CN1308545A - 增加骨的韧性和劲度以及减少骨折的方法 - Google Patents
增加骨的韧性和劲度以及减少骨折的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1308545A CN1308545A CN99808353A CN99808353A CN1308545A CN 1308545 A CN1308545 A CN 1308545A CN 99808353 A CN99808353 A CN 99808353A CN 99808353 A CN99808353 A CN 99808353A CN 1308545 A CN1308545 A CN 1308545A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fracture
- bone
- described method
- pth
- increase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 317
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 146
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 title claims abstract description 53
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 246
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 244
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims abstract description 240
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims abstract description 185
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims abstract description 97
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 claims description 96
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 76
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 claims description 65
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 51
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 49
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 claims description 41
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 33
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 28
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 claims description 28
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 26
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 claims description 26
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 claims description 24
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 claims description 24
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 20
- 210000002320 radius Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 claims description 11
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 11
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 claims description 11
- 210000000614 rib Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000007981 Humeral Fractures Diseases 0.000 claims description 10
- 206010020462 Humerus fracture Diseases 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 9
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 8
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims description 8
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 8
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 208000027502 Ankle fracture Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 claims description 5
- 206010034246 Pelvic fractures Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 5
- 210000003692 ilium Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 108010073509 parathyroid hormone (1-31) Proteins 0.000 claims description 4
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 claims description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010061291 Mineral deficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000017375 Scheuermann Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 32
- 230000008859 change Effects 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 24
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 24
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 23
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 15
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 15
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241001247821 Ziziphus Species 0.000 description 13
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 13
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 13
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 10
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 210000001564 haversian system Anatomy 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 8
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 8
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 6
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 6
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 5
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 5
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- 241001484259 Lacuna Species 0.000 description 4
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 4
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- 102000006461 Parathyroid Hormone Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010058828 Parathyroid Hormone Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100032256 Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710180613 Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 2
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 2
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 210000003275 diaphysis Anatomy 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000010198 maturation time Effects 0.000 description 2
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- -1 phosphonic acid diester Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013001 point bending Methods 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- NNRMZXDHMCWWRV-RHBZDGMUSA-N (2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 NNRMZXDHMCWWRV-RHBZDGMUSA-N 0.000 description 1
- ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N Alizarin Natural products C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC=C3C(=O)C2=C1 RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006996 Aryldialkylphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010008184 Aryldialkylphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 240000002317 Camassia leichtlinii Species 0.000 description 1
- 235000000459 Camassia leichtlinii Nutrition 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000003044 Closed Fractures Diseases 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010214 Compression fracture Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010023509 Kyphosis Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000078511 Microtome Species 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101710191547 Peptidyl-tRNA hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 238000003723 Smelting Methods 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- MATBMWGLNMBFBE-UHFFFAOYSA-N [F].[Cr] Chemical compound [F].[Cr] MATBMWGLNMBFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- HFVAFDPGUJEFBQ-UHFFFAOYSA-M alizarin red S Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C2O HFVAFDPGUJEFBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002968 anti-fracture Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000000784 arm bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000007470 bone biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000004221 bone function Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N emetine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010045624 glutamyl-lysyl-alanyl-histidyl-aspartyl-glycyl-glycyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 108700000288 parathyroid hormone (1-28) Proteins 0.000 description 1
- 108010045398 parathyroid hormone-related peptide (1-36) Proteins 0.000 description 1
- 108010054971 parathyroid hormone-related protein (1-34) Proteins 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001694 thigh bone Anatomy 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009978 visual deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Abstract
本发明涉及一种使用甲状旁腺素而增加骨的韧性和/或劲度的方法、和/或减少骨折的可能性和/或严重性的方法。该方法可用于增加潜在的或实际的损伤部位的骨的韧性或劲度,该损伤部位例如有骨质疏松危险性或患有骨质疏松的人的髋关节或脊柱。本发明的方法可减少脊椎骨折的发生、减少多发性脊椎骨折的发生、减少脊椎骨折的严重性、和/或减少非脊椎骨折的发生。
Description
技术领域
本发明涉及一种服用甲状旁腺素而增加骨的韧性和/或劲度的方法、和/或减少骨折的可能性和/或严重性的方法。尤其是,本发明涉及在潜在的或实际的损伤部位中增加骨的韧性或劲度的方法,该损伤部位例如有骨质疏松危险性或患有骨质疏松的人的髋关节或脊柱。更具体的是,本发明涉及减少脊椎骨折的发生、减少多发性脊椎骨折的发生、减少脊椎骨折的严重性、和/或减少非脊椎骨折的发生的方法。
发明背景
现有的一些试剂诸如雌激素、膦酸二酯、氟化物或降钙素可预防骨质丢失并通过再充填重建空间而增加3-5%骨质,但是不会明显刺激净骨形成。通过阻止骨转换而保持的骨不能显著防止已经有明显骨质丢失的病人患骨折的危险性。通过刺激骨形成而增加骨强度的合成代谢剂优选的是可更好地防止已经患有骨质疏松的病人的骨折。
甲状旁腺素(PTH)是哺乳动物甲状旁腺分泌的、84氨基酸产物,它通过对包括骨在内的各种组织的作用来控制血清钙水平。牛和人PTH(PTH(1-34))的N末端34氨基酸在生物学上被认为是与全长激素等价的。现已证实激活PTH/PTHrP受体(PTH1受体)的PTH(例如包括1-31和1-38)、或PTHrP(PTH相关性的肽/蛋白质)、或者两者中任一或两者的类似物的其它氨基末端片段对骨质具有相似的生物作用,但这些作用的大小可以不同。
对人体中各种形式PTH的研究已证实了骨具有合成代谢作用,并且对其用于治疗骨质疏松和相关的骨疾病引起了显著的兴趣。在许多动物模型和人中已证实PTH对骨的显著合成代谢作用(包括刺激骨形成)可增加骨质和/或骨强度。
通常认为对人和相关动物模型使用PTH对皮质骨具有副作用。事实上,出现在甲状旁腺机能亢进疾病中的内源性PTH的自然增加可导致皮质骨变薄、并伴有小梁骨的连接性增强和小梁骨质增加。过去的研究提示,当Haversian皮质骨(发现于人和高级哺乳动物)在PTH的影响下重建时,将会出现骨的再分布从而使皮质骨的骨质和强度增加、同时小梁骨的骨质和强度亦增加。例如,在发表的用PTH的临床研究中,用外源性PTH治疗后皮质骨的骨质减少了,这些发现引起了关注,即PTH的治疗将导致皮质骨的骨质和强度降低。因这些研究而引起的关注之一是由于皮质骨的丢失将导致总骨骼的骨质的丢失。这在临床上相应的是在骨质疏松中,小梁骨与皮质骨相比丢失更大,意味着机械负荷主要由皮质骨承担。皮质骨的连续丢失将增加骨折的危险性。因此,骨质疏松的治疗剂对于保持或增加主要的剩余皮质骨是很重要的。
已经在非人动物中用Haversian模型进行了有关PTH对皮质骨的影响的调查研究,这些动物例如狗、雪貂、绵羊和猴,但是这些样本的研究范围对于数据统计分析的可靠性确实是太小了。由PTH治疗导致的变化对这些动物的皮质骨的机械性能的影响仍然是未知的。已发表的对啮齿动物的研究表明,在用PTH期间皮质骨骨质增加了、但停用PTH后此增加又消失了。然而,啮齿动物的皮质骨与Haversian皮质骨具有明显不同的结构,并且通过表面添附成形和吸收而进行重建、而不是通过骨单位的皮质内重建而重建。而且,当一种试剂例如PTH改变骨的几何形状使骨变粗时,对啮齿动物的较短的骨的生物力学测试的工艺限制,使测量产生伪像。这些伪像从推断大鼠的皮质骨未反应出人或其它动物的皮质骨基本骨单位重建的不安全性。因此,对诸如人的动物进行Haversian重建的现有数据表明,PTH对皮质骨可能具有副作用,从而因皮质骨的耗尽最后引起骨质丢失。
为此,人们普遍认为PTH的作用是患者需要同时或随后用抗吸收剂治疗才能使由PTH所致的骨质丢失达到最少。实际上,此模式已成为对妇女进行临床研究的基础。例如,对于子宫内膜异位,三种临床研究已经在绝经后妇女中使用PTH时同时用降钙素或雌激素治疗,或者在服用GnRH拮抗剂、醋酸那法瑞林的绝经前妇女中使用PTH。雌激素和PTH对皮质骨转换的反作用使得在用这两种试剂联合治疗期间仅仅观察PTH的作用特别困难。
现在仍然需要一种使用PTH使具有Haversian重建的人和其它动物的骨增加韧性和劲度的方法,和减少这些动物发生骨折的方法。而且,还需要一种增加皮质骨的质量和数量的方法。
发明概述
本发明包括一种通过使用甲状旁腺素而增加骨(优选皮质骨)的韧性和/或劲度的方法、和/或减少骨折的发生和/或严重性的方法。尤其是,本发明涉及增加骨的潜在或实际的损伤部位的韧性或劲度的方法。对于本领域的技术人员来说,增加骨的韧性和/或劲度可以用已知的许多方法来实现,例如增加骨矿物质密度、增加骨矿物质含量、增加断裂功,等等。在一个实施方式中,本发明的方法可减少脊椎骨折和/或非脊椎骨折的发生。本发明的方法可用于降低这些骨折的危险性或治疗这些骨折。尤其是,本发明的方法可减少脊椎骨折和/或非脊椎骨折的发生、减少脊椎骨折的严重性、减少多发性脊椎骨折的发生、提高骨的质量,等等。
该方法可增加潜在损伤部位的韧性或劲度,例如患骨质疏松的人的髋关节或脊柱;或者使骨质异常缺乏或差的骨结构的部位增加韧性或劲度。该方法还可增加诸如骨折之类的实际损伤部位的骨韧性或劲度,例如髋关节或脊椎。用本发明方法的优选病人是有骨质疏松危险或患有骨质疏松的妇女或男子,优选绝经后妇女,并且不依赖于同时使用激素替代疗法(HRT)、雌激素或同等疗法、或抗吸收剂疗法。在一个实施方式中,患者也可接受钙和/或维生素D的补充治疗。
甲状旁腺素例如重组的人甲状旁腺素的N末端氨基酸1-34可以周期性或者间歇给药。周期性给药方式优选的是包括用PTH的2个或更多个重建周期以及停用PTH一个或更多个重建周期。另外,根据本发明的方法,最后用甲状旁腺素后,骨的韧性和/劲度的增加可保持数个重建周期、或者直至数年。
附图的简要说明
图1A和1B表示用两种剂量的PTH治疗的动物在股骨中段(皮质骨)(A)和在近端股骨(网状骨质骨+皮质骨)(B)中的BMD(骨矿物质密度)和BMC(骨矿物质含量)明显大于对照组。
图2A和2B表示PTH对股骨中段的皮质骨中的机械强度和截面惯性矩(CSMI)的影响。
图3表明对照组和治疗组中的全身骨矿物质含量的DXA测定的百分比变化。
图4A-C表明对照组和治疗组的脊柱做DXA测定的百分比变化、2-4腰椎骨的面积(A)、骨矿物质含量(B)和骨矿物质密度(C)的百分比变化。
图5A和5B表明用甲状旁腺素治疗的灵长目的腰椎中的骨质(A)和骨强度(B)的增加。
图6A和6B表明用甲状旁腺素治疗的灵长目的肱骨骨干中段的恒定强度(B)和股骨颈的强度(A)的增加。
图7表明肱骨中段的骨膜表面和骨内膜表面上的骨形成率的活动。
图8表明PTH治疗与对照组相比的腰椎骨中的骨体素密度改变的直方图分析。注意停用PTH治疗后皮质骨腔隙中的密度增加。
图9表明与用安慰剂治疗的对照组相比、通过用PTH20μg/kg/天或PTH40μg/kg/天治疗23个月的病人的腰棘BMD的增加。
图10表明与用安慰剂治疗的对照组相比、通过用PTH20μg/kg/天或PTH40μg/kg/天治疗24个月的病人的股骨和髋关节颈的BMD的增加。
详细说明
本发明涉及一种使用甲状旁腺素而增加骨的韧性和/或劲度的方法、和/或减少骨折发生率的方法。本方法可用于增加潜在的损伤部位或实际的损伤部位的骨的韧性或劲度。该损伤一般包括:骨折、外科损伤、关节复位、矫形外科方法,等等。增加骨的韧性/或劲度一般包括:增加皮质骨的矿物质密度、增加骨的强度、增加抗负荷强度,等等。减少骨折的发生一般包括:与未治疗的对照人群相比,减少病人骨折的可能性或实际发生。
在本文中,极限压力是指骨样品所承受的最大压力;劲度是指负荷变形曲线的线性部分的斜率;断裂功是指断裂前负荷形成曲线下的面积。通过骨研究领域的标准方法可对上述每一项进行测定和计算。这些参数是根据固有物质性能和几何形状而确定的结构特性,可根据Turner CH.Burr DB 1993“骨的基本生物力学测定:指南(tutorial)”《骨》14:595-608所述的方法测定,该文献为本发明作参考文献。可使极限压力、劲度和断裂功正规化以得到固有物质性能,例如极限应力、弹性模量和韧性,它们不依赖于大小和形状。在本文中,极限应力是指样品可承受的最大应力;弹性模量是指物质的固有劲度;韧性是指每单位体积抗骨折的强度。每一项都可以通过本领域已知的方法确定。
同前。本文所指的股骨的骨强度通常使用较后部位的三点或四点弯曲、在股骨颈或在股骨体中段进行测量。骨损伤
本发明方法有益于可能患有或已经患有一处或多处骨折的患者。该方法可有益于哺乳动物患者,例如人、马、狗和猫,尤其是人。骨的损伤可能是赛马和狗的一大问题,也可能是家畜的一个问题。人可因意外、医疗手术、疾病或紊乱而患各种骨损伤。年轻时,骨损伤可能是由于骨折、修复骨折的医疗手术、或修复被损伤的关节或结缔组织而致,例如通过运动。骨损伤的其它形式在老年人中最多见,例如由骨质疏松、变性性骨疾病(例如关节炎或骨关节炎)、髋关节复位或与其它系统疾病(糖皮质类固醇骨质疏松、烧伤或器官移植)的治疗相关的继发性疾病而致的损伤。
优选的患者包括有骨质疏松危险性或患有骨质疏松的人(优选妇女)。骨质疏松的危险因素在本领域是已知的,包括男子和妇女的性腺功能减退性疾病(不论年龄、健康状况、诱导性腺功能减退的疾病或药物)、与骨质疏松有关的营养因素(最常见钙或维生素D低下)、吸烟、饮酒、与骨丢失有关的药物(例如糖皮质类固醇、甲状腺素肝素钠、锂、抗惊厥药等)、倾向下垂的视力下降、宇宙航行、固定术、长期住院或卧床休息、以及与骨质疏松危险性增加有关的其它系统疾病。存在骨质疏松的症状在本领域是已知的,包括至少一种脊椎压迫骨折的放射迹象、低骨质(特别是至少低于年轻人正常的平均值1个标准差)和/或无创伤骨折。
骨质疏松可导致脊椎和/或非脊椎骨折。非脊椎骨折的例子包括髋关节骨折、前臂末梢骨折、近端肱骨骨折、腕骨折、桡骨骨折、踝骨折、肱骨骨折、肋骨骨折、脚骨折、骨盆骨折、或它们的组合。本发明方法可用于减少这些骨折的危险性或治疗这些骨折。通过增加骨(例如髋关节、脊柱或该两者)的强度和/或劲度可降低骨折的危险性并有助于骨折的愈合。代表性的有患骨质疏松危险的妇女是绝经后妇女或绝经前妇女、性腺功能减退妇女。优选的患者是绝经后妇女,且与同时进行激素替代法(HRT)、雌激素或等同治疗、或抗吸收治疗无关。本发明方法对任何阶段的骨质疏松患者都是有效的,尤其是对早期和晚期阶段。
本发明尤其是提供了一种有效预防或降低患有骨质疏松或有骨质疏松加重危险的患者的骨折的发生。例如,本发明可降低脊椎或非脊椎骨折的发生、减小脊椎骨折的加重、降低多发性脊椎骨折的发生、提高骨的质量,等等。在另一个实施方式中,本发明方法对低骨质的患者或以前有骨折将来有多发性骨折危险的患者有效,例如脊柱骨折可能发展快的患者。
其他患者也可有骨损伤危险,对这样的患者本发明方法也有效。例如,许多有上述一种或多种骨折的患者可先期进行外科治疗骨损伤、或可在异常的低骨质或差的骨结构或矿物质缺乏的骨骼部位的骨进行矫形外科术。例如,外科术后的骨功能可用本发明方法得到恢复,该外科术例如关节复位(如膝或髋关节)或脊柱拉紧、或固定骨或骨骼的其它方法。本发明方法也可帮助在骨质异常缺乏或骨结构差的部位的骨进行手工矫形外科术后的恢复,该手术包括骨的外科切断,包括切骨术、关节复位,其中骨结构的丢失需要形成髋臼架,并防止修复偏移来进行重建。实施本发明的其他适合的患者包括那些患有甲状旁腺机能减退或脊柱后凸的患者,他们患有与甲状旁腺机能减退或进行性脊柱后凸有关或由其引起的损伤。骨的韧性和劲度
本发明方法通过增加骨的韧性、劲度或其二者而降低损伤的危险性或帮助损伤恢复。一般说,骨的韧性或劲度是由皮质骨、小梁骨和网状骨质骨的质量和强度形成的。本发明方法可提供正常人范围之内或之上的骨韧性、劲度、质量、和/或强度的水平。优选的是,本发明提高了导致损伤或产生损伤危险性的参数水平。与未治疗的对照人群相比,增加了韧性、劲度、或两者,或减少了骨折的危险性或可能性。
当骨的某些特征增强时,则可增强骨的韧性和/或劲度。这些特征包括骨矿物质密度(BMD)、骨矿物质含量(BMC)、活化频率或骨形成率、小梁数、小梁厚度、小梁的连接性和其它连接性、骨膜的和骨内膜的骨形成、皮质孔、截面骨面积和骨质量、抗负荷的强度和/或断裂功。本发明方法的效果优选是这些特征中的一种或多种特征的增强。
骨的某些特征如髓间隙和弹性模量降低时可增强骨的韧性和/或劲度。年轻人(柔韧和强劲)的骨含有的晶粒通常小于老年人骨的晶粒。因此,一般来说减小骨晶粒的大小可增加骨的韧性和劲度,并降低骨折的发生。另外,骨的晶粒成熟可提供其它所需的特征(包括增加骨的韧性和劲度)和/或减少骨折的发生。本发明方法的效果优选是增强这些特征中的一种或多种。
本发明方法可有效地增强几种骨的韧性和/或劲度。例如,髋关节骨如髂骨、大腿骨如股骨、脊柱如脊椎的骨、或臂骨如远端前臂骨或近端肱骨。韧性和/或劲度增强可以是整个骨、或局限于骨的某些部分增强。例如,通过增强股骨颈或股骨转子的韧性和/或劲度可增强股骨的韧性和/或劲度。通过增强髂嵴或髂棘的的韧性和/或劲度可增强髋关节的韧性和/或劲度。通过增强脊椎根、脊椎板或脊椎体的韧性和/或劲度可增强脊椎的韧性和/或劲度。该作用优先产生于脊柱某些部分的脊椎,例如颈椎、胸椎、腰椎、骶椎和/或尾椎。优选的是该作用产生于一个或多个中段胸椎和/或上腰椎。
这种韧性和/或劲度的增强可见于每一类型的骨中,或主要在一种类型骨中。骨的类型包括海绵状的(网状骨质的、小梁的或层状的)骨和致密的(皮质的或稠密的)骨和骨折骨痂。本发明方法优选通过作用于网状骨质骨或单独作用于皮质骨而增强韧性和/劲度。通过本发明方法也可使小梁骨变得柔韧和/或有劲度,该小梁骨附着有结缔组织。例如,在附着韧带、腱和/或肌肉的部位优先具有附加的韧性。
本发明的另一方面,增强韧性或劲度可降低骨折的发生。在这方面,增强韧性或劲度可包括减少脊椎骨折的发生、减少重度骨折的发生、减少中度骨折的发生、减少非脊椎骨折的发生、减少多发性脊椎骨折的发生、或其组合。甲状旁腺素
作为活性成分,组合物或溶液可加入甲状旁腺素的全长、84氨基酸型,尤其是人的hPTH(1-84)型,可通过重组、肽合成或从人的体液提取得到。例如参见本发明的参考文献美国专利号5,208,041。Kimura等在《生物化学生物物理研究会》114(2):493中报道了hPTH(1-84)的氨基酸序列。
上述组合物或溶液也可含有作为活性成分的人PTH或具有人PTH活性的大鼠、猪或牛的PTH片段或片段的变体,已由Kimmel等《内分泌学》1993,32(4):1577报道的在卵巢切除的骨质疏松大鼠模型中作了测定。
甲状旁腺素片段需要至少含有第一28N末端残基,例如PTH(1-28)、PTH(1-31)、PTH(1-34)、PTH(1-37)、PTH(1-38)和PTH(1-41)。PTH变体的各种形式含有1-5氨基酸取代基,它提高了PTH稳定性和半衰期,例如用亮氨酸或其它疏水氨基酸代替8和/或18位的蛋氨酸残基可提高PTH抗氧化的稳定性,用胰蛋白酶不敏感的氨基酸如组氨酸或其它氨基酸代替25-27区域内的氨基酸可提高PTH抗蛋白酶的稳定性。PTH的其它适合形式包括:PTHrP、PTHrP(1-34)、PTHrP(1-36)和PTH的类似物或激活PTH1受体的PTHrP。这些PTHrP的形式均包含在本文一般所用的术语“甲状旁腺素”中。该激素可通过已知的重组或合成方法得到,如在美国专利号4,086,196和5,556,940中所述,该文献为本发明的参考文献。
优选的激素是人PTH(1-34),也叫做特立帕肽(teriparatide)。在美国专利申请序列号60/069,075中描述了可用于本发明方法中的人PTH(1-34)的稳定溶液,如重组的人PTH(1-34)(rhPTH(1-34)),该文献为本发明的参考文献。在美国专利申请序列号60/069,875中描述了可用于本发明方法中的人PTH(1-34)的晶体形式,该文献为本发明的参考文献。使用甲状旁腺素的方法
甲状旁腺素通常以本领域已知的方法和剂型通过非肠道方式给药,优选皮下注射。在本发明参考文献美国专利申请序列号60/069,075中描述了可优先用于本发明方法中的人PTH(1-34)的稳定制剂。该专利申请还描述了可储藏和使用甲状旁腺素的许多其它制剂形式。甲状旁腺素的稳定溶液可含稳定剂、缓冲剂、防腐剂,等等。
用于溶液或组合物中的稳定剂包括:多羟基化合物,包括糖类,优选单糖或二糖,例如葡萄糖、海藻糖、棉子糖或蔗糖;糖醇,例如甘露糖醇、山梨糖醇或肌醇;以及多元醇,例如甘油或丙二醇或其混合物。优选的多羟基化合物为甘露糖醇或丙二醇。多羟基化合物的浓度范围可以是占总溶液的约1-约20重量份%,优选约3-10%。
用于本发明的溶液或组合物中的缓冲剂可以是药学上可接受的任何酸或盐的组合、且可使水溶液的pH保持3-7的范围,优选3-6。有用的缓冲系统例如有以醋酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐为原料的。优选的缓冲体系是以醋酸盐或酒石酸盐为原料的,最好的原料是醋酸盐。缓冲的浓度可以是约2mM-约500mM的范围,优选约2mM-100mM。
本发明的稳定溶液或组合物也包括肠道外可接受的防腐剂。这些防腐剂包括例如甲酚、苄醇、苯酚、氯苄烷铵、氯化苄乙氧铵、氯丁醇、苯基乙基醇、羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、乙基汞硫代水杨酸钠以及硝酸苯汞和乙酸苯汞。优选的防腐剂上甲氧甲酚或苄醇,最佳优选是甲氧甲酚。防腐剂的用量可以占总溶液的约0.1-约2重量份%,优选约0.3-约1.0重量份%。
因此,稳定的teriparatide溶液可含有甘露糖醇、乙酸盐和甲氧甲酚,5℃时的预期半衰期大于15天。
如需要,甲状旁腺素组合物可以是含不多于2%重量水的粉剂形式,这可通过将所选择的甲状旁腺素与上述的缓冲剂和稳定剂混合制备成无菌的激素水溶液进行冷冻干燥而得到。当制备冻干粉末时特别用作缓冲剂的是以酒石酸盐为原料的。尤其有用的稳定剂包括甘氨酸、蔗糖、海藻糖和棉子糖。
另外,甲状旁腺素可以用本领域所用的典型缓冲剂和赋形剂制备以稳定和加溶非肠道给药的蛋白质。本领域已知的药物载体及其制剂在Martin“Remington的药物科学”第15版,Mack出版公司,Easton(1975)中已经有描述。甲状旁腺素也可经肺、口、鼻、用栓剂或口服制剂给药。
将甲状旁腺素配制成给药有效剂量,即可增加患者一处或多处骨的韧性和/或劲度、和/或减少骨折的可能性和/或严重性的剂量。优选的是,有效量能改善皮质骨的结构、质量和/或强度。优选的有效量能减少脊椎骨折的发生、减少多发性脊椎骨折的发生、减少脊椎骨折的严重、和/或减少非脊椎骨折的发生。优选的是,一个接受甲状旁腺素治疗的患者也使用有效量的钙和维生素D,它们可加强激素的作用。甲状旁腺素的代表性有效量为大于约5μg/kg/天,尤其是用于人时,但该剂量可大到约10-40μg/kg/天,或者更大的剂量尤其是对增加皮质骨的韧性或劲度、或降低骨折的发生是有效的。患有甲状旁腺机能减退的患者需要附加或较高剂量的甲状旁腺素;这种患者还需要激素的替代疗法。甲状旁腺机能减退的替代疗法所需的剂量在本领域是已知的。在某些情况下,PTH的相对效果可在小于约5μg/kg/天的剂量下观察到,或者甚至小于约1μg/kg/天。
该激素可按常规给药(如每天或每周一次或多次)、间歇给药(如一天或一周内不规则)或周期性给药(如有规律地几天或几周为一周期给药、然后停药一周期)。优选的是,对于骨质疏松患者,1-7天PTH每天给药一次,一周期3个月-3年。周期性使用甲状旁腺素优选的方案是使用至少2个重建周期、再停用至少1个周期。另一个优选的方案包括至少用约12-约24个月、再停用至少6个月。在没有附加给药的情况下,数月给药的效果可维持一年或两年或更长。甲状旁腺素制剂的应用
本发明还包括含有本发明药物组合物且根据本发明方法使用的试剂盒。该试剂盒包含一个小瓶,此小瓶含有干燥或液体形式的本发明制剂和适合的载体。该试剂盒还包括以小瓶上标签的形式和/或以包含在包装小瓶的盒子中的插页的形式的说明书,用以说明化合物的用途和给药方法。该说明书可印在包装小瓶的盒子上。说明书包含诸如足够剂量和用法等有关信息、以便本领域工作者使用该药物。本领域的工作者包括任何可能使用该药物的医生、护士或技术人员。
本发明还涉及一种药物组合物,该组合物包括一种或多种甲状旁腺素的制剂,例如人PTH(1-84)或人PTH(1-34),并且适用于肠道外给药。本发明的一种或多种甲状旁腺素(例如人PTH(1-84)或人PTH(1-34))的制剂可用于制备适用于通过肠道外给药的组合物或药物。本发明还涉及制备适用于肠道外给药形式的组合物的方法,该组合物包括一种或多种甲状旁腺素(例如人PTH(1-84)或人PTH(1-34))的制剂。例如,采用常规技术、可以按几种方式制备液体或固体制剂。液体制剂可通过以下方法制备:即将一种或多种甲状旁腺素例如人PTH(1-84)或人PTH(1-34)溶解在适当的pH、包括缓冲剂或其它赋形剂在内的适合的溶剂(例如水)中,形成上述的一种稳定溶液。
下面的实施例是对本发明进行举例说明、而不是限制本发明。
实施例
实施例1 通过给兔使用rhPTH(1-34)以增强骨的强度和密度
实验方法
将一组最小的动物、接近9个月龄且重3.25-3.75kg的未受损的雌性新西兰白兔(HRP Inc.Denver,Pa.)按平均组体重分成3组,每组6只动物,通过皮质内重建形成骨单位。两个实验组接受剂量为10或40μg/ml/kg/天的生物合成PTH(1-34)治疗。对照组按1.0ml/kg/天给予含2%热灭活兔血清的酸化0.9M盐水。每天一次皮下注射PTH(1-34)或载体,一周5天,共140天。用含0.5%Ca和0.41%P的兔用实验室食物饲养兔,并自由饮水。
选择的剂量是根据一系列初步研究,结果表明:(1)按100μg/kg单独注射PTH(1-34)后,血清钙升高且24小时不回到基线值,而按50μg/kg的剂量单独注射后,血清钙在24小时内回到基线值,(2)按20μg/kg重复注射PTH(1-34)导致血清钙短暂升高、并6-24小时回到基线值,以及(3)按小于5μg/kg注射PTH(1-34)不改变骨表面的组织形态测定。
处死之前,在第55天和第63天按20mg/kg肌内注射一种双茜素标记物(Sigma,St.Louis)、在第15天和第7天按5mg/kg皮下注射一种双钙黄绿素标记物(Sigma,St.Louis)。按随意顺序用CO2麻醉兔,最后一次注射后约3-6小时,通过心脏穿刺然后腹膜内注射苯巴比妥(100mg/kg)处死动物,取血。去除右侧肱骨、双侧股骨、腰椎(L3-L5)和右侧胫骨。血液化学
通过计算机多道血清分析测定血清钙、磷、碱性磷酸酶、肌酸和脲氮。组织形态测定
在胫骨体中段的皮质骨和L3网状骨质骨上进行组织形态测定。处死后,从每只动物中去除这些骨,并在10%中性缓冲福尔马林中固定24小时。将组织在分级系列醇(70-100%,在真空下每级改变2,每次4小时)脱水。然后将样品置于二甲苯中,在真空下以20psi用异丁烯酸甲酯渗滤,2小时/步骤,再在Shandon Hypercenter自动加工器(Shandon Lipshaw,Pittsburgh,PA)中进行24小时渗滤。将样品包埋在含0.2%引发剂的2%DDK原生质(DelawareDiamond Knives,Wilmington,DE)中。用金刚锯(Delaware DiamondKnives,Wilmington,DE)切割胫骨的截面80μm厚、再用Goldner三铬染色。将约80μm厚的未染色截面加工以用于氟铬标记物的动态组织形态测定。在Reichert-Jung 2050切片机(Magee技术公司,Dexter,MI)上j2L3的sagittal面切割成5μm厚,再用McNeal四铬染色,或者留下未染色的作动态组织形态测定。
用Nikon荧光显微镜(Optiphot,Nikon,Tokyo,Japan)和半自动数字转换系统(Bioquant IV,R和M Biometrics,Nashville,TN)在150x放大率下进行组织形态测定。通过胫骨骨干中段的全部截面积测定骨膜、皮质内(endocortical)和内皮质(intracortical)的被膜的骨形成和吸收。对网状骨质骨的测定是在腰椎中央、距离周围皮质外壳边缘0.5mm的6mm2面积内进行的。命名原则是根据ASBMR委员会的组织形态测定命名原则(Parfitt AM,DreznerMK.Florieux FH,Kains JA,Malluche H,Meunier PJ,Ott SM,Recker RR 1987“骨的组织形态测定:命名原则、符号和单位的标准化。ASBMR组织形态测定命名原则委员会的报告”。《骨矿物质研究杂志》2:595:610)。根据钙黄绿素标记物测定动态参数。骨质测定
采用960A pQCT通过定量计算机断层X射线照相法(QCT或pQCT)对50%乙醇/盐水中的股骨中段和第4腰椎进行截面扫描、并用5.1版Dichte软件(Norland/Stratec,Ft.Atkinson,WI)分析。用148×148×1200μm的三维象素尺寸测定全部组织参数,包括体积骨矿物质密度(vBMD,mg/cm3)、截面积(X面积,mm2)和骨矿物质含量(BMC)。以1.2mm切片厚度乘以X面积计算体积。用外周双能量吸光测定法(pDEXA,Norland/Stratec)对置于含50%乙醇、盐水的浴器中的被切除的股骨的整个股骨颈进行扫描。特别是,用0.5×1.0mm的扫描步骤和0.04d的低限测定表面骨矿物质密度(vBMD,mg/cm2)、投影面积(cm2)和骨矿物质含量(BMC,g)。生物力学测试
在右侧股骨体中段和L5椎体中测定骨的力学性能。切除骨、清除结缔组织、用被等渗盐水浸过的纱布包裹、并在-20℃冷冻直至测试。测试前,将样品在室温下融化1-2小时。用MTS 810伺服水压测试机(MTS公司,Minneapolis,MN)将所有样品在37℃循环水浴中测试直至断裂。用HP 7090A测定描绘系统(Hewlett Packard,Camas,WA)记录负荷形成曲线。用数字转换器系统(Jandel Scientific,Corte Madera,CA)测定极限压力(样品承受的最大应力)、劲度(负荷形成曲线的线性部分的斜度)和断裂功(断裂前负荷形成曲线下的面积)。这些参数是根据固有物质的性能和几何形状而决定的结构性能。Turner ch,Burr DB 1993“骨的基本生物力学测定:论文(tutorial)”《骨》14:595-608。规范这些数据得到固有的物质性能,例如极限应力(样品承受的最大应力)、弹性模量(物质的固有劲度)和不依赖于大小和形状的韧性(每单位体积抗骨折的强度)。同上。
在股骨体中段用三点弯曲测定股骨的骨强度。将股骨置于面对承载器的前侧卡具中。在54mm宽的两个支架的中点加载。以1mm/秒的速度移动负荷槽直至产生断裂。使由负荷形成曲线得到的数据标准化,通过下式从极限压力计算弯曲极限应力
σf=FuLr/8I (1)其中σf为弯曲骨折应力,Fu为极限力,L为支架间的长度,r为前后方向的半径,I为惯性矩。同上。假定股骨的截面是椭圆形,计算惯性矩的值。
从用一付数字测径器在股骨截面的四个象限中的每一象限所测定的厚度计算平均皮质厚度,该仪器具有±0.005mm的精密度、精确到0.01mm(Mitutoyo,Japan)。
用下面的等式计算股骨的弹性模量(Ef):
Ef=(劲度)*(L3/48I) (2)
用下面的等式计算股骨的韧性(韧性f):
韧性f=3*(断裂功)*r2/LI (3)
对于第5腰椎(L5)的力学测试,用Buehler Isomet慢速锯(Buehler LTD,Evanston,IL)平行切割椎体的两个端平面。截断后,在压缩中测定L5的机械强度。通过一个转换台板纠正椎体表面的不平行排列,以1mm/秒的十字头速度、以控制冲程来施加压缩负荷。使由负荷形成曲线得到的数据标准化,并评价不依赖于骨的几何形状的固有物质性能,根据由总截面积划分的极限压力来计算极限应力。
通过下式计算截面积(CSA)
CSA=πab/4 (4)其中a和b分别是前后方向和中横方向的宽度。通过下式计算脊椎的弹性模量(Ev)
Ev=(劲度)/(CAS/h) (5)其中h为椎体的颅-尾高度。
用下式计算椎体的韧性(韧性v):
韧性v=(断裂功)/(CSA*h) (6)声学显微术
用金刚锯从右侧肱骨骨干的中段切下500μm厚的截面积。用1μm分辨率的测微计(Mitutoyo,Japan)测定每个样品的精确厚度。用扫描声学显微镜(UH3,Olympus,Japan)、通过前面Hasegawa K,Turner CH,Recker RR,Wu E,Burr DB 1995“通过扫描声学显微术测定骨质疏松骨的弹性性能”《骨》16:58-90所述的方法进行声速测定。采用这一技术,可以测定所选择的固定点的详细的固有力学性能。将50MHz转换器(V-390,Panametrics,Waltham,MA)用于产生脉冲-回声模式的声波。50MHz透镜产生直径约60μm的声束。将样品固定于充满恒温水(22℃)的一个室的底部。用数字示波器(TDS 620,Tekronix,Beaverton,OR)测定从样品顶部反射的声波与从样品的底部反射的声波之间的延迟时间。在肱骨的前皮质的5个不同的部位测定延迟时间,每个部位相互之间大于300μm。根据样品的两倍厚度被平均延迟时间除可计算声速。用天平(AJ100,Mettler仪器公司,Heightstown,NJ)测量100%乙醇中的湿重(Ww)和浸没重(Ws)。用Archimedes原理计算湿密度(ρ):
ρ={Ww/(Ww-Ws)}*ρETOH (7)其中ρETOH为乙醇的密度(0.789g/cm3)。假定骨中的声波途径是均一的,用下式计算样品的代表固有劲度的弹性系数(C):
C=ρ*v2 (8)其中ρ为湿密度,v为声速。统计学分析
将Barlett分析用于检查方差的均一性。当方差均一时,采用post-hoc比较的Fisher’s PLSD试验的单向ANOVA。当方差不均一时,采用Kruskal-Wallis非参数方差分析,使用Mann-Whitney’s U检验的post-hoc分析。统计学上明显为p<0.05。结果表示为平均值±SEM。结果 体重和生物化学
用载体PTH(1-34)按10mg/kg/天进行处理的兔140天后体重稍微增加了。给予PTH(1-34)40μg/kg/天的兔的体重减量51g,表示实验期间体重丢失了1.4±1.6%(表1)。虽然观察到血清钙和脲氮有少量增加,但血清测定是在兔的正常生理反应范围内进行的。较高剂量PTH(1-34)时血清碱性磷酸酶增加了两倍(表2)。
表1--PTH(1-34)对体重的影响
对照组 PTH(1-34) PTH(1-34)
10μg/kg/天 40μg/kg/天初始体重(kg) 3.43±0.08 3.42±0.08 3.42±0.08最终体重(kg) 3.70±0.05 3.51±0.05 3.37±0.10增重(kg) 0.26±0.09 0.09±0.05 -0.05±0.05*
每组的6只兔子的数据以平均值±SEM表示。*与对照组相比P<0.05。
表2--PTH(1-34)对血清化学的影响
对照组 PTH(1-34) PTH(1-34)
10μg/kg/天 40μg/kg/天钙(mg/dl) 12.1±0.3 12.6±0.2 13.5±0.3*磷酸盐(mg/dl) 4.7±0.2 4.7±0.2 5.5±0.3碱性磷酸酶(iu/l) 24.7±4.1 41.0±8.1 49.8±7.1*肌酸酐(mg/dl) 1.9±0.1 1.6±0.1 1.8±0.1脲氮(mg/dl) 12.1±0.3 18.1±0.8 23.9±1.9
每组的6只兔子的数据以平均值±SEM表示。*与对照组相比P<0.05。组织形态测定
胫骨体中段的骨膜表面的骨形成(Ps.MS/BS)和皮质内表面的骨形成(Ec.MS/BS)在PTH(1-34)治疗组中增加了(表3)。高剂量组的Ps.MS/BS明显大于其它两组(p<0.001),并且高剂量组的Ec.MS/BS明显大于对照组(p<0.05)。随着血清碱性磷酸酶的持续增加,高剂量组中每一表面(Ps.MS/BS和Ec.MS/BS)的骨形成率明显大于其它两组(p<0.05)。在骨膜的或皮质内膜的矿物质聚集率(MAR)没有改变。
用PTH(1-34)40μg/kg/天的兔的吸收部位数(Rs.N/Ct.Ar)在皮质外明显大于其它两组7倍(p<0.05)。用PTH(1-34)40μg/kg/天的兔的标记骨单位数(L.On.N/Ct.Ar)与其它两组相比也明显增加(与对照组相比p<0.01,与10μg/kg/天组相比p<0.05)。两组治疗组的MAR明显大于对照组(p<0.01),但PTH治疗组之间没有显著性差异。两种剂量的骨形成率(BFR/BV)和激活频率(Ac.F)都增加了(分别p<0.05,p<0.01)。
虽然两种剂量的骨面积(B.Ar)都增加了,但仅在高剂量组与对照组之间出现了显著性差异(p<0.01)。治疗后骨髓面积(Ma.Ar)减少了,但三组间没有显著性差异。高剂量组的皮质面积(Ct.Ar)明显大于其它两组(与对照组相比p<0.0001,与低剂量组相比p<0.05)。低剂量组的Ct.Ar也明显大于对照组(p<0.05>。%Ct.Ar中的结果类似。
用PTH(1-34)10μg/kg/天的兔的皮质孔(Ct.Po)是对照组的两倍(p<0.05),而用PTH(1-34)40μg/kg/天的兔的Ct.Po是高于对照组6X(p<0.01)。但是,随着截面惯性矩的不断增加,由于PTH也增加皮质骨面积,因此该部位内的皮质内腔隙的孔位置不影响生物力学强度。
表3--PTH(1-34)对胫骨中段的骨膜和皮质内的骨质重建的影响参数 缩写 对照组 PTH(1-34) PTH(1-34)
10μg/kg/天 40μg/kg/天皮质内类骨质表面 Ec.OS/BS(%) 8.8±6.0 13.7±10.5 20.2±5.8皮质内类骨质厚度 Ec.O.Th(μm) 7.4±2.4 3.7±2.3 8.1±0.9骨膜矿物质聚集率 Ps.MAR(μm/天) 0.33±0.17 0.38±0.08 0.66±0.14皮质内矿物质聚集率 Ec.MAR(μm/天) 1.33±0.22 0.79±0.16 1.32±0.15骨膜矿化表面 Ps.MS/BS(%) 3.8±1.9 8.2±2.1 22.3±2.7*↑皮质内矿化表面 Ec.MS/BS(%) 26.4±6.6 32.6±8.2 57.7±10.4*骨膜骨形成率 Ps.BFR/BS(μm3/μm2/yr) 0.02±0.02 0.03±0.01 0.16±0.05*↑皮质内骨形成率 Ec.BFR/BS(μm3/μm2/yr) 0.40±0.10 0.31±0.10 0.72±0.12*↑每组的6只兔子的数据以平均值±SEM表示。*与对照相比P<0.05。↑与PTH(1-34)10μg/kg/天相比P<0.05。表4--PTH(1-34)对胫骨体中段的皮质内的骨重建的影响参数 缩写 对照组 PTH(1-34) PTH(1-34)
10μg/kg/天 10μg/kg/天吸收腔数 Rs.N/Ct.Ar(#/mm2) 0.014±0.013 0.013±0.004 0.097±0.036*↑标记的骨单位数 L.On N/Ct.Ar(#/mm2) 0.011±0.006 0.027±0.006 0.215±0.094*↑类骨质厚度 O.Th(μm) 4.92±0.59 5.42±0.30 5.16±0.27矿物质聚集率 MAR(μm/天) 1.19±0.20 1.56±0.13* 1.60±0.12*骨形成率 BFR/BV(%/yr) 0.5±0.3 8.5±2.9* 21.4±3.8*激活频率 Ac.F(#/mm2/yr) 1.8±1.0 15.1±5.0* 43.8±10.5*↑骨面积 B.Ar(mm2) 29.1±1.3 33.3±1.9 37.8±2.7*骨髓面积 Ma.Ar(mm2) 12.7±0.7 11.9±1.0 10.7±1.0皮质的面积 Ct.Ar(mm2) 16.4±0.9 21.3±1.2* 27.1±2.0*↑皮质面积% %Ct.Ar(%) 56.4±1.5 64.2±1.6* 71.6±1.5*↑每组6只兔子的数据以平均值±SEM表示。*与对照相比P<0.05。↑与PTH(1-34)10μg/kg/天相比P<0.05。表5--PTH(1-34)对第3腰椎的网状骨质重建的影响参数 缩写 对照组 PTH(1-34) PTH(1-34)
10μg/kg/天 40μg/kg/天骨体积 BV/TV(%) 27.5±1.4 30.5±3.4 27.9±3.2小梁厚度 Tb.Th(μm) 124.8±7.3 147.4±12.7 126.4±13.7被腐蚀的面积 ES/BS(%) 0.5±0.3 1.4±0.3 2.6±0.7*破骨细胞表面 Oc.S/BS(%) 0.4±0.2 0.9±0.3 1.3±0.3类骨质表面 OS/BS(%) 5.2±1.3 7.2±1.2 27.7±3.8*成骨细胞表面 Ob.S/BS(%) 1.4±0.6 1.3±0.6 15.3±5.6*类骨质厚度 O.Th(μm) 5.2±0.5 5.3±0.5 4.4±0.2类骨质体积 OV/TV(%) 0.10±0.02 0.13±0.03 0.46±0.7*矿物质聚集率 MAR(μm/天) 1.3±0.2 1.5±0.1 1.7±0.1矿化表面 MS/BS(%) 4.4±1.4 7.4±1.9 24.2±1.5*骨形成率 BFR/BS(μm3/μm2/yr) 19.7±5.3 38.5±8.9 153.0±15.6*
每组6只兔子的数据以平均值±SEM表示。*与对照组相比P<0.05。↑与PTH(1-34)10μg/kg/天相比P<0.05。
在网状骨质中,用PTH(1-34)治疗,大多数的形成参数(OS/BS,Ob.S/BS,OV/TV和MS/BS)增加了(表5)。给PTH(1-34)40μg/kg/天的兔的那些参数明显高于其它两组(所有参数与两组对照组和10μg/kg/天组相比p<0.01)。给PTH(1-34)40μg/kg/天的兔的骨形成率(BFR/BS)与其它两组相比明显增加(与两组对照组和10μg/kg/天组相比p<0.0001)。虽然两个PTH(1-34)治疗组的吸收(ES/BS和Oc.S/BS)增加了,但仅仅高剂量组的被侵蚀表面(ES/BS)显著大于对照组(p<0.001)。三组之间的类骨厚度(O.Th)没有差异。尽管加速了骨转动,但PTH(1-34)治疗后分段的骨体积(BV/TV)没有改变。任何组中都没有观察到隧道吸收和小梁周围的纤维变性。骨质测定
在40μg/kg/天组中通过pQCT评定的股骨体中段的vBMD和BMC明显高于其它两组(与对照组相比vBMD的p<0.001、BMC的p<0.0001,与低剂量组相比vBMD的p<0.05、BMC p<0.01)(图1A)。10μg/kg/天组的vBMD和BMC均明显高于对照组(vBMD和BMC均为p<0.05)。虽然股骨体中段的骨面积也随着增加,但仅40μg/kg/天组有显著的增加p<0.05)。
通过双X线吸光测定法(DXA或pDXA)测定的近端股骨的vBMD和BMC随剂量增加。对照组与10μg/kg/天组之间的vBMD和BMC(p<0.05)、以及对照组与10μg/kg/天组之间的vBMD和BMC(p<0.001)均有显著性差异(图1B)。三组之间的骨面积没有显著性差异。
总的来说,图1表明在用两种剂量PTH治疗的动物中,其股骨体中段(皮质骨)(A)和近端股骨(网状骨质+皮质骨)(B)中的BMD(骨矿物质密度)和BMC(骨矿物质含量)明显大于对照组。用高刺量治疗的兔的股骨体中段的皮质骨面积明显大于对照组。两组的近端股骨的骨面积之间没有显著性差异。数据表示为平均值±SEM。*与对照组相比P<0.05,↑与PTH 10μg/kg/天相比P<0.05。
通过pQCT评定三组中vBMD、BMC或腰椎(L4)的骨面积均没有显著性差异。生物力学测试
股骨体中段的结构性能例如极限压力、劲度和断裂功是依赖剂量而增加的(图2)。图2表示PTH对股骨体中段的皮质骨中的机械强度和截面惯性矩(CSMI)的作用。高剂量组的结构力学性能(空方条)和CSMI显著增强,而低剂量组的劲度也显著增强。固有的物质性能(暗方条)中,仅低剂量组的弹性模量与对照组相比显著增加了。高剂量组的弹性模量与低剂量组的弹性模量相比明显降低了。图2中:数据表示为平均值±SEM。*表示与对照组相比P<0.05;↑表示与10μg/kg/天相比P<0.05。
此研究结果如图2所示,给PTH(1-34)40μg/kg/天的兔的所有参数均显著高于对照组(对于极限压力和断裂功p<0.01,对于劲度p<0.05)。低剂量组的劲度也明显高于对照组(p<0.05)。固有的物质性能中,给40μg/kg/天的兔的弹性模量低于给10μg/kg/天的兔的弹性模量(P<0.05)。声学显微术
三组中声速或弹性系数没有显著性差异。讨论
在未受损的成熟雌性兔的长骨中,皮质骨对生物合成的hPTH(1-34)的骨骼反应包括物质性能的直接调节和生物力学性能的补偿调节。PTH(1-34)增加骨转动和皮质孔,并且在40μg/kg剂量时降低皮质骨的物质弹性模量。但是,降低的弹性模量大于通过增加骨膜表面和皮质内表面的骨质聚集而补偿的,结果兔的皮质骨的结构强度、劲度和断裂功均显著提高。
在此研究中采用未受损的兔,尽管骨转换增加,但PTH(1-34)治疗后腰椎的网状骨质的体积没有改变。前面用一种骨质减少模型来测试间歇使用PTH(1-34)的作用,该模型具有皮质内重建、和短重建期以及兔的快速生长和早期骨骼成熟(6-9个月)等特点,这构成了选择模型兔的基础。
虽然兔的血清钙含量变化很大(10-16mg/dl),但它不直接受饮食钙的数量的影响,这是该模型的另一优点。虽然用PTH(1-34)40μg/kg治疗的兔的记录出现了大约1mg/ml的短暂显著升高,但实际值总是在已知的生理范围内。
目前的研究中,使用生物合成的hPTH(1-34)140天后可增加皮质内的骨形成率以及骨膜表面和皮质内表面。低剂量组的皮质内Ac.F增加了8X,而高剂量组增加了20X。这就导致低剂量组的胫骨的皮质孔增加了2倍,高剂量组增加了6倍。声学显微术的数据显示肱骨中骨本身的弹性性能没有受到影响,说明了固有的皮质骨质量是正常的。因此,增加的孔一定是由于弹性模量轻微减少所致,物质的性能测定包括皮质的间隙。
但是,在高剂量组中,增加的皮质孔大于通过显著增加胫骨体中段的骨膜表面和皮质内表面的MS/BS和BFR/BS而补偿的,这样导致骨面积显著增加。这将增加截面惯性矩,它与骨的抗弯刚性成比例,这与股骨体中段的结果相同(图2)。与对照组相比,这些形状和物质性能的变化结果是增强了股骨骨干的机械强度和劲度,这样就抵销了皮质孔增加的潜在的有害机械作用。结论
总之,用PTH(1-34)治疗后,骨转动和皮质孔增加的同时伴有骨膜表面和皮质内表面的骨增加。这些现象合在一起可导致股骨的韧性、极限应力、劲度和断裂功的增强。
实施例2
猴子服用rhPTH(1-34)后骨的强度和密度的增强
实验方法
一般方法
本研究的猴子生长期是使用体重2.77±0.03kg(平均值±平均值的标准误差[SEM])的野生、成年(封闭的生长高原(plates))猕猴灵长目(Macacafascicularis)。将猴隔离检疫3个月,然后开始给食每100g含0.3%钙、0.3%磷酸盐和250IU维生素D3,并自由饮用氟化水(1ppm氟)。钙含量相当于1734mg钙/2000卡路里。饲养1个月后,将动物分成21只组或22只组,假装手术或施行卵巢切除术。卵巢切除后24小时开始每天一次皮下注射载体(假手术和卵巢切除对照)或rhPTH(1-34),按1μg/kg(PTH1)或5μg/kg(PTH5)的剂量。将动物治疗18个月(PTH1和PTH5)或12个月后,停止治疗(PTH1-W和PTH5-W)。
实验组按表6所示的划分。
表6-灵长目研究的实验组
组 | 缩写 | 开始的猴(n=128) | 最后分析中的猴(n=121) |
假卵巢切除者,18个月载体 | 假 | 21 | 21 |
卵巢切除者,18个月载体 | OVX | 22 | 20 |
卵巢切除者,18个月1μgrhPTH(1-34)/kg/天 | PTH1 | 21 | 19 |
卵巢切除者,12个月1μgrhPTH(1-34)/kg/天,6个月载体 | PTH1-W | 21 | 20 |
卵巢切除者,18个月5μgrhPTH(1-34)/kg/天 | PTH5 | 22 | 21 |
卵巢切除者,12个月5μgrhPTH(1-34)/kg/天,6个月载 | PTH5-W | 21 | 20 |
隔3个月时注射载体或rhPTH(1-34)后24小时取出血清和尿样品。每个rhPTH(1-34)治疗组中5只猴各抽样一只设计药物动力学实验,在基线、7、11和17个月进行抽样(每次测量0-240分钟)。在0时和隔6个月时,通过双能量X线吸光测定法(DXA)测定总骨骼和脊柱(L-2至L-4)骨的质量;外周定量计算机X线断层照相法(pQCT)用于评定桡骨中段和末端、以及近端胫骨的骨质。在6和15个月时做髂骨活检以进行组织形态测定。18个月后将所有动物处死。
在腰椎L-3至L-4、股骨颈、肱骨体中段和股骨骨干的皮质骨样品中进行生物力学试验(表7定义的测定)。在肱骨体中段、腰椎L-2、股骨颈、股骨体中段、桡骨体中段和末端桡骨中进行常规的静态和动态组织形态测定(表11所述的测定)。开始的统计分析将所有组与用载体治疗的卵巢切除对照组进行比较。该数据适用于检查剂量依赖性、停药的影响、结果之间的相互关系和用本领域技术人员已知的方法改变时间的其它探察分析。所有评定都是通过本领域已知的方法实施和决定的。
对于某些实验项目,肱骨的皮质骨是通过组织形态测定法和极化傅里叶变换红外线显微术进行测定的。傅里叶变换红外线显微术是采用这种显微术的已知方法进行的。3D有限单元造型研究
这些研究测定了在用18个月研究剂量的PTH的猴脊椎上的3D有限单元造型数据。将从卵巢切除(n=7)组和PTH(n=7)组切除的置于50%乙醇/盐水中的L-5腰椎,通过定量计算机断层X线照相法(QCT,Norland,Ft,Atkinson,WI)、使用70×70μm象素、在500μm阶中进行扫描。对每个500μm截面进行体积骨矿物质密度(BMD,mg/cc)、骨矿物质含量(BMC,mg)、截面积(X-面积)、网状骨质体积(BV/TV)、小梁厚度(Tb.Th)和连接性(节密度、肿胀(strut)分析)分析。将每系列扫描平均得到490×490×500μm的三维象素。然后堆积这些系列扫描,使用“marching cubes”规则(参见例如LorensenCline1987“Marching cubes,一种高分辨的3D表面构造规则”《计算机制图法》21,163-169)产生了每个骨的三角形表面网眼。然后将每个平滑形式的表面网眼用于产生3D有限-单元造型中使用的四面体网状结构。
每个四面体单元的杨氏模量从猴的股骨骨干研磨的皮质骨干最初的三维象素密度和物质性能产生。转动每个四面体网状结构使每个脊椎的底面排列为平面。然后对每个L-5模型进行线性弹性应力分析,该模型中有100N的分配负荷施于中心的顶表面、与底平面垂直,而底表面固定在负荷方向。评价所得到的轴向变形曲线(与BMD分布相同),并比较PTH组和卵巢切除组。在此转变中,每个三维象素的密度是依赖于每个三维象素用与软组织相对的骨填充的程度。结果
本文所述的差异在统计学上是显著的,p<0.05。在研究期间所有不治疗动物的体重都增加了初始体重的4%-9%。血清和尿测定
所有卵巢切除猴在3和18个月时的血清雌二醇水平都低于5pg/mL。当与假性对照组比较钙的体内平衡测定时,卵巢切除对照组具有较低的血清钙和磷酸盐和1,25-二羟基维生素D水平,但最后注射后24小时测定的内源PTH、尿环腺苷酸(cAMP)、尿钙、尿肌酸或血清脲氮没有差异。与卵巢切除组比较,用rhPTH(1-34)治疗的动物具有较低的血清磷酸盐、较低的内源PTH、和较高的1,25-二羟基维生素D和尿cAMP。血清骨形成标记测定表明卵巢切除的猴与假性手术者比较,血清总的碱性磷酸酶(ALP)和骨钙蛋白低,且rhPTH(1-34)恢复到假性值的水平。与卵巢切除对照组相比,用作骨吸收的生物化学标记的尿C-端肽(交叉重迭(CrossLaps))分泌没有受rhPTH(1-34)而改变。骨质
PTH(1-34)明显增加了总体骨骼的骨质,表示为全身BMC(图3)。18个月的卵巢切除对照组的脊柱骨矿物质密度(BMD)保持稳定,而假性对照组增加了大约基线上面的5%(图4A-4C和5A)。与基线相比(图4A-4C和5A),rhPTH(1-34)增加了7%-14%脊柱BMD、全身骨矿物质含量增加达到6%(BMC,图3)。脊柱骨矿物质含量也增加了(图5A)。在rhPTH(1-34)治疗的灵长目中,这些增加值明显高于卵巢切除对照组,与假性组相当(PTH1)或超过(PTH5)假性组。rhPTH(1-34)没有改变桡骨体中段或桡骨末端的BMD。PTH5组的骨体中段的截面积增加了7%。近端胫骨中,截面积未增加,但与卵巢切除对照组相比,rhPTH(1-34)增加了BMC和BMD。停止治疗后6个月,脊柱和股骨颈中的BMD和BMC仍然高于卵巢切除对照组,肱骨体皮质中段没有变化。骨强度
rhPTH(1-34)增加脊椎强度(Fy)可达43%(表7和8,图5B)。rhPTH(1-34)提高股骨颈强度(Fu)可达12%(表7和9,图6A)。当与卵巢切除对照组比较时,rhPTH(1-34)没有改变在肱骨体中段的皮质骨干中的测定值(表7和10)、或股骨骨干样品的物质性能(表7和9,图6B)。在用rhPTH(1-34)治疗12个月再停止治疗6个月的动物中,骨强度测定值仍然大于卵巢切除对照组(表7-10,图5B和6A)。
表7 第3和第4腰椎(L-3和L-4)、肱骨体中段、近端股骨颈和
股骨干样品的可变量
可变量 | 单位 | 说明 |
腰椎L-3和L-4 | ||
A | mm2 | 截面积 |
Fv | N | 屈服压力是0.2%补偿时的压力 |
S | N/mm | 压力-位移曲线的线性部分的斜度(劲度) |
σy | Mpa | 屈服应力 |
E | Mpa | 杨氏模量 |
肱骨体中段 | ||
T | mm | 平均皮质厚度 |
Fu | N | 极限压力是样品能承受的最大压力 |
S | N/mm | 压力-位移曲线的线性部分的斜度(劲度)here氏劲度 |
MJ/U | N-mm | 负荷-位移曲线下的面积(U=断裂功) |
近端股骨颈 | ||
Fu | N | 极限压力是样品能承受的最大压力 |
股骨骨干样品 | ||
σu | Mpa | 极限应力 |
E | Gpa | 杨氏模量 |
U | J/m3 | 韧性 |
εu | 极限变形 |
表8 18个月的卵巢切除灵长目的脊柱(腰椎,L-3和L-4组合)
强度的生物力学测定
可变量(单位)a | 假手术组 | OVX对照组 | PTH1 | PTH1-W | PTH5 | PTH5-W |
A(mm2) | 90.5±2.1b | 86.7±2.3 | 88.3±2.0 | 90.9±2.3 | 87.3±2.7 | 82.8±2.1 |
Fv(N) | 1738±52 | 1499±94s | 1915±105o | 1899±73o | 2113±77o | 1792±59o |
S(N/mm) | 7312±319 | 5805±476s | 7701±474o | 7401±452o | 8012±367o | 7074±314o |
σu(Mpa) | 19.4±0.6 | 17.3±1.0 | 21.9±1.3o | 21.1±0.8o | 24.6±1.1s.o | 21.9±0.9o |
E(Gpa) | 650±32 | 546±49 | 717±48o | 659±42o | 759±36o | 698±41o |
缩写:OVX=卵巢切除的;PTH1=使用18个月的1μg rhPTH(1-34)/kg;PTH1-W=用1μg rhPTH(1-34)1μg/kg治疗12个月再停止治疗6个月;PTH5=使用18个月的5μg rhPTH(1-34)/kg;PTH5-W=用5μg rhPTH(1-34)/kg治疗12个月再停止治疗6个月。
a参见表4.1有关可变量的说明。
b每组的数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
o与OVX对照组相比在统计学上是显著的(p<0.05)。
s与假性对照组相比在统计学上是显著的(p<0.05)。
表9 18个月的卵巢切除灵长目股骨干相同大小骨干样品物质性能的
生物力学测定、和股骨颈强度的生物力学测定
可变量(单位)a | 假手术组 | OVX对照组 | PTH1 | PTH1-W | PTH5 | PTH5-W |
σu(Mpa) | 222±5b | 216±5 | 222±4 | 214±6 | 206±6 | 208±6 |
E(Gpa) | 17.2±0.6 | 16.4±0.4 | 17.1±0.4 | 16.6±0.6 | 15.4±0.6 | 15.3±0.6s |
u(mJ/m3) | 5.9±0.3 | 5.8±0.4 | 6.1±0.4 | 5.5±0.4 | 5.4±0.4 | 6.1±0.4 |
εu | 0.035±0.002 | 0.035±0.002 | 0.036±0.002 | 0.034±0.002 | 0.034±0.002 | 0.038±0.002 |
近端股骨颈 | ||||||
Fu | 1288±41 | 1105±53s | 1235±45o | 1258±52o | 1362±30o | 1213±42 |
缩写:OVX=卵巢切除的;PTH1=使用18个月的1μg rhPTH(1-34)/kg;PTH1-W=用1μg rhPTH(1-34)1μg/kg治疗12个月再停止治疗;PTH5=使用18个月的5μg rhPTH(1-34)/kg;PTH5-W=用5μg rhPTH(1-34)/kg治疗12个月再停止治疗。
a参见表4.1有关可变量的说明。
b每组的数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
o与OVX对照组相比在统计学上是显著的(p<0.05)。
s与假性对照组相比在统计学上是显著的(p<0.05)。
表10 18个月的卵巢切除灵长目肱骨体中段皮质骨的生物力学测定
可变量(单位)a | 假手术组 | OVX对照组 | PTH1 | PTH1-W | PTH5 | PTH5-W |
t(mm) | 1.74±0.04b | 1.63±0.03s | 1.68±0.03 | 1.66±0.04 | 1.80±0.04o | 1.72±0.05 |
Fu | 725±26 | 636±26 | 654±23 | 689±23 | 680±15 | 707±24 |
S(N/mm) | 601±23 | 520±26 | 544±23 | 573±20 | 548±18 | 573±24 |
U(mJ) | 1797±85 | 1542±92 | 1641±137 | 1751±84 | 1804±99 | 1775±113 |
缩写:OVX=卵巢切除的;PTH1=使用18个月的1μg rhPTH(1-34)/kg;PTH1-W=用1μg rhPTH(1-34)1μg/kg治疗12个月再停止治疗;PTH5=使用18个月的5μg rhPTH(1-34)/kg;PTH5-W=用5μg rhPTH(1-34)/kg治疗12个月再停止治疗。
a参见表4.1有关可变量的说明。
b每组的数据表示为平均值±平均值的标准误(SEM)。
o与OVX对照组相比在统计学上是显著的(p<0.05)。
s与假性对照组相比在统计学上是显著的(p<0.05)。骨组织形态测定
虽然卵巢切除组的转换率大于假性对照组,但髂骨嵴中的骨体积没有明显丢失。许多动物中没有检测到在6个月时给的四环素标记物,在此时间点仅测定了静态参数。15个月时的静态和动态组织形态测定数据表明:与卵巢切除组相比,用rhPTH(1-34)治疗增加了网状骨质骨的面积,并在没有增加高于卵巢切除对照组所侧得的骨吸收的情况下增加了骨形成。高剂量rhPTH(1-34)逐渐增加骨形成率。虽然治疗12个月再停用rhPTH(1-34)后,与卵巢切除对照组相比网状骨质骨仍然增加,但骨形成和吸收回复到卵巢切除对照组的水平,骨转换仍然大于假性对照组。rhPTH(1-34)没有影响矿化、激活频率或重建周期。吸收与形成之间基于单个骨多细胞单位(BMU)的骨平衡没有差异。概括而言,rhPTH(1-34)通过选择性刺激骨形成而增加网状皮质骨。
在肱骨的皮质骨中,rhPTH(1-34)没有显著改变BMD或骨强度测定,rhPTH(1-34)刺激骨膜、骨内膜和皮质内的腔隙的改变(表11和12)。虽然两组之间的总面积或髓面积没有差异,但rhPTH(1-34)增加皮质面积,而PTH5和PTH5-W组明显具有更多的皮质骨,说明增加了截面惯性矩,它是强度的一种测定值。面积的增加可能是由于骨膜和骨内膜的表面的骨形成均增加所致(图7)。
与卵巢对照组和其它rhPTH(1-34)治疗组相比,假性对照组和PTH5-W组的骨膜矿化表面减少。与假性对照组相比,卵巢切除对照组的皮质内的矿化表面明显更大,rhPTH(1-34)没有增加到大于卵巢切除对照组的值。在皮质内重建中,卵巢切除的动物有更多的吸收空间,卵巢切除组、PTH1和PTH5组的激活频率大于假性对照组或任一停药组。与假性对照组相比,卵巢切除组的每单位面积明显具有更多的标记骨单位,rhPTH(1-34)没有增加到明显大于卵巢切除对照组的值。
与假性对照组相比,卵巢切除组的皮质内的孔更大,但卵巢切除组和PTH1之间没有差异。PTH5和PTH5-W增加的孔多于卵巢切除对照组中的孔。兔的研究数据提示了这一假设:孔隙度的增加、伴有皮质骨增加,可能是一种结构反应以保持用rhPTH(1-34)治疗的骨的生物力学性能。18个月时,卵巢切除组和其它组之间在骨形成周期、类骨质、壁宽度或类骨质成熟方面没有差异。
概括而言,卵巢切除组和任一剂量的rhPTH(1-34)组之间,其转换率没有差异。假性对照组的转换率较卵巢切除对照组或用rhPTH(1-34)治疗的动物低。当停用rhPTH(1-34)6个月时,转换率显著下降,但BMD和生物力学强度测定值仍然高于卵巢切除对照组。所有组皮质内的类骨质宽度和成熟时间的正常值表明:治疗没有对正常的矿化过程的时间带来任何缺点。壁宽度的正常值表明:在单个BMU水平方面,治疗没有改变吸收与形成之间的正常平衡。
表11 肱骨皮质骨测定的组织形态测定的可变量
可变量a | 单位 | 说明 |
Ac.F | 循环/年 | 激活频率 |
BFR/BS.Ec | μm/天 | 骨形成率.涉及的皮质内表面 |
BFR/BS.Ps | μm/天 | 骨形成率.涉及的骨膜表面 |
BFR/BV | %/年 | 骨形成率.涉及的骨体积 |
FP | 天 | 形成周期 |
L On.N/Ct.A | #/mm2 | 每单位皮质面积荧光染料标记的骨单位数 |
MAR | μm/天 | 矿物质聚集率.皮质内 |
MAR.Ec | μm/天 | 矿物质聚集率.皮质内表面 |
MAR.Ps | μm/天 | 矿物质聚集率.骨膜表面 |
MS/BS.Ec | % | 正常化的矿化皮质内表面与总皮质内表面之比 |
MS/BS.Ps | % | 正常化的矿化骨膜表面与总骨膜表面之比 |
O.Wi | μm | 类骨质宽度 |
Rs.N/Ct.A | #/mm2 | 每单位皮质面积吸收间隙数 |
W.Wi | μm | 骨单位的壁宽度 |
Omt | 天 | 类骨质成熟时间 |
Po | % | 孔.间隙占有的骨面积的百分比 |
B.Ar | Mm2 | 骨面积.骨膜表面内的总面积 |
Ct.Ar | Mm2 | 皮质面积.骨膜表面内的骨面积(包括孔) |
Mc.Ar | Mm2 | 髓腔面积 |
a命名原则是1987的骨和矿物质研究杂志推荐的。
表12 18个月卵巢切除的灵长目肱骨中段皮质组织形态测定(n=121)
可变置b | 假手术组 | OVX | PTH1 | PTH1-W | PTH5 | PTH5-W |
Ac.F | 1.85±1.87a | 6.06±3.31 | 7.69±4.96 | 3.05±2.15a | 8.70±3.97 | 2.05±1.46a |
BFR/BS.Ec | 7.08±3.80 | 20.93±19.23 | 18.14±13.95 | 14.89±10.32 | 34.04±19.01 | 12.73±16.33a |
BFR/BS.Ps | 3.79±3.07 | 9.12±7.58 | 8.53±10.54 | 3.60±3.84a | 8.99±5.81 | 5.79±4.05 |
BFR/BV | 2.13±2.06a | 9.16±5.37 | 9.23±5.93 | 4.39±3.48a | 12.93±5.94a | 2.21±1.73a |
FP | 82.73±41.06 | 65.94±19.79 | 63.44±10.02 | 64.94±11.99 | 81.97±95.63 | 88.63±52.90 |
L.On.N/C.t.A | 0.28±0.27a | 1.03±0.52 | 1.26±0.71 | 0.50±0.36a | 1.45±0.47a | 0.38±0.26a |
MAR | 0.91±0.33a | 1.07±0.19 | 0.98±0.12a | 1.06±0.27 | 1.03±0.23 | 0.85±0.28a |
MAR.Ec | 0.48±0.19a | 0.75±0.25 | 0.66±0.15 | 0.66±0.16 | 0.75±0.14 | 0.63±0.17 |
MAR.Ps | 0.62±0.24 | 0.69±0.23 | 0.89±0.95 | 0.54±0.15a | 0.66±0.17 | 0.82±0.15 |
MS/BS.Ec | 3.09±6.49a | 20.99±18.04 | 25.19±17.14 | 11.74±14.41a | 40.47±24.68a | 8.93±15.39a |
MS/BS.Ps | 1.81±3.59a | 10.03±10.49 | 8.59±5.73 | 3.86±4.83a | 11.00±9.63 | 2.30±3.76a |
O.Wi | 3.77±0.92 | 4.04±0.91 | 3.66±0.67 | 3.96±0.83 | 3.94±1.13 | 3.76±0.83 |
Rs/N/Ct.A | 0.12±0.17a | 0.21±0.13 | 0.28±0.18 | 0.12±0.07a | 0.43±0.26a | 0.19±0.18 |
W.Wi | 63.23±13.61 | 68.63±15.09 | 61.36±7.79 | 63.12±17.35 | 65.28±9.43 | 63.82±8.31 |
omt | 4.58±1.26a | 3.87±1.04 | 3.76±0.70 | 3.86±0.74 | 6.45±13.85 | 5.07±2.65 |
Po | 1.32±0.60a | 2.61±1.40 | 4.65±4.78 | 2.23±1.60 | 6.78±4.23a | 6.40±4.22a |
B.Ar | 53.12±5.50 | 52.82±7.09 | 54.22±5.97 | 54.94±6.55 | 55.81±6.24 | 58.16±8.79 |
Ct.Ar | 37.40±3.75 | 35.35±5.04 | 37.61±3.86 | 38.10±4.83 | 40.96±4.30a | 40.83±5.80 |
Me.Ar | 15.72±4.07 | 17.47±4.22 | 16.61±3.77 | 16.84±3.74 | 14.85±4.72a | 17.34±6.05 |
缩写:OVX=卵巢切除的;PTH1=使用18个月的1μg rhPTH(1-34)/kg;PTH1-W=用1μg rhPTH(1-34)1μg/kg治疗12个月后再停止治疗;PTH5=使用18个月的5μg rhPTH(1-34)/kg;PTH5-W=用5μg rhPTH(1-34)/kg治疗12个月后再停止治疗。
a与OVX对照组相比在统计学上是显著的(p<0.05)。
b参见表4.2有关可变量的说明。
c数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
通过组织形态测定和极化傅里叶变换红外线显微术的分析揭示了:用PTH治疗可用幼小骨(分级微晶物的范围,倾向于较小的)代替老化骨(大的微晶物)而改善骨质量。而且,对用小剂量的猴停用PTH时的其它好处是基质已最佳矿化且有微晶物成熟。组织形态测定和极化傅里叶变换红外线显微术的数据表明,由于最佳矿化产生矿物质相成熟,对改善质骨的骨质量是非常有利的。3D有限单元造型研究
L-5的中间500μm切片的实验表明,与卵巢切除组相比,PTH的BMD增加21%是由于BMC增加了27%而截面积没有改变。与卵巢切除组相比,对PTH组的椎体的分析显示BV/TV增加了73%,这是由于Tb.Th增加了30%和Tb.N增大了37%。这一区域的连接性分析显示PTH脊椎的节密度(节/组织体积)升高了140%、节-节柱(struts)增加了286%。
PTH的骨三维象素密度的直方图分析表明,与卵巢切除组相比,低密度(0-355mg/cc)的比例减少、中密度(356-880mg/cc)的比例增加、对高密度三维象素(887-1200mg/cc)几乎无作用。最惊人的是停止治疗6个月后皮质骨腔隙中较大骨的三维象素密度的改变(图8)。
计算落在BMD值的某范围内的脊椎骨单元(三维象素)的比例。所选择的BMD范围如下:低BMD,0-300mg/cc;中BMD,300-700mg/cc;高BMD,700-1000mg/cc;和皮质BMD,>1000mg/cc(表13)。与卵巢对照组相比,用PTH治疗明显降低了低BMD骨的体积并增加了中BMD骨的体积。停用PTH后,中BMD骨降低而高BMD骨升高,表明中等BMD骨变得更加致密。
表13 根据BMD值分组的L5腰椎体积的百分比(平均值±SEM)
治疗 | 低BMD(%) | 中BMD(%) | 高BMD(%) | 皮质BMD(%) |
卵巢切除 | 30.4±2.2 | 48.7±1.6 | 19.9±1.2 | 0.9±0.3 |
PTH | 17.7±1.6* | 58.9±1.9* | 22.8±2.7 | 0.6±0.3 |
PTH-W | 22.4±1.3* | 49.7±1.2 | 27.0±1.6* | 0.8±0.2 |
表14 中等水平的L5腰椎的BMC和脊椎的有效应变
治疗 | BMC(mg) | 有效应变(u应变) |
卵巢切除 | 37.2±1.6 | 701±64 |
PTH | 47.4±1.5* | 447±36* |
PTH-W | 44.2±1.2* | 539±34* |
*统计学差异(经Fisher’s PLSD检验p<0.05)
图8概括的数据显示:用PTH治疗18个月,猕猴的L-5腰椎在骨质、小梁厚度和小梁连接性方面显著增加,对脊椎的外部大小(X面积)有决定性的作用。对L-5骨单元分布的分析表明,重度矿化骨的一些区域变化最少、没有产生骨硬化。相反,多孔的小梁骨对PTH的反应最强。BMD的变化导致轴向应变明显降低,力学性能改善。如PTH和卵巢切除术的BMD的直方图中清楚地显示,PTH将低密度骨的三维象素转化为中密度三维象素、对高密度三维象素没有显著作用。
表2概括的数据显示:通过PTH治疗显著增加了脊椎中段的BMC、而停药6个月后仍然存在PTH的有效作用。通过PTH治疗减少了36%脊椎的平均力学应变,而停用PTH后保留了23%、低于OVX。这些研究提示停用PTH治疗后6个月没有导致新形成骨的吸收,但取而代之的是中密度骨有效地重新分布成低和高密度骨。这种再分布导致脊椎的应变连续降低、因而改善了力学功能。讨论
对灵长目的这种研究表明,在不用其它可能对骨有影响的药物时,PTH有益于增强皮质骨和小梁骨全部骨骼的骨质。而且,停用PTH时不会明显失去由PTH治疗至少2个重建周期的疗效。
替代标记已用在其它试验中表明骨的活性,并假定此值的变化反映出骨质的改变。虽然有公开的人和灵长目的数据证明了形成和吸收标记增加,但与骨转换的激活一致(例如在绝经早期或疾病活动期),高度转换被认为是骨质丢失的表征。对青春期人骨骼成熟过程的高度转换还没有进行很好的研究,但骨丢失的合成代谢增加。根据当前技术,在骨质疏松的药物治疗中这种现象完全是意外的。因此,如本研究的数据所示,骨转换标记的增加与已知的PTH对增加骨质和强度的合成代谢作用不一致。
从对猕猴的18个月冶疗研究的数据证实了下列意外的发现:
·总的骨骼质量全面显著增加
·股骨颈的骨质和强度显著增加。
·没有出现“窃”皮质骨以增加小梁骨。在富有皮质骨(股骨颈)或小梁骨(腰椎)的部位骨质和强度的增加在统计学上是显著的。在纯皮质骨部位(股骨体中段),与卵巢切除对照组相比,PTH倾向于稳定或稍微增加骨质和强度。
·卵巢切除的猴(和人)的骨标记的改变并不反映出PTH对骨骼的合成代谢作用有益。本研究中使用灵长目的体液可以开发新的和更有效的替代品标记。
·停止治疗后骨质和强度的增加保持至少2个重建循环。
这种PTH的灵长目研究不同于已公布的有关对恒河猴和猕猴的研究,它们采用了可提供适当统计能力的大量样品以检测在前面少量研究中可能出现的不明显的差异;对照组包括卵巢切除灵长目(用于公开研究中)和假性手术组两种,但都是整体的灵长目。在此类型的研究中以前没有报导过后一个对照组,因此与卵巢切除动物的值比较,对PTH的某些效果,以及假性对照组水平的一些测定值的恢复是第一次进行评价。结论
对野生的卵巢切除的已发育猕猴Macaca fascicularis的18个月研究确定了用rhPTH(1-34)治疗12个月再停止治疗6个月、或用rhPTH(1-34)治疗18个月的骨中的效果和安全性。rhPTH(1-34)显著增加了上面卵巢切除对照组脊柱和股骨颈的骨质和强度,其增加程度等于或大于假性对照组。在用rhPTH(1-34)治疗的卵巢切除的猴中,钙的体内自身平衡(血清钙、磷酸盐和1,25-二羟基维生素D)的测定值恢复到假性对照组的水平。用于评价骨转换的血清、尿和组织形态测定显示rhPTH(1-34)保持的形成率等于或大于卵巢切除对照组的形成率,而骨吸收的生物化学标记仍然与假性对照组的等同。在所有用rhPTH(1-34)治疗达18个月的动物中,药物动力学测定值不随时间而改变,没有出现rhPTH(1-34)蓄积。治疗18个月后没有出现持续的高血钙或肾病理改变的迹象。矿化或重建期没有变化。用rhPTH(1-34)所观察到的骨骼的骨矿物质含量的净增加可从增加了骨形成率和骨形成表面而对骨吸收作用极小或无作用得到解释。在诸如脊柱、股骨颈和近端胫骨的临床相关部位,骨矿物质含量、骨矿物质密度和强度的生物力学测定值,包括韧性和劲度在内均显著增加。
rhPTH(1-34)增加肱骨体中段和桡骨体中段的皮质骨的转换率,但与卵巢切除或假性对照组相比,没有明显改变骨质或强度的生物力学测定值。然而,皮质宽度和/或皮质骨面积的增加与截面惯性矩、强度和劲度的测定值是一致的。rhPTH(1-34)对皮质骨的固有物质性能没有显著影响。由于刺激了皮质内的骨形成,因此皮质宽度和皮质内的孔增加了。似乎孔的这些改变是由于保持了骨的弹性。
这些猴中,用rhPTH(1-34)治疗12个月后再停药6个月,脊柱和股骨颈的骨质和强度出现较小但仍然显著的增加。停药后,对肱骨体中段和桡骨体中段的皮质骨没有显著影响。骨标记和组织形态测定显示倾向于回到假性对照组所测得的低转换值。
啮齿动物的体内力学研究表明与rhPTH(1-34)的合成代谢结果相关的基因在1-6小时内被增量调节,在首次剂量后的24小时内、在未出现可检测的吸收作用的情况下,可以检测到骨形成表面的增加。rhPTH(1-34)似乎可补充S相的前期骨源(osteoprogenitor)、并刺激它们分化为成骨细胞,由此快速增加骨形成表面的百分率。可以在1小时期间内注射一次或多次rhPTH(1-34),以诱导骨的合成代谢作用。但是,当给年幼大鼠在6小时或8小时内多次注射相同剂量时,合成代谢作用消失了,这说明rhPTH(1-34)的简单、有限的暴露对于诱导合成代谢作用是需要的。
概括而言,rhPTH(1-34)是促进猴和兔的骨合成代谢的,通过选择性刺激骨形成,增加诸如腰棘和股骨颈的临床相关部位的骨质和生物力学强度。在皮质部位通过组织形态测定检测的骨转换、皮质内表面形成和孔的增加不会改变骨质或改变骨强度的生物力学测定值,但可通过增加皮质骨面积和/或宽度而增加截面惯性矩。
这些研究证实了使用甲状旁腺素受体激活剂例如重组的人PTH(1-34)可提高治疗期间和治疗后的骨质量。事实上,用18个月PTH 1次/天,或同样剂量使用12个月,然后停药6个月,通过组织形态测定法和极化傅里叶变换红外线(FTIR)显微术分析,肱骨皮质骨的质量明显提高。这一分析揭示了服用PTH通过用幼小骨(分级微晶物的范围,倾向于较小者)代替老化骨(大的微晶物)而改善骨质量。因此,PTH提高皮质骨质量、改善矿化、以及加速矿化和加速新骨代替老化骨。
而且,对使用低剂量PTH的猴停用后,出现其它有益效果,如骨质发生最佳矿化和微晶物成熟。即在停止治疗期间,低剂量PTH可通过增强矿化而产生其它有益效果。这些数据表明用PTH治疗后再停药一段时间这一限制性方案的好处是达到高的效果。骨质量的当前定义不包括增强矿化的这些方面。
在早期研究中PTH治疗期后再接着一个非治疗期,该治疗期少于1个月。以前还没有对18-24个月长期的但有限的治疗期后再接着至少2个重建循环期进行探究。停止治疗后灵长目的持续疗效与用PTH治疗的啮齿动物的结果形成鲜明对照。对大鼠的研究同样显示停止治疗后骨质迅速丢失。见Gunness-Hey,M.Hock,J.M。(1989)《骨》10:447-452;Shen,V等(1993)《临床调查研究杂志》91:2479-2487;Shen,V等(1992)Calcif.TissueInt.50:214-220;和Mosekilde,L等(1997)《骨》20:429-437。
这种方法增强骨矿化以前没有观察到,是出乎意外的,由此开发出了一种用PTH增加骨强度和韧性且预防骨折的新方法。这种新方法包括增强和调节矿化以提供更有韧性、更强劲、更能抗骨折的骨。这些有益效果不止需要新基质形成。这些发现说明:PTH对固定骨或骨骼的患者、或对缺乏矿物质的骨骼有好的疗效,但还需适当补充钙和维生素D。
实施例3 人服用rhPTH(1-34)后增强骨的强度和密度并减少骨折
患者数: rhPTH(1-34):登记1093,完成848。
安慰剂:登记544,完成447。
诊断和列入标准:30-85岁的妇女、绝经后最少5年、最少有一处中度脊椎骨折或两处轻度不致外伤的脊椎骨折。
剂量和用法:试验品(不诊断的)
rhPTH(1-34):20μg/天,皮下给药
rhPTH(1-34):40μg/天,皮下给药
参考治疗(不诊断的)
注射用的安慰研究物质
治疗持续时间:rhPTH(1-34):17-23个月(除6个月试治疗期)
安慰剂:17-23个月(除6个月试治疗期)
评定标准:脊柱X线;血清生物指标(钙、骨-特异碱性磷酸酶、
前胶原I羧基末端前肽);尿指标(钙、N-端肽、游离
脱氧吡啶啉);1,25-二羟基维生素D;骨矿物质密度:脊柱、髋
关节、腕和全身;高度;人群药物动力学;骨活检(选择的研究
部位)。
患者特征
结果
安慰剂 PTH20 PTH40 P值(N=544) (N=544) (N=544) | |
白种人年龄绝经后年数子宫切除的子宫+0或1卵巢子宫+2卵巢未知以前使用骨质疏松药物基线脊柱BMD | 98.9% 98.9% 98.4% 0.67269.0±7.0 69.5±7.1 69.9±6.8 0.09920.9±8.5 21.5±8.7 21.8±8.2 0.27323.8% 23.1% 21.6% 0.68257 51 5861 57 5111 17 1014.9% 15.5% 13.0% 0.4790.82±0.17 0.82±0.17 0.82±0.17 >0.990 |
脊椎骨折的基线#012345678910未指定的 | >0.99054(10.4%) 45(8.8%) 54(10.1%)144(27.8%) 159(31.1%) 169(31.6%)128(24.7%) 128(25.0%) 125(23.4%)75(14.5%) 67(13.1%) 81(15.1%)59(11.4%) 49(9.6%) 45(8.4%)28(5.4%) 31(6.1%) 21(3.9%)13(2.5%) 20(3.9%) 25(4.7%)6(1.2%) 7(1.4%) 10(1.9%)9(1.7%) 5(1.0%) 3(0.6%)1(0.2%) 0 2(0.4%)1(0.2%) 1(0.2%) 026 29 17 |
本临床试验包括共1637名妇女,用重组人甲状旁腺素(1-34)治疗,0、20或40μg rhPTH(1-34)/kg/天,并补充维生素D和钙,总共治疗18-24个月结果如表15-19所示。
表15举例说明的数据表明用PTH治疗降低了脊椎骨折的数量和严重性。将所有用PTH治疗的患者与安慰剂组患者进行比较,脊椎骨折的患者数减少了67%(p<0.01),与安慰剂组相比,20μg PTH/天组减少了65%(p<0.001),与安慰剂组相比,40μg PTH/天组减少了69%(表15)。将所有用PTH治疗的患者与安慰剂组患者进行比较,多发性脊椎骨折的患者数减少了81%(p<0.001);与安慰剂组相比,20μg PTH/天组减少了77%(p<0.001);以及与安慰剂组相比,40μg PTH/天组减少了86%。将所有用PTH治疗的患者与安慰剂组患者进行比较,中度至重度脊椎骨折的患者数减少了84%(p<0.001);与安慰剂组相比,20μg PTH/天组减少了90%(p<0.001);以及与安慰剂组相比,40μg PTH/天组减少了78%(表15)。
表15. 用PTH治疗对脊椎骨折的数量和严重性的影响
安慰剂*(n=448) | 20μg/天PTH(n=444) | 40μg/天PTH(n=434) | |
有新脊椎骨折的患者的数量和百分比 | 64(14.3%) | 22(5.0%) | 19(4.4%) |
有2处或多处新脊椎骨折的患者的数量和百分比 | 22(4.9%) | 5(1.1%) | 3(0.7%) |
有新的中度至重度骨折的患者的数量和百分比** | 42(9.4%) | 4(0.9%) | 9(2.1%) |
*N=基线和终点x射线的患者数
**中度骨折导致脊椎高度下降超过25%(或等同测定)。重度骨折导致脊椎高度下降超过40%(或等同测定)。骨折如Genant等(1993)“采用半定量技术的脊椎骨折评定”;《骨和矿物质研究杂志》81137-1148所定义。
表16举例说明了用PTH治疗对全身各种非脊椎骨骨折的数量的影响。在髋关节、桡骨、踝、肱骨、肋骨、脚、骨盆、以及其它部位每一处的骨折数显著下降(表16)。与安慰剂治疗的患者相比、观察到用PTH治疗的患者的骨折总数减少,这种减少在统计学上是显著的。与安慰剂治疗的患者相比,用PTH治疗的患者的髋关节、桡骨、踝、肱骨、肋骨、脚和骨盆的骨折总数减少时,这种减少更显著(表16)。
表16. 用PTH治疗对非脊椎骨折的数量的影响
P值 | |||||||
安慰剂(N=544) | PTH-20(N=541) | PTH-40(N=552) | 总的 | PTH-pbo* | 20-pbo | 40-pbo | |
髋关节 | 4 | 2 | 3 | 0.718 | 0.474 | 0.417 | 0.690 |
桡骨 | 13 | 7 | 10 | 0.404 | 0.236 | 0.180 | 0.504 |
踝 | 4 | 2 | 2 | 0.601 | 0.313 | 0.417 | 0.403 |
肱骨 | 5 | 4 | 3 | 0.767 | 0.534 | 0.744 | 0.465 |
肋骨 | 10 | 5 | 5 | 0.277 | 0.109 | 0.197 | 0.184 |
脚 | 4 | 1 | 4 | 0.374 | 0.474 | 0.181 | 0.983 |
骨盆 | 3 | 1 | 0 | 0.171 | 0.076 | 0.319 | 0.081 |
其它 | 16 | 14 | 9 | 0.338 | 0.296 | 0.723 | 0.146 |
总数 | 53 | 34 | 32 | 0.024 | 0.007 | 0.036 | 0.015 |
总w/o“其它” | 41 | 21 | 24 | 0.013 | 0.003 | 0.010 | 0.025 |
*安慰剂(pbo)
通过双能量吸光测定法(DEXA)测定PTH对骨矿物质含量(BMC)、骨矿物质密度(BMD)和骨面积的影响,结果如表17-19所报告。使用PTH明显增加了患者的腰棘、股骨和髋关节、腕、以及患者全身的MBC(表17)。通过PTH治疗显著增加了患者的腰棘、股骨和髋关节的MBD(表18)。腰棘、股骨和髋关节中的增加在统计学上是显著的,p<0.001(表18)。通过用PTH治疗患者的腰棘、股骨和髋关节的骨面积显著增加了(表18)。腰棘和髋关节颈中的增加在统计学上是显著的(表19)。
PTH对全身骨的数量和质量、BMC的测定的作用尤其重要。这种全身作用表明患者身体的骨质的量在增加。PTH不仅仅使骨质从患者身体的一个部分移动到另一部分。而且,用PTH治疗可增加患者身体中骨质的数量和质量。
图9和10举例说明了对于PTH治疗组和安慰剂对照组的患者,腰棘BMD和股骨/髋关节颈BMD长时间增加。患者的腰棘BMD平稳地增加至少约18个月,随后的几个月里无显著性增加或增加很少。患者的股骨/髋关节BMD显著增加至少18个月,且PTH再治疗期间可以进一步增加。
表17. PTH对骨矿物质含量的影响,以基线的端点%改变(SD)表示
安慰剂 PTH-20 PTH-40 P值 | |
腰棘 | 1.60(6.92) 11.85(8.83) 16.62(11.1) <0.001 |
股骨/髋关节总数颈转子内转子Ward氏三角 | -0.38(5.18) 3.50(6.26) 4.78(6.70) <0.001-0.51(7.06) 2.99(7.26) 5.80(8.71) <0.001-0.98(14.97) 5.68(15.58) 6.53(15.33) <0.001-0.23(6.28) 3.59(7.32) 4.99(7.79) <0.0010.01(14.75) 5.36(14.78) 8.86(17.02) <0.001 |
腕极远端的1/3桡骨全身 | -1.67(7.44) -0.25(6.53) -1.88(7.97) 0.184-1.19(6.12) -1.37(4.51) -3.04(6.09) 0.025 |
-0.74(4.76) 1.30(4.48) 2.28(5.44) <0.001 |
表18. PTH对骨矿物质密度的影响,以基线的端点%改变(SD)表示
安慰剂 PTH-20 PTH-40 P值 | |
腰棘 | 1.13(5.47) 9.70(7.41) 13.7(9.69) <0.001 |
股骨/髋关节总数颈转子内转子Ward氏三角 | -1.01(4.25) 2.58(4.88) 3.60(5.42) <0.001-0.69(5.39) 2.79(5.72) 5.06(6.73) <0.001-0.21(6.30) 3.50(6.81) 4.40(7.45) <0.001-1.29(4.53) 2.62(5.52) 3.98(5.96) <0.001-0.80(11.73) 4.19(11.93) 7.85(13.24) <0.001 |
腕极远端的1/3桡骨 | -1.89(7.98) -0.05(7.14) -1.76(7.20) 0.108-1.22(3.37) -1.94(4.07) -3.17(4.62) 0.001 |
表19. PTH对骨面积的影响,以基线的端点%改变(SD)表示
安慰剂 PTH-20 PTH-40 P值 | |
腰棘 | 0.46(2.97) 2.52(3.52) 3.34(3.72) <0.001 |
股骨/髋关节总数颈转子内转子Ward氏三角 | 0.54(3.02) 0.84(3.16) 1.05(2.98) 0.1440.04(4.60) 0.27(4.91) 0.81(5.56) 0.0350.95(12.75) 1.99(12.16) 1.92(11.30) 0.1971.01(5.17) 1.01(4.99) 1.01(4.89) 0.9640.44(7.60) 1.13(7.34) 0.99(8.06) 0.309 |
腕极远端的1/3桡骨 | 0.25(6.40) -0.25(6.00) -0.39(4.80) 0.653-0.02(5.73) 0.52(3.40) 0.01(4.42) 0.586 |
概括而言,上述数据表明用PTH治疗的患者骨折减少了。特别是,用PTH治疗使66%以上先前患有脊椎骨折的患者不再患新的脊椎骨折。用PTH治疗也使78%以上先前患有脊椎骨折的患者不再患新的多发性脊椎骨折。另外,PTH降低了脊椎骨折的严重性,显著减少了78%患者患中度或重度骨折。接受PTH治疗的患者得到的益处是患所有非脊椎骨折(包括髋关节、桡骨、腕、骨盆、脚、肱骨、肋骨或踝的骨折)者显著减少,其显著性水平为p<0.007。骨质量也增加了。先前患有骨折的患者的疗效为髋关节、脊柱和全身的骨矿物质含量显著增加。这些增加表明这些部位的骨折减少早在治疗后12个月就可出现。结论
骨折的这些数据是用PTH而减少人骨折的第一数据。这些发现证实了骨质量和骨强度提高了,正如上面所报道的临床前数据。这些结果也显示了对非脊椎部位的骨质量和强度疗效。在临床或临床前的研究中,以前没有观察到治疗18-23个月期间持续的骨折数减少。
PTH是否单独增强骨的韧性和强度以提高抗骨折性这一问题以前在人体中没有试验过。公开的文献一直建议PTH必须与抗吸收剂或雌激素联合用药。以前报道的临床试验包括的患者人数太少、无法确定骨折显著减少。在一项研究中,由于没有安慰剂对照,因而无法单独评定PTH的疗效。在第二次研究中,采用普遍接受的骨折定义,没有观察到骨折减少。
一般认为,PTH对结合的非脊椎部位有相反的作用,在这些部位发现骨折减少尤其意外。常见的教条认为PTH会增加皮质孔、由此而削弱骨,特别是在治疗早期。而且,这种理论断言皮质骨部位有骨折的高度危险、而PTH对减少非脊椎部位的骨折毫无益处。该理论还认为单独PTH不可能有效、需要同时采用抗吸收治疗以阻断对皮质骨的负作用。本发明的数据证实了PTH给接受维生素D和钙补充治疗的患者服用后具有以前未观察到的有益效果。意外地发现,PTH使骨强度增加从而减少了有脊柱多发性骨折危险、有附加的非脊椎骨折的危险、有中度或重度附加的脊柱骨折危险等等的患者发生新骨折的次数。
对绝经后妇女的临床研究显示了用低剂量(20μg/天)治疗患者所产生的特殊效果,由于减少了PTH剂量(高剂量时,一些患者出现副作用)、但保留了预防骨折和减少骨折的效果,这与高剂量(40μg/天)时的效果类似。FT-IR猴的数据提供了一种可能(但不局限)的力学解释。对猴的研究表明低剂量PTH增加了结晶形成并加速了皮质骨的矿化。另外,使用低剂量的猴由于PTH增加了骨的矿物质含量,停药后出现另外的有益效果。本发明的数据证实了新的发现,即对接受维生素D和钙补充治疗的患者给予低剂量PTH,可有效预防脊椎骨折和非脊椎骨折。与普遍的认为相反,PTH由于提高矿化和骨的矿物质含量、在非脊椎部位明显增加骨强度从而预防新的骨折或降低骨折的严重性。
以上参考各种特定和优选的实施方式和技术对本发明已进行了描述。但是,应知道在不超出本发明的构思和范围的同时,可以进行许多变化和改进。本说明书中的所有出版物和专利申请代表本发明所涉及领域的普通技术的水平。
Claims (59)
1.一种使需要治疗的患者增加潜在损伤部位或实际损伤部位的骨韧性或劲度的方法,包括给该患者服用有效量的甲状旁腺素。
2.权利要求1所述的方法,其中损伤是一种潜在的损伤,包括骨折、外科手术或矫形外科的方法所致的损伤,该方法包括对异常低的骨质部位或差的骨结构部位的骨所施行的手术。
3.权利要求2所述的方法,其中外科手术是指关节复位、脊柱固定、或者它们的组合。
4.权利要求3所述的方法,其中关节复位包括髋关节复位。
5.权利要求2所述的方法,其中骨折包括脊椎骨折、非脊椎骨折、或者它们的组合。
6.权利要求5所述的方法,其中非脊椎骨折包括髋关节骨折、前臂末梢骨折、近端肱骨骨折、腕骨折、桡骨骨折、踝骨折、肱骨骨折、肋骨骨折、脚骨折、骨盆骨折、或它们的组合。
7.权利要求1所述的方法,其中损伤是指潜在的损伤,它包括与甲状旁腺机能减退或进行性脊柱后突相关的损伤。
8.权利要求1所述的方法,其中损伤是指包括骨折在内的实际损伤。
9.权利要求8所述的方法,其中骨折包括脊椎骨折、非脊椎骨折、或者两者的组合。
10.权利要求9所述的方法,其中非脊椎骨折包括髋关节骨折、前臂末梢骨折、近端肱骨骨折、腕骨折、桡骨骨折、踝骨折、肱骨骨折、肋骨骨折、脚骨折、骨盆骨折、或它们的组合。
11.权利要求1所述的方法,其中骨包括固定的骨或骨骼、矿物质缺乏的骨或骨骼、或者它们的组合。
12.权利要求1所述的方法,其中骨包括皮质骨、网状骨质骨、小梁骨、或它们的组合。
13.权利要求12所述的方法,其中骨包括附着韧带、腱、肌肉、或其组合的部位。
14.权利要求1所述的方法,其中损伤部位是指髋关节、脊柱、或它们的组合。
15.权利要求14所述的方法,其中损伤部位包括股骨颈、股骨转子、髂骨、或其组合。
16.权利要求15所述的方法,其中损伤部位包括髂骨的网状骨质骨。
17.权利要求14所述的方法,其中损伤部位包括中段胸椎、上腰椎、或其组合。
18.权利要求1所述的方法,其中患者是指患有骨质疏松的妇女。
19.权利要求18所述的方法,其中患者是指绝经后妇女。
20.权利要求19所述的方法,其中妇女是指不依赖于激素替代疗法或抗吸收剂的妇女。
21.权利要求1所述的方法,其中患者是指骨质疏松早期或骨质疏松进行期的妇女。
22.权利要求1所述的方法,其中增加韧性或劲度包括增加韧性和劲度。
23.权利要求1所述的方法,其中增加韧性或劲度包括降低骨折的危险和可能性。
24.权利要求1所述的方法,其中增加韧性或劲度包括增加皮质骨和小梁骨的活化频率或骨形成率。
25.权利要求1所述的方法,其中增加韧性或劲度包括增加骨矿物质含量、增加骨矿物质密度、增加小梁数、增加小梁厚度、减少骨髓空间、增加小梁连接性、增加连接性、增加抗负荷强度、增加骨膜的和骨内膜的骨形成、增加皮质的多孔性、增加横断面的骨面积和骨质、增加断裂功、减少弹性模量、或者上述的组合。
26.权利要求1所述的方法,其中给药包括皮下给药。
27.权利要求1所述的方法,其中甲状旁腺素是周期性给药或间歇给药。
28.权利要求27所述的方法,其中周期性给药包括至少用2个重建周期的甲状旁腺素并停止使用甲状旁腺素至少1个重建周期。
29.权利要求27所述的方法,其中周期性给药包括至少用约12-24个月的甲状旁腺素并停止使用甲状旁腺素至少6个月。
30.权利要求1所述的方法,其中甲状旁腺素是一种选自由PTH(1-31)、PTH(1-34)、PTH(1-37)、PTH(1-38)和PTH(1-41)组成的组的片段激素。
31.权利要求1所述的方法,其中甲状旁腺素为人的PTH(1-34)。
32.权利要求1所述的方法,其中甲状旁腺素为人的PTH(1-84)。
33.权利要求1所述的方法,其中甲状旁腺素给药剂量是至少约5μg/kg/天。
34.权利要求33所述的方法,其中该剂量为约10μg/kg/天-约40μg/kg/天。
35.权利要求1所述的方法,它还包括服用钙、维生素D、或其组合。
36.权利要求1所述的方法,其中增加韧性或劲度包括增加中密度骨的骨矿物质含量。
37.权利要求1所述的方法,其中增加韧性或劲度包括增加低和高密度骨的骨矿物质含量、并降低中密度骨的骨矿物质含量。
38.权利要求1所述的方法,其中增加韧性或劲度包括增加中密度骨的骨矿物质含量,然后增加低和高密度骨的骨矿物质含量、并降低中密度骨的骨矿物质含量。
39.权利要求1所述的方法,其中增加韧性或劲度包括减小骨中的微晶物的大小。
40.权利要求39所述的方法,它还包括使骨中的微晶物成熟。
41.权利要求1所述的方法,其中增加韧性或劲度包括增加骨的矿化。
42.权利要求1所述的方法,其中增加韧性或劲度包括减少骨折的发生。
43.权利要求42所述的方法,其中增加韧性或劲度包括减少脊椎骨折的发生、减少重度骨折的发生、减少中度骨折的发生、减少非脊椎骨折的发生、减少多发骨折的发生、或其组合。
44.一种对需要治疗的患者减少骨折危险性的方法,包括给予该患者服用有效量的甲状旁腺素。
45.权利要求44所述的方法,其中骨包括髋关节、桡骨、踝、肱骨、肋骨、脚、骨盆、脊柱或其组合。
46.权利要求44所述的方法,其中甲状旁腺素是一种选自由PTH(1-31)、PTH(1-34)、PTH(1-37)、PTH(1-38)和PTH(1-41)组成的组的片段激素。
47.权利要求44所述的方法,其中骨折包括脊椎骨折、非脊椎骨折、或者它们的组合。
48.权利要求47所述的方法,其中非脊椎骨折包括髋关节骨折、前臂末梢骨折、近端肱骨骨折、腕骨折、桡骨骨折、踝骨折、肱骨骨折、肋骨骨折、脚骨折、骨盆骨折、或它们的组合。
49.一种制备用于增加潜在或实际损伤部位的骨的韧性或劲度的药剂的方法,包括将甲状旁腺素与药学上可接受的载体结合。
50.权利要求49所述的方法,其中药剂包括甲状旁腺素的稳定制剂。
51.权利要求50所述的方法,其中稳定制剂包括:
治疗有效量的甲状旁腺素;
多羟基化合物,例如甘露糖醇或丙二醇;
适用于保持组合物的pH在约3-7的范围内的缓冲剂,例如醋酸盐或酒石酸盐原料;以及
水。
52.甲状旁腺素在制备用于减少需要治疗的患者的骨折危险性的药剂中的应用。
53.权利要求52所述的方法,其中骨包括髋关节、桡骨、踝、肱骨、肋骨、脚、骨盆、脊柱或其组合。
54.权利要求52所述的方法,其中甲状旁腺素是一种选自由PTH(1-31)、PTH(1-34)、PTH(1-37)、PTH(1-38)和PTH(1-41)组成的组的片段激素。
55.权利要求52所述的方法,其中骨折包括脊椎骨折、非脊椎骨折、或者它们的组合。
56.权利要求55所述的方法,其中非脊椎骨折包括髋关节骨折、前臂末梢骨折、近端肱骨骨折、腕骨折、桡骨骨折、踝骨折、肱骨骨折、肋骨骨折、脚骨折、骨盆骨折、或它们的组合。
57.甲状旁腺素用于制备减少需要治疗的患者的骨折危险性的组合物中的应用。
58.甲状旁腺素在制备用于增加潜在或实际损伤部位的骨的韧性或劲度的药剂中的应用。
59.甲状旁腺素用于制备增加潜在或实际损伤部位的骨的韧性或劲度的组合物中的应用。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9715198P | 1998-08-19 | 1998-08-19 | |
US60/097,151 | 1998-08-19 | ||
US9974698P | 1998-09-10 | 1998-09-10 | |
US60/099,746 | 1998-09-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1308545A true CN1308545A (zh) | 2001-08-15 |
CN1205997C CN1205997C (zh) | 2005-06-15 |
Family
ID=26792729
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998083534A Expired - Lifetime CN1205997C (zh) | 1998-08-19 | 1999-08-19 | 人甲状旁腺素在制备增加骨的韧性和劲度以及减少骨折的药剂中的应用 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6977077B1 (zh) |
EP (3) | EP2266598B1 (zh) |
JP (5) | JP2002523375A (zh) |
KR (1) | KR100454207B1 (zh) |
CN (1) | CN1205997C (zh) |
AR (1) | AR033639A1 (zh) |
AT (1) | ATE231000T1 (zh) |
AU (1) | AU746277B2 (zh) |
BR (1) | BR9909445A (zh) |
CA (1) | CA2325371C (zh) |
CO (1) | CO5130020A1 (zh) |
CY (2) | CY1113343T1 (zh) |
CZ (1) | CZ301017B6 (zh) |
DE (2) | DE69904918T2 (zh) |
DK (4) | DK1769804T3 (zh) |
DZ (1) | DZ2873A1 (zh) |
EA (1) | EA003362B1 (zh) |
ES (4) | ES2393200T3 (zh) |
HK (3) | HK1030545A1 (zh) |
HR (1) | HRP20000755A2 (zh) |
HU (2) | HU230697B1 (zh) |
ID (1) | ID29039A (zh) |
IL (2) | IL138829A0 (zh) |
MY (1) | MY129227A (zh) |
NO (2) | NO323984B1 (zh) |
NZ (1) | NZ507056A (zh) |
PE (1) | PE20001089A1 (zh) |
PL (1) | PL201688B1 (zh) |
PT (4) | PT2266598T (zh) |
TR (1) | TR200003455T2 (zh) |
TW (1) | TW576747B (zh) |
UA (1) | UA72205C2 (zh) |
WO (1) | WO2000010596A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114929297A (zh) * | 2019-12-24 | 2022-08-19 | 科索泰克有限公司 | 用于改善骨折愈合的组合物 |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6770623B1 (en) * | 1997-12-09 | 2004-08-03 | Eli Lilly And Company | Stabilized teriparatide solutions |
AR033639A1 (es) * | 1998-08-19 | 2004-01-07 | Lilly Co Eli | Uso de hormonas paratiroideas para preparar medicamentos para reducir el riesgo de fracturas oseas vertebrales o no vertebrales en seres humanos con riesgo de padecer o que padecen osteoporosis |
US20040033950A1 (en) * | 2000-09-26 | 2004-02-19 | Hock Janet M. | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
AU7362900A (en) * | 1999-09-20 | 2001-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for monitoring treatment with a parathyroid hormone |
US7247609B2 (en) | 2001-12-18 | 2007-07-24 | Universitat Zurich | Growth factor modified protein matrices for tissue engineering |
AU2003207512B2 (en) * | 2002-01-10 | 2008-06-12 | Osteotrophin Llc | Treatment of bone disorders with skeletal anabolic drugs |
US8088734B2 (en) | 2003-01-21 | 2012-01-03 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides |
NZ545803A (en) * | 2003-09-19 | 2008-03-28 | Wisconsin Alumni Res Found | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin D derivatives and parathyroid hormone |
CN101151048A (zh) * | 2004-05-10 | 2008-03-26 | 纳斯泰克制药公司 | 增强甲状旁腺激素粘膜递送的组合物和方法 |
US20060127320A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-06-15 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of delivering parathyroid hormone to a human |
US20060189533A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-08-24 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Stable pharmaceutical dosage forms of teriparatide |
US20060052305A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone |
AU2005244734A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents |
WO2006124062A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-23 | Unigene Laboratories, Inc. | Method for fostering bone formation and preservation |
US7648965B2 (en) | 2004-05-14 | 2010-01-19 | Unigene Laboratories Inc. | Method for fostering bone formation and preservation |
US20060069021A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-03-30 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for intranasal administration of inactive analogs of PTH or inactivated preparations of PTH or PTH analogs |
WO2006073711A2 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Kuros Biosurgery Ag | Use of a matrix comprising a contrast agent in soft tissues |
US8575101B2 (en) | 2005-01-06 | 2013-11-05 | Kuros Biosurgery Ag | Supplemented matrices for the repair of bone fractures |
US20070173447A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-07-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent |
CA2628945A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
US20080051332A1 (en) * | 2005-11-18 | 2008-02-28 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone |
US20080119408A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-05-22 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Pth formulations for intranasal delivery |
EP1961765A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-08-27 | Zealand Pharma A/S | Truncated PTH peptides with a cyclic conformation |
ES2733276T3 (es) | 2007-04-13 | 2019-11-28 | Kuros Biosurgery Ag | Sellante polimérico para tejidos |
US20110137243A1 (en) * | 2007-09-06 | 2011-06-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coating On A Balloon Device |
EP2217260B1 (en) * | 2007-12-04 | 2016-11-09 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Amphiphilic peptide matrices for treatment of osteoporosis |
JP2012512812A (ja) | 2007-12-28 | 2012-06-07 | クロス・バイオサージェリー・アクチェンゲゼルシャフト | フィブリンフォームに組込まれたpdgf融合タンパク質 |
KR102335703B1 (ko) | 2009-09-09 | 2021-12-07 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 1회당 100∼200 단위의 pth가 주 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, pth 함유 골다공증 치료/예방제 |
CA2782640A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
US9295663B2 (en) | 2010-07-14 | 2016-03-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Drug coated balloon with in-situ formed drug containing microspheres |
WO2012111852A1 (ja) * | 2011-02-17 | 2012-08-23 | 帝人ファーマ株式会社 | 椎体骨折治療剤及びその評価方法 |
WO2012123028A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Kuros Biosurgery Ag | Pharmaceutical formulation for use in spinal fusion |
ES2833277T3 (es) | 2011-06-07 | 2021-06-14 | Asahi Kasei Pharma Corp | Preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza y método para producirla |
US9700485B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
CA3013443C (en) * | 2016-02-01 | 2021-06-15 | Eli Lilly And Company | Parathyroid hormone - anti-rankl antibody fusion compounds |
JP2020506926A (ja) * | 2017-02-01 | 2020-03-05 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | 副甲状腺ホルモンと変性椎間板疾患の再生 |
WO2019059302A1 (ja) * | 2017-09-22 | 2019-03-28 | 旭化成ファーマ株式会社 | 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 |
CA3101326C (en) | 2018-10-29 | 2023-08-01 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Method for preventing or treating osteoporosis, characterized by administering teriparatide or salt thereof at a frequency of twice a week |
US20220298217A1 (en) | 2019-08-09 | 2022-09-22 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Modulators of parathyroid hormone receptor (pthr1) |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4086196A (en) | 1975-03-28 | 1978-04-25 | Armour Pharmaceutical Company | Parathyroid hormone |
IL78342A (en) * | 1985-04-04 | 1991-06-10 | Gen Hospital Corp | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof |
DE3935738A1 (de) | 1989-10-27 | 1991-05-08 | Forssmann Wolf Georg | Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) als aktiven wirkstoff |
US5208041A (en) | 1991-05-23 | 1993-05-04 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Essentially pure human parathyroid hormone |
US5556940A (en) | 1994-06-20 | 1996-09-17 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
JPH0873376A (ja) * | 1994-09-07 | 1996-03-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 骨粗鬆症治療薬 |
US5747456A (en) * | 1994-12-19 | 1998-05-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist |
AU4472896A (en) * | 1994-12-19 | 1996-07-10 | Beth Israel Hospital Association, The | Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist |
DE69530519T2 (de) * | 1994-12-22 | 2004-03-04 | Astrazeneca Ab | Parathyroidhormon pth enthaltende therapeutische zubereitung zur inhalation |
JPH08310965A (ja) | 1995-05-16 | 1996-11-26 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 骨癒合促進剤 |
CZ298701B6 (cs) * | 1997-09-09 | 2007-12-27 | F. Hoffman-La Roche Ag | Lécivo pro hojení kostí a reparaci zlomenin |
MY120063A (en) | 1997-12-09 | 2005-08-30 | Lilly Co Eli | Stabilized teriparatide solutions |
AR033639A1 (es) | 1998-08-19 | 2004-01-07 | Lilly Co Eli | Uso de hormonas paratiroideas para preparar medicamentos para reducir el riesgo de fracturas oseas vertebrales o no vertebrales en seres humanos con riesgo de padecer o que padecen osteoporosis |
US20040033950A1 (en) | 2000-09-26 | 2004-02-19 | Hock Janet M. | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
US6907597B1 (en) | 2000-10-13 | 2005-06-14 | Ati International Srl | Method and apparatus for constructing an executable program in memory |
US6967759B2 (en) | 2001-12-31 | 2005-11-22 | Texas Instruments Incorporated | Pulse width modulation sequence generation |
JP5796714B2 (ja) | 2012-01-13 | 2015-10-21 | 株式会社リコー | 定着装置及び画像形成装置 |
EP2949301B1 (en) | 2014-05-27 | 2018-04-18 | The Procter and Gamble Company | Absorbent core with curved and straight absorbent material areas |
-
1999
- 1999-08-18 AR ARP990104133A patent/AR033639A1/es unknown
- 1999-08-18 DZ DZ990173A patent/DZ2873A1/xx active
- 1999-08-19 PT PT101804474T patent/PT2266598T/pt unknown
- 1999-08-19 CZ CZ20004134A patent/CZ301017B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 ES ES06027055T patent/ES2393200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 ES ES15152726.4T patent/ES2549551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 TR TR2000/03455T patent/TR200003455T2/xx unknown
- 1999-08-19 DE DE69904918T patent/DE69904918T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 WO PCT/US1999/018961 patent/WO2000010596A1/en active IP Right Grant
- 1999-08-19 DK DK06027055.0T patent/DK1769804T3/da active
- 1999-08-19 PE PE1999000839A patent/PE20001089A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-19 EP EP10180447.4A patent/EP2266598B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 DK DK10180447.4T patent/DK2266598T3/en active
- 1999-08-19 CO CO99052525A patent/CO5130020A1/es unknown
- 1999-08-19 ES ES99942350T patent/ES2190244T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 PL PL343595A patent/PL201688B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 HU HU0101594A patent/HU230697B1/hu unknown
- 1999-08-19 KR KR10-2001-7002092A patent/KR100454207B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 CA CA002325371A patent/CA2325371C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 ID IDW20010612A patent/ID29039A/id unknown
- 1999-08-19 DK DK15152726.4T patent/DK2907522T3/en active
- 1999-08-19 EA EA200001015A patent/EA003362B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 HU HUP1200430 patent/HU1200430D0/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-08-19 NZ NZ507056A patent/NZ507056A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 UA UA2000095457A patent/UA72205C2/uk unknown
- 1999-08-19 EP EP15152726.4A patent/EP2907522B1/en not_active Revoked
- 1999-08-19 DE DE15152726.4T patent/DE15152726T1/de active Pending
- 1999-08-19 CN CNB998083534A patent/CN1205997C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 DK DK99942350T patent/DK1059933T3/da active
- 1999-08-19 PT PT06027055T patent/PT1769804E/pt unknown
- 1999-08-19 AU AU55750/99A patent/AU746277B2/en not_active Expired
- 1999-08-19 AT AT99942350T patent/ATE231000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 MY MYPI99003553A patent/MY129227A/en unknown
- 1999-08-19 EP EP99942350A patent/EP1059933B1/en not_active Revoked
- 1999-08-19 IL IL13882999A patent/IL138829A0/xx unknown
- 1999-08-19 PT PT99942350T patent/PT1059933E/pt unknown
- 1999-08-19 JP JP2000565916A patent/JP2002523375A/ja active Pending
- 1999-08-19 ES ES10180447.4T patent/ES2621653T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 PT PT15152726T patent/PT2907522T/pt unknown
- 1999-08-19 BR BR9909445-2A patent/BR9909445A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-19 US US09/647,278 patent/US6977077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 TW TW088114185A patent/TW576747B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-03 IL IL138829A patent/IL138829A/en unknown
- 2000-11-06 HR HR20000755A patent/HRP20000755A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 NO NO20005947A patent/NO323984B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-14 HK HK01101056A patent/HK1030545A1/xx unknown
-
2005
- 2005-04-05 US US11/098,894 patent/US7163684B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-11 NO NO20072983A patent/NO20072983L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-10-04 HK HK07110798.6A patent/HK1102496A1/xx unknown
-
2010
- 2010-10-29 JP JP2010244314A patent/JP2011021035A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-11-14 CY CY20121101096T patent/CY1113343T1/el unknown
-
2014
- 2014-03-25 JP JP2014061763A patent/JP6177718B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2014-10-03 JP JP2014204577A patent/JP2015028065A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-01-18 HK HK16100519.4A patent/HK1212602A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-06-26 JP JP2017124301A patent/JP2017190332A/ja not_active Withdrawn
- 2017-10-13 CY CY20171101077T patent/CY1119552T1/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114929297A (zh) * | 2019-12-24 | 2022-08-19 | 科索泰克有限公司 | 用于改善骨折愈合的组合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1308545A (zh) | 增加骨的韧性和劲度以及减少骨折的方法 | |
US7351414B2 (en) | Method of reducing the risk of bone fracture | |
Hirano et al. | Anabolic effects of human biosynthetic parathyroid hormone fragment (1–34), LY333334, on remodeling and mechanical properties of cortical bone in rabbits | |
Yamagami et al. | Effects of minodronic acid and alendronate on bone remodeling, microdamage accumulation, degree of mineralization and bone mechanical properties in ovariectomized cynomolgus monkeys | |
Turner et al. | The effects of PTH (1-34) on bone structure and strength in ovariectomized monkeys | |
Washimi et al. | Effect of intermittent treatment with human parathyroid hormone 1–34 in SAMP6 senescence-accelerated mice | |
EP1295605A2 (en) | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures | |
EP1769804A2 (en) | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures | |
MXPA00009982A (en) | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures | |
Jiang et al. | Guest Editors: Ling-Qing Yuan, Hong W. Ouyang, Thomas Levin Andersen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CX01 | Expiry of patent term | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20050615 |