KR20100045450A - 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제 - Google Patents

골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제 Download PDF

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겐이치로 다카기
요시아키 아즈마
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 종래보다도 효과적인 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증 예방약 및 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다. N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염과 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물을 병용함으로써, 단독의 투여와 비교하여, 높은 골 흡수 억제 작용을 발휘하여, 우수한 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증 예방 효과 및 치료 효과가 얻어진다.

Description

골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제 {PREVENTIVE AGENT OR THERAPEUTIC AGENT FOR DISEASE CAUSED BY ABNORMAL BONE METABOLISM}
본 발명은 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제에 관한 것으로, 특히 골다공증의 예방제 또는 치료제에 관한 것이고, 구체적으로는, N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염, 및 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
식 (I) 로 나타내는 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염은 골 흡수 억제 효과 및 골형성 촉진 효과를 갖고, 골다공증의 치료제 또는 예방제로서 기대되는 것이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염은 특허 문헌 1 및 비특허 문헌 1 에 개시되어 있다.
에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 혹은 졸레드론산, 또는 그들의 염은 활성화된 파골 세포에 대해 특이적으로 작용하고, 그 활성을 억제함으로써 골 흡수를 억제하는 것으로 생각되어, 골다공증을 비롯하여 칼슘 대사 이상에 기초하는 질환의 치료약으로서 사용되고 있다.
현재, 사용할 수 있는 골다공증 치료약은 다수 존재한다. 그러나, 이들의 병용에 의한 치료 효과는 동일하지 않다. 예를 들어, PTH (Parathyroid Hormone ; 부갑상선 호르몬) 와 소정 종의 비스포스폰산의 조합으로는, 치료 효과가 상쇄되는 것이 알려져 있다. 양자는 대표적인 골다공증 치료약이지만, 병용 투여한 경우, 각각 단독으로 투여된 경우보다 치료 효과가 감약된다는 전 임상 시험 및 임상 시험 결과가 보고되어 있다 (비특허 문헌 2, 3). 이 예로부터도 생각할 수 있는 바와 같이, 기존 혹은 신규 골다공증 치료약에 의한, 보다 효과적인 치료 방법 혹은 예방 방법을 알아내는 것은 용이하게 상정할 수 있는 것은 아니다.
일본 공표특허공보 2004-537549호
이선운, Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for the Treatment of LTB4 Related Disease, 부산 대학교 대학원 이학 박사 학위 논문, 1999.8 R Samadfam et al, Endocrinology, 제148권 6호, 2007 DM Black et al, The New England Journal of Medicine, 제349권 13호, 2003
본 발명의 목적은 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 혹은 예방제 및 치료 방법 혹은 예방 방법으로서, 기존약에 비해, 보다 효과적인 약 및 치료 방법 혹은 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 또는 예방제로서 유효한 성분에 대해 예의 연구를 실시한 바, 각각 단독으로 이용할 수 있는 특정 약제를 병용함으로써, 현격히 효과가 우수한 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 치료제 혹은 예방제 또는 치료 방법 혹은 예방 방법을 제공할 수 있는 것을 알아내었다.
즉, 본 발명은 하기의 (a) 및 (b) 를 유효 성분으로서 함유하는 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증 예방제 혹은 치료제, 또는 예방 방법 혹은 치료 방법이다.
(a) N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염.
(b) 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물.
또한, 본 발명은, (a) 및 (b) 를 유효 성분으로서 함유하고, 합제(合劑) 또는 각각 독립된 단제(單劑)인 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증 예방제 또는 치료제이다.
본 발명은 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염과, 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물을 병용하여 투여하는 것을 특징으로 하는 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 예방약 혹은 치료약 또는 예방 방법 혹은 치료 방법으로, 각각 단독으로 사용하는 것보다도, 양쪽 제를 병용하여 투여함으로써 현격히 강한 예방 효과 또는 치료 효과가 얻어진다.
도 1 은 마우스 골수 유래 세포에 1
Figure pct00002
, 25(OH)2D3 을 첨가하여 7 일간 배양함으로써 파골 세포 유사 세포가 형성되는 실험계에 용매, N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A), 리세드론산 중, 각각의 단독 또는 2 개를 병용하여 파골 세포 유사 세포의 형성 수에 대한 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2 는 마우스 골수 유래 세포에 1
Figure pct00003
, 25(OH)2D3 을 첨가하여 7 일간 배양함으로써 파골 세포 유사 세포가 형성되는 실험계에 용매, N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A), 리세드론산 중, 각각의 단독 또는 2 개를 병용하여 파골 세포 유사 세포의 형성 수에 대한 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3 은 마우스 골수 유래 세포에 1
Figure pct00004
, 25(OH)2D3 을 첨가하여 7 일간 배양함으로써 파골 세포 유사 세포가 형성되는 실험계에 용매, N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A), 리세드론산 중, 각각의 단독 또는 2 개를 병용하여 파골 세포 유사 세포의 형성 수에 대한 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
본 발명에서 사용되는 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염은 우수한 골 흡수 억제 효과 및 골형성 촉진 효과를 가져, 골다공증의 치료제 또는 예방제로서 기대되는 것이다.
N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘은 비특허 문헌 1 의 기재 등, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘의 염으로는, 무기산 (염산, 브롬산, 황산 및 인산) 이나 유기산 (시트르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤조산, 말레산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈락트론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산) 을 사용한, 약제학적으로 허용되는 것을 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, 무기산으로는 염산이, 또 유기산으로는 메탄술폰산 또는 에탄술폰산이 바람직하게 사용된다.
N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염의 투여량으로는, 골다공증의 예방 또는 치료에 유효한 양이고, 또한 환자의 연령, 체중, 병용 요법의 종류, 치료의 빈도, 원하는 효과의 종류, 혹은 투여법 등에 따르기 때문에 일률적으로는 결정할 수 없지만, 일반적으로 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 통상적으로 투여되는 양으로 할 수 있다.
N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘의 탈히드록시체인, 4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염도 우수한 골 흡수 억제 효과 및 골형성 촉진 효과를 갖고, 골다공증의 치료제 또는 예방제로서 기대되는 것이다. 4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염도 상기와 마찬가지로, 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물과 병용할 수 있다. 그리고, 병용으로 인해, 골다공증의 예방약 혹은 치료약 또는 예방 방법 혹은 치료 방법으로서 단독 사용에 비해 강한 효과가 얻어진다.
본 발명에서 사용되는 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 혹은 졸레드론산, 또는 그 염에 있어서는, 그 중에서도 클로드론산 또는 리세드론산이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 리세드론산이다. 또한, 이들은 본 발명에 있어서 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염과 병용하는 데에 있어서, 1 종이어도 되고, 2 종 이상을 임의의 비율로 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는, 이들에서 선택되는 하나의 화합물이다. 이들은, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는, 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 혹은 졸레드론산의 염으로는, 무기산 (염산, 브롬산, 황산 및 인산) 이나 유기산 (시트르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤조산, 말레산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈락트론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산), 혹은, 무기염기 (나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토금속염, 알루미늄, 아연 등의 금속염 등) 또는 유기염기 (암모니아, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 리신, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 4-히드록시피페리딘, 글루코사민, N-메틸글루카민 등) 을 사용한, 약제학적으로 허용되는 것을 들 수 있다.
본 발명의 골다공증 예방제 또는 치료제는 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물과, N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염이라는 상이한 작용 기전을 갖는 2 종류를 유효 성분으로서 병용함으로써, 종래 공지된 골다공증 치료제 이상의 골밀도 및/또는 골강도의 향상 효과를 갖는 약제를 제공할 수 있게 하는 것이다. 또한, 본 발명의 약제는 독성이 낮고, 안정성도 우수한 것이다. 병용함으로써, 각 유효 성분의 투여량을 단일로 투여할 때보다 줄일 수도 있다.
에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물의 투여량으로는, 골다공증의 예방 또는 치료에 유효한 양이고, 또한 환자의 연령, 체중, 병용 요법의 종류, 치료의 빈도, 원하는 효과의 종류, 혹은 투여법 등에 따르기 때문에, 일률적으로는 결정할 수 없지만, 일반적으로 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 통상적인 양을 투여할 수 있다.
본 발명의 골다공증 예방제 혹은 치료제 또는 예방 방법 혹은 치료 방법은 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염, 및 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 것이면 되고, 그것들은 혼합하여 동시에 투여할 수도 있지만, 각각을 따로 따로 동시에 또는 연쇄적으로, 혹은 시간을 두고 따로 따로 투여할 수도 있다. 투여시가 동시가 아닌 경우에는, 예를 들어, 양쪽 유효 성분을 서로 교대로 투여해도 되고, 일방의 제를 계속해서 투여한 후에, 타방의 제를 투여해도 된다.
본 발명에 있어서의 약제는 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염, 및 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물을 유효 성분으로서 함유하고 있으면 되고, 어떠한 형태의 약제여도 상관없다. 예를 들어, 양쪽 유효 성분을 함유하는 합제를 구성해도 되고, 각각 단제로서 구성해도 된다. 여기서 합제란 하나의 제제에 2 개 이상의 유효 성분을 배합한 것을 가리키고, 단제란 하나의 제제에 하나의 유효 성분을 함유하는 것을 가리킨다. 또한, 단제의 양태의 경우, 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 및 졸레드론산 또는 그들의 염으로부터 복수의 화합물이 사용되는 경우에는, 각각을 단제로서 사용해도 되고, 합제로서 사용해도 되는데, 각각 단제로서 사용하는 양태가 바람직하다.
본 발명에 있어서의 양쪽 유효 성분이 단제인 경우의 치료제 혹은 예방제 또는 치료 방법 혹은 예방 방법이란, 각각 단일로 이용할 수 있는 단제를, 조합하여 이용하는 약제 또는 방법을 의미한다. 따라서, 양쪽 유효 성분을 함유하는 약제가 각각 상이한 제형이어도 상관없다. 예를 들어, 각각의 제의 형태는 고체 또는 액체끼리이어도 되고, 고체와 액체이어도 되며, 특별히 한정되지 않는다. 양쪽 유효 성분이 단제인 경우에는, 양쪽 제를 일식으로 하여 갖춘 상태인, 키트 형태로 해도 된다. 대표적인 키트 형태로는, 일련의 투여 스케줄에 따라 특정 기간 (예를 들어 1 주간 혹은 그 이상의 기간) 에 상당하는 양쪽 제를 1 개의 시트로 통합하여 포장한 블리스터 패키지 등을 들 수 있다. 그 밖에도, 제의 제조 종료 단계에서 PTP 등으로 동일한 패키지가 되거나 병원이나 약국 등에서 처방될 때에 동일한 봉투에 넣어지거나 해도 되고, 특별히 한정되지 않는다.
합제로는, 예를 들어, 양쪽 유효 성분의 각각의 효과를 발휘할 수 있는 적당량을 배합하여, 정제, 캡슐제, 액제 등의 제형을 제조하는 것을 들 수 있다. 이 때 양쪽 유효 성분을 배합하여 배합제로 하는 타이밍은 합제로서 제형의 제조 단계에서 실시해도 되고, 투여하기 직전에 배합하는 것이어도 된다. 제조 단계에서 실시하는 경우에는, 예를 들어 각 유효 성분을 적당량 혼합하여, 성형하거나 섞어 담거나 하면 된다. 성형하는 방법으로는, 예를 들어, 각각의 제를 혼합해도 되고, 층 형상으로 중첩시켜도 되며, 특별히 한정되지 않는다. 투여하기 직전에 배합제로 하는 경우에는, 예를 들어 투여 직전까지는, 각 유효 성분은 각각 독립된 상태로 보존되고, 투여할 때에, 액체 형상의 제를 혼합 하거나 액체 형상의 제에 정제, 환제, 과립제, 산제, 또는 캡슐제 등의 고체의 제를 녹이거나, 과립제 또는 산제 등의 고체의 제끼리를 혼합하거나 하는 방법이 있다. 직전에 혼합하기 위한 방법으로는, 수작업으로 실시해도 되고, 절단하거나 빼거나 찢거나 뽑아 내는 등으로, 간단하게 양쪽 제가 섞이는 패키지를 사용해도 된다. 배합제의 형태로는, 정제, 환제, 과립제, 산제, 액제, 현탁제, 시럽제 또는 캡슐제 등의 제형이 있다.
또한, 본 발명의 골다공증 예방제 또는 치료제는 연일 투여, 또는 간헐적으로 투여해도 되고, 하루 당 투여 횟수는 1 회 또는 2 ∼ 3 회로 나누어 실시할 수 있다. 양쪽 유효 성분이 각각 단제인 경우의 투여 횟수는 동일한 횟수로 해도 되고, 상이한 횟수로 할 수도 있다. 예를 들어, N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염을 매일 1 회 투여하고, 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물을 1주 혹은 2 주간에 1 회나 1 개월에 2 회 투여하는 것도 들 수 있다. 또한, 양쪽 제가 단제일 때, 각각이 통상적으로 투여되는 횟수를 조합하는 것이어도 된다. 이와 같이 양쪽 제가 상이한 투여 횟수를 선택한 경우에 있어서도 블리스터 패키지 등의 키트 형태를 취하면, 편리성의 향상이 기대된다.
본 발명의 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염, 및 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물은 그들의 유효 성분만, 혹은 이하에 설명하는 바와 같은 적당한 부형제와 함께 공지된 방법으로 제제화할 수 있다. 이와 같은 제형의 구체예로는, 연(軟)캡슐제, 경(硬)캡슐제, 정제, 시럽제 등의 경구제, 주사제, 혹은 외용제를 들 수 있다.
이러한 부형제로는, 식물유 (예를 들어 옥수수유, 면실유, 코코넛유, 아몬드유, 낙화생유를 들 수 있다), 중쇄 지방산 글리세리드 등의 오일 형상 에스테르, 광물유, 바셀린, 동물유지, 셀룰로오스 유도체 (예를 들어 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스를 들 수 있다), 폴리비닐피롤리돈, 덱스트린, 유당, 만니톨, 소르비톨, 전분 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 산화 방지제, 습윤제, 점도 안정제, 착색제 등의 첨가 제를 첨가할 수도 있다.
또한, 본 발명은 골다공증의 예방제 혹은 치료제 또는 예방 방법 혹은 치료 방법에 한정되지 않고, 골 대사의 이상에서 기인하는 질환, 특히 골 대사 중 골 흡수의 이상에서 기인하는 질환의 예방제 혹은 치료제 또는 예방 방법 혹은 치료 방법으로서도 적용할 수 있다. 골 흡수의 이상에서 기인하는 질환으로는, 관절 류머티즘, 골 파제트병, 고칼슘혈증, 치주골 상실, 신성 골이영양증, 골 용해성 종양 및 골 전이성 종양 등을 들 수 있다. 이들 질환의 예방제 혹은 치료제 또는 예방 방법 혹은 치료 방법에 대해서도, 골다공증의 예방제 혹은 치료제 또는 예방 방법 혹은 치료법과 동일한 설명이 적용된다.
실시예
[실시예 1]
파골 세포 유사 세포 형성에 대한 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘과 리세드론산의 영향의 검토
마우스 골수 유래 세포는 마우스의 대퇴골 및 경골의 골수를 채취한 후, 통상적인 방법에 의해 적혈구를 제거하고, 96-웰 플레이트에 4 × 105 개/웰의 밀도로 뿌려넣었다. 하룻밤 배양 후, 여기에 10-9M 으로 되도록 1
Figure pct00005
, 25-디히드록시비타민 D3 (이하, 1
Figure pct00006
, 25(OH)2D3 라고 한다) 을 함유하는 배지를 첨가하고, 1
Figure pct00007
, 25(OH)2D3 존재 하에서 7 일간 배양함으로써, 다핵의 파골 세포 유사 세포를 형성시켰다. 배지에는, 10 ％ 소 태아 혈청을 첨가한 알파 MEM 배지 (이하, 10 ％ FCS-
Figure pct00008
MEM 라고 한다) 를 사용하였다. 마우스 골수 유래 세포에 대한 1
Figure pct00009
, 25(OH)2D3 첨가시에, 용매만 (비교예 1-1), N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (도면에서는 화합물 A 로 표기한다) 단독 (비교예 1-2), 리세드론산 단독 (비교예 1-3), N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (도면에서는 화합물 A 로 표기한다) 과 리세드론산을 동시에 (실시예 1) 마우스 골수 유래 세포 배양계에 각각 첨가하여, 파골 세포 유사 세포의 형성에 대한 작용을 평가하였다. 실험은 이하의 군을 설정하였다.
비교예 1-1 ; 대조군 (컨트롤)
비교예 1-2 ; N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 의 10-7 M 의 단독 첨가군
비교예 1-3 ; 리세드론산의 3 × 10-7 M 의 단독 첨가군
실시예 1 ; N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 의 10-7 M 과 리세드론산의 3 × 10-7 M 의 동시 첨가군
N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 의 첨가에 관해서는, 비교예 및 실시예 모두, N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 를 사용하여 10-4 M 의 농도로 용해시킨 것을, 1000 배 희석시켜 10-7 M 으로 되도록 배지에 첨가하였다. 리세드론산의 첨가에 관해서는, 비교예 및 실시예 모두, 리세드론산 나트륨 수화물을 인산 완충 생리 식염수 (PBS) 를 사용하여 3 × 10-4 M 의 농도로 용해시킨 것을, 1000 배 희석시켜 3 × 10-7 M 으로 되도록 배지에 첨가하였다. 각 조건의 피험 화합물의 첨가 개시 3 일째에, 비교예 및 실시예 모두, 각 조건의 피험 화합물을 함유하는 신선한 10 ％ FCS-
Figure pct00010
MEM 으로 교환하였다.
비교예 및 실시예 모두, 배양 개시 7 일 후에 배지를 제거하고, 세포를 인산 완충 포르말린으로 고정시켜, 파골 세포의 마커인 타르타르산 저항성 산성 포스파타아제 (이하, TRAP 라고 한다) 염색을 Sigma Acid Phosphatase, Leukocyte (TRAP) kit (SIGMA 사 품번 386A) 를 사용하여 실시하고, 광학 현미경 하에서, 6 핵 이상의 세포핵을 갖는 TRAP 양성 다핵세포를 파골 세포 유사 세포로 하여 그 수를 계수하였다.
결과를 도 1 에 기재하였다. 그래프에는 비교예 1-1 에서 형성된 파골 세포 유사 세포 수를 100 ％ 로 한 경우의 각 비교예, 실시예에서의 파골 세포 유사 세포의 형성 수를 백분율로 나타내고, 각 군 3 웰의 평균 +/- 표준 편차로 표시하였다. 비교예 1-2 (N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 단독 첨가) 및 비교예 1-3 (리세드론산 단독 첨가) 에서는, 비교예 1-1 (용매 첨가·컨트롤군) 에 대해, 파골 세포 유사 세포 수는 감소 경향을 나타냈지만 (비교예 1-2 ; 81.3 ％, 비교예 1-3 ; 88.1 ％), 유의적이지는 않았다.
도 1 로부터 명백한 바와 같이, 실시예 1 (N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) + 리세드론산 동시 첨가) 의 파골 세포 유사 세포 수는 비교예 1-2 및 비교예 1-3 에 비해 매우 감소하고 (52.3 ％), 비교예 1-1 에 대해서는 유의적으로 낮은 값을 나타내었다. 즉, 상기 2 제를 병용한 경우에는 단제 각각의 효과의 합으로부터 예상되는 것보다 유의적으로 강한 작용이 확인되었다.
도면 중의, * 는 Dunnett 의 t 검정 결과, 대조군에 대해 p < 0.05 인 것을 나타낸다. *** 는 Dunnett 의 t 검정 결과, 대조군에 대해 p < 0.001 인 것을 나타낸다. # 는 Student 의 t 검정 결과, 비교예 2-2 에 대해 p < 0.05 인 것을 나타낸다. ## 는 Student 의 t 검정 결과, 비교예 2-3 에 대해 p < 0.01 인 것을 나타낸다.
또한, 비교예 1-1 에 대한 각 군의 파골 세포 유사 세포 형성 억제 비율을 표 1 에 나타내었다.
[표 1]
파골 세포 유사 세포의 형성에 대한 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘과 리세드론산의 작용
Figure pct00011
[실시예 2]
파골 세포 형성에 대한 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘과 리세드론산의 영향의 검토
N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘의 배지 중 농도를 10-6 M 으로 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 실험하여, 이하의 군을 설정하였다.
비교예 2-1 ; 대조군 (컨트롤)
비교예 2-2 ; N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 의 10-6 M 의 단독 첨가군
비교예 2-3 ; 리세드론산의 3 × 10-7 M 의 단독 첨가군
실시예 2 ; N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 의 10-6 M 과 리세드론산의 3 × 10-7 M 의 동시 첨가군
결과를 도 2 에 나타내었다. 그래프에는 비교예 2-1 에서 형성된 파골 세포 유사 세포 수를 100 ％ 로 한 경우의 각 비교예, 실시예에서의 파골 세포 유사 세포의 형성 수를 백분율로 나타내고, 각 군 3 웰의 평균 +/- 표준 편차로 표시하였다. 비교예 2-2 (N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 단독 첨가) 에서는, 비교예 2-1 (용매 첨가·컨트롤군) 에 대해, 파골 세포 유사 세포 수는 유의적으로 감소하였다 (비교예 2-2 ; 50 ％). 그러나, 비교예 2-3 (리세드론산 단독 첨가) 에서는 비교예 2-1 (용매 첨가·컨트롤군) 에 대해, 파골 세포 유사 세포 수는 감소 경향을 나타냈지만 (비교예 2-3 ; 88.1 ％), 유의적이지는 않았다. 실시예 2 (N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) + 리세드론산 동시 첨가) 의 파골 세포 유사 세포 수는, 비교예 2-2 및 비교예 2-3 에 비해 매우 감소하고 (10.8 ％), 비교예 2-1 혹은 비교예 2-3 에 대해 유의적으로 낮은 값을 나타내었다. 즉, 상기 2 제를 병용한 경우에는 단제 각각의 효과의 합으로부터 예상되는 것보다 유의적으로 강한 작용이 확인되었다. 도면 중의, * 는 Dunnett 의 t 검정 결과, 대조군에 대해 p < 0.05 인 것을 나타낸다. *** 는 Dunnett 의 t 검정 결과, 대조군에 대해 p < 0.001 인 것을 나타낸다. # 는 Student 의 t 검정 결과, 비교예 2-2 에 대해 p < 0.05 인 것을 나타낸다. ## 는 Student 의 t 검정 결과, 비교예 2-3 에 대해 p < 0.01 인 것을 나타낸다.
또한, 비교예 2-1 에 대한 각 군의 파골 세포 유사 세포 형성 억제 비율을 표 2 에 나타내었다.
[표 2]
파골 세포 유사 세포의 형성에 대한 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘과 리세드론산의 작용
Figure pct00012
[실시예 3]
파골 세포 형성에 대한 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘과 클로드론산의 영향의 검토
실시예 1 에 있어서, 비교예, 실시예에 있어서 리세드론산을 3 × 10-7 M 의 농도로 세포에 작용시킨 것 대신에, 클로드론산을 10-5 M 의 농도로 작용시킨 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 실험하여, 이하의 군을 설정하였다.
비교예 3-1 ; 대조군 (컨트롤)
비교예 3-2 ; N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 의 10-7 M 의 단독 첨가군
비교예 3-3 ; 클로드론산의 10-5 M 의 단독 첨가군
실시예 3 ; N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 의 10-7 M 과 클로드론산의 10-5 M 의 동시 첨가군
결과를 도 3 에 나타내었다. 그래프에는 비교예 3-1 에서 형성된 파골 세포 유사 세포 수를 100 ％ 로 한 경우의 각 비교예, 실시예에서의 파골 세포 유사 세포의 형성 수를 백분율로 나타내고, 각 군 4 ∼ 5 웰의 평균 +/- 표준 편차로 표시하였다. 비교예 3-2 (N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 단독 첨가) 에서는, 비교예 3-1 (용매 첨가·컨트롤군) 에 대해, 파골 세포 유사 세포 수는 감소 경향을 나타냈지만 (비교예 3-2 ; 95.2 ％), 유의적이지는 않았다. 그러나, 비교예 3-3 (클로드론산단독 첨가) 에서는 비교예 3-1 (용매 첨가·컨트롤군) 에 대해, 파골 세포 유사 세포 수는 감소 경향을 나타냈지만 (비교예 3-3 ; 93.9 ％), 유의적이지는 않았다. 실시예 3 (N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) + 리세드론산 동시 첨가) 의 파골 세포 유사 세포 수는 비교예 3-2 및 비교예 3-3 에 비해 매우 감소하고 (57.3 ％), 비교예 3-1, 비교예 3-2 혹은 비교예 3-3 에 대해 유의적으로 낮은 값을 나타내었다. 즉, 상기 2 제를 병용한 경우에는 단제 각각의 효과의 합으로부터 예상되는 것보다 유의적으로 강한 작용이 확인되었다.
도면 중의, ** 는 Dunnett 의 t 검정 결과, 대조군에 대해 p < 0.01 인 것을 나타낸다. # 는 Student 의 t 검정 결과, 비교예 3-2 에 대해 p < 0.05 인 것을 나타낸다. ## 는 Student 의 t 검정 결과, 비교예 3-3 에 대해 p < 0.01 인 것을 나타낸다.
또한, 비교예 3-1 에 대한 각 군의 파골 세포 유사 세포 형성 억제 비율을 표 3 에 나타내었다.
[표 3]
골 흡수 활성에 대한 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘과 클로드론산의 작용
Figure pct00013
[실시예 4]
파골 세포 유사 세포에 의한 골 흡수 활성에 대한 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘과 리세드론산의 영향의 검토
마우스 골수 세포는 마우스의 대퇴골 및 경골의 골수를 채취한 후, 통상적인 방법에 의해 적혈구를 제거하고, 상아 절편을 둔 96-웰 플레이트에 4 × 105 개/웰의 밀도로 뿌려넣었다. 하룻밤 배양 후, 여기에, 10-9 M 으로 되도록 1
Figure pct00014
, 25-디히드록시비타민 D3 (이하, 1
Figure pct00015
, 25(OH)2D3 이라고 한다) 을 함유하는 배지를 첨가하고, 1
Figure pct00016
, 25(OH)2D3 존재 하에서 9 일간 배양함으로써, 다핵의 파골 세포 유사 세포를 형성시켰다. 배지에는, 10 ％ 소 태아 혈청을 첨가한 알파 MEM 배지 (이하, 10 ％ FCS-
Figure pct00017
MEM 라고 한다) 를 사용하였다. 마우스 골수 유래 세포에 대한 1
Figure pct00018
, 25(OH)2D3 첨가시에, 용매만 (비교예 4-1), N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (표 4 에서는 화합물 A 로 표기한다) 단독 (비교예 4-2), 리세드론산 단독 (비교예 4-3), (비교예 4-3), N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (표 4 에서는 화합물 A 로 표기한다) 과 리세드론산을 동시에 (실시예 4), 마우스 골수 유래 세포 배양계에 각각 첨가하여, 파골 세포 유사 세포의 형성에 대한 작용을 평가하였다. 실험은 이하의 군을 설정하였다.
비교예 4-1 ; 대조군 (컨트롤)
비교예 4-2 ; N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 의 10-7 M 의 단독 첨가군
비교예 4-3 ; 리세드론산의 10-8 M 의 단독 첨가군
실시예 4 ; N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 의 10-7 M 과 리세드론산의 10-8 M 의 동시 첨가군
N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 의 첨가에 관해서는, 비교예 및 실시예 모두, N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 를 사용하여 10-4 M 의 농도로 용해시킨 것을, 1000 배 희석시켜 10-7 M 으로 되도록 배지에 첨가하였다. 리세드론산의 첨가에 관해서는, 비교예 및 실시예 모두, 리세드론산 나트륨 수화물을 인산 완충 생리 식염수 (PBS) 를 사용하여 10-5 M 의 농도로 용해시킨 것을, 1000 배 희석시켜 10-8 M 으로 되도록 배지에 첨가하였다. 각 조건의 피험 화합물의 첨가 개시 3 ∼ 4 일마다, 비교예 및 실시예 모두, 각 조건의 피험 화합물을 함유하는 신선한 10 ％ FCS-
Figure pct00019
MEM 으로 교환하였다.
비교예 및 실시예 모두, 배양 개시 9 일 후에 배지를 회수하여, 배지 중의 I 형 콜라겐 가교 C-텔로펩티드량을 측정하였다. 측정에는 Crosslaps for Culture ELISA (Nordic Bioscience Diagnostics 사 제조, 품번 : 6 CRL4000) 를 사용하였다. I 형 콜라겐 가교 C-텔로펩티드는 파골 세포 유사 세포의 골 흡수 활성에 의해 상아의 콜라겐이 분해되어 생성되는 펩티드 단편이다.
결과를 표 4 에 기재하였다. 표 4 에는 비교예 4-1 에서 생성되는 I 형 콜라겐 가교 C-텔로펩티드량에 대한 각 군에서의 억제율을 백분율로 나타내고, 각 군 3 ∼ 4 웰의 평균으로 표시하였다. 비교예 4-2 (N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) 단독 첨가) 및 비교예 4-3 (리세드론산 단독 첨가) 에서는, 비교예 4-1 (용매 첨가·컨트롤군) 에 대해, 파골 세포 유사 세포 수는 감소 경향을 나타냈지만 (비교예 4-2 ; 13.9 ％, 비교예 4-3 ; 18.32 ％), 유의적이지는 않았다.
[표 4]
골 흡수 활성에 대한 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘과 리세드론산의 작용
Figure pct00020
표 4 로부터 명백한 바와 같이, 실시예 4 (N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 (화합물 A) + 리세드론산 동시 첨가) 의 파골 세포 수는 비교예 4-2 및 비교예 4-3 에 비해 매우 감소하고 (38.7 ％), 비교예 4-1 에 대해서는 유의적으로 낮은 값을 나타내었다. 즉, 상기 2 제를 병용한 경우에는 단제 각각의 효과의 합으로부터 예상되는 것보다 유의적으로 강한 작용이 확인되었다.
표 중의, * 는 Dunnett 의 t 검정 결과, 비교예 4-1 에 대해 p < 0.05 인 것을 나타낸다.
산업상 이용가능성
본 발명은 N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염과 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물을 병용하여 투여함으로써, 골 대사 이상에서 기인하는 질환, 특히 골다공증의 예방약 혹은 치료약 또는 예방 방법 혹은 치료 방법으로서 사용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기의 (a) 및 (b) 를 유효 성분으로서 함유하는 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제.
    (a) N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}-벤즈아미딘 또는 그 염.
    (b) 에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 미노드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상의 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    골 대사 이상에서 기인하는 질환이 골 흡수 이상에서 기인하는 질환인, 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    골 대사 이상에서 기인하는 질환이 골다공증인, 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (b) 가 클로드론산 혹은 리세드론산 또는 그들의 염인, 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (b) 가 리세드론산 또는 그 염인, 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 및 (b) 가 합제(合劑)를 구성하는, 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 및 (b) 가 각각 독립된 단제(單劑)인, 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 및 (b) 를 함유하는 키트인, 골 대사 이상에서 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제.
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