드론산 나트륨을 포함하는 펠렛으로 유동층 과립기(Glatt, GPCG-1)를 사용하여 리세드론산 나트륨 및 콜레칼시페롤을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
<제조예 13>
상기 표 4의 제조예 13에 기재된 성분 및 함량을 사용한 점을 제외하고 제조예 12와 동일한 방법으로 리세드론산 나트륨과 콜레칼시페롤을 포함하는 펠렛을 제조하였다.
표 4
Figure pat00006
<제조예 14>
제조예 12에 따른 펠렛에 히드록시 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 트리에틸시트레이트 5: 1의 중량비로 사용하여 장용성 코팅을 형성하여 리세드론산 나트륨 및 콜레칼시페롤을 포함하며, 장용성 물질을 포함하는 코팅이 형성된 펠렛을 제조하였다.
<제조예 15>
제조예 3의 리세드론산 나트륨을 포함하는 펠렛을 사용한 점을 제외하고 제조예 14와 동일한 방법으로 리세드론산 나트륨을 포함하며, 장용성 물질이 형성된 펠렛을 제조하였다.

Claims (21)

  1. 활성성분이 결합제에 의해 부형제 상에 부착된 펠렛을 포함하는 캡슐로,
    상기 활성성분은 리세드론산((1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-yl-ethyl)phosphonic acid), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것인 캡슐.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성성분은 비타민 D를 더 포함하는 것인 캡슐.
  3. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 유당 또는 이의 수화물, 전분, 백당, 소르비톨 또는 이의 혼합물인 것인 캡슐.
  4. 제1항에 있어서, 상기 펠렛은 탈크, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것인 캡슐.
  5. 제2항에 있어서, 상기 펠렛은 토코페롤, 부틸히드록시톨루엔 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 캡슐.
  6. 제1항에 있어서, 상기 펠렛은 장용성 물질을 포함하는 코팅층을 더 포함하는 것인 캡슐.
  7. 활성성분인 리세드론산 ((1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-yl-ethyl)phosphonic acid), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 및 결합제를 포함하는 혼합액을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합액을 부형제 상에 분사하여 펠렛을 제조하는 단계를 포함하는 것인 캡슐의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 혼합액은 탈크, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것인 캡슐의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 부형제 상에 상기 혼합액을 분사한 후, 장용성 물질을 포함하는 코팅층을 형성하는 단계를 더 포함하는 것인 캡슐의 제조방법.
  10. 장용성 물질을 포함하는 코팅층이 형성된 펠렛을 포함하는 캡슐로,
    상기 펠렛은,
    활성성분인 리세드론산((1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-yl-ethyl)phosphonic acid), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 및 비타민 D와
    약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것인 캡슐.
  11. 제10항에 있어서, 상기 코팅층의 장용성 물질은 히드록시 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 트리에틸시트레이트 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 캡슐.
  12. 제11항에 있어서, 상기 코팅층은 히드록시 메틸셀룰로오스 프탈레이트와 트리에틸시트레이트를 4: 1 내지 15: 1의 중량비로 포함하는 것인 캡슐.
  13. 제10항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 탈크, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 캡슐.
  14. 제10항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 토코페롤, 부틸히드록시톨루엔 또는 이들의 혼합물 포함하는 것인 캡슐.
  15. 제14항에 있어서, 상기 캡슐은 상기 토코페롤, 부틸히드록시톨루엔 또는 이들의 혼합물을 상기 비타민 D 1 중량부에 대하여 0.05 내지 1 중량부로 포함하는 것인 캡슐.
  16. 제1 결합제 및 리세드론산((1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-yl-ethyl)phosphonic acid), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제1 혼합액을 제조하는 단계;
    제2 결합제 및 비타민 D를 포함하는 제2 혼합액을 제조하는 단계; 및
    상기 제1 혼합액 및 제2 혼합액을 부형제 상에 분사하여 펠렛을 제조하는 단계를 포함하는 것인 캡슐의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 제1 혼합액 및 제2 혼합액은 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물을 용매로 포함하는 것인 캡슐의 제조방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 제1 혼합액 및 제2 혼합액을 분사하는 단계는,
    상기 부형제상에 상기 제1 혼합액을 분사한 후, 상기 제2 혼합액을 분사하는 것인 캡슐의 제조방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 제1 혼합액은 탈크, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것인 캡슐의 제조방법.
  20. 제16항에 있어서, 상기 제2 혼합액은 토코페롤, 부틸히드록시톨루엔 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것인 캡슐의 제조방법.
  21. 제16항에 있어서, 상기 제1 혼합액 및 제2 혼합액이 분사된 펠렛 상에 장용성 물질을 포함하는 코팅층을 형성하는 단계를 더 포함하는 것인 캡슐의 제조방법.
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