CN1681516A - 预防或减少髋部骨折后继发性骨折的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及双膦酸或双膦酸盐在制备用于在需要所述治疗的患者、特别是进行了髋部骨折近期修复的患者中治疗骨质疏松后髋部骨折以预防或减少继发性骨质疏松性骨折的药物中的用途和相应的治疗方法。

Description

预防或减少髋部骨折后继发性骨折的方法

                         发明背景

发明领域

本发明涉及药物组合物和用途，特别涉及包含唑来膦酸或其盐或水合物的药物组合物和唑来膦酸或其盐或水合物的新的治疗用途。

相关领域描述

双膦酸(盐)是焦磷酸(盐)的类似物并且对骨代谢具有显著影响。双膦酸(盐)的特征性磷-碳-磷键(P-C-P)使得这类物质可抵抗磷酸酶水解并且使这些分子能与钙化的骨基质紧密地结合。它们是非常有效的破骨细胞性骨吸收抑制剂，并且在临床上已经被用于佩吉特骨病、骨质疏松、恶性高钙血症和骨转移。唑来膦酸、即1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸是含氮双膦酸(第三代)。在包括代谢在内的各种骨分析中，已经证明：在0.3-30nM的浓度下唑来膦酸可在体外抑制骨吸收，在0.3-30μg/kg的剂量下唑来膦酸可在体内抑制骨吸收，而对骨形成或矿化无任何副作用。

髋部骨折是最具破坏性的骨质疏松性骨折。患有髋部骨折的患者在骨折后的当年内骨质量和肌肉质量减少。在男性和女性中髋部骨折后继发性骨折的风险均非常高。这些继发性骨折显著影响已经努力从他们最初的髋部骨折中恢复的患者的生活质量。男性和女性髋部骨折患者均从有效的继发性骨折预防干预的发展中获益良多。

现已发现：对近期进行了髋部骨折手术修复的患者施用唑来膦酸或其盐或水合物可显著减少所有继发性骨质疏松性骨折的比例。

                         发明概述

因此，本发明提供了在需要所述治疗的患者中治疗骨质疏松后髋部骨折以预防或减少继发性骨质疏松性骨折的方法，该方法包括对所述患者、特别是对近期进行了髋部骨折手术修复的患者施用有效量的双膦酸或双膦酸盐。

本发明还提供了双膦酸或双膦酸盐在制备用于在需要所述治疗的患者、特别是进行了髋部骨折近期修复的患者中治疗骨质疏松后髋部骨折以预防或减少继发性骨质疏松性骨折的药物中的用途。

本发明特别可用于在过去3个月、例如过去90天、过去60天、过去5-45天、过去1-42天、过去7-42天或过去1-7天内进行了髋部骨折修复的患者，优选在过去90天内进行了髋部骨折修复。

本发明的方法是对遭受髋部骨折的患者的现有治疗的改进，其中唑来膦酸被用于预防或减少任何继发性骨质疏松性骨折的发生。

                         发明详述

因此，在本说明书中，术语“治疗”涉及预防性治疗。

此处所用的“唑来膦酸”旨在包括游离酸本身，即1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸以及其任何可药用的盐和水合物和由对其结晶所用的其它溶剂形成的其溶剂合物。

1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸和其可药用的盐、水合物和溶剂合物可由文献熟知。它们可通过本领域中已知的方法制备，如例如美国专利No.4,939,130中所述的方法。还可参见美国专利No.4,777,163和4,687,767。在此将后3项专利的内容全部引入作为参考。

可药用的盐优选是与碱的盐，适宜地是元素周期表中Ia、Ib、IIa和IIb族的金属盐，包括碱金属盐，例如钾和特别是钠盐，或碱土金属盐，优选钙或镁盐，以及与氨或有机胺的铵盐。

尤其优选的可药用盐是那些其中唑来膦酸的1、2、3或4个、特别是1或2个酸性氢被可药用的阳离子、特别是钠、钾或铵、首选钠替换的可药用盐。

非常优选的一组可药用盐的特征在于在每个膦酸基团中含有一个酸性氢和一个可药用的阳离子，尤其是钠。

唑来膦酸优选以含有治疗有效量的唑来膦酸活性成分的药物组合物形式被使用，所述的活性成分任选地与适于施用的、无机或有机的、固体或液体的、可药用的载体一起或混合使用。

药物组合物可以是例如用于经肠如口服、直肠施用、气雾剂吸入或经鼻施用的组合物；用于胃肠外如静脉内或皮下施用的组合物；或用于经皮施用如被动或离子电渗施用的组合物。

优选地，药物组合物适于口服或胃肠外(尤其是静脉内、动脉内或经皮)施用。静脉内和口服、首要的是静脉内施用被认为是特别重要的。优选唑来膦酸活性成分是胃肠外施用形式，最优选是静脉内施用形式。

具体的施用方式和剂量可由主治医师考虑患者的具体情况、尤其是年龄、体重、生活方式、活动水平、激素状态如绝经期后的激素状态和骨矿物质密度(BMD)等酌情进行选择。然而，最优选地，唑来膦酸通过静脉内施用。

唑来膦酸的剂量可取决于多种因素，如施用方式、温血动物的种类和/或温血动物的性别、年龄、体重和个体状况。

通常，选择剂量以便对体重约75kg的温血动物施用0.002-20.0mg/kg、尤其是0.01-10.0mg/kg的单剂量的唑来膦酸或其盐或水合物。如果需要，该剂量也可以以多个、任选相等的分剂量施用。对于人类患者的治疗，可使用剂量为约0.5mg至约20mg、优选约1mg至约10mg、更优选5mg的唑来膦酸或其盐或水合物。

如果唑来膦酸或其盐或水合物经静脉内给予，尽管可能更短或更长时间，但通常5mg的剂量在15分钟期间内被施用。

“mg/kg”意指每千克哺乳动物(包括人)体重所施用的药物毫克数。

根据本发明，唑来膦酸给药的时间间隔为至少约每6个月一次，例如每180天一次，或更低频率，适当地每年一次，或者为在例如每7、8、9、10或11个月一次之间的任何时间间隔，如审查中的国际专利申请WO01/97788中所述，在此将其内容引入作为参考。可使用大于每年一次的给药间隔，例如约每18个月一次或约每2年一次，或甚至更低频率，例如长达约每3年一次的频率或通常更低。

作为单剂量(其是优选的)或以多个分剂量施用的上述剂量优选每年一次被施用(当然，可以理解：可能不正好是一年，而是在每年的检查时)。

单剂量单位形式的制剂优选含有约1％至约90％的唑来膦酸活性成分，非单剂量单位形式的制剂优选含有约0.1％至约20％的唑来膦酸活性成分。单剂量单位形式如胶囊剂、片剂或糖衣丸含有例如约1mg至约500mg的唑来膦酸活性成分。

用于经肠或胃肠外施用的药物制剂是例如那些剂量单位形式的制剂如糖衣丸、片剂或胶囊剂以及安瓿剂。它们通过本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法制备。

例如，用于口服施用的药物制剂可通过以下方法获得：将活性成分与固体载体混合，适宜时，将所得混合物制粒，并且如果需要或必要在加入适宜的辅剂后将混合物或颗粒加工成片剂或糖衣丸的芯。适宜的载体尤其是填充剂，如糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和粘合剂，如用例如玉米、小麦、米或马铃薯淀粉制成的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及如果需要，崩解剂，如以上述及的淀粉、还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如藻酸钠。辅剂尤其是流动性调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯可具有可耐受胃液的合适的包衣，尤其可使用任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液或在合适的有机溶剂或溶剂混合物中的薄膜包衣溶液(lacquersolution)或用于产生可耐受胃液的包衣的合适的纤维素制品如醋酸纤维素酞酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可向片剂或糖衣丸包衣中添加着色物质或色素，例如用于识别目的或表示活性成分的不同剂量。

其它口服施用的药物制剂是由明胶制成的干填充胶囊剂，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊剂。干填充胶囊剂可以含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁以及适宜时稳定剂混合的活性成分。在软胶囊剂中，活性成分优选溶解或混悬在合适的液体中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，也可能添加稳定剂。

胃肠外制剂尤其是以多种方式如动脉内、肌内、腹膜内、鼻内、皮内、皮下或优选地静脉内施用有效的注射用液体。所述液体优选为等张水溶液或混悬液，其可以在使用前例如由含有单独的或与可药用载体一起的活性成分的冻干制剂制备。药物制剂可以被灭菌和/或含有辅剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。

用于经皮应用的合适的制剂包含有效量的唑来膦酸活性成分及载体。有利的载体包括帮助透过宿主皮肤的可吸收的药理学可接受的溶剂。典型地，经皮装置为绷带形式，其包含背衬部分、含有所述化合物和任选载体的贮库、任选地控速屏障以在延长的一段时间内以控制和预定的速度将活性成分递送至宿主皮肤，以及将装置固定于皮肤上的工具。

                         实施例

实施例1：含有活性成分的包衣小丸的胶囊剂的制备

芯小丸：

活性成分(研碎)                            197.3mg

微晶纤维素                                52.7mg

(Avicel^PH 105)

                                          ———

                                          250.0mg

+内包衣：

纤维素HP-M 603                            10.0mg

聚乙二醇                                  2.0mg

滑石粉                                    8.0mg

                                          ———

                                          270.0mg

+耐胃液外包衣：

Eudragit^L 30 D(固体)                           90.0mg

柠檬酸三乙酯                                      21.0mg

Antifoam^AF                                     2.0mg

水

滑石粉                                            7.0mg

                                                  ———

                                                  390.0mg

将活性成分与Avicel^PH 105的混合物用水润湿，进行捏制、挤压并形成球。然后，在流化床中将干燥的小丸依次用由纤维素HP-M 603、聚乙二醇(PEG)8000和滑石粉组成的内包衣和由Eudragit^L 30 D、柠檬酸三乙酯和Antifoam^AF组成的水性耐胃液包衣进行包衣。将包衣后的小丸撒上滑石粉并用市售的胶囊填充机、例如Hfliger和Karg填充入胶囊(0号胶囊)中。

实施例2：含有1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸(唑来膦酸)的整体粘附 经皮系统

组合物：

聚异丁烯(PIB)300                                  5.0g

(Oppanol B1，BASF)

PIB 35000                                         3.0g

(Oppanol B10，BASF)

PIB 1200000                                       9.0g

(Oppanol B100，BASF)

氢化烃类树脂                                      43.0g

(Escorez 5320，Exxon)

1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮                         20.0g

(月桂氮酮，Nelson Res.，Irvine/加拿大)

活性成分                                          20.0g

总计                                              100.0g

制备：

通过在滚齿床(roller gear bed)上转动将以上成分一起溶解在150g特定沸点的石油馏分100-125中。用300mm刮刀通过涂布装置将该溶液涂于聚酯膜(Hostaphan，Kalle)上，得到约75g/m²的涂层。干燥(60℃下15分钟)后，加上硅氧烷处理的聚酯膜(厚度75mm，Laufenberg)作为剥离膜。用冲孔工具将制成的系统按所需形状进行冲压，尺寸为5-30cm²。将完整的系统单独密封于镀铝纸小袋中。

实施例3：含有1.0mg干燥的冻干1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸(混 合有其钠盐)的小瓶

用1mL水稀释后，获得用于静脉内输注的溶液(浓度1mg/mL)。

组合物：

活性成分(游离双膦酸)                         1.0mg

甘露醇                                       46.0mg

柠檬酸三钠×2 H₂O                           约3.0mg

水                                           1mL

注射用水                                     1mL

在1mL水中，将活性成分用柠檬酸三钠×2 H₂O滴定至pH6.0。然后，加入甘露醇并将溶液冻干，将冻干物装入小瓶中。

实施例4：含有溶解在水中的活性成分的安瓿剂

稀释后，该溶液(浓度3mg/mL)用于静脉内输注。

组合物：

活性成分                                     19.73mg

                                        ( 5.0mg无水活性成分)

甘露醇                                       250mg

注射用水                                     5mL

实施例5：患者的治疗

进行“一项评价静脉内施用唑来膦酸在预防髋部骨折后继发性骨质疏松性骨折中的疗效的多国家、多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究”。

在试验中，使用游离酸形式的唑来膦酸。

研究目的

主要目的是证明：与单纯肌内或口服施用一次75,000-125,000单位维生素D2的负荷剂量或者肌内或口服施用一次50,000-75,000单位维生素D3的负荷剂量并每天口服施用800-1200 IU维生素D的维持剂量和元素钙(1000-1500mg以分剂量每天口服施用)相比，对低创伤性髋部骨折手术修复后的男性和女性每年一次施用唑来膦酸(5mg，在15分钟内静脉内施用)加肌内或口服施用一次75,000-125,000单位维生素D2的负荷剂量或者肌内或口服施用一次50,000-75,000单位维生素D3的负荷剂量并每天口服施用800-1200 IU维生素D的维持剂量和元素钙(1000-1500mg以分剂量每天口服施用)可显著减少临床骨折的比例，所述的临床骨折被定义为所有继发性骨质疏松性骨折。

次要目的是：

1.证明在以下时间用双能X-线吸收测量法(DXA)测定的非骨折髋的全髋和股骨颈的骨矿物质密度(BMD)增加：

·12个月，与随机化(基线)相比

·24个月，与随机化(基线)相比

·24个月后，将年度BMD与随机化(基线)相比

全髋BMD和股骨颈BMD可在每个研究地点通过DXA采集并在随机化访视和其后的每12个月的访视时记录于CRF页上。对这些患者中的每名患者的全髋BMD和股骨颈BMD与基线相比的百分数变化进行计算，并用于分析。

总体试验设计

本试验是一项在男性和女性中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验。进行了低创伤性髋部骨折近期手术修复的患者可被纳入试验。随机化后在第一个24个月内进行至少3次与患者的研究联系。每年还将对患者另行访视，直至211名患者均达到主要终点。对患者的末次访视视达到该终点的时间而定。一旦达到终点，所有患者均需要进行末次访视。末次访视自患者的试验药物的末次给药起不少于30天或在211名患者均达到主要终点的当日后不超过90天。所有在筛选时签署知情同意书的患者将接受肌内或口服施用的75,000-125,000单位维生素D2或50,000-75,000单位维生素D3的负荷剂量，然后开始每天口服施用800-1200IU维生素D的维持剂量和元素钙(1000-1500mg以分剂量每天口服施用)。在接受试验药物(唑来膦酸5mg，在15分钟内静脉内施用或安慰剂)前至少14天，受试者持续接受他们每天800-1200IU维生素D的维持剂量和元素钙(1000-1500mg每天以分剂量口服施用)。受试者可在施用维生素D2或D3后第14天和其低创伤性髋部骨折手术修复后90天之间的任何时间接受试验药物输液。在患者于不足14天内被随机化的特殊情况下，必须可获得25-OH维生素D浓度的结果，并且大于或等于15ng/ml，这样才可对该患者进行给药。患者每12个月一次接受试验药物(唑来膦酸5mg，在15分钟内静脉内施用或安慰剂)，直至211名患者均达到主要终点。试验药物在该地点制备，唑来膦酸或安慰剂根据通过交互语音应答系统(IVRS)接收到的随机化进行分配。

终点而非患者决定该研究。尽管对治疗组设盲，但指导委员会可根据期中事件率分析中所观察到的事件率建议改变对象入组或延长随访时间。约115个地点被征募：约40个在美国、约10个在加拿大、约65个在世界其它各地，以纳入约1714名患者，预计这些患者可达到211例临床骨折事件。

在各地点内随机化是区组随机化，以便在药物和安慰剂的分配上达到接近平衡。自第3次访视后起，每3个月一次通过电话与患者联系。在年度访视之间每3个月一次与受试者联系。在每次研究联系时以及在研究期间所确定的任何时间对骨折的自我报告进行记录。

在随机化时和研究期间的每12个月用双能X-线吸收测量法(DXA)测定非骨折髋的髋部BMD。如果该地点不能测定非骨折髋的髋部BMD，则可仅测定腰椎BMD用于安全性。

试验药物第2次给药后，患者将每年一次返回门诊进行每年的输液。在整个研究期间必须每3个月一次用电话对患者进行随访。电话联系是获取关于维持患者保持力的信息的一种好方法。所述电话联系是评价新骨折、严重不良事件(SAE)和不良事件(AE)的一个途径。

在每次研究访视时记录伴随用药和并存疾病并在随机化时对重要体征进行检测。在随机化时、其后12个月和每次年度访视时测量身高和体重。在随机化时、其后12个月和每12个月测定各化学指标(chemistry panel)。在随机化的4周内、其后12个月的访视和每12个月还测定计算肌酐廓清率(calculated creatinine clearance)。在给予患者试验药物前4周内必须获知计算肌酐廓清率。在第1次访视时，进行CBC用于合格性的基线安全性评价。

筛选时进行胸部和髋部X-线检查。在6个月时对事故髋进行髋部X-线检查。在随机化时、指数骨折(index fracture)修复后6个月和12个月用临床体征和症状(指数髋的持久疼痛和/或不能负重)评价髋部骨折恢复情况。将由CEC对报告这些体征或症状的所有受试者进行髋部X-线片评价。

在条件许可的国家，在筛选、随机化、6、12和24个月时收集关于资源利用应用的数据。在随机化、6、12和24个月时施行EQ-5D。

患者人群

本研究人群由年龄50岁及以上的遭受过近期低创伤性、急性髋部骨折并且骨折前可以走动的男性和女性组成。对获准接受矫形外科手术或医学服务、长期护理或康复设施和在门诊就诊的患者进行鉴别。通过医院的入院记录或手术室记录、长期护理设施/康复记录和门诊时间表确定合格的患者。此时，可将本研究的目的向患者说明并且如果必要，向他们的代理人说明。如果患者/代理人同意参加，将签署知情同意书并进行各化学指标、计算肌酐廓清率和CBC检查。指导患者施用维生素D的负荷剂量、每天的维生素D和元素钙补充剂。14天后，如果确认实验室检测结果符合入组/排除标准，则患者将在第2次访视(随机化)时被随机分配至一个治疗组并接受他们的第一个试验药物剂量。提供维生素D和元素钙补充剂的供给。预计总计1714名患者将被纳入本试验(以便提供211例骨折事件)。

由于髋部骨折手术后谵妄的发生率高，因此需认真评价患者提供知情同意书的能力。获取知情同意书的研究人员将审阅患者病历中的间歇性精神错乱的记录，并从患者的护士和/或主管医生处寻找关于认知状态的信息。使用精神错乱评估法(CAM)(或其它当地适宜的用于精神错乱评价的常用方法)对谵妄进行筛选。对那些被研究人员或临床工作人员判断为缺乏提供知情同意书能力的患者，对其就本研究进行简单说明并询问其是否同意。如果确实如此，可寻找患者法律上认可的代理人获得完整的知情同意书。法定代表人可根据管辖该研究中心的州或国家法律和根据ICH指导原则确定。

研究者或其委托人必须向每名患者或法律上认可的代理人说明本研究的性质、目的、所涉及的方法、预计持续时间、所涉及的潜在风险和益处以及其可能造成的任何不适。必须使每名患者了解：参加本研究是自愿的，他/她可于任何时间退出本研究并且知情同意书的撤回不会影响后续医学治疗或与治疗医师之间的关系。知情同意书通过标准的书面声明提供，以非技术性语言撰写。患者在签名和注明日期前应当阅读并考虑所述声明并且可得到所签署的文件的副本。如果不可能提供书面同意书，则也可在一名或多名与本研究无关的人员的见证下获得口头同意，并且患者不能签署知情同意书的原因必须有记录。在没有获得其知情同意书之前，任何患者均不得进入本研究。

入组标准

1.年龄大于或等于50岁的男性或女性患者

2.患者可于低创伤性髋部骨折手术修复后不超过90天内被随机化

3.在髋部骨折前患者可借助于或不借助于辅助装置走动

4.患者必须有两条完整的下肢(腿)，而非截肢者

排除标准

1.受试者或他们的医生选择使用口服双膦酸或双膦酸盐(注意：在该人群中口服双膦酸或双膦酸盐的安全性和疗效未经研究)

2.随机化前在过去30天内用任何研究药物进行过治疗

3.对双膦酸或双膦酸盐有过敏反应或超敏反应的既往史

4.有眼色素层炎或虹膜炎史，除非其由创伤继发，并且这必须在随机化之前已被消除两年以上

5.计算肌酐廓清率小于或等于30.0ml/分钟

6.血清钙大于2.75mmoL/L(11.0mg/dL)

7.血清碱性磷酸酶大于2.5×ULN

8.低钙血症(筛选和/或随机化时，血清校正钙小于8mg/dl或2.0mmol/L)

9.原发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减退、成骨不全、佩吉特病或除骨质疏松外的任何其它代谢性骨病

10.癌排除：

·随机化前小于或等于12个月内有任何癌的新诊断或活动性治疗的患者

·有已知转移的患者(或有病史)

·可包括有下列情况的患者：皮肤的基底细胞癌或鳞状上皮细胞癌、已被切除的伴有非侵入性癌的结肠息肉、已被手术切除的导管原位癌(DCIS)和已被手术切除的子宫颈原位癌(CIS)。

11.随机化前小于2年内既往重要实体器官移植物接受者，或等待移植者

12.在过去2年内静脉内使用过双膦酸或双膦酸盐

13.任何口服双膦酸或双膦酸盐的洗脱期：

2年(如果使用超过48周)

1年(如果使用超过8周，但小于48周)

6个月(如果使用超过2周，但小于或等于8周)

14.以前使用过PTH和PTH类似物达1周以上；如果使用小于或等于1周，PTH和PTH类似物的洗脱期为6个月。洗脱期的参照点应当为随机化的日期

15.以前使用过氟化钠治疗骨质疏松

16.以前使用过锶(所有制剂)

17.不可能归因于骨质疏松的髋部骨折(创伤性骨折、癌性骨折(malignantfracture)、骨髓炎性骨折、器具相关性骨折(hardware related fracture))

18.在研究者看来可能严重影响患者参加本研究的能力或可能限制生命预期至小于6个月的严重疾病和/或任何临床上有意义的实验室发现

19.可能导致治疗坚持性差的其它情形/状况

20.怀孕、哺乳或有怀孕可能和不同意使用有效的避孕方法

治疗的中断或中止

在研究期间，任何双膦酸或双膦酸盐(除研究治疗外)、PTH和PTH类似物、氟化物、锶或合成代谢类固醇(除性腺机能减退男性的激素替代疗法中的睾酮外)的使用超过2周将导致患者的研究治疗中止。然而，无论对研究用药的坚持性如何，所有患者均被保留在试验中进行观察。

已揭盲的患者也将被中止研究治疗。

无论每名患者是否完成了该临床研究，均进行记录。如果中止对患者的研究治疗或观察，则应对原因进行记录。患者中止参加临床研究的原因被认为由下列之一组成：

1 不良事件

2 异常的实验室值

3 异常的试验程序结果

4 疗效不令人满意

5 受试者的状况不再需要研究治疗

6 违反方案

7 受试者撤回知情同意书

8 失访

9 管理问题

10 死亡

还必须打电话给IVRS并相应地报告患者的中止。

对不再进行研究用药的患者的随访包括骨折信息、严重和非严重AE和所有其它定期的研究检测(实验室、DXA、X-线)。继续向这些患者提供钙和维生素D补充剂。对于不愿意继续随访或撤回知情同意书的患者，完成末次访视CRF和程序。然而，如果在前3个月内进行，则不应进行DXA和X-线检查，除非有如此进行的临床原因。

研究治疗和参比治疗

在髋部骨折手术修复的90天内、在第12个月的研究访视时和每年一次施用唑来膦酸或安慰剂(5.0mg)，直至本研究完成，即当所需的骨折数量结果出现并且已被断定时。以在15分钟内缓慢输注的方式对每名患者静脉内给予唑来膦酸或安慰剂(0.9％普通生理盐水)。提供患者的维生素D和元素钙供给以满足下一次预定访视之前患者的需要。

由临床试验服务商(CTS)准备患者的特制的双盲药物成套药包(kit)。活性药物成套药包包含唑来膦酸小瓶(5mg，在5ml无菌注射用水中)和2份(10mL)用于冲洗静脉内管线的(0.9％)普通生理盐水。安慰剂成套药包包含完全相同的安慰剂小瓶(赋形剂，在5ml无菌水中)和2份(10mL)用于冲洗静脉内管线的(0.9％)普通生理盐水。用于稀释总注射体积为105ml的大批(0.9％)普通生理盐水的供给仅被送至在美国和加拿大的临床地点，其它国家使用他们自己的供给。维生素D2、维生素D和元素钙的大量供给也被送至在美国和加拿大的临床地点，其它国家酌情使用他们自己的供给。药剂师或其它有资质的卫生专业人员负责制备静脉内施用的唑来膦酸和静脉内施用的安慰剂。制备用于输注的药物的有资质的人员必须在药物制备的工作记录上填入所需要的适当的药物制备信息。美国和加拿大的地点具有粘着性标签(以指出药物必须在15分钟内输注)，所述标签粘贴于制备的每个105ml静脉内施用的药物(活性药物或安慰剂)袋上。在CRF中，获取每名患者的试验药物施用文件记录(输注开始和结束的时间)和所给予的输液量。

唑来膦酸不可贮存于30℃以上。

研究药物于室温下贮存于每个中心的封锁区域中，直至研究结束时它们被返回诺华(Novartis)或其委托者。稀释的唑来膦酸输液在2-8℃下稳定至少24小时。在用输液介质稀释、在冰箱中贮存和施用结束之间的累计时间不得长于24小时。理想地，稀释的唑来膦酸溶液应被立即使用。然而，如果稀释的唑来膦酸溶液不能被立即使用，则该溶液必须在2-8℃的温度下被冷藏。施用前，再使溶液缓慢温热至室温。

由于诺华不提供塑料的静脉输液袋给美国和加拿大以外的国家，因此试验药物溶液应当在塑料注射器和管(聚氯乙稀、聚乙烯或聚丙烯)中制备，并自塑料袋或玻璃瓶中被输注。以15分钟内缓慢输注的方式将唑来膦酸或安慰剂静脉内给予每名患者。用适宜体积的唑来膦酸与适宜体积的(0.9％)普通生理盐水混合以便输注溶液的总体积为105ml。

由于没有特别的饮食限制，因此应当鼓励患者在给药时和给药后数日摄入足够的食物和液体。

伴随用药：

由于所研究的患者人群的年龄，可能很多患者有其它重要的医疗问题，需要进行药物治疗。因为很多常用药物影响骨代谢，所以在研究期间必须记录这些用药的准确量。可就下列药物的使用对患者进行询问。药物名称应当被记录于CRF中的伴随用药/治疗页中。

在研究期间不允许使用下列药物：

·除本试验药物之外的双膦酸或双膦酸盐

·氟化钠

·PTH和PTH类似物

·合成代谢类固醇，性腺机能减退男性的激素替代治疗中的睾酮除外

·锶

·除本试验药物外的任何研究治疗

在每次与患者联系时，就伴随药物的使用对患者进行询问。

由于本试验将对髋部骨折的患者的常规医学护理与唑来膦酸进行比较，因此允许患者接受除上述治疗以外的用于骨质疏松的所有经批准的治疗。由于小于10％的髋部骨折患者接受任何用于骨质疏松的治疗，因此认为除了以上所列出的那些治疗外，伴随的骨质疏松治疗(降钙素、SERM(如雷洛昔芬)、激素替代治疗(HRT)、替勃龙、DHEA、异丙氧黄酮和睾酮，在性腺机能减退的男性中作为激素替代物)的使用不影响本试验的结果。

主要终点

出现于随访期间的临床上明显的骨折是主要终点。面部、颅骨和手指骨折与骨质疏松无关，不被确认为结果。现场研究协调者将获得非脊椎骨折的X-线结果的放射学报告或医生的病历文件的副本。这些将于患者报告所述事件1周内被提交至临床终点委员会(CEC)。对于一些需要进一步证实的骨折，也要求提供X线照片。

临床上明显的脊椎骨折的诊断要求如下：1)在CRF中所触发的脊柱局部区域的急性发作或恶化性背痛，和2)与基线X-线检查相比，通过Genant等人的半定量技术PA和侧位腰椎片(在日常临床护理期间获得)显示有一级或多级椎骨高度减小。对于男性，使用改良的Genant标准以提高脊椎骨折的专属性。如果没有基线胶片可用，则易发性骨折(incident fracture)被定义为一个或多个椎骨有2级或更高级别的变形。如果使用普通胶片以外的方法诊断脊椎骨折，则易发性骨折被定义为与基线相比有不超过1级变形的一个椎骨的显著变形。

如果髋部骨折后患者遭受一处以上的骨折，则第一次所述事件被记作主要终点。如果患者在同一时间遭受一处以上的骨折，则将按照下列级别划分在临床上最严重的骨折记作主要终点：髋部、长骨、椎骨、腕、其它。

创伤性和极微创伤性骨折均可被作为终点。与矫形外科器具有关的新骨折很重要，也可被作为主要终点。经CEC断定的由于转移癌、骨髓炎或高能量创伤(例如摩托车碰撞或自高于直立高度处坠落)所导致的骨折不可被作为终点。

次要终点

1.在以下时间用双能X-线吸收测量法(DXA)证明非骨折髋的全髋和股骨颈的骨矿物质密度(BMD)增加：

·12个月时，与随机化(基线)相比

·24个月时，与随机化(基线)相比

·24个月后，将年度BMD与随机化(基线)相比

全髋BMD和股骨颈BMD可在每个研究地点通过DXA测定并在随机化访视和其后的每12个月的访视时记录于CRF页上。对这些患者中的每名患者的全髋BMD和股骨颈BMD与基线相比的百分数变化进行计算，并用于分析。

统计学方法

本研究被设计为用于证明在减少低创伤性髋部骨折手术修复后的临床骨折率方面唑来膦酸与安慰剂相比的优效性。主要终点是“事件时间”(自随机化至第一次临床骨折的时间)，并且在初次分析中使用时序检验(log-rank test)。初次分析人群为治疗意向人群。本试验将持续至211名患者均达到主要终点。

计划将来自参加本方案的所有中心的数据组合以便有足够数量的受试者可用于分析。

所述规定是在设计本试验时所设想的那些。

人群

安全性人群

所有被随机分配至治疗组的受试者，和已暴露于试验药物的受试者。治疗意向人群(ITT)

治疗意向分析数据集包括所有随机化的受试者。

符合方案人群(PP)

符合方案分析数据集包括所有未违反主要方案的受试者。所述的方案违反可于揭盲前被确定。

背景和人口学特征

背景和人口学变量的概括统计可由治疗组提供。此外，对治疗组之间的背景和人口学变量的随机化可比性进行评价。分类变量用Fisher确切概率检验进行评价，连续变量用单因素方差分析模型进行评价。

注意进行这些可比性检验仅出于说明目的，不可被认为是定义任何决定因素的正式基础，其应当包括在统计学分析模型中。然而，这些检验可在解释对主要终点所进行的统计学分析中作为额外信息使用。

试验药物

输液数量的概括统计可由治疗组提供。

伴随治疗

提供开始施用试验药物之前和之后的伴随治疗的概括统计。用Fisher确切概率检验来检验治疗组之间在伴随使用骨质疏松药物和NSAID/ACE抑制剂的受试者的比例方面的可比性。

疗效评价

主要疗效变量的分析在治疗意向人群和符合方案人群中进行。初次分析人群为治疗意向人群。次要疗效变量的分析在治疗意向人群中进行。此外，对于任何次要疗效变量，不进行多重比较调整。

主要疗效分析

主要疗效终点是第一次临床骨折时间。用时序检验评价治疗组间的差异，以比较两个治疗组之间的临床骨折时间。用图表示每个治疗组的临床骨折时间的Kaplan-Meier估计。给出研究结束时临床骨折发生率的Kaplan-Meier估计。

临床骨折事件时间的计算可根据以下方法确定：

·如果已经出现临床骨折，则临床骨折事件时间自首次输液的日期计至发现骨折的日期。

·如果尚未出现临床骨折且受试者完成了本研究，则终检时间(censoringtime)自首次输液的日期计至末次研究访视的日期。

·如果受试者未出现临床骨折即死亡，则终检时间自首次输液的日期计至死亡日期。

·如果受试者未出现临床骨折即失访，则终检时间自首次输液的日期计至最终数据库中末次可得的访视日期。

由于一些中心/国家的临床骨折率可能非常小或者甚至为零，因此将各中心/国家汇总为区以分析治疗组间可能存在的地理差异。汇总方案于揭盲前确定。酌情用表法和/或图法评价区域治疗相互作用(treatment-by-regioninteraction)(对主要终点的二次分析)。

由于一名受试者可能出现一个以上的临床骨折(多事件日期)，作为解释性分析，用Anderson-Gill类方法(18)研究在总临床骨折率方面治疗组间的差异。

次要疗效分析

次要疗效终点为与随机化相比第12、24个月和其后每12个月的全髋BMD和股骨颈BMD的百分数变化。

对于BMD疗效变量，对每次访视时与随机化相比的百分数变化进行分析。用双因素方差分析(ANOVA)模型以治疗组和中心作为解释性变量评价治疗组间的差异。

12个月和24个月的结果显示：当近期进行了髋部骨折手术修复的患者每年一次施用唑来膦酸并联用维生素D和钙治疗时，与那些只使用维生素D和钙治疗的患者相比，在他们中继发性骨质疏松性骨折的发生显著减少，该结果给出了正性结果。

Claims (17)

1.双膦酸或双膦酸盐在制备用于在需要所述治疗的患者中治疗骨质疏松后髋部骨折以预防或减少继发性骨质疏松性骨折的药物中的用途，所述的患者进行了髋部骨折近期修复。

2.在需要所述治疗的患者中治疗骨质疏松后髋部骨折以预防或减少继发性骨质疏松性骨折的方法，该方法包括对所述患者施用有效量的双膦酸或双膦酸盐，所述的患者近期进行了髋部骨折近期修复。

3.权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中唑来膦酸的施用是在髋部骨折修复的90天内。

4.权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中唑来膦酸的施用是在髋部骨折修复的60天内。

5.权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中唑来膦酸的施用是在髋部骨折修复的42天内。

6.权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中唑来膦酸的施用是在髋部骨折修复的1-7天内。

7.权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中的药物用于静脉内施用。

8.权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中的药物是单位剂量形式，并且唑来膦酸的有效量是5mg。

9.权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中的唑来膦酸是游离酸。

10.权利要求5的用途或方法，其中的唑来膦酸是游离酸。

11.权利要求10的用途或方法，其中游离酸的有效量是5mg，用于在15分钟内经静脉内施用。

12.权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中唑来膦酸被间断地施用，有效量唑来膦酸的施用之间的周期为至少约6个月。

13.权利要求12的用途或方法，其中施用之间的周期为约1年。

14.权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中所述的患者在施用唑来膦酸前被施用维生素D2。

15.权利要求14的用途或方法，其中在施用唑来膦酸前至少14天施用维生素D2。

16.权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中的患者被每天施用维生素D补充剂。

17.权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中的患者被每天施用钙补充剂。