JP2006500402A - 股関節骨折後における二次骨折の予防または低減化方法 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、医薬組成物および使用、特にゾレドロン酸またはその塩類または水和物を含む医薬組成物およびゾレドロン酸またはその塩類または水和物の新規治療用途に関するものである。
ビスフォスフォネートは、ピロホスフェートの類似体であり、骨代謝に著しい効果を呈する。ビスフォスフォネート特有のリン−炭素−リン結合(P−C−P)により、これに分類されるものはホスファターゼによる加水分解に抵抗を示すことになり、これらの分子は石灰化した骨基質に堅固に結合することができる。それらは、破骨の骨吸収の非常に有効な阻害剤であり、骨のパジェット病、オステオポローシス(osteoporosis)、悪性腫瘍および骨転移の高カルシウム血症において臨床的に使用されている。ゾレドロン酸、すなわち、1−ヒドロキシ−2−(イミダゾール−1−イル)エタン−1,1−ジホスホン酸は、窒素含有ビスフォスフォネート(第三世代)である。代謝を含む骨の様々な検定において、ゾレドロン酸は、骨形成または鉱化作用に不都合な影響を及ぼすことなく、インビトロでは0.3〜30nMおよびインビボでは0.3〜30μg/kgの濃度で骨吸収の阻害を立証した。
したがって、本発明は、処置を必要とする患者において股関節骨折後オステオポローシスを処置することにより後続のオステオポローシス骨格骨折を予防または低減化する方法であって、上記患者、特に最近股関節骨折の外科的修復をうけたばかりの患者にビスフォスフォネートの有効量を投与することを含む方法を提供する。
すなわち、本明細書において、「処置」または「処置する」の語は、予防的処置をいう。
上記成分を、ローラーギアー床で回転させることにより150gの特殊沸点石油画分100−125に溶かす。300mmドクターブレードを用いる延展装置により、溶液をポリエステルフィルム(ホスタファン、ケイル)に適用し、約75g/m2のコーティングを得る。乾燥(60℃で15分)後、シリコーン処理ポリエステルフィルム(厚さ75mm、ラウフェンベルク)を剥離フィルムとして適用する。完成したシステムを、押抜き具を用いて5〜30cm2の所望形態の大きさで押し抜きする。アルミニウム処理紙の小さな袋に完全システムを個々に密閉する。
「股関節骨折の後に続くオステオポローシス骨折の予防における静脈内ゾレドロン酸の効力を評価する多施設共同、多民族の二重盲検無作為化偽薬対照並行群間治験」を企画する。
この治験では、ゾレドロン酸を遊離酸形態で使用する。
第一の目的は、ゾレドロン酸が、低度外傷股関節骨折の外科的修復後の男性および女性に負荷用量の75000〜125000単位のビタミンD2(IMまたは経口で1回)または50000〜75000単位のビタミンD3(IMまたは経口で1回)および維持用量の800〜1200IUのビタミンD(経口、毎日)および元素カルシウム(分割用量で1000〜1500mg経口、毎日)を加えて年一回(15分にわたって5mg静注)投与された場合、負荷用量の75000〜125000単位のビタミンD2(IMまたは経口で1回)または50000〜75000単位のビタミンD3(IMまたは経口で1回)および維持用量の800〜1200IUのビタミンD(経口、毎日)および元素カルシウム(分割用量で1000〜1500mg経口、毎日)単独の場合と比較した、全後続的オステオポローシス骨折として定義される、臨床骨折の割合を著しく低減化することを立証することである。
1.二重X線骨塩定量装置(DXA)を用いることにより、以下の時点における非骨折股関節部の股関節部および大腿骨頚部全体における骨密度(BMD)の増加を立証することである:
・無作為化(指標)と対照させた12ヶ月目
・無作為化(指標)と対照させた24ヶ月目
・24ヶ月後、年間BMDを無作為化(指標)と対照させる。
これは、男性および女性における多施設共同の無作為化二重盲検偽薬対照並行群間治験である。最近低度外傷股関節骨折の外科的修復をうけたばかりの患者が登録適格者である。最初の24ヶ月以内における無作為割付後、患者とは少なくとも3回試験接触をもつ。211患者が主要評価項目(エンドポイント)に達するまで患者らは毎年追加的に来診する。患者にとって最後の来診となるのは、この評価項目がいつ達成されるかによる。一旦評価項目が達成されると、患者は全て最終来診を受けることが必要となる。最終来診は、患者の最後の治験薬投与から30日は経過しているか、または211患者が主要評価項目に達した日から90日以内である。スクリーニングでインフォームド・コンセントに署名している全患者には、負荷用量の75000〜125000単位のビタミンD2または50000〜75000単位のビタミンD3がIMまたは経口投与され、次いで維持用量の800〜1200IUのビタミンD(経口、毎日)および元素カルシウム(1000〜1500mg、経口、分割用量で毎日)が開始される。対象は、治験薬(15分間にわたってゾレドロン酸5mg IVまたはプラセボ)を受ける少なくとも14日前に一日維持用量の800〜1200IUのビタミンDおよび元素カルシウム(1000〜1500mg経口、分割用量で毎日)を続行する。対象は、ビタミンD2またはD3投与の14日後から低度外傷股関節骨折の外科的修復後90日までの間のいずれかの時点で治験薬注入を受け得る。患者が14日以内に無作為割付される特殊な場合、患者が投薬され得るために、25−OHビタミンDレベル結果が有効であって、15ng/mlより大またはそれと同等でなくてはならない。患者らは、211患者が主要評価項目に達するまで12ヶ月ごとに治験薬(15分間にわたってゾレドロン酸5mg静注またはプラセボ)を投与される。治験薬は治験施設で調製され、ゾレドロン酸またはプラセボは音声自動応答システム(IVRS)を通して受信された無作為割付にしたがって分配される。
治験集団は、最近低度外傷急性股関節骨折を経験しており、骨折前は歩行していた年齢50歳以上の男性および女性により構成される。整形外科または内科受診、延長看護またはリハビリ施設入場が認められ、診療所で受診された患者は識別される。適格患者は、入院記録、または手術室記録、延長看護施設/リハビリ記録および臨床スケジュールから確かめられる。この時点で、治験目的が患者および必要ならば代理人に説明される。患者/代理人が治験参加に賛同する場合、インフォームド・コンセント書面の署名を行い、化学パネル調査、推定クレアチニンクリアランスおよびCBCを実施する。患者は、ビタミンD負荷用量、ビタミンDおよび元素カルシウム補給剤を毎日摂取するよう指示される。14日後、実験室での治験結果が組入れ/除外基準に従うように決定された場合、患者らは処置群に無作為割付され、第2来診時に治験薬の主要投薬を受ける(無作為化)。ビタミンDの補給および元素カルシウム補給剤が提供される。推定合計1714患者が、(211骨折事象を提供するため)この治験に登録される。
1.男性および女性患者は、年齢50歳またはそれ以上である。
2.患者は低度外傷股関節骨折の外科的修復後90日までに無作為割付され得る。
3.患者は、股関節骨折前には補助装置を用いて、または用いずに歩行していた。
4.患者は無傷の両自由下肢(脚)を有しなければならず、切断患者ではない。
1.対象または彼らの担当医は、経口ビスフォスフォネートの使用を好む(注:経口ビスフォスフォネート安全性および効力はこの母集団では試験されていない)
2.無作為割付前の過去30日以内における研究薬剤による処置
3.ビスフォスフォネートに対するアレルギー反応または過敏症の前歴
4.外傷に対し二次的である場合を除く、ブドウ膜炎または虹彩炎の病歴、そしてこれは無作為割付の2年より多く溯った時点で消散されていなければならない。
5.30.0ml/分未満またはそれと同等の推定クレアチニンクリアランス
6.2.75mmoL/L(11.0mg/dL)より大きい血清カルシウム
7.2.5×ULNより大きい、血清アルカリ性ホスファターゼ
8.低カルシウム血症(スクリーニングおよび/または無作為割付時に8mg/dlまたは2.0mmol/L未満の血清補正カルシウム)
9.一次上皮小体機能亢進症、上皮小体機能低下症、骨形成不全症、パジェット病、またはオステオポローシス以外の他の代謝性骨疾患
10.癌排除:
・無作為割付の12ヶ月前またはそれ未満のうちに悪性腫瘍について新たに診断されたかまたは積極的な処置を受けた患者
・転移が判明している患者
・以下の患者は含まれ得る:皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、除去された非侵襲性悪性腫瘍を伴う結腸ポリープ、外科的に除去された腺管上皮内癌(DCIS)、および外科的に除去された子宮頚部の上皮内癌(CIS)
11.無作為割付前に、主要固体臓器移植受容者となって2年に満たない者または移植待機リストに載っている者
12.この2年以内にビスフォスフォネート静注の使用歴がある者
13.経口ビスフォスフォネートについてのウォッシュアウト期間:
2年(48週間を越える期間使用した場合)
1年(使用期間が、8週間を越えるが48週間には満たない場合)
6ヶ月(使用期間が、2週間を越えるが8週間またはそれ未満である場合)
14.1週間を越える期間PTHおよびPTH類似体の使用歴がある者、1週間またはそれ未満使用した場合、PTHまたはPTH類似体のウォッシュアウト期間は6ヶ月である。ウォッシュアウト期間の基準点は無作為化当日とすべきである。
15.オステオポローシスについてのフッ化ナトリウム処置の使用歴がある者
16.ストロンチウム(全処方物)の使用歴がある者
17.オステオポローシスに起因するとは思われない股関節骨折(外傷性骨折、悪性腫瘍骨折、骨髄骨折、ハードウェア関連骨折)
18.研究者の意見で患者の治験参加能力に深刻な影響を及ぼし得るかまたは6ヶ月未満に期待余命を制限し得る深刻な病気および/または臨床的に重要な実験的発見がある場合。
19.処置厳守が困難であると思われる他の状態/環境
20.妊娠、授乳中、または妊娠する可能性があり、有効な避妊方法の使用に賛同しない者。
試験中、2週間を越える期間、ビスフォスフォネート(治験治療以外)、PTHおよびPTH類似体、フッ化物、ストロンチウム、または性機能低下男性でのホルモン補充療法の場合におけるテストステロンを除く、同化ステロイドの使用があれば、患者に対する治験処置中止の原因となる。しかしながら、患者は全て治験薬適用の厳守とは関係無く観察を目的として治験には残る。
1.不都合な事象(複数も可)
2.異常な実験値(複数も可)
3.異常な試験手順結果(複数も可)
4.満足できない治療効果
5.対象の状態がそれ以上治験処置を必要としない
6.治験実施計画書違反
7.対象が同意を撤回
8.追跡不能
9.管理上の問題
10.死亡。
またIVRSを呼び出し、それに応じて患者の中止を報告しなければならない。
要求された数の骨折が発生し、判定された結果として、股関節骨折の外科的修復の90日以内、12ヶ月目の試験来診および治験が完了するまで毎年ゾレドロン酸またはプラセボ(5.0mg)を投与する。ゾレドロン酸またはプラセボ(生理学的0.9%規定食塩水)を、15分間にわたる緩速輸液として各患者に静注することになる。患者にビタミンDおよび元素カルシウムを供給することにより、次に予定されている来診まで患者の必要条件が満たされる。
30℃を越える温度でゾレドロン酸を貯蔵してはならない。
治験患者集団の年齢故に、多くの患者は、治療としての薬物適用を必要とする他の重要な医学的問題を抱えていると思われる。多くの一般的薬物は骨の代謝に影響を及ぼすため、これらの薬物の正確な量を治験期間中詳細に記録しなければならない。患者には下記の薬物の使用について尋ねる。薬剤名は、CRFにおける同時薬物適用/治療頁に記録されるべきである。
・治験薬以外のビスフォスフォネート
・フッ化ナトリウム
・PTHまたはPTH類似体
・性機能低下男性でのホルモン補充療法の場合におけるテストステロンを除く、同化ステロイド
・ストロンチウム
・治験薬以外の治験治療
追跡期間中に生じた臨床的に明らかな骨折は主要評価項目である。顔、頭蓋骨および指の骨折は、オステオポローシスに伴うものではなく、結果としては適格ではない。治験施設のコーディネーターは、非脊椎骨折に関する放射線報告または医師のX線結果のカルテのコピーを入手する。これらは患者の事象報告の1週間以内に臨床主要評価項目委員会(CEC)へ提出される。また、さらなる確認を必要とする骨折についてはX線写真が要請される場合もある。
1.二重X線骨塩定量装置(DXA)を用いることにより、以下の時点における非骨折股関節部の股関節部および大腿骨頚部全体の骨密度(BMD)の増加を立証することである:
・無作為化(指標)と対照させた12ヶ月目
・無作為化(指標)と対照させた24ヶ月目
・24ヶ月後、年間BMDを無作為化(指標)と対照させる。
この試験は、低度外傷股関節骨折の外科的修復後の臨床骨折率低減化におけるプラセボと比べた場合のゾレドロン酸の優越性を示すように設計されている。主要評価項目は、「事象発生までの時間」(無作為化から初回臨床骨折までの時間)であり、対数順位検定を主要分析に使用する。主要分析母集団は治療意図がある。この試験は、211患者が主要評価項目に達するまで続行される。
記載された明細書は治験計画時点で構想されたものである。
安全性母集団
全被験者は処置に対して無作為化されており、治験薬に曝露されていた。
治療意図分析データセットは、無作為化対象を全て含む。
治験実施計画書に適合した対象集団の分析データセットは、主たる治験実施計画違反がない全対象を含む。治験実施計画違反は非盲検化前に識別される。
バックグラウンドおよび人口統計変数につての略式統計は、処置群により提供される。さらに、処置群間における無作為化比較可能性を、バックグラウンドおよび人口統計変数について評価する。フィッシャーの直接確率検定を用いてカテゴリ変数を評価し、一方向分散モデル分析を用いて連続変数を評価する。
注入数についての略式統計は、処置群により提供される。
略式統計は、治験薬投与の前および開始後の両方での併用療法について提供される。フィッシャーの直接確率検定を用いて、併用オステオポローシス薬剤およびNSAID/ACE阻害剤を摂取する対象の比率に関して処置群間の比較可能性を試験する。
有効性の主要評価項目の分析は、治療意図に基づく対象集団および治験実施計画書に適合した対象集団に対して実施される。主要分析集団は治療意図に基づく対象集団である。有効性の副次的評価項目の分析は、治療意図に基づく集団で実施される。さらに、多重比較についての調整は、有効性の副次的評価項目のいずれについても為されない。
有効性の主要評価項目は、初回臨床骨折までの時間である。処置間差異は、2処置群間において臨床骨折までの時間を比較するログランク検定を用いて評価される。各処置について臨床骨折までの時間のカプラン−マイヤー評価をプロットする。治験終了時における臨床骨折発生のカプラン−マイヤー評価を提出する。
・臨床骨折が発生した場合、臨床骨折事象までの時間を初回注入日から骨折検出日までコンピューター計算する。
・臨床骨折が発生せず、被験者が治験を完了した場合、打ち切り時間を、初回注入日から最終治験来診日までコンピューター計算する。
・被験者が臨床骨折無しで死亡した場合、打ち切り時間を、初回注入日から死亡日までコンピューター計算する。
・被験者が臨床骨折を起さずに追跡不能になった場合、打ち切り時間を、初回注入日から最終データベースにおいて入手可能な最終来診日までコンピューター計算する。
有効性の副次的評価項目は、12、24ヶ月目およびその後12ヶ月ごとの全股関節BMDおよび大腿骨頚部BMDの無作為化に対する変化パーセントである。
Claims (17)
- 最近股関節骨折の修復をうけたばかりの患者であって、処置を必要とする患者において股関節骨折後オステオポローシスを処置することにより後続のオステオポローシス骨格骨折を予防または低減化するための医薬の製造におけるビスフォスフォネートの使用。
- 最近股関節骨折の修復をうけたばかりの患者であって、処置を必要とする患者において股関節骨折後オステオポローシスを処置することにより後続のオステオポローシス骨格骨折を予防または低減化する方法であって、上記患者にビスフォスフォネートの有効量を投与することを含む方法。
- ゾレドロン酸の投与が股関節骨折修復の90日以内である、請求項1記載の使用または請求項2記載の方法。
- ゾレドロン酸の投与が股関節骨折修復の60日以内である、請求項1記載の使用または請求項2記載の方法。
- ゾレドロン酸の投与が股関節骨折修復の42日以内である、請求項1記載の使用または請求項2記載の方法。
- ゾレドロン酸の投与が股関節骨折修復の1〜7日以内である、請求項1記載の使用または請求項2記載の方法。
- 医薬が静脈内投与用である、請求項1記載の使用または請求項2記載の方法。
- 医薬が単位用量形態であり、ゾレドロン酸の有効量が5mgである、請求項1記載の使用または請求項2記載の方法。
- ゾレドロン酸が遊離酸である、請求項1記載の使用または請求項2記載の方法。
- ゾレドロン酸が遊離酸である、請求項5記載の使用または方法。
- 遊離酸の有効量が、15分間にわたる静脈内投与の場合5mgである、請求項10記載の使用または方法。
- ゾレドロン酸の有効量の投与間隔が少なくとも約6ヶ月であるようにゾレドロン酸を断続的に投与する、請求項1記載の使用または請求項2記載の方法。
- 投与間隔が約1年である、請求項12記載の使用または方法。
- ゾレドロン酸投与の前に患者にビタミンD2を投与する、請求項1記載の使用または請求項2記載の方法。
- ビタミンD2をゾレドロン酸投与の少なくとも14日前に投与する、請求項14記載の使用または方法。
- 患者にビタミンD補給剤を毎日規則的に投与する、請求項1記載の使用または請求項2記載の方法。
- 患者がカルシウム補給剤を毎日規則的に投与する、請求項1記載の使用または請求項2記載の方法。
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