CN1976726A - 用于调节骨量的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗或预防骨病的组合物和方法。在某些方面中本发明提供了包含与骨靶向分子结合的β-肾上腺素能拮抗剂或激动剂的组合物,以及通过给予本发明组合物调节哺乳动物骨量和/或生长的方法。在其它方面中本发明提供了通过给予包含β2-选择性拮抗剂或激动剂的组合物调节哺乳动物骨量和/或生长的方法。
Description
发明背景
在个体整个生命过程中骨时常再建,从而除去老化的骨并且用新骨替代。这一再建过程通过充分确定的细胞过程来进行。预先存在的骨吸收由破骨细胞介导,而重新骨形成由成骨细胞介导。再建中的失衡导致骨质疏松,即一种特征在于低骨量与微结构退化而导致脆性增加的疾病。特别地,以损失成骨细胞活性为代价的骨更新相对增加和破骨细胞活性增强成为骨质疏松症的基础。这一情况可以因许多因素导致,包括绝经后雌激素衰竭,例如糖皮质激素这类药物疗法,移植和影响骨更新的其它不相关疾病。
据估计骨质疏松症在全世界范围内影响2亿妇女,并且通常导致不动性,且在某些情况中导致死亡。骨质疏松症的生理标志为使骨易发生骨折的骨量降低。骨质疏松症和骨和软骨的其它疾病是导致发达国家中医疗保健成本显著部分的原因-仅在美国每年就有140亿美元花费在治疗骨质疏松性骨折上(Dewitt,Nature 423:314-15,2003)。目前用于骨质疏松症的疗法主要是延缓,但无法完全逆转骨矿物质密度降低。
因此,需要拥有通过增加骨量治疗骨病的方法和组合物。本文中提供了这类方法和组合物。
发明概述
本发明提供了用于调节骨生长和骨密度的缀合药物。一般来说,本发明的化合物为缀合药物,它包含与骨靶向部分结合的β-肾上腺素能药剂,其中后者相对于单独的β-肾上腺素能药剂增加了β-肾上腺素能药剂局部递送至成骨细胞和/或其功效。
正如下文更详细描述的,β-肾上腺素能药剂与骨靶向部分共价结合,或非共价结合。
对某些本发明的主题缀合物而言,一个有益性是关于与不需要的副作用,例如因身体其它部分中肾上腺素能拮抗作用或激动作用而产生的作用,其具有的治疗指数大于单独的β-肾上腺素能药剂的治疗指数。
在某些优选的实施方案中,所述的缀合药物以如下通式(I)表示:
(A)m*(B)n
其中:
A每次出现时独立地表示β-肾上腺素能药剂;
B每次出现时独立地表示骨靶向部分;
n和m各自独立地表示1或大于1的整数;并且
*表示使β-肾上腺素能药剂A与骨靶向部分B结合的共价或非共价相互作用。
在某些实施方案中,A与B部分之间的结合相互作用在生理条件下可以为可逆的或被代谢,其中所述的缀合药物被分布和/或集中在骨中,例如解离释放A或A的前药形式。
在其它实施方案中,A与B部分之间的结合相互作用是不可逆的,例如就成骨细胞而言,所述的β-肾上腺素能药剂在其缀合形式中保留了β-肾上腺素能活性。
本领域技术人员可以理解本发明的缀合药物包括其中β-肾上腺素能药剂为β-肾上腺素能拮抗剂的实施方案和其中β-肾上腺素能药剂为激动剂的其它实施方案。
在某些实施方案中,本发明的主题缀合药物可以用作用于增加哺乳动物,例如人、陪伴宠物和/或家畜的合成代谢骨生长和/或骨密度的方法的一部分。
在其它实施方案中,本发明的主题缀合药物可以用作用于减少哺乳动物,例如人、陪伴宠物和/或家畜的合成代谢骨形成的方法的一部分。
本发明的另一个方面提供了包装的药物,它包含适用于人类患者形式的本发明的缀合药物,并伴随有说明该缀合药物在治疗或预防骨病中的适当应用和副作用的用法说明和/或标签。
附图简要说明
附图1表示因Adrb2缺乏诱导的骨形成增加。(a)椎骨切片的冯·科萨(Von Kossa)染色。6个月龄的Adrb2-/-和Adrb2+/-小鼠与wt同窝仔相比在骨体积方面/组织体积(BV/TV)方面展示出增加。(b)骨形成参数:Adrb2-/-和Adrb2+/-小鼠在骨形成速度(BFR)、成骨细胞表面/骨表面(ObS/BS)和成骨细胞数量/骨周长(ObNb/BPm)方面增加。(c)骨吸收参数:Adrb2-/-和Adrb2+/-小鼠在破骨细胞表面/骨表面(OcS/BS)、破骨细胞数量/骨周长(OcNb/BPm)和脱氧吡啶啉(dpd)的尿消除方面增加。相反(In contract),普萘洛尔(PRO)治疗的wt小鼠在骨吸收参数方面未展示出显著性增加。n=8,*:p<0.05。
附图2表示SNS对成骨细胞起作用以便调节骨吸收。(a)Adrb2缺乏不影响体外骨诱裂发生。使用所示量的RANK-L和MCS-F分化BBMs并且在5天后对TRAP+破骨细胞的数量进行计数。(b)异丙肾上腺素(ISO)治疗不会影响体外破骨细胞分化。在有MCS-F和RANK-L以及有或没有10uM ISO存在下使BBMs分化,并且在5天后对TRAP+破骨细胞的数量进行计数。(c)ISO治疗不会诱导成熟破骨细胞中的cAMP产生。在有MCS-F和RANK-L存在下使BBMs分化并且用ISO(10μM),多巴酚丁胺(Dobu,10μM)或降钙素(100pg/ml)处理。通过EIA测定胞内cAMP产生。(d)ISO通过刺激成骨细胞中的b2AR刺激破骨细胞分化。将成骨细胞和BMMs与1,25(OH)2-维生素D(10-8M)在有或没有ISO(10μM)下共同培养并且在4天后对TRAP+破骨细胞的数量进行计数。(e)ISO通过b2AR诱导成骨细胞中Rank-1的表达。(f)ISO通过b2AR诱导成骨细胞中IL6的表达。使用ISO(10μM)处理将WT和Adrb2初级成骨细胞处理所示的时间并且通过实时RT-PCR对基因表达进行定量。(g)Rank-1和IL6启动子结构的示意图。方块表示CREB-类共有结合位点。
附图3表示异丙肾上腺素(ISO)处理导致RANK-L和IL6表达增加。
附图4表示b2-肾上腺素能受体缺乏对卵巢切除术-诱导的骨丢失的保护作用。
附图5表示异丙肾上腺素(ISO)和甲状旁腺激素(PTH),而非dobutamol刺激成骨细胞中的cAMP产生。
发明详述
I.概述
本发明的特征在于用于使β-肾上腺素能拮抗剂和激动剂(本文统称作“β-肾上腺素能药剂”)的骨靶向递送的组合物和使用这类组合物调节骨密度和生长的方法。一般来说,本发明的组合物提供了以共价或非共价方式与一个或多个部分(本文称作“骨-靶向部分”)结合的β-肾上腺素能药剂,其中所述的一个或多个部分增强β-肾上腺素能药剂到骨和其它含有成骨细胞的器官/隔室中的分布和/或定位。
正如本申请中所述的,申请人通过交感神经信号调节成骨细胞中几种有利于破骨细胞分化的基因的表达的能力,将交感神经信号鉴定为骨吸收的关键调节物。该发现与在先的观察结果共同表明,交感神经系统(SNS)为最终有利于骨丢失的骨再建的中心调节物。骨形成的下调通过SNS与骨吸收的上调结合在所有已知的骨再建的生理调节物中是独特的。还证实这两种功能不需始终在同一方向上受到共同调节。此外,Adrb2基因座上单倍剂量不足对骨再建具有这类显著后果的观察结果也强调了交感神经信号在控制骨量中的重要性。
已经预先描述了成骨细胞表达β-肾上腺素能受体并且β-肾上腺素能药剂可以影响骨密度和生长。然而,β-肾上腺素能药剂的全身给药可以产生各种不需要的副作用。例如,β-肾上腺素能拮抗剂可以导致支气管收缩、低血糖、心力衰竭和CNS作用,例如恶心、梦魔、失眠症和抑郁症、头晕、不能获得或维持勃起(阳萎)、因到达臂、手、腿或足区域的血流量少而造成的这些区域冷、心率缓慢、呼吸急促和患有哮喘的人的喘鸣。
这些不良方面在某些情况中可以限制β-肾上腺素能药剂在治疗骨病中的潜在应用。
通过使β-肾上腺素能药剂集中于骨,本主题β-肾上腺素能药剂的骨靶向递送可以减少母体β-肾上腺素能药剂的有害或不需要的作用。因为可以按照这种方式将相对高的剂量递送至骨,所以还可以降低治疗所需的β-肾上腺素能药剂的有效剂量,从而进一步减少不需要的副作用。此外,骨靶向部分自身可以为影响骨代谢,包括骨吸收和形成的活性剂。在那些实施方案中,β-肾上腺素能药剂与骨靶向部分的组合可以产生加和作用或协同作用。
为了进一步举例说明,本发明的骨靶向β-肾上腺素能药剂包括以如下通式(I)表示的缀合药物:
(A)m*(B)n
其中:
A每次出现时独立地表示β-肾上腺素能药剂(激动剂或拮抗剂);
B每次出现时独立地表示骨靶向部分;
n和m各自独立地表示1或大于1的整数(优选1-6,且更优选1-2);并且
*表示使β-肾上腺素能药剂A与骨靶向部分B结合的共价或非共价相互作用。
在某些实施方案中,A与B部分之间的结合相互作用可以为在生理条件下可逆的或被代谢的那种,其中所述的缀合药物被分布和/或集中到骨和体内其它含有成骨细胞的器官或部位。在那些实施方案中,解离释放A或A的前药形式。在其它实施方案中,A与B部分之间的结合相互作用是不可逆的,在这种情况中,就其对成骨细胞的作用而言,各β-肾上腺素能药剂甚至在以缀合药物形式提供时也可以保留β-肾上腺素能活性。
在其中m为2或大于2且在药物缀合物中提供两种不同的β-肾上腺素能药剂的那些实施方案中,各自优选属于同一类型-各A为激动剂或各A为拮抗剂。
在某些优选的实施方案中,缀合的药物以如下通式(II)表示:
A-L-B
其中,A和B如上所定义,并且L适合地为A与B原子之间的共价键或形成缀合药物的连接A与B的共价连接体。
尽管下文为进一步举例说明而进行了更详细地描述,但是连接体基团可以为亚烷基链、聚乙二醇(PEG)链、聚琥珀酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖、氨基酸链或任意其它适合的键。在某些实施方案中,连接体基团自身可以在生理条件下是稳定的,例如亚烷基链。
在其它实施方案中,用于缀合药物中的连接体可以在生理条件下被代谢(裂解),例如被酶(例如键含有为肽酶底物的肽序列)或通过水解(例如键包括一个或多个可水解基团,它们选自酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、环酮缩醇、硫酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黄原酸酯和磷酸酯)被代谢(裂解)。在这种方式中,连接体L被代谢以便释放A或A的前药形式,不过,它足够稳定以便将完整性保持至少到缀合物被递送至靶向的成骨细胞附近为止。可以通过选择在靶骨区域的条件下选择性不稳定的连接键或部分实现骨特异性治疗剂的靶向释放。仅为了举例说明,对酸敏感的连接体可以是其优先在骨的低pH环境下被裂解。例如,连接体可以为以在低于6或5的pH下比在pH7下快2、5、10、100或甚至1000倍的速率发生水解的连接体。作为另一种举例说明,连接键或部分可以被在靶区域中具有选择性活性的酶进行酶裂解。例如,连接体可以为焦磷酸盐分子。在骨靶向部分结合骨基质后,成骨细胞分泌的碱性磷酸酶可以裂解焦磷酸盐连接,从而将β-肾上腺素能药剂释放至靶向的成骨细胞附近。
在其它实施方案中,连接体不被代谢,但是连接体和骨靶向部分均不会明显干扰A的肾上腺素能活性。
在其它实施方案中,药物以如下通式(III)表示:
A::B
其中:A表示β-肾上腺素能药剂或其前药;B表示骨靶向部分;并且::表示A与B之间的离子键,它在适合的生理条件下解离以便在靶向的成骨细胞附近释放A。
在其它实施方案中,骨靶向部分和β-肾上腺素能药剂通过连接体对的非共价相互作用结合,例如以如下通式(IV)表示的:
[(A-L’]n[B-L”]m
其中:
A、B、n和m如上所定义;并且
L’和L”独立地表示为连接基团,该连接基团彼此非共价地结合形成药物缀合物。适合的L’/L”对的实例为生物素和链霉抗生物素。
还可能需要缀合另一种治疗剂以便形成多功能(例如包括双功能)药物缀合物,例如,例如以如下通式(V)表示的:
(A)m*(B)n(T)p
其中:
A、B、n、m和*如上所定义;
T表示β-肾上腺素能药剂以外的治疗剂;并且
p为1或大于1的整数。
可以为T的典型治疗剂包括雌激素或其等效物、抗雌激素药、降钙素、二膦酸盐、钙补充剂、维生素B12、百日咳毒素、硼、DHEA和其它骨生长因子,例如转化生长因子β、激活蛋白、骨形态发生蛋白、(HGH)人生长激素、(EGF)表皮生长因子或(FGF)成纤维细胞生长因子。例如,典型的双功能缀合物为具有将β-肾上腺素能药剂与另一种成骨剂,例如雌激素递送至骨的能力的缀合物。
在优选的实施方案中,本发明的缀合药物在治疗骨病或病况中具有高于β-肾上腺素能药剂自身的治疗指数(TI)。药物的“治疗指数”指的是治疗剂产生不需要作用时的浓度与它在产生所需作用时的浓度之比。优选较高的治疗指数,因为它提供较大的安全范围。
如上所述,已知β-肾上腺素能拮抗剂在骨以外的部位中具有各种不良副作用,包括,例如支气管收缩;低血糖;心力衰竭和CNS作用,例如恶心、梦魔、失眠症和抑郁症、头晕、不能获得或维持勃起(阳萎)、因到达臂、手、腿或足区域的血流量少而造成的这些区域冷、心率缓慢、呼吸急促和患有哮喘的人的喘鸣。
通过使β-肾上腺素能拮抗剂靶向至骨,本发明的缀合物可以具有比相同但未缀合的β-肾上腺素能拮抗剂更高的TI。治疗指数的增加可以提供这类给药特征,如:(1)通过特异性地将β-肾上腺素能拮抗剂递送至骨,其在患者循环中的浓度可以有效地降低,从而使得在身体其它部分中的不良作用减少;和/或(2)β-肾上腺素能拮抗剂的骨靶向递送可以减少产生治疗有效结果的β-肾上腺素能拮抗剂的量,即给予较低剂量(摩尔)的β-肾上腺素能拮抗剂。
因此,在一个实施方案中,关于至少一种不需要的副作用,本发明的组合物可以具有的调节骨密度或生长的治疗指数大于单独的β-肾上腺素能药剂至少5倍,且更优选大于它至少10、50、100或甚至1000倍。例如,缀合药物关于一种或多种副作用的治疗指数可以较高,所述的副作用包括,例如恶心、梦魔、失眠症和抑郁症、心力衰竭和/或低血糖、头晕、不能获得或维持勃起(阳萎)、因到达臂、手、腿或足区域的血流量少而造成的这些区域冷、心率缓慢、呼吸急促和患有哮喘的人的喘鸣。
在优选的实施方案中,本主题骨靶向的β-肾上腺素能药剂具有大于单独的β-肾上腺素能药剂治疗指数至少2倍,更优选至少5、10或甚至20倍的治疗指数。β-肾上腺素能拮抗剂尤其可以用于患有哮喘、慢性支气管炎或气肿的患者或患有恶化或严重心力衰竭的患者。
在典型的实施方案中,本主题缀合药物可以用于治疗或预防这样的骨病,例如骨质疏松症、青少年骨质疏松症、骨生成不全、血钙过多、甲状旁腺功能亢进、骨软化症、骨质缺乏、溶骨骨病、骨坏死、骨的佩吉特病、因类风湿性关节炎、炎性关节炎、骨髓炎、皮质类固醇治疗导致的骨丢失、牙周骨丢失、骨骼转移、因癌症导致的骨丢失、与年龄相关的骨丢失、骨质稀少和变性关节病以及需要促进骨修复或骨置换的情况,例如骨折、骨缺陷、整形外科术、牙齿和其它植入。
在具体的实施方案中,本发明提供了涉及选择性β2激动剂和选择性β2拮抗剂的组合物和方法。
II.定义
肾上腺素能受体为膜内在蛋白质,它被分类成2大类型,即α和β-肾上腺素能受体。两种类型的肾上腺素能受体均在结合儿茶酚胺类时介导外周交感神经系统的作用。肾上腺素能受体对这些化合物形式的结合亲和力形成了分类的一种基础:α受体趋向于结合去甲肾上腺素比结合肾上腺素更为强烈并且远强于结合合成化合物异丙肾上腺素。这些激素对β受体的优选结合亲和力是可逆的。在许多组织中,由受体活化诱导的功能反应,例如平滑肌收缩与β受体结合诱导的反应相反。
随后,通过对这些来自不同动物和组织来源的受体进行药理学表征来进一步突出和细化α与β受体之间的功能差异。作为结果,进一步将α和β-肾上腺素能受体再分成α1和α2以及β1、β2和β3亚型。
术语“β-肾上腺素能拮抗剂”和“β-阻滞剂”各自指的是结合β-肾上腺素能受体并且抑β-肾上腺素能刺激的作用的活性剂。
术语“选择性β2拮抗剂”指的是具有β-肾上腺素能阻滞活性的对β2-肾上腺素能受体具有选择性的活性剂。
“肾上腺素能激动剂”指的是活化、诱导,或以其它方式增加肾上腺素能受体的信号转导活性的活性剂。肾上腺素能激动剂可以包括,但不限于蛋白质、抗体、小有机分子或碳水化合物。β-肾上腺素能激动剂的实例包括,但不限于儿茶酚胺类和儿茶酚胺类似物、异丙肾上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺。
术语“选择性β2激动剂”指的是具β-肾上腺素能诱导活性的对β2-肾上腺素能受体具有选择性的活性剂。
术语“骨病”指的是导致或特征在于骨的健康或完整性丧失的任意骨病、障碍或状态,并且包括不需要或不理想的骨密度、生长和/或形成的增加和减少。骨病包括,但不限于骨质疏松症、骨质稀少、有缺陷的骨形成或吸收、佩吉特病、骨折和断骨、骨转移、骨石化病、骨硬化和骨软骨病。就结合了β-肾上腺素能拮抗剂的药物缀合物而言,可以按照本发明治疗和/或预防的典型骨病包括特征在于与相应的未患病骨相比骨量减少的骨病,例如骨质疏松症、骨质稀少和佩吉特病。结合了β-肾上腺素能激动剂的药物缀合物可以用于治疗特征在于与相应的未患病骨相比骨量增加的骨病,并且包括骨石化病、骨硬化和骨软骨病。
本发明的药物缀合物可以用于预防和治疗骨病。骨病的“预防”包括在疾病发作前主动干预以便预防疾病发生。骨病的“治疗”包括在发作后主动干预以便减缓疾病或状态、改善其症状或逆转它们。
本文所用的术语“与...结合”或“结合”或“结合到”指的是缀合物中的一个成分与另一个成分结合、连接,或以其它方式扩散偶联。β-肾上腺素能药剂与骨靶向部分之间的结合可以通过共价结合、氢键、金属键、范德华力、离子键、疏水或亲水力、吸附或吸收、螯合物型结合或其任意的组合进行。在“与...结合”或“结合”或“结合到”的含义范围内还关注其中β-肾上腺素能拮抗剂部分可以溶解和由此与溶剂溶剂化的溶液或分散体力。
术语“共价连接体”指的是结合和连接两个或更多个离散和以其它方式分开的药物活性部分的官能团的原子的直接键或基团。“可逆的”共价连接体为在生理条件下被代谢(例如通过酶活性,通过水解等)生成β-肾上腺素能活性剂或其前药的共价连接体。优选,共价连接体部分实质上为直链的部分并且包括不超过50个原子且甚至更优选少于25个或甚至10个原子。优选的连接体为在代谢时产生药物活性的β-肾上腺素能药剂(或其前药)作为分离和单独的化学实体的连接体,并且如果还产生了任何副产物,那么这类副产物在药物缀合物的给药浓度下一般为惰性的。
术语“ED50”指的是产生其最大反应或作用的50%的药物的剂量。或者,该剂量在50%的测试受试者或制备物中产生预定反应。
III.典型β-肾上腺素能拮抗剂
适用于形成本发明骨靶向的药物缀合物的β-肾上腺素能拮抗剂和激动剂包括,但不限于小有机分子、肽类、蛋白质、抗体和碳水化合物。优选地,与α-肾上腺素能受体相比,β-肾上腺素能药剂对β-肾上腺素能受体是选择性的并且对α-肾上腺素能受体活性没有显著性作用。
一类典型的本发明β-肾上腺素能拮抗剂缀合物具有以如下通式结构(VI)表示的结构:
其中:
R1表示:-L-B;取代或未取代的环状或脂族部分;或环状部分,包括可以含有一个或多个选自C、N和O的杂原子的单-和多环结构;并且
R2和R3各自独立地表示:-L-B;氢;或取代和未取代的烷基;
R4表示:-L-B;或氢;
L合适地为共价键或共价连接体;
B表示骨靶向部分;
R1、R2和R3中至少一个为-L-B。
可以使用的另一类β-阻滞剂为某些4-(3-取代的氨基-2-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑类。适用于本发明的典型噻二唑类缀合物具有以如下通式结构(VII)表示的结构及其旋光活性的异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R’1表示:-L-B;氢;卤素(优选氯或溴);具有直链或支链的C1-5烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基和戊基);C2-5链烯基(例如乙烯基、烯丙基、甲代烯丙基等);具有结构Y-X-Z-的基团,其中Y为直链或支链C1-4烷基,其任选被苯基取代或被任选被一个或多个卤素原子(尤其是氯、溴、氟)、羟基、C1-3烷基或烷氧基取代的苯基取代,X为氧或硫并且Z为甲基或乙基;具有结构R”-HNCO的氨甲酰基,其中R”为C1-5烷基;C1-5环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等);C1-4烷氧基(直链或支链并且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和戊氧基);苯基或取代的苯基,其中所述的取代基选自一个或多个卤素原子(优选氯或氟)、C1-3烷基或C1-3烷氧基;苯基-低级烷基,其中苯基部分可以未被取代或被一个或多个卤素原子(优选氯、氟或溴)、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代;具有结构-N(-R’2)R’3的胺,其中R’2表示氢、低级烷基和羟基-取代的低级烷基,R’3表示氢、低级烷基、羟基-取代的低级烷基和苯基,或R’2和R’3可以与它们连接的氮一起直接连接成3-7元环(例如形成氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或六氢吖庚因基),所述的3-7元环未被取代或被取代,优选被一个或多个低级烷基和羟基-低级烷基取代,或R’2和R’3可以通过氧、氮或硫原子连接形成任选被低级烷基取代的5或6元环(例如吗啉代、六氢嘧啶基、噻唑烷基、p-thiaiinyl、哌嗪基等);或具有氧、氮或硫作为杂原子的5或6元杂环(优选2-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-吡咯基或邻-、间-或对-吡啶基);
R’2、R’3和R’4各自独立地表示:-L-B;或氢;
L合适地为共价键或共价连接体;
B表示骨-靶向部分,
R’1、R’2、R’3和R’4中至少一个为-L-B。
用于形成骨靶向的药物缀合物的典型β-肾上腺素能拮抗剂包括如下药物的外消旋形式和对映异构体形式:Acc 9369、醋丁洛尔、阿普洛尔、AMO-140、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布库洛尔、布尼洛尔、布诺洛尔、布拉洛尔、丁非洛尔、丁氧胺、卡辛洛尔(Capsinolol)、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、环丙洛尔、氯拉洛尔、CP-331684、二醋洛尔、地来洛尔、地丙苯酮、艾生利特、艾司洛尔、己丙洛尔、法林洛尔、Fr-172516、羟基左布诺洛尔、ICI 118551、茚诺洛尔(Indenolol)、IPS 339、异洛尔、ISV-208、L-653328、拉贝洛尔、左布诺洛尔、左美丙嗪(Levoprolol)、LM-2616、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、氧烯洛尔、帕马洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、普西洛尔、普萘洛尔、SB-226552、索他洛尔、SR-58894A、SR-59230A、他佐洛尔、替诺洛尔、噻吗洛尔、替普洛尔、托利洛尔、美托洛尔、TZC-5665、UK-1745、心得静(Viskenit)、扎莫特罗、YM-430等。
可以基于其靶向选择性将β-肾上腺素能拮抗剂再进一步分成两组:(1)阻断所有三种β受体的非选择性β-肾上腺素能拮抗(例如普萘洛尔);(2)选择性阻断β受体中的一种亚型的选择性β-肾上腺素能拮抗剂。选择性β-肾上腺素能拮抗剂可以在高剂量下失去选择性。选择性β-肾上腺素能拮抗剂包括选择性β1肾上腺素能拮抗剂(例如阿替洛尔和普拉洛尔)、选择性β2肾上腺素能拮抗剂(例如丁氧胺)和选择性β3肾上腺素能拮抗剂。用于本发明的β-肾上腺素能拮抗剂可以属于所有这三组中的任意组。然而,在某些优选的实施方案中,β-肾上腺素能拮抗剂为选择性抑制β2肾上腺素能受体的β-肾上腺素能拮抗剂。典型的非选择性β-肾上腺素能拮抗剂包括纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔。具有选择性β2拮抗剂活性的适用于本发明的大量化合物为公知的。它们包括,但不限于丁氧胺、ICI 118,551、H35/25、普瑞特罗、各种4-和5-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯并咪唑类、1-(叔丁基-氨基-3-醇-2-丙基)肟基-9芴和各种2-(α-羟基芳基甲基)-3,3-二甲基氮丙啶类。这些化合物的合成方法、β2/β1选择性比和各种生物和药理特性为公知的并且报导在下列文献中:例如
J.Pharm.Pharmacol.,1988,32(9),659-660;
J.Med.Chem.,22(2),210-214(1979);
J.Med. Chem.,21(1),68-72(1978);
J.Med.Chem.20(12),1657-62(1977);以及
Br.J.Pharmacol.60(3),357-362(1977),将所有这些文献引入本文作为参考。各种其它选择性β2肾上腺素能拮抗剂描述在美国专利第4,625,586号中,将该文献的全部内容引入本文。
主要在骨骼和平滑肌、骨、软骨、结缔组织、肠、肺、支气管淋巴结、肝和膀胱中发现了β2-肾上腺素能受体。主要在心脏、血管和脂肪组织中发现了β1-肾上腺素能受体。因此,在某些优选的实施方案中,所述β-肾上腺素能拮抗剂表现出对β2-受体的抑制和/或结合比对β1-受体的抑制和/或结合的功效大至少10-倍,即具有的β2/β1选择性比至少为5,更优选至少为10、50或甚至100。可以通过评价含有大部分β2受体的组织(例如兔睫状突、兔肝、猫脉络丛或肺)、含有大部分β1受体的组织(例如猫和豚鼠心脏)和含有混合物的组织(例如豚鼠气管)测定对β2和β1受体的各种活性剂的亲和力。测定对这些不同类型组织的相对结合选择性的方法广泛披露在O′Donnell和Wanstall,Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmaco.,308,183-190(1979),Nathanson,Science.204,843-844(1979),Nathanson,Life Sciences,26,1793-1799(1980),Minneman等,Mol.Pharmacol.,15,21-33(1979a);和Minneman等,Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,211,502-508(1979),将这些文献引入本文作为参考。
在其它实施方案中,β-肾上腺素能拮抗剂的选择性为缀合物定位和/或活性拮抗剂在骨而非在其它组织中的局限化释放的结果。
IV.典型骨靶向分子
当用作本主题药物缀合物中的成分时,适合的骨靶向分子为那些使缀合物的至少一部分,特别是缀合物中的β-肾上腺素能药剂被递送至骨的分子。换句话说,适合的骨靶向分子在与治疗剂结合时使得该活性剂优先对骨,在这种情况中为对成骨细胞发挥药理学作用。靶向分子适合地包括表现出靶向特异性的化学官能度,例如激素(例如生物学反应修饰剂)和抗体(例如单克隆或多克隆抗体)或具有例如对特异性细胞表面抗原的必需靶向特异性的抗体片段。
本发明的骨靶向分子可以包括四环素;钙黄绿素;降钙素;二膦酸盐;螯合剂;磷酸盐;多磷酸盐;焦磷酸盐;膦酸盐;双膦酸盐;四膦酸盐;亚膦酸盐;亚氨二磷酸盐;聚天冬氨酸;聚谷氨酸;氨基磷糖;雌激素;已知与骨的矿物质相结合的肽、例如骨粘连蛋白、骨唾液蛋白和骨桥蛋白;具有骨矿物质结合结构域的蛋白质;骨钙蛋白和骨钙蛋白肽类等。
本发明的骨靶向分子还可以包括重复性酸性氨基酸的肽类,它们可以作为β-肾上腺素能药剂的载体起作用。适合的小酸性肽类的实例包括,但不限于Asp寡肽类、Glu寡肽类、γ-羧化Glu(Gla)寡肽类以及包括Asp、Glu和Gla的组合的肽类。(Asp)6或(Glu)6为Asp寡肽类和Glu寡肽类的实例。
骨靶向分子还可以包括自身影响骨吸收和骨形成速率的分子,例如二膦酸盐、雌激素和其它类固醇,例如脱氢表雄酮(DHEA)。这些骨靶向分子可以对骨具有亲和力并且还具有骨生长治疗特性和/或与β-肾上腺素能药剂一起对骨吸收或形成产生协同或加和作用。这类分子的实例为二膦酸盐和氟化物。
下列部分给出了对某些用于形成本发明缀合药物的骨靶向分子的更深入的描述。
1.二膦酸盐
二膦酸盐为含有结合中心(孪位)碳的两个膦酸根基团的合成化合物。二膦酸盐的两个特征使得它们成为理想的骨靶向分子。首先,二膦酸盐对骨具有亲和力:它们骨选择性被骨组织吸收。基于某些二膦酸盐化合物的应用的骨扫描剂在过去已经用于实现理想的高明晰度的骨扫描(例如,参见Kelly等的美国专利第4,810,486号)。其次,二膦酸盐为用于骨病的有用的治疗剂。它们能够抑制骨丢失,认为是以阻止破骨细胞活性的方式起作用,以便骨丢失得到减少它们适用于治疗骨病,包括佩吉特病、骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨关节炎(例如,参见Sugioka等的美国专利第5,428,181号)。
二膦酸盐含有与中心孪位碳结合的两个额外的链(分别为R-1和R-2)。两个侧链的可用性能够进行大量取代和开发各种具有不同药理学特性的类似物。活性随化合物与化合物的不同而显著改变,最新的二膦酸盐的活性比描述的第一种二膦酸盐依替膦酸盐高5,000-10,000倍。作用机理包括:
a)对破骨细胞活性的直接作用;
b)对破骨细胞募集的直接和间接作用,后者由成骨细胞系的细胞介导并且涉及破骨细胞募集抑制剂的产生;和
c)因编程性细胞死亡导致破骨细胞存活缩短。大量二膦酸盐还可以通过晶体成长的物理化学抑制来抑制矿化。R-1结构与P--C--P一起主要产生与骨矿物质结合和二膦酸盐的物理化学作用。R-1上的羟基对这些作用提供最佳条件。R-2产生二膦酸盐和小修饰物的抗吸收作用或分子的该部分的构象限制性在抗吸收效价方面产生显著差异。R-2中的烷基链或环结构中的氮功能的存在显著增强可抗吸收效价和二膦酸盐对骨吸收的特异性,且较新强效的二膦酸盐中的大部分在其结构中含有氮。
本文所用的术语“二膦酸盐(bisphosphonate)”和“二膦酸盐(bisphosphonates)”指的是还包括双膦酸盐、双膦酸和双膦酸以及这些物质的盐和衍生物。除非另有说明,涉及二膦酸盐或二膦酸盐具体命名法的应用并不意味着限制本发明的范围。本文适用的二膦酸盐的非限制性实例包括如下化合物:阿仑膦酸、4-氨基-1-羟基亚丁基-1,1-二膦酸、阿仑磷酸盐(也称作阿仑膦酸钠或一钠三水合物)、4-氨基-1-羟基亚丁基-1,1-二膦酸一钠三水合物;阿仑膦酸和阿仑膦酸盐描述在1990年5月1日授权的Kieczykowski等的美国专利第4,922,007号和1991年5月28日授权的Kieczykowski的第5,019,651号中,将这两篇文献的全部内容引入本文作为参考;环庚基氨基亚甲基-1,1-二膦酸、YM 175、Yarnanouchi(cimadronate)描述在1990年11月13日授权的Isomura等的美国专利第4,970,335号中,将该文献的全部内容引入本文作为参考;1-二氯亚甲基-1,1-双膦酸(氯膦酸)和二钠盐(氯膦酸盐,Procter和Gamble)描述在比利时专利第672,205号(1966)和J.Org.Chem 32,4111(1967)中,将这两篇文献的全部内容引入本文作为参考;1-羟基(1-吡咯烷基)-亚丙基-1,1-二膦酸(EB-1053)。1-羟基乙烷-1,1-双膦酸(依替膦酸);1-羟基(N-甲基-N-戊氨基)亚丙基-1,1二膦酸,也称作BM-210955,Boehringer-Mannheim(伊班膦酸盐)描述在1990年5月22日授权的美国专利第4,927,814号中,将该文献的全部内容引入本文作为参考;6-氨基-1-羟基亚己基-1,1-二膦酸(nen′dronate);3-(二甲氨基)-1-羟基亚丙基-1,1-二膦酸(奥帕膦酸盐);3-氨基-1-羟基亚丙基-1,1-二膦酸(帕米膦酸盐)。[2-(2-吡啶基)亚乙基]-1,1-二膦酸(吡膦酸盐)描述在美国专利第4,761,406号中,将该文献的全部内容引入作为参考;1-羟基(3-吡啶基)-亚乙基-1,1-二膦酸(利塞膦酸盐)、(4-氯苯基)硫代甲烷-I,I-二膦酸(替鲁膦酸盐)如1989年10月24日的Breliere等的美国专利第4,876,248号中所述,将该文献的全部内容引入本文作为参考;1-羟基(IH-咪唑基)亚乙基-1,1-二膦酸(唑来膦酸盐)。优选的二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、英卡膦酸盐(cimadronate)、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、奈立膦酸盐、利塞膦酸盐、吡膦酸盐、帕米膦酸盐、唑来膦酸盐、其药学上可接受的盐或酯类及其混合物。更优选阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、其药学上可接受的盐或酯类及其混合物。更优选阿仑膦酸盐、其药学上可接受的盐及其混合物。最优选阿仑膦酸一钠三水合物。在其它实施方案中,其它优选的盐为伊班膦酸的钠盐和利塞膦酸一钠半-五水合物(即一钠盐的2.5水合物)。参见WO02/98354,将该文献的全部内容引入本文作为参考。
2.氟化物
氟化物为另一种双功能骨靶向分子的实例。氟化物可以被骨吸收并且在成骨细胞水平上对骨矿物质、骨结构和功能的发挥双相作用。氟化物已经单独或与抗吸收药联合用于治疗骨质疏松症。Rubin和Bilezikian,Endocrinol.Metab.Clin.North.Am.,32:285-307;Pak等,Trends Endocrinol.Metab.6:229-34。
用于本发明的氟化物可以为氟化钠形式。术语氟化钠指的是所有其形式的氟化钠(例如缓释的氟化钠、持续释放的氟化钠)。持续释放的氟化钠披露在美国专利第4,904,478号中,将该文献披露的内容引入本文作为参考。氟化钠的活性易于由本领域技术人员根据生物学方案测定(例如,参见Eriksen E.F.等,Bone Histomorphometry,RavenPress,New York,1994,1-74页;Grier S.J.等,The Use of Dual-EnergyX-Ray Absorptiometry In Animals,Inv.Radiol.,1996,31(1):50-62;Wahner H.W.和Fogelman I.,The Evaluation of Osteoporosis:DualEnergy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.,Martin DunitzLtd.,London 1994,1-296页)。
3.小酸性肽类
本发明的骨靶向分子还可以为小酸性肽。羟磷灰石(HA)为一种硬组织,例如骨和牙齿基质中的主要无机成分和组分,它可以用作小酸性肽可以表现出亲和力的靶向骨组织中的特异部位。
例如,在其结构上具有重复酸性氨基酸(Asp或Glu)序列的几种骨非胶原性蛋白对羟磷灰石(HA)具有亲和力并且趋向于与之结合。两种主要的骨中的非胶原性蛋白骨桥蛋白和骨唾液蛋白分别具有Asp和Glu重复序列。骨桥蛋白和骨唾液蛋白对HA具有强亲和力并且与之快速结合。因此,使β-肾上腺素能拮抗剂部分与结合了这些和其它非胶原性蛋白的肽类缀合因结合的肽类对HA的亲和力而可以有效地将β-肾上腺素能拮抗剂靶向递送至骨。(Asp)6缀合因(Asp)6对羟磷灰石(HA)的高亲和力而可以为特别有效的递送方法,不过,(Glu)6恰为有效的。
与二膦酸盐缀合相反,用于肽缀合中的酸性肽类趋向于在吸收过程中降解并且可能不表现出药理学作用。用二膦酸盐缀合,所治疗的组织趋向于表现出一定的二膦酸盐作用。参见US 20030129194,将该文献的全部内容引入作为参考。
4.抗骨特异性蛋白的抗体
本发明的骨靶向分子还可以为抗体或抗体片段。可以通过本领域众所周知的杂交技术生产高特异性单克隆抗体。例如,参见Kohler等,245Nature 495(1975);和6 Eur.J.Immunol.511(1976),将这两篇文献引入本文作为参考。这类抗体一般可以具有高度特异性的反应性。多克隆抗体也适合于用作所述缀合物中的靶向分子成分。然而,当靶向部分为抗体时,它最适合为单克隆抗体(Mab)。选择的单克隆抗体对单一表位具有高度特异性,使得单克隆抗体特别适用作本发明的骨靶向分子。适合的抗体识别骨组织的特异性细胞表面抗原。用于分离和生产针对特异性抗原的单克隆或多克隆抗体的方法,例如制备对选择的靶组织或甚至对特异性靶蛋白的方法为已知的。例如,参见Molecular Cloning,2nd ed.,Sambrook等编辑,Cold Spring HarborLab.Press,1989,18.3等项下。
5.金属离子
本发明的骨靶向分子还可以为金属离子。已知某些金属离子靶向骨,包括,例如锶离子。金属离子可以与β-肾上腺素能拮抗剂部分直接结合。或者,金属离子可以与β-肾上腺素能拮抗剂部分通过连接体,例如氨基酸连接。例如,已经披露了金属离子-氨基酸螯合物能够靶向组织部位递送。例如,参见美国专利第4,863,898;4,176,564;和US4,172,072号,将这些文献各自引入本文作为参考。例如,已经表明镁-赖氨酸螯合物靶向骨。这类螯合物还为上文描述的聚氨基酸缀合物。金属离子可以适当为二价离子,例如Sr2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+、Cu2+、Mn2+、Ca2+、Cu2+、Co2+、Cr2+或Mo2+。
6.示踪物
本发明的骨靶向分子还可以为用于分析骨代谢的已知示踪物。这类示踪物包括:例如锝-99m、铼184、铼186的骨靶向复合物。在1971年4月,G.Subramanian和J.O.McMee描述了(Radiology,99,192-a)通过在有三聚磷酸盐存在下用氯化亚锡还原高锝酸盐TcO4-制备的骨扫描剂。所得标记的复合物表现出良好的骨骼吸收,但存在几个缺点,其中最重要的是在注射与扫描之间的24-小时延迟(使得为了获得足够的影像而需要高水平的放射性)和三聚磷酸盐在水解方面的不稳定性。在1970年代对较好的磷酸盐和基于膦酸盐的骨扫描剂的深入寻找已经产生了大量的出版物和几种商业产品。最广泛使用的化合物为亚甲基双膦酸盐(MDP),它与锡和锝-99m的复合物为美国专利第4,032,625号的主题。近期引入市场的包括羟基亚甲基双膦酸盐(RDP),它是欧洲专利申请EP7676的主题;和描述在German O.S.No.2755874中的1,1-双膦酸丙烷-2,3-二羧酸(DPD)。
因此,在某些优选的实施方案中,本主题骨靶向部分为膦酸,例如选自由有机双-膦酸、三-膦酸、四-膦酸、四氨基膦酸及其混合物组成的组。双-膦酸的实例包括亚乙基羟基双膦酸(EHDP)、亚甲基双膦酸(MDP)和氨基乙基-双膦酸(ADEP)。三膦酸的实例包括次氮基三-亚甲基-膦酸(NTP)和氨基三亚甲基-膦酸(AMP)。四-膦酸的实例包括乙二胺四亚甲基-膦酸(EDTMP)、次氮基三-亚甲基膦酸(NTMP)、四氮杂环-十二烷四亚甲基膦酸(DOTMP)、二亚乙基-三胺五亚甲基膦酸(DTPMP)。
四环素及其衍生物为另一组具有骨亲和力的示踪物。它们通常用于在全身给药后的骨的荧光标记,表明其对矿化组织的足够亲和力。用于本发明的适合的四环素及其衍生物包括:例如盐酸氯四环素、盐酸去甲金霉素、多西环素、四环素、美他环素和土霉素。
本发明化合物范围内的其它骨靶向部分为双膦酸盐,例如,例如乙烷-1-羟基-1,1-双膦酸(EHDP)、二氯甲烷双膦酸(Cl2MDP)和3-氨基-1-羟基丙烷-1,1-双膦酸(AHPDP)。
7.杂环分子
发现一系列小的5-元杂环分子在常规的药物动力学研究中具有高度的骨亲和力。关于其结构,参见Willson等,Med.Chem.Lett.,6:1043(1996)和Willson等,Med.Chem.Lett.6:1047(1996)。选择的杂环分子与雌激素药己烷雌酚缀合产生了具有所需骨亲和力的缀合物。Willson,文献同前。照此,杂环分子可以用作本发明的骨靶向分子。
V.连接体
在本发明的某些实施方案中,β-肾上腺素能药剂和骨靶向部分彼此例如通过在经各部分上的活性基团形成适合的共价键直接共价结合。优选的连接体官能团为伯或仲胺类、羟基、羧酸基团或硫醇-反应基。例如,所述部分上的酸基团可以分别与另一部分上的胺、酸或醇缩合,以形成相应的酰胺、酸酐或酯。
除羧酸基团、胺基和羟基外,用于在两个或更多个部分之间形成键的其它适合的活性基团还包括磺酰基、巯基、硫醇和卤酸(haloicacid)以及羧酸的酸酐衍生物。
在其它实施方案中,药物缀合物中的部分可以通过中间的连接体彼此共价连接。连接体有利地具有两个活性基团,其中之一可以与β-肾上腺素能药剂上的活性基团互补。而其中另一个可以与骨靶向部分上的活性基团互补。例如,如果β-肾上腺素能药剂和骨靶向部分均具有游离的羟基,那么连接体可以适当为二酸,他可以与两种化合物均起反应而在两个残基之间形成二醚键。除羧酸基团、胺基和羟基外,形成药物活性部分之间的键的其它适合的活性基团还包括磺酰基、巯基和卤酸(haloic acid)以及羧酸的酸酐衍生物。
适合的连接体如下表1中所列。
第一药物活性化合物活性基团 | 第二药物活性化合物活性基团 | 适合的连接体 |
胺 | 胺 | 二酸 |
胺 | 羟基 | 二酸 |
羟基 | 胺 | 二酸 |
羟基 | 羟基 | 二酸 |
酸 | 酸 | 二胺 |
酸 | 羟基 | 氨基酸、羟基烷基酸、巯基烷基酸 |
酸 | 胺 | 氨基酸、羟基烷基酸、巯基烷基酸 |
适合的二酸连接体包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、邻苯二甲酸、异邻苯二甲酸和对苯二酸。尽管称作二酸,但是本领域技术人员认为在某些情况中,优选将相应的酰基卤或酸酐(单侧或双侧)用作连接体试剂。优选的酸酐为琥珀酸酐。另一种优选的酸酐为马来酸酐。本领域技术人员可以使用其它酸酐和/或酰基卤达到良好效果。
适合的氨基酸包括γ-丁酸、2-氨基乙酸、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。此外,适合的氨基酸的酸性基团可以被转化成酸酐或酰基卤形式,此后将它们用作连接体。典型的连接体为聚谷氨酸或聚天冬氨酸或通过修饰A和/或B且随后形成键而形成的连接基团。
适合的二胺类包括1,2-二氨基乙烷、1,3-二氨基丙烷、1,4-二氨基丁烷、1,5-二氨基戊烷、1,6-二氨基己烷。
适合的氨基醇类包括2-羟基-1-氨基乙烷、3-羟基-1-氨基乙烷、4-羟基-1-氨基丁烷、5-羟基-1-氨基戊烷、6-羟基-1-氨基己烷。
适合的羟基烷基酸包括2-羟基乙酸、3-羟基丙酸、4-羟基丁酸、5-羟基戊酸、5-羟基己酸。
可以使用的键的实例包括一种或多种可水解基团,它们选自由酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、环酮缩醇、硫酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黄原酸酯、硫醇、硫酯和磷酸酯组成的组。
在其它实施方案中,可以将皮质类固醇和其它药物活性部分结合形成盐。
在其它实施方案中,β-肾上腺素能药剂和骨靶向部分通过桥连的连接体的非共价结合连接。例如,当骨靶向分子为单克隆抗体时,连接体可以适当为使用本领域公知的生物素-抗生物素蛋白法获得的生物素-抗生物素蛋白键。
抗生物素蛋白对辅酶生物素具有高度亲和力。这是一种被开发用于使抗体与不同化合物缀合的强的非共价相互作用。生物素或抗生物素蛋白适当与β-肾上腺素能药剂或抗体成分偶联。照此,许多不同的用于连接β-肾上腺素能药剂和抗体的方案是可能的。例如,生物素适当与抗体连接形成生物素化抗体复合物,而抗生物素蛋白适当与β-肾上腺素能药剂连接形成抗生物素蛋白-β-肾上腺素能药剂复合物。两种复合物随后反应而生成抗体-生物素-抗生物素蛋白-β-肾上腺素能药剂缀合物。
VI.关于骨靶向的试验
可以使用本领域公知的任何技术测定本发明缀合物产生的骨靶向的功效。作为功能试验,可以通过测定本发明缀合物与骨的结合或通过监测过给予本发明组合物后骨的情况来完成这一试验。
可以在体外测定缀合物与骨的结合。特别地,可以通过在用羟磷灰石处理前和处理后测定本发明缀合物在缓冲液的UV光谱来测定本发明缀合物与羟磷灰石(骨的矿物质成分)的结合。进行这种测定的操作步骤描述在美国专利第6,214,812号中,将该文献的内容引入本文作为参考。可以用于评价骨靶向的另一种标准试验为羟磷灰石色谱法试验,例如,其中在羟磷灰石柱上的保留时间可以用于检测可能在体内被靶向至骨的活性剂。
或者,可以在体内测定骨的靶向。例如,可以通过使缀合物与骨示踪物,包括例如99mTc复合且跟踪该示踪物,测定本发明缀合物在大鼠体内的生物分布。特别地,通过尾静脉给体重为160-140g的雄性大鼠静脉内注射。这类测定描述在例如上述美国专利第6,214,812号中。
可以使用本领域公知的任意方法检测骨的情况,包括,但不限于监测钙水平、监测骨量或骨密度、监测骨更新、监测骨吸收的改变或监测来自给予本发明组合物后患者的生物样品(例如血液、血浆、血清、尿或骨)中骨特征的改变。例如,可以通过原子吸收光谱法(Cali等,Clin.Chen.,19:1208-1213(1973))、与邻-甲酚酞络合酮螯合(Harold等,Am.J.Clin.Pathol.,45:290-296(1966))或使用猪胰腺α淀粉酶正磷脂酶D的酶方式(Kimura等,Clin.Chem.,42:1202-1205(1996)测定血清钙水平。监测血清钙水平特别适用于患有与甲状旁腺功能亢进、肾衰竭或因恶性肿瘤导致的血钙过多相关的骨病的患者。在这类患者中,治疗过程中钙水平下降表明骨病正在得到改善。
可以通过检测骨更新的一种或多种生物化学标记的水平来监测骨形成,包括骨钙蛋白、骨特异性碱性磷酸酶和I型胶原蛋白的I型C-末端前肽(CICP)。例如,可以使用商购的免疫测定法,例如来自Immuno Biological Laboratories(Hamburg,德国)或DiagnosticSystems Laboratories,Inc.(Webster,Tex.)的酶联免疫吸附测定法(ELISA)试剂盒或来自Phoenix Pharmaceuticals,Inc.(Belmont,Calif.)或Biomedical Technologies Inc.(Stroughton,Mass.)的放射性免疫测定法试剂盒检测骨钙蛋白的水平。或者,可以使用蛋白质印迹法。监测骨钙蛋白水平特别适用于患有如下骨病的患者:例如骨质疏松症,包括因I型糖尿病导致的骨质疏松症。在患有高度骨更新的骨质疏松症患者中,例如因PTH过量、性激素缺乏、恶性肿瘤或废用(disuse)导致的骨质疏松症的患者中,骨钙蛋白水平在治疗过程中下降表明骨病正在得到改善。可以使用商购的免疫测定法试剂盒,例如ALKPHASE-BTM免疫测定法试剂盒(Quindel Corp.,San Diego,Calif.)监测骨特异性碱性磷酸酶活性。可以使用来自Quindel Corp.(SanDiego,Calif.)的ELISA试剂盒监测血清中胶原蛋白产生的生物化学指示剂CICP。
可以通过测定交联胶原蛋白,例如游离脱氧吡啶啉和游离吡啶啉胶原蛋白交联物的水平来监测骨吸收的改变。可以使用商购试剂盒,例如来自Immuno Biological Laboratories(Hamburg,德国)的ELISA测定尿样中的游离脱氧吡啶啉或游离吡啶啉。在治疗过程中游离脱氧吡啶啉或游离吡啶啉的量下降表明骨病正在得到改善。
还可以监测按照本发明方法治疗的患者的骨量和骨密度。可以使用放射摄影成像技术,例如双-能量吸收测定法测定骨量。可以通过定量计算机X射线断层术测定骨密度。在治疗过程中骨量或骨密度增加表明患者的骨病正在得到改善。
VII.联合用药
例如,可以将本主题药物缀合物与多种其它药物在相同或不同制剂中共同给药。例如,本主题β-肾上腺素能拮抗剂缀合物可以用作治疗方案的一部分,其中将它们与抑制骨吸收的其它药剂,例如对破骨细胞起作用的药物联合。正被开发用于抑制骨吸收的靶/药物包括,但不限于OPG/RANKL/RANK系统、组织蛋白酶K抑制剂、玻连蛋白受体拮抗剂、雌激素(estren)、白细胞介素-6和gp 130系统、细胞因子和生长因子。
可以与本主题β-肾上腺素能拮抗剂共同给药的其它典型活性剂包括替勃龙、新的SERMs、雄激素、生长激素、胰岛素样生长因子-1和雷奈酸锶(stontium ranelate)。
可以与本主题β-肾上腺素能激动剂共同给药的典型活性剂包括那些促进骨形成的活性剂,例如降低-脂质的他汀类(statins)和促进PTH钙溶解(calcilytic)释放的活性剂。
在某些优选的实施方案中,如果合适,可以将本发明组合物的β-肾上腺素能药与瘦素拮抗剂或激动剂共同给药。本文所用的瘦素拮抗剂指的是中和或阻止或以其它方式减少通过瘦素受体活化引发的功能或作用的因子。这类拮抗剂可以包括结合瘦素或结合瘦素受体的化合物。这类拮抗剂还可以包括中和、阻止或以其它方式减少瘦素受体输出的化合物,即不会在受体/配体相互作用水平上发生的瘦素与瘦素C)受体结合后的瘦素信号传导途经中的胞内步骤,即影响瘦素/瘦素受体信号传导的下游事件。瘦素拮抗剂可以包括,但不限于蛋白质、抗体、小有机分子或碳水化合物,例如,例如乙酰基苯酚化合物、特异性结合瘦素的抗体、特异性结合瘦素受体的抗体和包括可溶性瘦素受体多肽序列的化合物。
瘦素拮抗剂的实例为乙酰基苯酚类,已知它们适用作减肥和抗糖尿病化合物。因为乙酰基苯酚类为瘦素受体拮抗剂,所以它们防止瘦素与瘦素受体结合。因此,根据本发明的教导,这些化合物可以有效地使得骨量增加。关于可以用作瘦素拮抗剂的乙酰苯酚类的具体结构,参见美国专利第5,859,051号。
瘦素拮抗剂还可以包括:减少、抑制、阻断、消除或干扰瘦素与其受体或其胞外结构域结合的活性剂或药物;减少、抑制、阻断、消除或干扰瘦素产生或活化的活性剂;为驱动瘦素产生或合成的信号的拮抗剂的活性剂;和防止瘦素达到其受体,例如防止瘦素通过血脑屏障的活性剂。这类活性剂可以为抑制或防止瘦素与其受体相互作用或瘦素产生的任意有机分子(例如,参见美国专利第5,866,547号)。瘦素拮抗剂包括,但不限于抗-瘦素抗体、受体分子和特异性结合瘦素并且防止瘦素与其关连受体结合的衍生物。
本文所用的瘦素激动剂指的是活化、诱导或以其它方式增加引发瘦素受体的功能或作用的因子。这类激动剂可以包括结合瘦素或结合瘦素受体的化合物。这类激动剂还可以包括活化、诱导或以其它方式增加瘦素受体输出的化合物,即不会在受体/配体相互作用水平上发生的瘦素与瘦素受体结合后的瘦素信号传导途经中的胞内步骤,即影响瘦素/瘦素受体信号传导的下游事件。瘦素激动剂可以包括,但不限于蛋白质、抗体、小有机分子或碳水化合物,例如,例如瘦素、瘦素类似物和特异性结合和活化瘦素的抗体。
其它瘦素拮抗剂和激动剂可以在美国专利第5,972,621号;5874,535号;和5,912,123号中找到,将所有这三篇文献完整地引入本文。
VIII.骨病
可以使用本发明β-肾上腺素能拮抗剂治疗和/或预防的骨病包括特征在于与相应的未患病骨相比骨量减少的作为骨丢失结果的骨病。这类骨病包括全身性的和局限性的骨丢失。术语“全身性的骨丢失”指的是在多个骨骼部位或整个骨骼系统中的骨丢失。术语“局限性的骨丢失”指的是在一个或多个具体的确定的骨骼部位上的骨丢失。全身性的骨丢失通常与骨质疏松症有关。骨质疏松症在绝经后妇女中最常见,其中雌激素产生显著减少。然而,骨质疏松症还可能为类固醇诱导的(与下面的糖皮质类激素疗法相同)并且因衰老在男性中观察到。骨质疏松症还可以由疾病诱导,包括,例如类风湿性关节炎。骨质疏松症还可以由继发性原因诱导,包括,例如糖皮质激素疗法(与上述类固醇诱导的相同),或他可以在没有确定的原因下而发生,即特发性骨质疏松。在本发明中,优选的方法包括治疗或预防骨质疏松人的异常骨吸收。局限性的骨丢失与牙周病、骨折和假体周围骨质溶解相关(换句话说,其中骨吸收在假体性植入物附近发生)。全身性或局限性骨丢失可以因废用而发生,对于那些被局限于床或轮椅上或那些不动肢体固定在硬质敷料或牵引中的患者来说这常常是个问题。本发明的方法和组合物适用于治疗和或预防下列情况或疾病状态:骨质疏松症,可以包括绝经后骨质疏松、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、疾病诱导的骨质疏松症、特发性骨质疏松;骨质稀少、佩吉特病;异常增加的骨更新、骨软化症、肾性骨营养不良、牙周病、骨折;和与假体周围骨质溶解相关的局限性骨丢失。
低骨量疾病中的关键参数为对骨折的易感性。由于对骨折的易感性不能直接测量,所以测定骨量或骨矿物质密度为骨对骨折如何易感提供了指示。尽管在低骨量与对骨折的易感性增加之间存在相关性,但是有时存在不一致性,这可以归因于骨的几何形状和小梁结构的变化。一般来说,骨量(或骨密度或骨体积)和骨几何形状用于获得骨看起来如何的静止图像,从其中可以推断骨的机械特性(例如强度、刚度和强直性)并且可以由本领域技术人员确定有关骨折风险的预测。在动物模型中,组织形态测定法措施对分析骨量、几何形状和形成速率是有利的。吸收速率较难以表征,因为破骨细胞数量的计数或表面积并非代表破骨细胞活性。然而,大量血清和尿标记可以利用并且可以用于检测骨分解产物。例如,来自Biohealth Diagnostics的骨吸收试剂盒Osteomark测定尿交联的N-端肽类NTx,它在骨断裂(吸收)过程中被释放入血流。可以直接测定骨的机械特性,例如,但不限于张力压迫和弯曲中的强度、强直性和最大负荷。可以通过例如,但不限于单和双光子吸收测定法(SPA和DPA)、单和双X-射线吸收测定法(SXA和DXA)、定量计算机X射线断层术(QCT)、超声(US)和核)磁共振成像术(MRI)这类方法测定骨量和骨的几何形状(例如,参见Guglielmi等,1995,Eur Radiol.5(2):129-39)。
本发明的骨靶向的β-肾上腺素能激动剂可以用作特征在于与相应的未患病骨相比骨量增加的骨病的治疗的一部分。典型的障碍包括,但不限于骨石化病、骨硬化和骨软骨病。
骨靶向的β-肾上腺素能激动剂可以用于治疗弥漫性特发性骨肥厚(dish),即一种未知原因的障碍,其特征在于通常在腱和韧带附加在骨上时,在经受正常或异常应力的骨骼部位上的骨形成过度。脊柱是涉及的主要部位,不过,还可能影响脊柱外侧部位。某些患者可能在术后或对共存的疾病,例如类风湿性关节起反应而发生骨化。这种疾病也称作其它名称,包括脊椎炎性韧带骨化(spondylitis ossificansligamentosa)、脊椎关节强硬性骨肥厚(spondylosis hyperostotica)、老年性脊柱关节强直性骨肥厚、福雷斯蒂尔(Forestier)病、变形性椎关节强硬和脊椎骨赘病。类风湿性关节炎和DISH(RA/DISH)可以在相同患者中共存。
本主题骨靶向的β-肾上腺素能激动剂还可以用于治疗骨肥厚,即骨生长过度,它可以导致形成从正常骨中突出的块(外生骨疣)。这种异常情况可以在大量肌肉骨骼障碍中观察到。
特征在于椎体流动性钙化和骨化的广泛形式的骨肥厚在弥漫性特发性骨肥厚DISH中发生。在胸椎中最常观察到放射照相的异常情况。在这种疾病中,钙化和骨化可以导致在脊柱前存在不透射线的屏蔽层。在不同的骨表面上通常观察到起止点病。
颅盖骨肥厚在不同病理情况中出现,包括佩吉特病、额骨内面(frontalis interna)骨肥厚、额骨干骺端(frontometaphyseal)发育异常、纤维性发育异常、贫血、颅骨骨干(craniodiaphyseal)发育异常和骨骼转移。
骨内骨肥厚存在三种亚型:范布切姆(Van Buchem)综合征、硬化性骨化病(Sclerosteosis)和Worth综合征。在范布切姆综合征中,下颌骨重度扩大、牵连脑神经、突起的前额和增宽的鼻桥、管形骨中骨膜赘疣、骨硬化和扩大的肋骨和锁骨以及脊柱的放射密度增加为特征性的。在硬化性骨化病中,患者可以存在过度的身高和体重、奇异的颜面、器官距离过远、耳聋、面神经麻痹、并指、指甲缺乏或发育不良和末端指骨径向偏差。在放射照片上,观察到颅骨和下颌骨的进行性显著性骨肥厚。在Worth综合体征,颌扩大和腭块存在(腭圆枕)为重要的临床体征。通过放射照相手段可以观察到在管形骨中皮层肥厚,但没有扩张或异常模造。
婴儿骨外层肥厚,也称作卡菲(Caffey′s)病的特征在于软组织小瘤、骨膜炎和骨肥厚。骨(下颌骨、锁骨、肩胛骨、肋骨、管形骨)和相邻筋膜、肌肉和结缔组织受到影响。该病最显著的特征皮层骨肥厚作为软组织直接膨胀开始并且持续至骨皮层,并且可能导致骨的正常厚度倍增或三倍增加。还鉴定了颅骨或管形骨的破坏性损害。
胸肋锁骨骨肥厚的特征在于区别性的骨生长过度和锁骨、上肋骨和胸骨的前部的软组织骨化。骨过度生长可以导致锁骨下静脉闭合。在胸壁和脊柱的前部和上部中观察到显著的放射照相异常情况。可以观察到与关节强硬性脊椎炎、弥漫性特发性骨肥厚或牛皮癣性脊椎炎那些类似的脊柱向外生长。
维生素A中毒和长期使用异维A酸也与骨骼骨肥厚(参见维生素A过多症)。
特征在于骨肥厚、骨炎和皮肤病变的不同类障碍称作SAPHO综合征。该术语还包括胸肋锁骨骨肥厚、与掌跖脓疱病相关的关节-骨炎和与严重痤疮相关的关节-骨炎。骨硬化为显性的放射照相异常。
在其它实施方案中,本发明的骨靶向的β-肾上腺素能拮抗剂和激动剂可以用于促进或抑制骨向内生长入假体。
骨靶向的β-肾上腺素能激动剂可以用于进一步促进骨不连接性骨折部位的连接,促进不愈合性伤口的愈合并且促进牙植入物整合入骨。
本发明还包括与骨量无关的骨病。例如,本发明包括,但不限于矿物质含量、异常基质化合物(例如胶原蛋白)改变的疾病或异常局部向外生长。
IX.治疗骨障碍的药物制剂和方法
可以配制和给予本发明的组合物以便通过使活性组分与哺乳动物体内活性剂作用部位产生接触的任意方式抑制各种骨病状态。可以通过可利用于作为单独的治疗活性组分或与治疗活性组分联合用药的药物结合的任意常规方式给予它们。可以单独给予它们,但一般与药物载体一起给予,所述的药物载体基于选择的给药途径和标准制药实践进行选择。
可以使用一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂按照常规方式配制按照本发明使用的药物组合物。可以为各种给药途径配制本发明的治疗组合物,包括全身和局部或局限化给药。技术和制剂通常可以在Remmington′s Pharmaceutical Scienees,Meade Publishing Co.,Easton,PA中找到。就全身给药而言,优选注射,包括肌内、静脉内、腹膜内和皮下注射。为了进行注射,可以将本发明的治疗组合物配制成液体溶液,优选在生理相容性缓冲液,例如Hank′s溶液或林格液中配制。此外,可以将治疗组合物配制成固体剂型并且在使用前即刻再溶解或悬浮。还包括冻干剂型。
就口服给药而言,治疗组合物可以采用如下剂型:例如使用药学上可接受的赋形剂,通过常规方式制备的片剂或胶囊,所述的药学上可接受的赋形剂例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙);润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅);崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠);或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以通过本领域众所周知的方法给片剂包衣。口服给药用液体制剂可以采用例如溶液、糖浆剂或混悬液的剂型,或可以将它们制成在使用前用水或其它适合的媒介物构建的干燥产品。可以使用药学上可接受的添加剂,通过常规方式制备这类液体制剂,所述的药学上可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪);乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶);非水媒介物(例如杏仁油(ationd oil)、油酯类、乙醇或分级分离的植物油);和防腐剂(例如甲基或丙基-对-羟基苯甲酸酯类或山梨酸)。如果合适,这些制剂还可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。
可以适当配制口服给药用制剂以便使活性剂受控释放。就口含给药而言,治疗组合物可以采用用常规方式配制的片剂或锭剂形式。就通过吸入给药而言,便利的是以来自加压包装或喷雾器、使用适合的推进剂的喷雾剂呈现形式递送根据本发明使用的组合物,所述的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。就加压气溶胶而言,可以通过提供递送经计量的量的阀门测定剂量单位。例如,可以配制含有治疗剂和适合的粉末基质,例如乳糖或淀粉的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒。
可以配制用于通过注射,例如通过快速推注或连续输注进行的肠胃外给药的治疗组合物。可以将注射用制剂以单位剂型提供,例如以添加了防腐剂的安瓿或多剂量容器形式。这些组合物可以采用这样的形式例如在油或水媒介物中的混悬液、溶液或乳剂形式,并且可以含有配制试剂,例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者,活性组分可以为在使用前用适合的媒介物,例如灭菌无热原水构建的粉末形式。
除上述制剂外,还可以将治疗组合物配制成储库制剂。可以通过植入(例如经皮下或肌内)或通过肌内注射给予这类长效制剂。因此,例如,可以使用适合的聚合物或疏水性物质(例如制成在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂或作为微溶性衍生物,例如作为微溶性盐配制治疗组合物。
还可以通过透粘膜或透皮方式进行全身给药。就透粘膜或透皮给药而言,适合于透过屏障的穿透剂用于制剂中。这类穿透剂一般为本领域中公知的,并且包括,例如用于透粘膜给予胆汁盐和梭链孢酸衍生物。此外,洗涤剂可以用于促进透入。
可以通过鼻用喷雾剂或使用栓剂进行透粘膜给药。就局部给药而言,可以将本发明的组合物配制成本领域中一般公知的软膏剂、药膏、凝胶剂或霜剂。可以局部使用洗液以便治疗损伤或炎症,从而加速愈合。为了进行口服给药,将治疗组合物配制成常规口服给药剂型,例如胶囊、片剂和补药。
如果需要,可以将治疗组合物提供在包装或配药装置中,它可以含有包含活性组分的一个或多个单位剂型。例如,包装可以包括金属或塑料箔,例如泡眼包装。包装或配药装置可以附具有给药的用法说明。
还可以将本发明的组合物配制成缓释和/或定时释放制剂。可以用本领域技术人员众所周知的缓释方式或递送装置制备这类缓释和/或定时释放制剂,所述的缓释方式或递送装置例如描述在下列美国专利中:第3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;4,710,384;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;和5,733,566,将这些文献披露的内容各自引入本文作为参考。本发明的药物组合物可以用于使用例如,羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球等或其组合提供一种或多种活性组分的缓释或持续释放,从而以不同比例提供期望的释放特性。可以轻易地选择本领域普通技术人员公知的适合的缓释制剂,包括本文所述的那些缓释制剂,用于本发明的药物组合物。因此,本发明包括适合于口服给药的适用于缓释的单一单位剂型,例如,但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊、胶囊形片剂、粉剂等。
X.剂量
给药剂量为足以使骨病的症状产生改善的化合物的治疗有效量,并且当然随已知因素的不同而改变,例如特定活性组分的药效学特征及其给药方式和途径;接受者的年龄、性别、健康情况和体重;症状的性质和程度;同时进行的治疗的类型、治疗频率和所需的作用。
可以通过在细胞培养物或实验型动物中的标准药物操作步骤测定本发明治疗组合物的毒性和治疗功效,例如用于测定LD50(使群体50%致死的剂量)和ED50(在50%群体中治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比为治疗指数并且可以将其表示为LD50/ED50比。优选表现出较大治疗指数的治疗剂。尽管可以使用表现出毒性副作用的治疗组合物,但是应考虑谨慎设计使这类治疗剂靶向至受侵害组织部位的递送系统,以便将对未感染细胞的潜在损害减少到最低限度,且由此减少副作用。
可以在配制用于人体的一定范围剂量中使用获自细胞培养试验和动物研究的数据。该剂量优选在包括几乎没有毒性或无毒性的ED50的循环浓度范围内。该剂量可以在这一范围内改变,这取决于所用的剂型和使用的给药途径。就用于本发明方法的任意活性剂而言,最初可以从细胞培养试验中估计治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量以便获得如在细胞培养物中测定的包括IC50(即实现对症状的半数最大抑制或生物化学活性的半数最大抑制的测试治疗剂浓度)的循环血浆浓度。这类信息可以用于更为精确地测定在人体中有用的剂量。例如,可以通过高效液相色谱法测定血浆中的水平。
可以理解小分子活性剂的合适剂量取决于本领域技术人员,例如临床医师已知的许多因素。小分子剂量可以改变,例如根据受试者或所处理的样品的同一性、大小和状况,如果可适用,进一步根据给予组合物的途径和从业医生期望小分子对本发明的核酸或多肽具有的作用。典型剂量包括毫克或微克量的小分子/千克受试者或样品重量(例如约1微克/千克-约500毫克/千克,约100微克/千克-约5毫克/每千克或约1微克/千克-约50微克/千克。
本文所述的这些方法决非包含了所有情况,并且适合于具体应用的额外方法对本领域技术人员显而易见。此外,可以通过与已知产生所需作用的化合物类似性进一步接近组合物的有效量
除非另有说明,本发明各方面的实施可以使用细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学、重组DNA和免疫学的常规技术,它们属于本领域的技术范围内。这类技术在文献中有完整地解释。例如,参见Sambrook,Fritsch和Maniatis编的MoleeularCloning A Laboratory Manual,2nd Ed.,(Cold Spring HarborLaboratory Press:1989);DNA Cloning,Volumes I和II(D.N.Glover编,1985);Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编,1984);Mullis等美国专利第4,683,195号;Nucleic Acid Hybridization(B.D.Hames& S.J.Higgins编1984);Transcription and Translation(B.D.Hames& S.J.Higgins编1984);Culture Of Animal Cells(R.I.Freshney,Alan R.Liss,Inc.,1987);Immobilized Cells and Enzynes(IRL Press,1986);B.Perbal,A Practical Guide To Molecular Cloning(1984);专题论文,Methods In Enzymology(Academic Press,Inc.,N.Y.);Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells(J.H.Miller和M.P.Calos编,1987,Cold Spring Harbor Laboratory);Methods InEnzymology,Vols.154和155(Wu等编),Immunochemical MethodsIn Cell and Molecular Biology(Mayer和Walker编,Academic Press,London,1987);Handbook Of Experimental Immunology,VolumesI-IV(D.M.Weir和C.C.Blackwell编,1986);Manipulating the MouseEmbryo,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold SpringHarbor,N.Y.,1986)。将本文引述的所有专利、专利申请和参考文献完整地引入作为参考。
典型技术方案
现在一般性地描述了本发明,通过参照下列实施例更易于理解本发明,这些实施例仅用于解释某些实施方案和本发明的实施方案的目的,并且并不用来限定本发明。
交感神经系统(SNS)为成骨细胞形成骨的强力抑制剂。首先通过分析不能产生去甲肾上腺素或肾上腺素的多巴胺β-羟化酶(Dbh)-缺陷型小鼠揭露这种功能。然而,这些突变小鼠展示出多种内分泌异常,这些异常掩盖了骨再建的交感神经调节的幅度或SNS在骨再建过程中具有的其它作用。这就是为什么我们在过去也不得不依赖药理学模型来研究骨形成的交感神经调节的原因。为了解释SNS是否在生理上调节骨再建的其它方面,缺乏β-肾上腺素能受体(βAR)的小鼠为选择的实验型模型,因为它们无法隐藏任意在低度交感紧张的其它小鼠模型中观察到的内分泌异常(参见下表2)。
WT | b2AR-/- | WT | Dbh-/- | |
瘦素胰岛素PTH皮质酮(ng/ml) | 2.97±0.680.384±0.12136.6±43.9203.8±39.1 | 3.61±0.500.372±0.16129.1±62.1192.3±24.4 | 2.1±0.500.341±0.0793.7±15.8118.7±43.3 | 3.0±0.400.577±0.1399.1±11.7238.5±46.8* |
β2AR为唯一的突触后β-AR,其表达可以在成骨细胞中检测到。与这一观察结果一致,使用β2AR-选择性激动剂沙丁胺醇处理WT成骨细胞刺激了cAMP产生,而用β1AR-选择性激动剂dobutamol处理不会产生该作用(附图5且数据未显示)。因此,我们使用了Adrb2-/-小鼠来研究交感神经信号如何影响成年动物的骨再建。
对6个月龄的Adrb2-/-小鼠的组织学分析揭示,与野生型(WT)同窝仔或缺乏βAR的小鼠相比,两种性别在骨量上的显著增加(附图1a且数据未显示)。尽管预计到了,但是在Adrb2-/-小鼠中观察到的骨量增加实质上大于在Dbh-/-小鼠中观察到的骨量增加。最可能是因为Adrb2-/-小鼠不具有Dbh-/-小鼠患有的任一内分泌异常。组织形态测定法分析显示Adrb2-/-小鼠展示出如由矿物质添附速率、骨形成速率、成骨细胞数量和成骨细胞覆盖的表面显著增加所定义的骨形成增加(附图1b)。更为预料之外的是Adrb2-/-小鼠中骨吸收实质减少的证据。这一结果因TRAP-阳性的多核破骨细胞覆盖的表面显著减少而从组织学上得以证实,从而提示破骨细胞分化中存在缺陷并且上述结果在生物化学上因破骨细胞功能的可靠指示剂脱氧吡啶啉(DpD)的尿消除减少而得以证实(附图1c)。这种交感神经信号以反向调节骨形成和骨吸收的能力在已知的骨再建的生理调节物中是独特的。这加强了骨量的交感神经调节的重要性并且使得我们研究骨吸收如何受到交感神经信号调节。
首先,我们分析了仅缺乏Adrb2的一个拷贝的小鼠并且将它们与用β-肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔治疗的WT小鼠进行比较,其给药促进了小鼠的骨形成。首先在WT、Adrb2-/-和Adrb2+/-成骨细胞中测定了Adrb2的表达。Adrb2+/-小鼠如Adrb2-/-一样与WT小鼠相比展示出了骨量增加(附图1a)。这是因骨形成增加和骨吸收减少所致(附图1b和1c)。就我们的知识而言,这种高骨量是迄今为止在Adrb2基因座上单倍剂量不足情况中报导的唯一表型结果。不同于在Adrb2+/-小鼠中的情况,普萘洛尔治疗WT小鼠不会以任何显著的方式影响骨吸收。这一观察结果确立了Adrb2的遗传失活揭示出了不能用药理学手段揭露的骨再建中的交感神经信号的生理功能。
我们接下来求问了交感神经信号是否直接影响破骨细胞系细胞的分化或功能。为了测试第一种假设,我们在有两种强效破骨细胞分化因子RANK-L和M-CSF存在下,将从骨髓巨噬细胞(BMMs)的培养物传代TRAP-阳性多核破骨细胞作为生物试验。证据的两种品系表明交感神经信号不会直接影响破骨细胞分化。首先,无论我们在测试的各诱导剂量下使用WT还是使用Adrb2-/BMMs,使用有限剂量的RANK-L和M-CSF处理BMMs后获得的TRAP-阳性多核破骨细胞的数量均类似,这表明BMMs可以在没有Adrb2存在下正常分化(附图2a)。其次,在BMMs分化成破骨细胞的过程中在培养基中添加bAR拟交感神经药异丙肾上腺素不会影响最终获得的TRAP-阳性多核破骨细胞的数量(附图2b)。在Adrb2和ISO-处理的WT分化破骨细胞中发现破骨细胞功能正常。使用MCS-F和RANK-L使WT或Adrb2BBMs分化2天,进行胰蛋白酶消化并且平板固定在牙质切片上2天。使用苏木精染色再吸收的凹并且对再吸收的凹面积进行定量(数据未显示)。
为了测试交感神经信号是否可以影响破骨细胞功能,我们使用异丙肾上腺素处理TRAP-阳性多核破骨细胞。首先,不同于在使用成骨细胞时观察到的情况,异丙肾上腺素处理不会在破骨细胞中诱导任何显著性的cAMP产生(附图2c)。相反,通过另一种也存在于破骨细胞上的G-偶联蛋白受体转导其信号的激素降钙素(CT)诱导cAMP产生的强烈刺激。其次,异丙肾上腺素处理WT成熟破骨细胞在测试其吸收牙质薄切片上的骨的能力时不会影响凹形成。
拟交感神经药不能以直接方式影响破骨细胞分化或功能使得我们测试了交感神经信号是否通过其在成骨细胞中的信号影响骨吸收。为了达到这一目的,我们进行了由小鼠颅盖制备的BMMs和成骨细胞的共培养。在该试验中,使用1,25-(OH)2维生素D3处理成骨细胞导致BMMs分化成TRAP-阳性多核破骨细胞。当在这种共培养试验中使用WT成骨细胞和BMMs时,向培养基中添加异丙肾上腺素显著增加了TRAP-阳性多核破骨细胞的数量(附图2d)。同样,当Adrb2-/-而非WT BBMs用于共培养时,异丙肾上腺素处理增加了破骨细胞分化,由此证实交感神经信号不会直接影响破骨细胞先祖分化。相反,当将Adrb2-/-成骨细胞与WT BMMs共培养时,异丙肾上腺素不能促进破骨细胞分化,从而提示交感神经信号通过经b2AR刺激破骨细胞分化因子在成骨细胞中的表达而有利于骨吸收。
为了测试这一假说,我们分析了在使用异丙肾上腺素处理后,编码破骨细胞分化的已知调节物的基因在成骨细胞中的表达。在WT成骨细胞中,异丙肾上腺素将编码破骨细胞分化所需的分泌分子的基因Rank-l的表达增加了近20-倍(附图2e)。当使用Adrb2-/-成骨细胞时,未检测到异丙肾上腺素诱导Rank-l表达,表明SNS的这一功能需要成骨细胞上存在b2-肾上腺素能受体。异丙肾上腺素处理还增加了已显示有利于破骨细胞分化的细胞因子Il6的表达(附图2f)。这些异丙肾上腺素的作用为特异性的,因为它不影响骨保护素(Opg)、M-CSF或测试的其它白细胞介素,例如IL2或ILIα的表达,其中所述的骨保护素为编码RANK-L的引诱物受体的基因(数据未显示)。
异丙肾上腺素处理成骨细胞促进cAMP产生使得我们测试了Rank-l和/或Il6表达是否受由cAMP信号途经活化的转录因子CREB(cAMP效应元件结合)调节。Rank-l和Il6启动子均含有真实的CREB结合位点。在使用磷酸-CREB抗体的染色质沉淀(ChIP)试验中,我们显实CREB特异性结合Rank-l和Il6启动子。此外,在电迁移率变动试验中,针对磷酸-CREB的抗体使得在异丙肾上腺素-处理的成骨细胞核提取物和CREB结合位点寡核苷酸温育时形成的蛋白质-DNA复合物过度移动。为了测定异丙肾上腺素处理是否通过结合这些基因的启动子的CREB增加Rank-l和Il6表达,我们使用Rank-l启动子-萤光素酶构建体在ROS 17/2.8成骨细胞中进行了DNA共转染实验。所有这些结果共同表明交感神经信号在成骨细胞中诱导信号事件的级联,导致CREB磷酸化及其与破骨细胞分化中涉及的两种基因Rank-l和Il6的启动子结合(数据未显示)。
为了测定这些发现的生物相关性,我们进行了两种实验。首先,我们使用异丙肾上腺素将WT小鼠处理3周并且在该处理期结束时分析了骨吸收参数和Rank-l和IL6的骨表达。基因表达分析显实,这种治疗尽管将骨中Rank-l和IL6的表达增加的程度小于在体外观察到的程度,但是OPG表达不受影响(附图3)。其次,为了测定这种生理调节可能在病理条件,例如绝经后发生的骨丢失中具有的作用,我们对1个月龄的WT和Adrb2-l-小鼠进行了卵巢切除并且在3个月后分析了它们。WT小鼠的卵巢切除术因骨吸收参数,例如破骨细胞表面和DpD尿排除增加而导致骨量减少30%(附图4)。相反,破骨细胞表面在Adrb2-/-小鼠卵巢切除术后未增加,其Dpd的尿排除也未增加,这表明在没有交感紧张存在下,骨吸收在卵巢切除术后不能被上调。持续的骨形成增加与骨吸收没有任何增加共同解释了为何Adrb2-/-小鼠维持了高于WT小鼠的骨量。
参考文献的引入
将本文提及的所有出版物和专利完整地引入本文作为参考,就如同特别和分别将单个出版物或专利引入作为参考一样。
尽管对于本领域技术人员实施和利用本发明来说,已充分详细地描述和举例说明了本发明,但是在不脱离本发明精神和范围的情况下进行各种变型、修改和改进应是显而易见的。
本领域技术人员易于理解,本发明充分适合于实现所述目的并获得所提及的及其中固有的那些目标和优点。本文中描述的方法和试剂代表优选的实施方案,是举例性的,并且不想作为对本发明范围的限制。对本领域技术人员将会发生其中的修改和其它利用。这些修改包括在本发明精神内并且由权利要求的范围定义。
对本领域技术人员来说将是显而易见的是,可以在不脱离本发明范围和精神的情况下对本文披露的本发明进行各种替换和修改。
应理解,尽管通过优选实施方案和可选特征具体披露了本发明,但是本领域技术人员可以采用本文中披露的构思的修改和变型,并且认为这类修改和变型属于由所附的权利要求定义的本发明范围内。
Claims (50)
1.一种缀合药物,它包含与骨靶向部分结合的β-肾上腺素能药剂,以便相对于单独的β-肾上腺素能药剂增加该β-肾上腺素能药剂局部递送至成骨细胞和/或其功效。
2.权利要求1所述的缀合药物,其中所述的β-肾上腺素能药剂和骨靶向部分共价结合。
3.权利要求1所述的缀合药物,其中所述的β-肾上腺素能药剂和骨靶向部分非共价结合。
4.权利要求1所述的缀合药物,关于由肾上腺素能拮抗作用而产生的不需要的副作用,该缀合药物的治疗指数大于单独的β-肾上腺素能药剂的治疗指数至少2倍。
5.一种影响骨代谢的缀合药物,其以如下通式(I)表示:
(A)m *(B)n
其中
A每次出现时独立地表示β-肾上腺素能药剂;
B每次出现时独立地表示骨靶向部分;
n和m各自独立地表示1或大于1的整数;并且
*表示使β-肾上腺素能药剂A与骨靶向部分B结合的共价或非共价相互作用。
6.权利要求5所述的缀合药物,其中A与B部分之间的结合相互作用在生理条件下是可逆的或被代谢,其中所述的缀合药物被分布和/或集中到骨中,解离释放A或A的前药形式。
7.权利要求5所述的缀合药物,其中A与B部分之间的结合相互作用是不可逆的,所述的β-肾上腺素能药剂相对于成骨细胞而言保留了β-肾上腺素能活性。
8.权利要求5所述的缀合药物,它以通式(II)A-L-B表示,其中,A和B如上所定义,并且L适合地为A与B的原子之间的共价键,或连接A与B形成所述缀合药物的共价连接体。
9.权利要求5所述的缀合药物,它以如下通式(III)表示:
A::B,其中A和B如上所定义;并且::表示A与B之间的离子键,它在适合的生理条件下解离以在靶向的成骨细胞附近释放A。
10.权利要求5所述的缀合药物,它以如下通式(IV)表示:
[(A-L’]n[B-L”]m
其中
A、B、n和m如上所定义;并且
L’和L”独立地表示连接基团,该连接基团彼此非共价地结合形成药物缀合物。
11.权利要求5所述的缀合药物,它以如下通式(V)表示:
(A)m *(B)n(T)p
其中
A、B、n、m和*如上所定义;
T表示除β-肾上腺素能药剂以外的治疗剂;并且
p为1或大于1的整数。
12.权利要求5-11任意一项所述的缀合药物,其中β-肾上腺素能药剂为β-肾上腺素能拮抗剂。
13.权利要求12所述的缀合药物,其中所述的β-肾上腺素能拮抗剂为β2-肾上腺素能受体的选择性拮抗剂。
14.权利要求12所述的缀合药物,其中所述的β-肾上腺素能拮抗剂选自由小有机分子、肽类、蛋白质、抗体和碳水化合物组成的组。
16.由如下通式结构(VII)表示的权利要求12所述的缀合药物:
及其旋光活性的异构体和药学上可接受的盐,
其中
R’1表示:-L-B;氢;卤素;C1-5烷基;C2-5链烯基;具有结构Y-X-Z-的基团,其中Y为直链或支链C1-4烷基,其任选被苯基或被任选被一个或多个卤素原子、羟基、C1-3烷基或烷氧基取代的苯基取代,X为氧或硫并且Z为甲基或乙基;具有结构R”-HNCO的氨甲酰基,其中R”为C1-5烷基;C1-5环烷基;C1-4烷氧基;苯基或取代的苯基,其中取代基选自一个或多个卤素原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基;苯基-低级烷基,其中苯基部分可以未被取代或被一个或多个卤素原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代;具有结构-N(-R”2)R”3的胺,其中R”2表示氢、低级烷基和羟基-取代的低级烷基,R”3表示氢、低级烷基、羟基-取代的低级烷基和苯基,或R”2和R”3可以与它们连接的氮直接连接在一起形成3-7元环,该3-7元环未被取代或被取代,优选被一个或多个低级烷基和羟基-低级烷基取代,或R”2和R”3可以通过氧、氮或硫原子连接形成任选被低级烷基取代的5或6元环;或具有氧、氮或硫作为杂原子的5或6元杂环;
R’2、R’3和R’4各自独立地表示:-L-B;或氢;
L合适地为共价键或共价连接体;
B表示骨-靶向部分,
R’1、R’2、R’3和R’4中至少一个为-L-B。
17.权利要求12所述的缀合药物,其中所述的β-肾上腺素能拮抗剂选自由如下药物的外消旋形式和对映异构形式组成的组:Acc 9369、醋丁洛尔、阿普洛尔、AMO-140、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布库洛尔、布尼洛尔、布诺洛尔、布拉洛尔、丁非洛尔、布他沙明、卡辛洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、环丙洛尔、氯拉洛尔、CP-331684、二醋洛尔、地来洛尔、地丙苯酮、艾生利特、艾司洛尔、己丙洛尔、法林洛尔、Fr-172516、羟基左布诺洛尔、ICI118551、茚诺洛尔、IPS 339、异洛尔、ISV-208、L-653328、拉贝洛尔、左布诺洛尔、左美丙嗪、LM-2616、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、氧烯洛尔、帕马洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、普西洛尔、普萘洛尔、SB-226552、索他洛尔、SR-58894A、SR-59230A、他佐洛尔、替诺洛尔、噻吗洛尔、替普洛尔、托利洛尔、美托洛尔、TZC-5665、UK-1745、心得静、扎莫特罗、YM-430及其前药。
18.权利要求5-11任意一项所述的缀合药物,其中所述的β-肾上腺素能药剂为β-肾上腺素能激动剂。
19.权利要求5-18任意一项所述的缀合药物,其中所述的骨靶向部分选自由四环素、钙黄绿素、DHEA、降钙素、二膦酸盐、膦酸(例如二-膦酸、三-膦酸、四-膦酸、四氨基膦酸)、焦磷酸盐、螯合剂、磷酸盐、氨基磷糖、雌激素、肽、骨唾液蛋白和骨桥蛋白,以及具有骨矿物结合结构域的蛋白质组成的组。
20.权利要求19所述的缀合药物,其中所述的二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、英卡膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、奈立膦酸盐、利塞膦酸盐、吡膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐。
21.权利要求19所述的缀合药物,其中所述的肽为小酸性肽。
22.权利要求21所述的缀合药物,其中所述的小酸性肽为(Asp)6或(Glu)6。
23.权利要求19所述的缀合药物,其中所述的肽与骨的矿质相,例如骨粘连蛋白、骨唾液蛋白或骨桥蛋白结合。
24.权利要求8所述的缀合药物,其中所述的连接体在生理条件下被裂解以在成骨细胞附近释放β-肾上腺素能药剂。
25.权利要求24所述的缀合药物,其中所述的连接体在生理条件下被裂解以在成骨细胞附近释放β-肾上腺素能药剂。
26.权利要求25所述的缀合药物,其中所述的连接体为二酸连接体或其酰基卤或酸酐。
27.权利要求24所述的缀合药物,其中所述的连接体为氨基酸或肽连接体。
28.权利要求24所述的缀合药物,其中所述的连接体为二胺。
29.权利要求24所述的缀合药物,其中所述的连接体为氨基醇。
30.权利要求24所述的缀合药物,其中所述的连接体为羟基烷基酸。
31.权利要求24所述的缀合药物,其中所述的连接体包括可水解的基团,其选自由酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、环酮缩醇、硫酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黄原酸酯、硫醇、硫酯和磷酸酯组成的组。
32.权利要求8所述的缀合药物,其中所述的连接体在生理条件下不被裂解,并且所述的β-肾上腺素能药剂在缀合药物形式中保持其活性。
33.增加哺乳动物中合成代谢骨生长和/或骨密度的方法,它包括对该哺乳动物给予治疗有效量的权利要求12-17任意一项的缀合药物。
34.权利要求33所述的方法,其中所述的哺乳动物患有骨病,该骨病的特征在于与相应的健康骨相比骨量减少。
35.权利要求34所述的方法,其中该方法为骨病的治疗或预防的一部分,所述的骨病选自:骨质疏松症、骨质稀少、佩吉特病、骨软化症、肾性骨营养不良、牙周病和与假体周围骨质溶解相关的局限性骨丢失。
36.权利要求35所述的方法,其中所述的骨质疏松症为绝经后骨质疏松症、类固醇-诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、疾病-诱导的骨质疏松症或特发性骨质疏松症。
37.权利要求34所述的方法,其中所述的哺乳动物具有特征在于性腺衰竭-诱导的骨丢失的骨病。
38.权利要求33所述的方法,其中将所述的缀合药物与一种或多种其它抑制骨吸收的药剂共同给药。
39.权利要求33所述的方法,其中将所述的缀合药物与瘦素拮抗剂共同给药。
40.用于减少哺乳动物中合成代谢骨形成的方法,它包括对该哺乳动物给予治疗有效量的权利要求18的缀合药物。
41.权利要求40所述的方法,其中将所述的缀合药物与一种或多种其它药剂共同给药,所述的其它药剂选自由瘦素、瘦素激动剂和降低脂质的他汀类组成的组。
42.权利要求40所述的方法,其中该方法为骨病的治疗的一部分,该骨病选自骨肥厚、骨石化病、骨硬化和骨软骨病。
43.权利要求33-42任意一项所述的方法,其中所述的哺乳动物为人类患者。
44.一种包装的药物,它包含以适用于人类患者形式的权利要求1-32任意一项的缀合药物,并伴随有说明该缀合药物在治疗或预防骨病中的适当应用和副作用的用法说明和/或标签。
45.增加哺乳动物中合成代谢骨生长和/或骨密度的方法,它包括对该哺乳动物给予治疗有效量的至少一种β2-选择性拮抗剂。
46.减少哺乳动物中合成代谢骨形成的方法,它包括对该哺乳动物给予治疗有效量的至少一种β2-选择性激动剂。
47.权利要求1-32任意一项的缀合药物在制备用于增加哺乳动物中合成代谢骨生长和/或骨密度的药物中的应用。
48.权利要求1-32任意一项的缀合药物在制备用于减少哺乳动物中合成代谢骨形成的药物中的应用。
49.β2-选择性拮抗剂在制备用于增加哺乳动物中合成代谢骨生长和/或骨密度的药物中的应用。
50.β2-选择性激动剂在制备用于减少哺乳动物中合成代谢骨形成的药物中的应用。
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