PL201688B1 - Zastosowanie hormonu przytarczyc - Google Patents
Zastosowanie hormonu przytarczycInfo
- Publication number
- PL201688B1 PL201688B1 PL343595A PL34359599A PL201688B1 PL 201688 B1 PL201688 B1 PL 201688B1 PL 343595 A PL343595 A PL 343595A PL 34359599 A PL34359599 A PL 34359599A PL 201688 B1 PL201688 B1 PL 201688B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bone
- pth
- fractures
- vertebral
- stiffness
- Prior art date
Links
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 105
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 28
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 claims description 55
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 9
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 9
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 7
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims description 7
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 abstract description 39
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract description 4
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 78
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 28
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 25
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 25
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 12
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 12
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 11
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 11
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-methyl-PhOH Natural products CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 4
- 230000037180 bone health Effects 0.000 description 4
- 210000002320 radius Anatomy 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000000614 rib Anatomy 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 210000001981 hip bone Anatomy 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011444 antiresorptive therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000027502 Ankle fracture Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283070 Equus zebra Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016970 Foot fracture Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020462 Humerus fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010023204 Joint dislocation Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 102100032256 Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710180613 Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010034156 Pathological fracture Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000027790 Rib fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000007470 bone biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- -1 carbohydrate alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 108010049937 collagen type I trimeric cross-linked peptide Proteins 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002411 hand bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001564 haversian system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000001930 leg bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000003717 m-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(O*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N nafarelin acetate hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940086546 synarel Drugs 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001694 thigh bone Anatomy 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania hormonu przytarczyc sk ladaj acego si e z aminokwa- sów 1-34 z sekwencji aminokwasowej ludzkiego hormonu przytarczyc do wytwarzania leku do jedno- czesnej redukcji ryzyka z lamania ko sci kr egowych i niekr egowych u kobiety po menopauzie nara zonej na ryzyko zachorowania lub cierpi acej na osteoporoz e. Lek ten jest podawany przez podskórne wstrzykniecie kobiecie bez jednoczesnego podawania czynnika antyresorpcyjnego innego ni z witami- na D lub wap n, w dawce dziennej od 20 µg do 40 µg przez przynajmniej 12 miesi ecy do 3 lat. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 343595 | (11) 201688 (13) B1 |
| f||jB | (22) Data zgłoszenia: 19.08.1999 | (51) Int.Cl. A61K 38/29 (2006.01) |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 19.08.1999, PCT/US99/18961 | A61P 19/10 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 02.03.2000, WO00/10596 PCT Gazette nr 09/00 |
(54)
Zastosowanie hormonu przytarczyc
| (30) Pierwszeństwo: | (73) Uprawniony z patentu: |
| 19.08.1998,US,60/097,151 | ELI LILLY AND COMPANY,Indianapolis,US |
| 10.09.1998,US,60/099,746 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Janet M. Hock,Indianapolis,US |
| 27.08.2001 BUP 18/01 | (74) Pełnomocnik: |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | Marta Kawczyńska, POLSERVICE, |
| 30.04.2009 WUP 04/09 | Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania hormonu przytarczyc składającego się z aminokwasów 1-34 z sekwencji aminokwasowej ludzkiego hormonu przytarczyc do wytwarzania leku do jednoczesnej redukcji ryzyka złamania kości kręgowych i niekręgowych u kobiety po menopauzie narażonej na ryzyko zachorowania lub cierpiącej na osteoporozę. Lek ten jest podawany przez podskórne wstrzyknięcie kobiecie bez jednoczesnego podawania czynnika antyresorpcyjnego innego niż witamina D lub wapń, w dawce dziennej od 20 μg do 40 μg przez przynajmniej 12 miesięcy do 3 lat.
PL 201 688 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie hormonu przytarczyc do wytwarzania leku do zmniejszania prawdopodobieństwa i/lub dotkliwości złamań kości kręgowych i niekręgowych, a zwłaszcza redukowania częstości złamania kręgowych, częstości wielokrotnych złamań kręgów, dotkliwości złamania kręgowych, i/lub redukowania częstości złamań niekręgowych, u kobiet po menopauzie zagrożonych rozwinięciem osteoporozy lub z osteoporozą.
Stan techniki
Istniejące środki takie jak estrogen, dwufosfoniany, fluorki, kalcytonina mogą zapobiegać utracie masy kości, a także indukować 3 - 5% wzrost masy kości przez powtórne wypełnianie przebudowanych przestrzeni, natomiast nie stymulują w sposób znaczący tworzenia masy netto kości. Utrzymanie kości w niezmienionym stanie poprzez inhibicję obrotu kostnego moż e być niewystarczającą ochroną przed ryzykiem złamania u pacjentów cierpiących już na znaczny spadek masy kości. Środki anaboliczne, które zwiększaj wytrzymałość kości przez stymulowanie tworzenia kości mogą dostarczyć skuteczniejszej ochrony przeciwko złamaniom u pacjentów z rozwiniętą osteoporozą.
Hormon przytarczyc (parthormon, PTH) jest wydzielany jako 84 aminokwasowy produkt przytarczycowego gruczołu ssaczego, który kontroluje poziom wapnia w surowicy, przez co ma wpływ na różne tkanki, w tym kostną. N- końcowe 34 aminokwasy bydlęcego i ludzkiego PTH (PTH(1-34)) wydają się być równoważne biologicznie wobec hormonu o pełnej długości. Inne fragmenty polipeptydu PTH (np. 1-31 i 1-38), lub PTHrP(białko/peptyd pokrewny PTH) lub analogi jednego lub drugiego, które aktywują receptor PTH/ PTHrP (receptor PTH1) wykazują podobne wpływy biologiczne na masę kości, chociaż zakres tych wpływów może się różnić.
Stosowanie w testach klinicznych z udziałem ludzi różnych form PTH wykazało ich aktywność anaboliczną dotyczącą kości, co spowodowało znaczne zainteresowanie ich użyciem w leczeniu osteoporozy i pochodnych zaburzeń kości. Znaczące działanie anaboliczne PTH dotyczące kości, włączając stymulację tworzenia kości, która dotyczy przyrostu netto kości a przez to powoduje przyrost masy kości i/lub ich wytrzymałości, zostały stwierdzone na wielu modelowych organizmach zwierzęcych jak i ludzkich.
Powszechnie uważa się, że podanie PTH zarówno w przypadku ludzi jak i odpowiednich modeli zwierzęcych wywołuje negatywne skutki w korowej warstwie kości. W rzeczywistości naturalny wzrost poziomu endogennego PTH, który pojawia się przy zaburzeniach nadczynności przytarczyc, powoduje zwężenie warstwy korowej kości oraz przyrosty w warstwie łącznej i masie kości beleczkowych. Wcześniejsze badania sugerują, że kiedy korowe kanały Haversa kości (znajdujące się u ludzi i wyższych ssaków) przebudowują się pod wpływem PTH, następuje ponowne rozmieszczenie kości, polegające na tym, że dochodzi do ubytku masy korowej kości oraz jej wytrzymałości, z jednoczesnym wzrostem masy kości beleczkowych i ich wytrzymałości. Na przykład, w publikowanych badaniach dotyczących podawania PTH, po podaniu egzogennego PTH zmalała masa korowa kości co spowodowało, że dostrzeżono niekorzystną zależność pomiędzy leczeniem PTH i redukcją masy korowej kości oraz ich wytrzymałości. Wyniki tych badań ostrzegają przed zmniejszeniem całkowitej masy kostnej szkieletu spowodowanej utratą masy korowej kości. Istnieją doniesienia kliniczne, świadczące o zwiększonej utracie masy kości w warstwie beleczkowej w porównaniu z korową w przypadku osteoporozy, co powoduje, że ładunek mechaniczny musi być w większej mierze udźwignięty przez pozostającą warstwę korową. Postępująca utrata warstwy korowej zwiększa ryzyko złamania kości. Dlatego też ważne jest, aby terapeutyczne czynniki w przypadku osteoporozy utrzymywały lub zwiększały warstwę korową kości.
Skutki działania PTH na warstwę korową kości były badane na zwierzętach, z wyłączeniem człowieka (takich jak psy, fretki, owce), u których występuje przebudowa kanałów Haversa, jednak poddawane próbom grupy są zazwyczaj zbyt małe dla wiarygodnej analizy statystycznej. Wpływ zmian indukowanych leczeniem PTH na mechaniczne właściwości warstwy korowej kości u tych zwierząt pozostaje nadal nieznany. Publikowane wyniki badań prowadzonych na gryzoniach pokazały wzrost masy warstwy korowej kości podczas podawania PTH, jak również utratę tych korzystnych zmian po odstawieniu PTH. Jednakże warstwa korowa kości gryzoni ma wyraźnie odmienną budowę niż warstwa korowa kości z kanałami Haversa i jej przebudowa następuje poprzez powierzchniowe nawarstwienie i resorpcję, a nie przez przebudowę osteonów. Co więcej techniczne ograniczenia w biomechanicznych testach nad stosunkowo krótkimi kośćmi gryzoni wywołują zaburzenia w przypadku, gdy środek, taki jak PTH, zmienia geometrię kości przez jej pogrubienie. Takie zaburzenia powodują, że niewiarygodne jest przeniesienie wyników badań prowadzonych na warstwie korowej kości szczurów, na grunt badań dotyczących ludzi lub innych zwierząt, u których występuje przebudowa osteonalna. Tak więc
PL 201 688 B1 istniejące dane dla zwierząt, jak i ludzi zdolnych do przebudowy systemu kanałów Haversa wskazują, że PTH ma niekorzystny wpływ na warstwę korową kości, powodując zmniejszenie masy kości, przez ubytek warstwy korowej kości.
W konsekwencji tego istnieje powszechne przekonanie, odnoszą ce się do wł a ściwoś ci PTH, o tym, ż e pacjenci potrzebują równoczesnego lub póź niejszego leczenia antyresorpcyjnego, aby zminimalizować zmniejszenie masy kości wywołane PTH. W rzeczywistości ten model leczenia stał się podstawą dla kilku badań klinicznych prowadzonych na kobietach. Na przykład, przeprowadzono trzy badania z użyciem PTH na kobietach po menopauzie jednocześnie poddawanych terapii kalcytoniną lub estrogenem, badania były także prowadzone na kobietach przed menopauzą przyjmujących agonistyczny GnRH, Synarel, na endometriozę. Przeciwstawne efekty estrogenu i PTH na obrót kostny warstwy korowej kości sprawiły, że efekty działania PTH były szczególnie trudne do zaobserwowania w czasie stosowania terapii łączącej te dwa środki.
Tak więc istnieje zapotrzebowanie na zastosowanie PTH do zwiększenia wytrzymałości i sztywności kości u ludzi i innych zwierząt zdolnych do przebudowy swych systemów Haversa i zmniejszenia częstości złamań kości u tych zwierząt. Ponadto istnieje zapotrzebowanie na zastosowanie poprawiające stan i zwiększające ilość warstwy korowej kości.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie hormonu przytarczyc składającego się z aminokwasów 1-34 z sekwencji aminokwasowej ludzkiego hormonu przytarczyc do wytwarzania leku do jednoczesnej redukcji ryzyka złamania kości kręgowych i niekręgowych u kobiety po menopauzie narażonej na ryzyko zachorowania lub cierpiącej na osteoporozę, przy czym lek ten jest podawany przez podskórne wstrzyknięcie kobiecie bez jednoczesnego podawania czynnika antyresorpcyjnego innego niż witamina D lub wapń, w dawce dziennej od 20 μg do 40 μg przez przynajmniej 12 miesięcy do 3 lat.
Korzystnie dawka dzienna wynosi 20 μg.
Korzystnie dawka dzienna jest podawana przez przynajmniej około 24 miesiące.
Rozwiązanie według wynalazku zmniejsza ryzyko złamań kręgów i innych złamań niekręgowych. Rozwiązanie według wynalazku może być używane do zmniejszenia ryzyka takich złamań lub do ich leczenia. W szczególności, proponowane rozwiązanie może redukować częstość niekręgowych i/lub kręgowych złamań, a także redukować dotkliwość złamań kręgów, redukować częstość występowania wielokrotnych złamań kręgów, poprawiać stan kości i tym podobne.
Rozwiązanie według wynalazku może zwiększyć twardość lub sztywność w miejscu potencjalnego urazu, takim jak biodro lub kręgosłup osoby cierpiącej na osteoporozę, lub w innym miejscu posiadającym anormalnie niską masę kostną lub osłabioną strukturę kości. Proponowane rozwiązanie może także zwiększyć twardość kości lub sztywność w miejscu faktycznego urazu, takiego jak złamanie, np. biodra lub kręgu. Podmiotem jest kobieta po menopauzie, z ryzykiem zachorowania na osteoporozę lub z osteoporozą, nie leczona hormonalną terapią zastępczą (HRT), terapią estrogenową lub równoważną, lub terapią antyresorpcyjną inną niż dawki uzupełniające wapnia i/lub witaminy D.
Hormon przytarczyc, taki jak N- końcowe aminokwasy 1-34 zrekombinowanego ludzkiego hormonu przytarczyc jest stosowany do wytwarzania leku, który może być podawany zarówno cyklicznie jak i nieregularnie. Zalecane cykliczne podawanie obejmuje podawanie leku przez 2 lub więcej cykli przebudowy i odstawienie leku na jeden lub więcej cykli przebudowy. Ponadto, zgodnie z zastosowaniem według prezentowanego wynalazku, wzrosty twardości i/lub sztywności kości mogą utrzymywać się przez kilka cykli przebudowy, a nawet do kilku lat, po ostatnim podaniu hormonu przytarczyc.
Krótki opis rysunków
Figura 1 przedstawia wzrost BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa przez 23 miesiące leczenia pacjentów 20 μg/dzień PTH lub 40 μg/dzień PTH, w porównaniu do kontroli placebo.
Figura 2 przedstawia wzrost BMD kości udowej i szyjki biodra przez 24 miesiące podawania pacjentom 20 pg/ dzień PTH lub 40 μg/dzień PTH, w porównaniu do kontroli placebo.
Opis szczegółowy
Wynalazek odnosi się do zastosowania hormonu przytarczyc składającego się z aminokwasów 1-34 ludzkiego hormonu przytarczyc, do wytwarzania leku do jednoczesnej redukcji ryzyka złamania kości kręgowych i niekręgowych u kobiety po menopauzie narażonej na ryzyko zachorowania lub cierpiącej na osteoporozę. Lek może być użyty do zwiększenia sztywności i/lub twardości miejsc potencjalnego lub faktycznego urazu. Urazy obejmują ogólnie złamania, urazy chirurgiczne, przesunięcie stawu, zabiegi ortopedyczne, i tym podobne. Wzrost twardości kości i/lub sztywności najczęściej obejmuje wzrost mineralnej gęstości warstwy korowej kości, wzrost wytrzymałości kości, wzrost odpor4
PL 201 688 B1 ności na przeciążenia, i tym podobne. Redukcja częstości złamań najczęściej obejmuje redukcję prawdopodobieństwa lub faktycznej częstości złamań dla pacjenta leczonego w porównaniu z nieleczoną populacją kontrolną.
Użyta tutaj największa siła odnosi się do maksymalnej siły, którą wytrzymuje próbka kości. Sztywność odnosi się do nachylenia części liniowej krzywej obciążenie-deformacja; działanie aż do uszkodzenia odnosi się do pola pod krzywą obciążenie-deformacja przed uszkodzeniem. Każda z powyższych wielkości może być zmierzona i obliczona przy użyciu metod dobrze znanych specjalistom tej dziedziny. Wielkości te określają strukturalne właściwości, które zależą od wewnętrznych właściwości materiału i geometrii, i mogą być określone jak opisano to w Turner CH. Burr DB 1993 „Basic biomechanical measurmrements of bone: a tutorial” Bone 14: 595-608, co zawarto tutaj w odnośnikach. Największa siła, sztywność, działanie aż do uszkodzenia mogą być znormalizowane tak aby otrzymać wewnętrzne właściwości takie jak największe naprężenie, moduły elastyczności i twardość, które nie zależą od rozmiaru i kształtu. Użyte tutaj największe naprężenie odnosi się do maksymalnego naprężenia, które może wytrzymać próbka, moduły elastyczności odnoszą się do wewnętrznej elastyczności materiałowej; twardość odnosi się do wytrzymałości na złamanie na jednostkę objętości. Każda z powyższych wielkości może być określona metodami znanymi specjalistom tej dziedziny. Wytrzymałość kości udowej, którą opisuje się tutaj, może być zmierzona na szyjce kości udowej, lub trzonie przy użyciu trzech lub czterech punktów gięcia z drugiej strony.
Uraz kości
Wynalazek przynosi korzyść podmiotowi, który cierpiał lub cierpi na uraz jednej lub kilku kości.
Podmiotem jest kobieta cierpiąca na osteoporozę lub z ryzykiem zachorowania na osteoporozę. Czynniki ryzyka osteoporozy są dobrze znane w dziedzinie, należą do nich niedoczynność gonad u mężczyzn i kobiet, bez względu na wiek, warunki, choroby lub leki, które wywołują niedoczynność gonad, czynniki żywieniowe związane z osteoporozą (niski poziom wapnia lub witaminy D), palenie, alkohol, leki związane z utratą masy kości (glukokortykoidy, tyroksyna, heparyna, lit, środki przeciwdrgawkowe), utrata wzroku, która zwiększa prawdopodobieństwo upadków, podróże kosmiczne, unieruchomienia, przewlekłe hospitalizacje lub przebywanie w łóżku, lub inne choroby układowe, które wiążą się ze zwiększeniem ryzyka osteoporozy. Oznaki występowania osteoporozy są dobrze znane specjalistom tej dziedziny, a są to dowody radiologiczne co najmniej jednego złamania kręgu, niska masa kości (najczęściej przynajmniej jedno odchylenie poniżej średnich prawidłowych wartości dla młodych ludzi), i/lub złamania nieurazowe.
Osteoporoza może prowadzić do, np. kręgowych i/lub niekręgowych złamań. Do przykładowych złamań niekręgowych należą złamanie biodra, dalszego przedramienia, bliskiej kości ramiennej, nadgarstka, kości promieniowej, kostki, kości ramiennej, żebra, stopy, miednicy, i ich połączenia. Wynalazek może być używany do zmniejszenia ryzyka takich złamań lub do ich leczenia. Ryzyko złamań jest zmniejszone, a leczenie jest wspomagane przez zwiększenie wytrzymałości i/lub sztywności kości, np., biodra, kręgosłupa lub obydwu. Typową kobietą ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na osteoporozę jest kobieta po menopauzie lub przed z niedoczynnością gonad. Zgodnie z zastosowaniem według wynalazku podmiotem jest kobieta po przebytej menopauzie, nie poddawana hormonalnej terapii zastępczej (HRT), terapii estrogenowej lub jej równoważnej, terapii antyresopcyjnej. Wynalazek może przynosić korzystne efekty w jakimkolwiek stadium osteoporozy, ale zwłaszcza w początkowym i zaawansowanym.
Zastosowanie według wynalazku pozwala na wytworzenie leku, który jest szczególnie skuteczny w zapobieganiu lub redukowaniu częstości złamań u podmiotu z osteoporozą lub z ryzykiem rozwinięcia osteoporozy. Np. prezentowany wynalazek może zredukować częstość kręgowych i/lub niekręgowych złamań, zmniejszać dotkliwość złamań, zmniejszać częstość wielokrotnych złamań kręgów, poprawiać stan kości, i tym podobne. W innym wykonaniu zastosowanie według wynalazku, może przynieść pozytywne efekty pacjentom z niską masą kości lub ze stanem przed złamaniem, którzy są narażeni na ryzyko wielokrotnego złamania kości szkieletowych, jak to ma miejsce u pacjentów u których może szybko postępować osteoporoza kręgosłupa.
Twardość i sztywność kości
Wynalazek redukuje ryzyko urazów lub wspomaga leczenie urazów przez zwiększenie twardości kości i/lub sztywności lub obu na raz. Ogólna twardość lub sztywność kości wynika z masy lub wytrzymałości warstw korowych, beleczkowych i gąbczastych kości. Dzięki zastosowaniu według wynalazku można uzyskać poziom sztywności, twardości, masy i/lub wytrzymałości kości w zakresie lub powyżej poziomu prawidłowego w populacji. Wynalazek w szczególności powoduje zwiększenie pozioPL 201 688 B1 mu w porównaniu z poziomem, który wynika ze stanu urazowego lub przedurazowego. Zwiększająca się twardość i/lub sztywność zmniejsza ryzyko możliwości złamań w porównaniu do nieleczonej kontrolnej populacji.
Wzrosty pewnych stałych charakteryzujących kości powodują wzrost twardości i/lub sztywności. Stałymi tymi są: gęstość mineralna kości (BMD), skład mineralny kości (BMC), częstość aktywacji lub szybkość tworzenia kości, liczba beleczek, grubość beleczek, połączenia beleczkowe i inne, tworzenie okostnej i warstwy wewnątrzkorowej, porowatość kory, masa kości i pole przekroju poprzecznego kości, wytrzymałość na obciążenie, i/lub wymagane działanie do uszkodzenia. Wzrost jednej lub większej ilości stałych jest opisywany jako korzystny wynik zastosowania według wynalazku.
Obniżenie pewnych stałych charakterystycznych kości, takich jak objętość szpiku kostnego czy moduł elastyczności, powoduje wzrost sztywności i/lub twardości kości. Młodsze kości (twardsze i sztywniejsze) posiadają kryształki, które są mniejsze niż w kościach starszych. Tak więc zmniejszenie kryształków powoduje wzrost twardości i sztywności kości, i może spowodować zmniejszenie częstości złamań. Dodatkowo dojrzewanie kryształków może dostarczyć kolejnych pożądanych cech kości, m.in. również wzrost twardości i sztywności i/lub może zmniejszyć częstość złamań. Obniżenie jednej lub więcej stałych opisanych wyżej może być korzystnym wynikiem opisywanego zastosowania wynalazku.
Rozwiązanie według wynalazku jest skuteczne w zwiększaniu twardości i/lub sztywności każdej z wielu kości. Np. prezentowany wynalazek może zwiększyć twardość i/lub sztywność kości biodrowej, takiej jak illium, kości nogi takiej jak kość uda, kości kręgosłupa, takiej jak kręgi, lub kości ręki, takiej jak kości dalsze przedramienia lub kość ramienna. Zwiększenie twardości i/lub sztywności kości może zajść w obrębie całej kości lub tylko w jednej części kości. Np. twardość i/lub sztywność kości udowej może wzrosnąć dzięki zwiększeniu twardości i/lub sztywności szyjki lub krętarza uda. Twardość i/lub sztywność biodra może wzrosnąć dzięki zwiększeniu twardości i/lub sztywności grzebienia biodra lub kolca biodra. Twardość i/lub sztywność kręgu może wzrosnąć dzięki zwiększeniu twardości i/lub sztywności szypułki, blaszki, i trzonu. Dodatkowo efekt występuje w kręgach różnych części kręgosłupa takich jak szyjny, piersiowy, lędźwiowy, krzyżowy, i/lub ogonowy. Zwłaszcza jeśli dotyczy kręgów środkowo piersiowych i/lub górnych lędźwiowych.
Wzrost sztywności i/lub twardości może być stwierdzony we wszystkich rodzajach kości, lub w przeważającej mierze w jednym rodzaju kości. Występują następujące rodzaje kości: gąbczasta (gąbczasta, beleczkowata, blaszkowata), zbita (korowa lub gęsta) i kostnina w miejscu złamania. Zastosowanie według wynalazku w szczególności zwiększa twardość i/lub sztywność przez działanie na kość korową lub gąbczastą, lub na samą kość korową. Kość blaszkowata, do której dołączona jest tkanka łączna, może być także utwardzona i/lub usztywniona dzięki zastosowaniu według wynalazku. Np. zalecane jest stworzenie dodatkowej twardości w miejscu dołączenia więzadła, ścięgna, i/lub mięśnia.
W innym aspekcie wynalazku wzrastająca twardość lub sztywność może zmniejszyć częstość złamania. W aspekcie tym wzrastająca twardość lub sztywność może obejmować zmniejszanie częstości złamań kręgów, ciężkich złamań, umiarkowanych złamań, złamań niekręgowych, wielokrotnych złamań, lub ich kombinacji.
Hormon przytarczyc
Jako aktywny składnik kompozycja lub roztwór zawiera aminokwasy 1-34 ludzkiego hormonu przytarczyc, hPTH (1-34) otrzymanego rekombinacyjnie, albo przez syntezę peptydu lub przez ekstrakcję z ludzkiego osocza. Zobacz np. amerykański dokument patentowy nr 5,208,041, włączony tutaj poprzez odniesienia. Sekwencja aminokwasowa hPTH (1-84) została opublikowana przez Kimura i innych w Biochem. Biophys. Res. Comm., 114 (2) :493.
Hormonem jest ludzki PTH (1-34), znany także jako teryparatyd. Stabilizowane roztwory ludzkiego PTH (1-34), takiego jak zrekombinowany ludzki PTH (1-34) (rhPTH (1-34), który może być użyty zgodnie z zastosowaniem według wynalazku są opisane w amerykańskim zgłoszeniu patentowym nr 60/069,075, włączonym tutaj poprzez odniesienia. Krystaliczne formy ludzkiego PTH (1-34) mogą być także użyte zgodnie z zastosowaniem według wynalazku i są opisane w amerykańskim zgłoszeniu patentowym nr 60/069,875, włączonym tutaj poprzez odniesienia.
Podawanie hormonu przytarczyc
Hormon przytarczyc może być podawany pozajelitowo, najlepiej przez podskórne zastrzyki, przy użyciu metod i w preparatach dobrze znanych w dziedzinie. Stabilizowane preparaty ludzkiego PTH (1-34), które mogą być dogodnie użyte w zastosowaniu według wynalazku są opisane w amerykań6
PL 201 688 B1 skim zgłoszeniu patentowym nr 60/069,075, włączonym tutaj poprzez odniesienia. To zgłoszenie patentowe opisuje także wiele innych preparatów do przechowywania i podawania hormonu przytarczyc. Stabilizowany roztwór hormonu przytarczyc może zawierać czynniki stabilizujące, składniki buforujące, konserwanty, i tym podobne.
Środek stabilizujący zawarty w roztworze lub w kompozycji to poliol, który obejmuje sacharyd, zwłaszcza monosacharyd lub disacharyd np. glukoza, trehaloza, rafinoza, sacharoza; alkohole węglowodanowe takie jak mannitol, sorbitol, lub inozytol i alkohole polihydroksylowe, takie jak gliceryna lub glikol propylenowy. Zalecanym poliolem jest mannitol lub glikol propylenowy. Stężenie polioli może wahać się od 1 do 20% wagowych, a zwłaszcza od 3 do 10% masy całkowitej roztworu.
Czynnik buforujący zawarty w opisywanym tu roztworze lub kompozycji może być jakąkolwiek kombinacją soli lub kwasu która jest farmaceutycznie akceptowana i zdolna do utrzymania roztworu wodnego w zakresie pH od 3 do 7, zwłaszcza 3-6. Przydatnymi systemami buforującymi są na przykład źródła octanu, winianu lub cytrynianu. Preferowanymi systemami buforującymi są octany, winiany a najbardziej preferowanymi octany. Stężenie buforu może wahać się w granicach 2 do 500 mM, najlepiej od 2 do 100 mM.
Stabilizowane roztwory lub kompozycje tu opisane mogą także zawierać akceptowane pozajelitowo środki konserwujące. Takie konserwanty to np.: krezole, alkohol benzylowy, fenol, chlorek benzalkonium, chlorek amonowy benzetonium, chlorobutanol, alkohol fenyloetylenowy, paraben propylowy, azotan i octan fenylortęci i thimerosalu. Zalecanym konserwantem jest m-krezol lub alkohol benzylowy, a najbardziej zalecanym m-krezol. Ilość użytego konserwanta może wahać się od 0,1 do 0,2% wagowych, zwłaszcza około 0,3 - 1,0% masy całego roztworu.
Tak więc stabilizowany roztwór teriparatydu może zawierać mannitol, octan i m-krezol a jego przewidywany okres trwałości wynosi ponad 15 miesięcy w 5°C.
Kompozycja hormonu przytarczyc może być dostarczana, jeśli istnieje taka potrzeba, w formie proszku zawierającego nie więcej niż 2% wagowo wody, na skutek liofilizacji wodnego roztworu hormonu przygotowanego przez mieszanie wyselekcjonowanych hormonów przytarczyc, środków buforujących i stabilizujących jak to opisano powyżej. Szczególnie użytecznym środkiem buforującym w przypadku liofilizowania jest winian. Natomiast szczególnie przydatnymi środkami stabilizującymi są glicyna, sacharoza, trehaloza, rafinoza.
Dodatkowo hormon przytarczyc może być mieszany wraz z typowymi buforami i zaróbkami dobrze znanymi w tej dziedzinie w celu stabilizowania i rozpuszczania białek do pozajelitowego podawania. Farmaceutyczne nośniki i ich preparaty są opisane w Martin „Remington's Pharmaceutical Sciences”, 15 Wyd.; Mack Publishing Co., Easton (1975). Hormon przytarczyc może być także podawany przez płuca, usta, nos, w czopkach, lub poprzez ustne preparaty.
Hormon przytarczyc jest preparowany do podawania skutecznej dawki do redukowania prawdopodobieństwa i/lub dotkliwości złamania kości. Korzystnie, efektywna dawka powoduje poprawę w strukturze korowej kości, masie, i/lub wytrzymałości. Skuteczna dawka redukuje częstość złamań kręgów, redukuje częstość wielokrotnych złamań kręgów, redukuje dotkliwość złamań, i/lub redukuje częstość niekręgowych złamań. Dogodnie podmiot otrzymuje oprócz dawki hormonu przytarczyc efektywną dawkę wapnia i witaminy D, które mogą wzmocnić skutki działania hormonu. W przypadku redukowania częstości złamań skuteczna dawka hormonu przytarczyc wynosi typowo od 20 do 40 μg/dzień.
Hormon może być podawany regularnie (np. jeden raz lub więcej razy dziennie lub tygodniowo), nieregularnie (np. nieregularnie podczas dnia lub tygodnia), cyklicznie (np. regularnie przez okres kilku dni lub tygodni a następnie nie podawany). Dogodnie lek jest podawany jeden raz dziennie co 1 - 7 dni przez okres od 3 miesięcy do 3 lat u pacjentów z osteoporozą. Zalecane cykliczne podawanie obejmuje podawanie PTH przez co najmniej 2 cykle przebudowy i odstawienie podawania na co najmniej jeden cykl przebudowy. Inny zalecany system podawania cyklicznego składa się z podawania hormonu przytarczyc przez co najmniej 12 do około 24 miesięcy i odstawienie na co najmniej 6 miesięcy. W innym stosowanym systemie podawania dzienna dawka wynosi 20 μg i dzienną dawkę podaje się przez co najmniej 24 miesiące. Zazwyczaj korzystne skutki podawania hormonu przytarczyc utrzymują się dłużej od okresu podawania. Skutki kilku miesięcznego podawania hormonu przytarczyc mogą trwać przez dwa lub więcej lat, bez dodatkowego podawania.
Zastosowanie preparatów hormonu przytarczyc
Ponadto opisano tu także kompozycję farmaceutyczną zawierającą preparat ludzkiego PTH (1-34), która jest odpowiednia do podawania pozajelitowego. Opisano tu także sposoby wytwarzania kompozycji zawierającej preparat ludzkiego PTH (1-34), w postaci która jest odpowiednia do podawaPL 201 688 B1 nia pozajelitowego. Np. płynny lub stały preparat może być wytwarzany na kilka sposobów, przy użyciu konwencjonalnych technik. Płynny preparat może być wytwarzany przez rozpuszczanie ludzkiego PTH (1-34), w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda, o odpowiednim pH, włączając bufory i zaróbki, np. w celu wytworzenia jednego z roztworów opisanych powyżej.
Przytoczone przykłady mają na celu nieograniczająco zilustrować wynalazek.
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Zwiększona wytrzymałość i gęstość kości, oraz zredukowana wrażliwość po podawaniu ludziom rhPTH (1-34)
Liczba podmiotów: rhPTH(1-34): 1093 zapisanych, 848 zakończyło.
Placebo: 544 zapisanych, 447 zakończyło.
Kryteria dopuszczenia i diagnoza: Kobiety w wieku 30 do 85 lat, po menopauzie od minimum 5 lat, z minimum jednym umiarkowanym lub dwoma łagodnymi nieurazowymi złamaniami kręgowymi.
Dawkowanie i podawanie: Produkt testowy (ślepa próba) rhPTH (1-34): 20 pg/dzień, podawany podskórnie rhPTH (1-34): 40 pg/dzień, podawany podskórnie Terapia referencyjna (ślepa próba)
Materiał placebo do iniekcji.
Czas trwania leczenia: rhPTH (1-34): 17-23 miesięcy (wyłączając 6 miesięczne okresy w trakcie) Placebo: 17-23 miesięcy (wyłączając 6 miesięczne okresy w trakcie).
Kryteria oceny: Rentgen kręgosłupa; surowicze markery biologiczne (wapń, specyficzna kostna fosfataza alkaliczna, C-końcowy peptyd prokolagenu I); markery moczowe (wapń, N-telopeptyd, wolna dezoksypirydynolina); 1,25-dihydroksywitamina D; gęstość mineralna kości: kręgosłup, biodro, nadgarstek, całe ciało; wzrost; farmakokinetyka populacyjna; biopsje kości (wybrane badania miejscowe).
| Charakterystyka pacjentów | Placebo (N=544) | PTH-20 (N=541) | PTH-40 (N=552) | Wartość p |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| rasa kaukaska | 98,9% | 98,9% | 98,4% | 0,672 |
| wiek | 69,0±7,0 | 69,5±7,1 | 69,9±6,8 | 0,099 |
| lat po menopauzie | 20,9±8,5 | 21,5±8,7 | 21,8±8,2 | 0,273 |
| po histerektomii | 23,8% | 23,1% | 21,6% | 0,682 |
| macica + 0 lub 1 jajnik | 57 | 51 | 58 | |
| macica + 2 jajniki | 61 | 57 | 51 | |
| brak danych | 11 | 17 | 10 | |
| wcześniejsze zażywanie leków na osteoporozę | 14,9% | 15,5% | 13,0% | 0,479 |
| Wyjściowe BMD kręgosłupa | 0,82±0,17 | 0,82±0,17 | 0,82±0,17 | >0,990 |
| podstawowy # z kr. fx | >0,990 | |||
| 0 | 54(10,4%) | 45(8,8%) | 54(10,1%) | |
| 1 | 144(27,8%) | 159(31,1%) | 169(31,6%) | |
| 2 | 128(24,7%) | 128(25,0%) | 125(23,4%) | |
| 3 | 75(14,5) | 67(13,1%) | 81(15,1%) | |
| 4 | 59(11,4%) | 49(9,6%) | 45(8,4%) | |
| 5 | 28(5,4%) | 31(6,1%) | 21(3,9%) | |
| 6 | 13(2,5%) | 20(3,9%) | 25(4,7%) | |
| 7 | 6(1,2%) | 7(1,4%) | 10(1,9%) |
PL 201 688 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 8 | 9(1,7%) | 5(1,0%) | 3(0,6%) | |
| 9 | 1(0,2%) | 0 | 2(0,4%) | |
| 10 | 1(0,2%) | 1(0,2%) | 0 | |
| nieopisane | 26 | 29 | 17 |
Wyniki
Dane z testów klinicznych obejmują ogółem 1637 kobiety leczone rekombinowanym hormonem przytarczyc (1-34), rhPTH (1-34), 0, 20, lub 40 μg/dzień, i uzupełniająco witaminą D i wapniem, przez 18-24 miesięcy, wyniki przedstawiono w tabelach 1-4.
Tabela 1 przedstawia dane wskazujące na zmniejszenie liczby i dotkliwości złamań kręgowych pod wpływem leczenia PTH. Porównując wszystkie pacjentki leczone PTH z placebo, ogólna redukcja liczby pacjentek ze złamaniami kręgowymi wynosiła 67% (p<0,001), z 65% redukcją (p<0,001) dla 20 μg/dzień PTH w porównaniu z placebo, oraz 69% redukcją (p<0,001) dla 40 μg/dzień PTH w porównaniu z placebo (tabela 1). Porównując ogół pacjentek leczonych z grupą placebo, całkowita redukcja liczby pacjentek z wielokrotnymi złamaniami kręgowymi wyniosła 81% (p<0,001), z 77% redukcją (p<0,001) dla 20 μg/dzień PTH w porównaniu z placebo, oraz 86% redukcją dla 40 μg/dzień PTH w porównaniu z placebo. Porównując ogół pacjentek leczonych z grupą placebo, całkowita redukcja liczby pacjentek z umiarkowanymi do ciężkich złamań kręgowych wyniosła 84% (p<0,001), z 90% redukcją (p<0,001) dla 20 μg/dzień PTH w porównaniu z placebo, oraz 78% redukcją dla 40 μg/dzień PTH w porównaniu z placebo (tabela 1).
T a b e l a 1
Wpływ leczenia PTH na liczbę i dotkliwość (stopień ciężkości) złamań kręgowych
| Placebo (n*=448) | 20 pg/dzień PTH (n=444) | 20 μg/dzień PTH (n=434) | |
| Liczba i udział procentowy pacjentek | 64 | 22 | 19 |
| z nowymi złamaniami kręgów | (14,3%) | (5,0%) | (4,4%) |
| Liczba i udział procentowy pacjentek | 22 | 5 | 3 |
| z 2 lub więcej nowymi złamaniami kręgów | (4,9%) | (1,1%) | (0,7%) |
| liczba i udział procentowy pacjentek z nowymi | 42 | 4 | 9 |
| złamaniami umiarkowanymi do poważnych** | (9,4%) | (0,9%) | (2,1%) |
*n = liczba pacjentów z wyjściowym i końcowym zdjęciem Rentgenowskim ** Umiarkowane złamania skutkują ponad 25% utratą wysokości kręgu (lub równoważnego parametru). Ciężkie złamania powodują ponad 40% utratę wysokości kręgu (lub równoważnego parametru). Złamania zdefiniowano jak w Genat i wsp. (1993) Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique; J. Bone & Min Res 81137 - 1148.
Tabela 2 przedstawia efekt leczenia przy pomocy PTH na liczbę złamań w różnych kościach niekręgowych w obrębie całego ciała. Spada wyraźnie liczba złamań następujących miejsc biodra, kości promieniowej, kostki, kości ramiennej, żebra, stopy, miednicy i innych miejsc (tabela 2). Spadek ten jest istotny statystycznie, kiedy rozpatruje się go jako spadek całkowitej liczby złamań pośród pacjentów leczonych PTH w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo. Spadek jest nawet bardziej znaczący, kiedy jest rozpatrywany jako spadek całkowitej liczby złamań biodra, kości promieniowej, kostki, kości ramiennej, żeber, stopy, miednicy pośród pacjentów leczonych PTH w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (tabela 2).
T a b e l a 2
Wpływ leczenia PTH na liczbę złamań niekręgowych
| Placebo (N=544) | PTH-20 (N=541) | PTH-40 (N=552) | wartości p | ||||
| ogólna | PTH-pbo* | 20-pbo | 40-pbo | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Biodro | 4 | 2 | 3 | 0,718 | 0,474 | 0,417 | 0,690 |
| Kość promieniowa | 13 | 7 | 10 | 0,404 | 0,236 | 0,180 | 0,504 |
PL 201 688 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Kostka | 4 | 2 | 2 | 0,601 | 0,313 | 0,417 | 0,403 |
| Kość ramienna | 5 | 4 | 3 | 0,767 | 0,534 | 0,744 | 0,465 |
| Żebra | 10 | 5 | 5 | 0,277 | 0,109 | 0,197 | 0,184 |
| Stopa | 4 | 1 | 4 | 0,374 | 0,474 | 0,181 | 0,983 |
| Miednica | 3 | 1 | 0 | 0,171 | 0,076 | 0,319 | 0,081 |
| Inne | 16 | 14 | 9 | 0,338 | 0,296 | 0,723 | 0,146 |
| Całkowite | 53 | 34 | 32 | 0,024 | 0,007 | 0,036 | 0,015 |
| Całkowite bez inne | 41 | 21 | 24 | 0,013 | 0,003 | 0,010 | 0,025 |
* Placebo (pbo)
Wpływ PTH na skład mineralny kości (BMC), gęstość mineralną kości (BMD), i powierzchnię kości określano dwuenergetyczną absorpcjometrią (DEXA), a wyniki zgromadzono w tabelach 3-5. Podawanie PTH powoduje wyraźny wzrost BMC w kręgosłupie lędźwiowym pacjentek, kości udowej, biodrowej, i nadgarstku i w całym ciele pacjentek (tabela 3). Leczenie PTH powoduje znaczące wzrosty BMD w kręgosłupie lędźwiowym pacjentek, kości udowej i biodrowej, (tabela 4). Wzrosty w kręgosłupie lędźwiowym pacjentek, kości udowej i biodrowej były istotne statystycznie p<0,001 (tabela 4). Leczenie PTH powoduje znaczący wzrost powierzchni kości w kręgosłupie lędźwiowym pacjentek, kości udowej i biodrowej (tabela 5). Wzrosty były istotne statystycznie w kręgosłupie lędźwiowym pacjentek i szyjce biodrowej (tabela 5).
Szczególnie istotny jest ogólnoustrojowy wpływ PTH na miarę jakości i ilości kości BMC. Ten ogólnoustrojowy efekt wskazuje, że ilość kości w ciele pacjenta wzrasta. PTH nie wywołuje jedynie przesunięcia masy kości z jednej części ciała pacjenta do innej. W rzeczywistości, leczenie PTH zwiększa ilość i jakość kości w ciele pacjenta.
Figury 1 i 2 przedstawiają wzrost BMD kręgosłupa części lędźwiowej i BMD szyjki kości udowej/ biodra, odpowiednio, u pacjentów leczonych PTH i pacjentów kontrolnych, którym podawano placebo. BMD części lędźwiowej kręgosłupa wzrasta stale przez co najmniej 18 miesięcy, z żadnym lub mało znaczącym wzrostem podczas następnych miesięcy. BMD uda/biodra pacjentów najwyraźniej wzrasta przez co najmniej 18 miesięcy, i może wzrosnąć podczas trwania dalszej kuracji PTH.
T a b e l a 3
Wpływ PTH na skład mineralny kości wyrażony jako% końcowy zmiany (SD) względem wartości wyjściowych
| Placebo | PTH - 20 | PTH- 40 | p - wartość | |
| Odcinek lędźwiowy | 1,60 (6,92) | 11,85 (8,83) | 16,62 (11,1) | <0,001 |
| Udo/Biodro Całość | -0,38 (5,18) | 3,50 (6,26) | 4,78 (6,70) | <0,001 |
| Szyjka | -0,51 (7,06) | 2,99 (7,26) | 5,80 (8,71) | <0,001 |
| Krętarz | 0,98 (14,97) | 5,68 (15,58) | 6,53 (15,33) | <0,001 |
| Interkrętarz | -0,23 (6,28) | 3,59 (7,32) | 4,99 (7,79) | <0,001 |
| Trójkąt Worda | 0,01 (14,75) | 5,36 (14,78) | 8,86 (17,02) | <0,001 |
| Nadgarstek Naddystalny | -1,67 (7,44) | -0,25 (6,53) | -1,88 (7,97) | 0,184 |
| 1/3 kości promieniowej | -1,19 (6,12) | -1,37 (4,51) | -3,04 (6,09) | 0,025 |
| Całe ciało | -0,74 (4,76) | 1,30 (4,48) | 2,28 (5,44) | <0,001 |
T a b e l a 4
Wpływ PTH na skład mineralny kości wyrażony jako % końcowy zmiany (SD) względem wartości wyjściowych
| Placebo | PTH - 20 | PTH- 40 | P - wartość | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Odcinek lędźwiowy | 1,13 (5,47) | 9,70 (7,41) | 13,7 (9,69) | <0,001 |
PL 201 688 B1 cd. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Udo/Biodro Całość | -1,01 | 2,58 (4,88) | 3,60 (5,42) | <0,001 |
| Szyjka | -0,69 (5,39) | 2,79 (5,72) | 5,06 (6,73) | <0,001 |
| Krętarz | -0,21 (6,30) | 3,50 (6,81) | 4,40 (7,45) | <0,001 |
| Interkrętarz | -1,29 (4,53) | 2,62 (5,52) | 3,98 (5,96) | <0,001 |
| Trójkąt Worda | -0,80 (11,73) | 4,19 (11,93) | 7,85 (13,24) | <0,001 |
| Nadgarstek Naddystalny | -1,89 (7,98) | -0,05 (7,14) | -1,76 (7,20) | 0,108 |
| 1/3 kości promieniowej | -1,22 (3,37) | -1,94 (4,07) | -3,17 (4,62) | 0,001 |
T a b e l a 5
Wpływ PTH na skład mineralny kości wyrażony jako % końcowy zmiany (SD) względem wartości wyjściowych
| Placebo | PTH - 20 | PTH - 40 | p - wartość | |
| Odcinek lędźwiowy | 0,46(2,97) | 2,52(3,52) | 3,34 (3,72) | <0,001 |
| Udo/Biodro Całość | 0,54 (3,02) | 0,84 (3,16) | 1,05 (2,98) | 0,144 |
| Szyjka | 0,04 (4,60) | 0,27 (4,91) | 0,81 (5,56) | 0,035 |
| Krętarz | 0,95 (12,75) | 1,99 (12,16) | 1,92 (11,30) | 0,197 |
| Interkrętarz | 1,01 (5,17) | 1,01 (4,99) | 1,01 (4,89) | 0,964 |
| Trójkąt Worda | 0,44 (7,60) | 1,13 (7,34) | 0,99 (8,06) | 0,309 |
| Nadgarstek Naddystalny | 0,25(6,40) | -0,25(6,00) | -0,39(4,80) | 0,653 |
| 1/3 kości promieniowej | -0,02 (5,73) | 0,52 (3,40) | 0,01(4,42) | 0,586 |
Podsumowując, dane przedstawione powyżej pokazują, że pacjenci którzy przyjmowali PTH mają zredukowaną liczbę złamań. Bardziej szczegółowo leczenie PTH redukuje o co najmniej 66% liczbę pacjentów z wcześniejszymi złamaniami kręgów, którzy cierpieli na nowe złamania. Leczenie PTH redukuje także o więcej niż 78% liczbę pacjentów z wcześniejszymi złamaniami kręgów, którzy cierpieli na nowe wielokrotne złamania kręgów. Dodatkowo PTH redukuje dotkliwość złamań kręgów, ze znaczną redukcją o 78% liczby pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi złamaniami. Korzystnie u wszystkich pacjentów przyjmujących PTH wystąpiła istotna redukcja wszystkich złamań niekręgowych, (a więc złamań biodra, kości promieniowej, nadgarstka, miednicy, stopy, kości ramiennej, żeber lub kostki) na poziomie p< 0,007. Poprawił się także stan kości. Pacjenci z wcześniejszymi złamaniami zyskali na znaczącym wzroście składu mineralnego kości biodra, kręgosłupa, i całego ciała. Wzrost wskazuje, że redukcja złamań w tych miejscach może się pojawić najszybciej 12 miesięcy po terapii.
Dyskusja
Przedstawione dane o złamaniach, są pierwszymi danymi wykazującymi wpływ PTH na redukcję złamań u ludzi. Badania te przedstawiły poprawę stanu kości i wytrzymałości kości. Rezultaty pokazały także poprawę stanu kości i wytrzymałości w miejscach niekręgowych. Wyniki badań nad redukcją liczby złamań trwały przez 18 - 23 miesiące podczas okresu leczenia i nie zostały wcześniej przedstawione w badaniach klinicznych lub przedklinicznych.
Zagadnienie w kwestii czy samo PTH zwiększa twardość i sztywność kości w celu poprawy odporności na złamania nie zostało dotąd zbadane u ludzi. Opublikowana literatura stale sugeruje, że PTH musi być podawany w kombinacji ze środkami antyresorpcyjnymi lub estrogenem. Wcześniejsze testy kliniczne objęły zbyt małą populację pacjentów by uzyskać znaczące dane dotyczące redukcji złamań. W jednym badaniu korzystne skutki samego PTH nie mogły zastać ocenione, ponieważ nie było kontroli placebo. W drugim badaniu nie zaobserwowano redukcji złamań w świetle powszechnie rozumianej definicji złamania.
Stwierdzenia dotyczące redukcji złamań miejsc niekręgowych są szczególnie nieoczekiwane w świetle powszechnego przekonania, że PTH ma negatywne skutki na te miejsca. Według powszechnie panującego przekonania PTH zwiększa porowatość korową a przez to osłabia kość, zwłaszcza we wczesnej terapii. Co więcej przekonanie to głosi, że warstwy korowe kości wykazują wyższe ryzyko złamań a PTH nie będzie korzystnie redukowało złamań w miejscach niekręgowych. Przekonanie, przyjmuje także, że samo PTH nie może być skuteczne i będzie wymagało jednoczesnej anty- resorpPL 201 688 B1 cyjnej terapii aby zatrzymać negatywne skutki na warstwę korową kości. Prezentowane dane przedstawiają wcześniej nie zaobserwowane korzyści podawania PTH pacjentom przyjmującym witaminę D i suplementy wapnia. Nieoczekiwanie, PTH wzmocniło kość przez zredukowanie liczby nowych złamań u pacjentów z ryzykiem wielokrotnych złamań kręgosłupa, dodatkowych niekręgowych złamań, z ryzykiem od umiarkowanych do ciężkich dodatkowych złamań kręgosłupa, i tym podobnych.
To badanie przeprowadzone na kobietach po przebytej menopauzie pokazało szczególne korzyści leczenia pacjentów niską dawką (20 μg/dzień), ponieważ dawkę PTH zredukowano (która, przy wysokich dawkach mogłaby wykazać efekty uboczne u pewnych pacjentów), przy czym jednocześnie ochrona przed złamaniami i redukcja liczby złamań zostały utrzymane jak przy większej dawce (40 pg/dzień). Prezentowane dane przedstawiają nowatorskie stwierdzenia, że niskie dawki PTH u pacjentów przyjmujących dodatkowo witaminę D i suplementy wapnia, są skuteczne w zapobieganiu zarówno kręgowym jak i niekręgowym złamaniom. W przeciwieństwie do popularnego przekonania PTH wzmacnia kość w miejscach niekręgowych dla zapobiegnięcia nowym złamaniom lub redukcji stopnia złamania, przez poprawienie mineralizacji i składu mineralnego kości.
Wynalazek został opisany w odniesieniu do różnych specyficznych i korzystnych wykonań i technik. Jednakże, zakłada się, że wiele odmian i modyfikacji może zostać przeprowadzonych, pozostając w zgodzie z duchem i zakresem wynalazku. Wszystkie publikacje i zgłoszenia patentowe cytowane w tym, opisie patentowym powinny być przejawem poziomu dziedzin nauki do których odnosi się dany wynalazek.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie hormonu przytarczyc składającego się z aminokwasów 1-34 z sekwencji aminokwasowej ludzkiego hormonu przytarczyc do wytwarzania leku do jednoczesnej redukcji ryzyka złamania kości kręgowych i niekręgowych u kobiety po menopauzie narażonej na ryzyko zachorowania lub cierpiącej na osteoporozę, przy czym lek ten jest podawany przez podskórne wstrzyknięcie kobiecie bez jednoczesnego podawania czynnika antyresorpcyjnego innego niż witamina D lub wapń, w dawce dziennej od 20 pg do 40 pg przez przynajmniej 12 miesięcy do 3 lat.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawka dzienna wynosi 20 pg.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawka dzienna jest podawana przez przynajmniej około 24 miesiące.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9715198P | 1998-08-19 | 1998-08-19 | |
| US9974698P | 1998-09-10 | 1998-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343595A1 PL343595A1 (en) | 2001-08-27 |
| PL201688B1 true PL201688B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=26792729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL343595A PL201688B1 (pl) | 1998-08-19 | 1999-08-19 | Zastosowanie hormonu przytarczyc |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6977077B1 (pl) |
| EP (3) | EP2266598B1 (pl) |
| JP (5) | JP2002523375A (pl) |
| KR (1) | KR100454207B1 (pl) |
| CN (1) | CN1205997C (pl) |
| AR (1) | AR033639A1 (pl) |
| AT (1) | ATE231000T1 (pl) |
| AU (1) | AU746277B2 (pl) |
| BR (1) | BR9909445A (pl) |
| CA (1) | CA2325371C (pl) |
| CO (1) | CO5130020A1 (pl) |
| CY (2) | CY1113343T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301017B6 (pl) |
| DE (2) | DE15152726T1 (pl) |
| DK (4) | DK2907522T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2873A1 (pl) |
| EA (1) | EA003362B1 (pl) |
| ES (4) | ES2393200T3 (pl) |
| HK (3) | HK1030545A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20000755A2 (pl) |
| HU (2) | HU230697B1 (pl) |
| ID (1) | ID29039A (pl) |
| IL (2) | IL138829A0 (pl) |
| MY (1) | MY129227A (pl) |
| NO (2) | NO323984B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ507056A (pl) |
| PE (1) | PE20001089A1 (pl) |
| PL (1) | PL201688B1 (pl) |
| PT (4) | PT1769804E (pl) |
| TR (1) | TR200003455T2 (pl) |
| TW (1) | TW576747B (pl) |
| UA (1) | UA72205C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000010596A1 (pl) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6770623B1 (en) * | 1997-12-09 | 2004-08-03 | Eli Lilly And Company | Stabilized teriparatide solutions |
| AR033639A1 (es) | 1998-08-19 | 2004-01-07 | Lilly Co Eli | Uso de hormonas paratiroideas para preparar medicamentos para reducir el riesgo de fracturas oseas vertebrales o no vertebrales en seres humanos con riesgo de padecer o que padecen osteoporosis |
| US20040033950A1 (en) * | 2000-09-26 | 2004-02-19 | Hock Janet M. | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| EP1222465A1 (en) * | 1999-09-20 | 2002-07-17 | Eli Lilly And Company | Method for monitoring treatment with a parathyroid hormone |
| US7247609B2 (en) | 2001-12-18 | 2007-07-24 | Universitat Zurich | Growth factor modified protein matrices for tissue engineering |
| EP1531855A4 (en) | 2002-01-10 | 2009-07-22 | Osteotrophin Llc | TREATMENT OF BONE DISEASES WITH SKELETTAL ANABOLIKA |
| US8088734B2 (en) | 2003-01-21 | 2012-01-03 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides |
| MXPA06003064A (es) * | 2003-09-19 | 2006-05-31 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas y metodos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y hormona paratiroide. |
| US20060127320A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-06-15 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of delivering parathyroid hormone to a human |
| RU2006143544A (ru) * | 2004-05-10 | 2008-06-20 | Нэстек Фармасьютикал Кампани Инк. (Us) | Композиции и способ для облегченной чресслизистой доставки паратиреоидного гормона |
| US20060052305A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone |
| US20060189533A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-08-24 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Stable pharmaceutical dosage forms of teriparatide |
| BRPI0509788A (pt) | 2004-05-13 | 2007-10-23 | Alza Corp | aparato e método para liberação transdérmica de agentes de hormÈnio paratireóides |
| US7648965B2 (en) | 2004-05-14 | 2010-01-19 | Unigene Laboratories Inc. | Method for fostering bone formation and preservation |
| US20060069021A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-03-30 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for intranasal administration of inactive analogs of PTH or inactivated preparations of PTH or PTH analogs |
| US8575101B2 (en) | 2005-01-06 | 2013-11-05 | Kuros Biosurgery Ag | Supplemented matrices for the repair of bone fractures |
| WO2006073711A2 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Kuros Biosurgery Ag | Use of a matrix comprising a contrast agent in soft tissues |
| EP1879608A4 (en) * | 2005-05-11 | 2009-11-11 | Unigene Lab Inc | METHOD FOR STIMULATING BONE FORMATION AND PRESERVATION |
| US20070173447A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-07-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent |
| JP2009515535A (ja) * | 2005-11-10 | 2009-04-16 | ボード オブ コントロール オブ ミシガン テクノロジカル ユニヴァーシティー | クロクマの副甲状腺ホルモン及びクロクマの副甲状腺ホルモンを使用する方法 |
| US20080051332A1 (en) * | 2005-11-18 | 2008-02-28 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone |
| US20080119408A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-05-22 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Pth formulations for intranasal delivery |
| EP1961765A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-08-27 | Zealand Pharma A/S | Truncated PTH peptides with a cyclic conformation |
| WO2008125655A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Kuros Biosurgery Ag | Polymeric tissue sealant |
| US20110137243A1 (en) * | 2007-09-06 | 2011-06-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coating On A Balloon Device |
| US9457056B2 (en) * | 2007-12-04 | 2016-10-04 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Peptides comprising alternating hydrophobic and anionic amino acids for treatment of osteoporosis |
| EP2227263A2 (en) | 2007-12-28 | 2010-09-15 | Kuros Biosurgery AG | Pdgf fusion proteins incorporated into fibrin foams |
| KR20170089018A (ko) | 2009-09-09 | 2017-08-02 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 1회당 100∼200 단위의 ｐｔｈ가 주 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, ｐｔｈ 함유 골다공증 치료/예방제 |
| EP2509996A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| US9295663B2 (en) | 2010-07-14 | 2016-03-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Drug coated balloon with in-situ formed drug containing microspheres |
| WO2012111852A1 (ja) * | 2011-02-17 | 2012-08-23 | 帝人ファーマ株式会社 | 椎体骨折治療剤及びその評価方法 |
| WO2012123028A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Kuros Biosurgery Ag | Pharmaceutical formulation for use in spinal fusion |
| KR20150116467A (ko) | 2011-06-07 | 2015-10-15 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 고순도 ｐｔｈ 함유 동결 건조 제제 및 그의 제조 방법 |
| US9700485B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| CN108601833B (zh) * | 2016-02-01 | 2022-11-15 | 伊莱利利公司 | 甲状旁腺激素-抗rankl抗体融合化合物 |
| US20190381341A1 (en) * | 2017-02-01 | 2019-12-19 | The Johns Hopkins University | Parathyroid hormone and regeneration of degenerative discs disease |
| JP6577683B2 (ja) * | 2017-09-22 | 2019-09-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 |
| CN111447943A (zh) | 2018-10-29 | 2020-07-24 | 旭化成制药株式会社 | 以按每周2次的频率给予特立帕肽或其盐为特征的骨质疏松症的预防或治疗方法 |
| EP4010360A1 (en) | 2019-08-09 | 2022-06-15 | Flagship Pioneering Innovations VI, LLC | Modulators of parathyroid hormone receptor (pthr1) |
| GB2590692A (en) * | 2019-12-24 | 2021-07-07 | Corthotec Ltd | Composition for improved bone fracture healing |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4086196A (en) | 1975-03-28 | 1978-04-25 | Armour Pharmaceutical Company | Parathyroid hormone |
| IL78342A (en) * | 1985-04-04 | 1991-06-10 | Gen Hospital Corp | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof |
| DE3935738A1 (de) | 1989-10-27 | 1991-05-08 | Forssmann Wolf Georg | Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) als aktiven wirkstoff |
| US5208041A (en) | 1991-05-23 | 1993-05-04 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Essentially pure human parathyroid hormone |
| US5556940A (en) | 1994-06-20 | 1996-09-17 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| JPH0873376A (ja) * | 1994-09-07 | 1996-03-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 骨粗鬆症治療薬 |
| EP0800405A4 (en) * | 1994-12-19 | 1998-11-11 | Beth Israel Hospital | CONTINUOUS ADMINISTRATION OF LOW DOSES OF HORMONE PARATHYRO DIENNE OR ITS AGONIST |
| US5747456A (en) * | 1994-12-19 | 1998-05-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist |
| ATE238043T1 (de) * | 1994-12-22 | 2003-05-15 | Astrazeneca Ab | Parathyroidhormon pth enthaltende therapeutische zubereitung zur inhalation |
| JPH08310965A (ja) * | 1995-05-16 | 1996-11-26 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 骨癒合促進剤 |
| HU226866B1 (en) * | 1997-09-09 | 2009-12-28 | Hoffmann La Roche | Fracture healing using pthrp analogs |
| ZA9811127B (en) | 1997-12-09 | 2000-07-11 | Lilly Co Eli | Stabilized teriparatide solutions. |
| US20040033950A1 (en) | 2000-09-26 | 2004-02-19 | Hock Janet M. | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| AR033639A1 (es) * | 1998-08-19 | 2004-01-07 | Lilly Co Eli | Uso de hormonas paratiroideas para preparar medicamentos para reducir el riesgo de fracturas oseas vertebrales o no vertebrales en seres humanos con riesgo de padecer o que padecen osteoporosis |
| US6907597B1 (en) | 2000-10-13 | 2005-06-14 | Ati International Srl | Method and apparatus for constructing an executable program in memory |
| US6967759B2 (en) | 2001-12-31 | 2005-11-22 | Texas Instruments Incorporated | Pulse width modulation sequence generation |
| JP5796714B2 (ja) | 2012-01-13 | 2015-10-21 | 株式会社リコー | 定着装置及び画像形成装置 |
| EP2949301B1 (en) | 2014-05-27 | 2018-04-18 | The Procter and Gamble Company | Absorbent core with curved and straight absorbent material areas |
-
1999
- 1999-08-18 AR ARP990104133A patent/AR033639A1/es unknown
- 1999-08-18 DZ DZ990173A patent/DZ2873A1/xx active
- 1999-08-19 BR BR9909445-2A patent/BR9909445A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-19 EA EA200001015A patent/EA003362B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 CN CNB998083534A patent/CN1205997C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 KR KR10-2001-7002092A patent/KR100454207B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 DK DK15152726.4T patent/DK2907522T3/en active
- 1999-08-19 PT PT06027055T patent/PT1769804E/pt unknown
- 1999-08-19 DE DE15152726.4T patent/DE15152726T1/de active Pending
- 1999-08-19 EP EP10180447.4A patent/EP2266598B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 CO CO99052525A patent/CO5130020A1/es unknown
- 1999-08-19 US US09/647,278 patent/US6977077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 NZ NZ507056A patent/NZ507056A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 CZ CZ20004134A patent/CZ301017B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 JP JP2000565916A patent/JP2002523375A/ja active Pending
- 1999-08-19 WO PCT/US1999/018961 patent/WO2000010596A1/en active IP Right Grant
- 1999-08-19 ES ES06027055T patent/ES2393200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 AT AT99942350T patent/ATE231000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 CA CA002325371A patent/CA2325371C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 UA UA2000095457A patent/UA72205C2/uk unknown
- 1999-08-19 AU AU55750/99A patent/AU746277B2/en not_active Expired
- 1999-08-19 PT PT15152726T patent/PT2907522T/pt unknown
- 1999-08-19 PL PL343595A patent/PL201688B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 EP EP99942350A patent/EP1059933B1/en not_active Revoked
- 1999-08-19 DK DK10180447.4T patent/DK2266598T3/en active
- 1999-08-19 DK DK06027055.0T patent/DK1769804T3/da active
- 1999-08-19 PT PT101804474T patent/PT2266598T/pt unknown
- 1999-08-19 PT PT99942350T patent/PT1059933E/pt unknown
- 1999-08-19 HU HU0101594A patent/HU230697B1/hu unknown
- 1999-08-19 DK DK99942350T patent/DK1059933T3/da active
- 1999-08-19 IL IL13882999A patent/IL138829A0/xx unknown
- 1999-08-19 ES ES10180447.4T patent/ES2621653T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 EP EP15152726.4A patent/EP2907522B1/en not_active Revoked
- 1999-08-19 HU HUP1200430 patent/HU1200430D0/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-08-19 TR TR2000/03455T patent/TR200003455T2/xx unknown
- 1999-08-19 ES ES15152726.4T patent/ES2549551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 ES ES99942350T patent/ES2190244T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 PE PE1999000839A patent/PE20001089A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-19 MY MYPI99003553A patent/MY129227A/en unknown
- 1999-08-19 ID IDW20010612A patent/ID29039A/id unknown
- 1999-08-19 DE DE69904918T patent/DE69904918T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 TW TW088114185A patent/TW576747B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-03 IL IL138829A patent/IL138829A/en unknown
- 2000-11-06 HR HR20000755A patent/HRP20000755A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 NO NO20005947A patent/NO323984B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-14 HK HK01101056A patent/HK1030545A1/xx unknown
-
2005
- 2005-04-05 US US11/098,894 patent/US7163684B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-11 NO NO20072983A patent/NO20072983L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-10-04 HK HK07110798.6A patent/HK1102496A1/xx unknown
-
2010
- 2010-10-29 JP JP2010244314A patent/JP2011021035A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-11-14 CY CY20121101096T patent/CY1113343T1/el unknown
-
2014
- 2014-03-25 JP JP2014061763A patent/JP6177718B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2014-10-03 JP JP2014204577A patent/JP2015028065A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-01-18 HK HK16100519.4A patent/HK1212602A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-06-26 JP JP2017124301A patent/JP2017190332A/ja not_active Withdrawn
- 2017-10-13 CY CY20171101077T patent/CY1119552T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201688B1 (pl) | Zastosowanie hormonu przytarczyc | |
| US7351414B2 (en) | Method of reducing the risk of bone fracture | |
| US20070270341A1 (en) | Parathyroid hormone analogues and methods of use | |
| CA2383574A1 (en) | Method for reducing the risk of cancer | |
| EP1769804B1 (en) | hPTH(1-34) for use in preventing or reducing the incidence or severity of vertebral and / or non vertebral fracture in a male human | |
| EP1295605A2 (en) | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures | |
| US20080119819A1 (en) | Use of Growth Hormone in Treatment of Long-Bone Fractures | |
| MXPA00009982A (en) | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120819 |