JPH08310965A - 骨癒合促進剤 - Google Patents
骨癒合促進剤Info
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- JPH08310965A JPH08310965A JP7117046A JP11704695A JPH08310965A JP H08310965 A JPH08310965 A JP H08310965A JP 7117046 A JP7117046 A JP 7117046A JP 11704695 A JP11704695 A JP 11704695A JP H08310965 A JPH08310965 A JP H08310965A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘
導体を有効成分として含有する骨癒合促進剤。 【効果】 骨延長、骨切り、骨折、骨移植後などの骨修
復過程を促進するため、骨癒合を促進する薬剤、再骨折
を予防する薬剤または骨欠損部の修復を促進する薬剤な
どとして有用である。
導体を有効成分として含有する骨癒合促進剤。 【効果】 骨延長、骨切り、骨折、骨移植後などの骨修
復過程を促進するため、骨癒合を促進する薬剤、再骨折
を予防する薬剤または骨欠損部の修復を促進する薬剤な
どとして有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、骨癒合促進剤に関す
る。さらに詳しくは骨延長、骨切り、骨折、骨移植など
の後の、特に骨折後の骨修復過程を促進することで治療
期間を短縮、あるいは再骨折を予防し治療効果を発揮す
る薬剤に関するものである。
る。さらに詳しくは骨延長、骨切り、骨折、骨移植など
の後の、特に骨折後の骨修復過程を促進することで治療
期間を短縮、あるいは再骨折を予防し治療効果を発揮す
る薬剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】骨折治癒は高度に制御された一連の細胞
の分化と増殖によって遂行される。骨折治癒には様々な
因子が関与しており、局所因子としての腫瘍細胞増殖因
子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ
ｔｏｒ（ＴＧＦ）−β）や酸性繊維芽細胞成長因子（ａ
ｃｉｄｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆ
ａｃｔｏｒ（ａＦＧＦ））などの成長因子（ｇｒｏｗｔ
ｈ ｆａｃｔｏｒ）と、全身的因子としての成長ホルモ
ン、カルシトニン、アナボリックステロイドなどのホル
モンの関与が知られている。近年、骨折治癒過程におけ
る局所因子の発現は、次第に解明されてきている。骨折
部の血腫形成に伴う炎症反応により未分化間葉系細胞が
誘導され、そこにｃ−ｆｏｓ等のイニシエーター遺伝子
（ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｇｅｎｅ）が発現して、ＴＧＦ
−βなどのｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒが連続的に分泌
され、軟骨性仮骨形成が起きる。さらに骨芽細胞の分化
・発現により内軟骨性骨化がおこり、徐々に骨折部の架
橋が完成し、リモデリングの過程を経て骨折治癒が完成
する。
の分化と増殖によって遂行される。骨折治癒には様々な
因子が関与しており、局所因子としての腫瘍細胞増殖因
子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ
ｔｏｒ（ＴＧＦ）−β）や酸性繊維芽細胞成長因子（ａ
ｃｉｄｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆ
ａｃｔｏｒ（ａＦＧＦ））などの成長因子（ｇｒｏｗｔ
ｈ ｆａｃｔｏｒ）と、全身的因子としての成長ホルモ
ン、カルシトニン、アナボリックステロイドなどのホル
モンの関与が知られている。近年、骨折治癒過程におけ
る局所因子の発現は、次第に解明されてきている。骨折
部の血腫形成に伴う炎症反応により未分化間葉系細胞が
誘導され、そこにｃ−ｆｏｓ等のイニシエーター遺伝子
（ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｇｅｎｅ）が発現して、ＴＧＦ
−βなどのｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒが連続的に分泌
され、軟骨性仮骨形成が起きる。さらに骨芽細胞の分化
・発現により内軟骨性骨化がおこり、徐々に骨折部の架
橋が完成し、リモデリングの過程を経て骨折治癒が完成
する。
【０００３】現在、骨折の治療は外科的に行われている
が、治療期間中患部を固定しなければならないなど患者
への負担が大きい。従って、骨癒合を促進すること、あ
るいは再骨折を予防することでリハビリ期間を含めた治
療期間を短くすることが患者にとって有益であることは
疑いない。しかしながら骨癒合を有効に促進するような
薬剤はまだ知られていない。
が、治療期間中患部を固定しなければならないなど患者
への負担が大きい。従って、骨癒合を促進すること、あ
るいは再骨折を予防することでリハビリ期間を含めた治
療期間を短くすることが患者にとって有益であることは
疑いない。しかしながら骨癒合を有効に促進するような
薬剤はまだ知られていない。
【０００４】一方、骨代謝における重要なホルモンの一
つとして副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が知られている。
従来、ＰＴＨの骨に対する作用は骨吸収の促進による血
液中のカルシウム濃度の上昇という面が強調され、ｉｎ
ｖｉｖｏにおいてＰＴＨの持続投与により骨吸収が生
じると報告されていた。骨折の治癒におけるＰＴＨの影
響については、ヒトＰＴＨのＮ末端から３４番目のアミ
ノ酸残基までのフラグメント（ｈＰＴＨ（１−３４））
を用いた実験で、その持続的な骨吸収促進作用から骨癒
合が障害されるとの報告がなされている（福原、水野
日本整形外科学会雑誌、６３巻、１００ページ、１９８
９年）。また、近年ヒトＰＴＨの間欠的投与により骨量
増加作用のあることが報告されてきている。しかしなが
らＰＴＨが骨折などの治療の際の骨癒合を促進するとい
う報告はまだない。
つとして副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が知られている。
従来、ＰＴＨの骨に対する作用は骨吸収の促進による血
液中のカルシウム濃度の上昇という面が強調され、ｉｎ
ｖｉｖｏにおいてＰＴＨの持続投与により骨吸収が生
じると報告されていた。骨折の治癒におけるＰＴＨの影
響については、ヒトＰＴＨのＮ末端から３４番目のアミ
ノ酸残基までのフラグメント（ｈＰＴＨ（１−３４））
を用いた実験で、その持続的な骨吸収促進作用から骨癒
合が障害されるとの報告がなされている（福原、水野
日本整形外科学会雑誌、６３巻、１００ページ、１９８
９年）。また、近年ヒトＰＴＨの間欠的投与により骨量
増加作用のあることが報告されてきている。しかしなが
らＰＴＨが骨折などの治療の際の骨癒合を促進するとい
う報告はまだない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、骨折等の治
療過程において骨癒合を促進することでより効果のある
薬剤を提供するものであり、また、この薬剤により治療
期間において生じる再骨折などを防止し、予後を安定さ
せようとするものである。
療過程において骨癒合を促進することでより効果のある
薬剤を提供するものであり、また、この薬剤により治療
期間において生じる再骨折などを防止し、予後を安定さ
せようとするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、副甲状腺ホル
モン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を有効成分として含
有する骨癒合促進剤に関する。
モン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を有効成分として含
有する骨癒合促進剤に関する。
【０００７】本発明における副甲状腺ホルモン（ＰＴ
Ｈ）とは、天然型のＰＴＨ、遺伝子工学的手法で作成さ
れたＰＴＨ、化学的に合成されたＰＴＨを包含し、好ま
しくは８４アミノ酸残基より成るヒトＰＴＨ（ヒト１−
８４ＰＴＨ）を示す。またＰＴＨ誘導体とは、前記のＰ
ＴＨの部分ペプチドや、ＰＴＨそのものあるいはその部
分ペプチドの構成アミノ酸を一部他のアミノ酸に置き換
えたペプチドなどで同様の活性を有するペプチドを意味
し、ＰＴＨの部分ペプチドとしては、たとえばヒト１−
３４ＰＴＨ、ウシ１−３４ＰＴＨなどがあげられる。１
−３４ＰＴＨとはＰＴＨのＮ末端から３４番目のアミノ
酸までの３４個のアミノ酸からなるＰＴＨの部分ペプチ
ドを示す。
Ｈ）とは、天然型のＰＴＨ、遺伝子工学的手法で作成さ
れたＰＴＨ、化学的に合成されたＰＴＨを包含し、好ま
しくは８４アミノ酸残基より成るヒトＰＴＨ（ヒト１−
８４ＰＴＨ）を示す。またＰＴＨ誘導体とは、前記のＰ
ＴＨの部分ペプチドや、ＰＴＨそのものあるいはその部
分ペプチドの構成アミノ酸を一部他のアミノ酸に置き換
えたペプチドなどで同様の活性を有するペプチドを意味
し、ＰＴＨの部分ペプチドとしては、たとえばヒト１−
３４ＰＴＨ、ウシ１−３４ＰＴＨなどがあげられる。１
−３４ＰＴＨとはＰＴＨのＮ末端から３４番目のアミノ
酸までの３４個のアミノ酸からなるＰＴＨの部分ペプチ
ドを示す。
【０００８】本発明で骨癒合促進剤として用いられる副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の好まし
い例としては、ヒト１−８４ＰＴＨ、ヒト１−３４ＰＴ
Ｈ、ヒト１−３８ＰＴＨ、ヒト１−３７ＰＴＨ、ヒト１
−３４ＰＴＨ−ＮＨ2などがあげられ、さらに好ましく
はヒト１−８４ＰＴＨ、ヒト１−３４ＰＴＨであり、最
も好ましいものとしてヒト１−８４ＰＴＨがあげられ
る。
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の好まし
い例としては、ヒト１−８４ＰＴＨ、ヒト１−３４ＰＴ
Ｈ、ヒト１−３８ＰＴＨ、ヒト１−３７ＰＴＨ、ヒト１
−３４ＰＴＨ−ＮＨ2などがあげられ、さらに好ましく
はヒト１−８４ＰＴＨ、ヒト１−３４ＰＴＨであり、最
も好ましいものとしてヒト１−８４ＰＴＨがあげられ
る。
【０００９】骨癒合促進剤とは、骨延長、骨切り、骨
折、骨移植後などの骨修復過程を促進することなどで治
療期間を短縮、あるいは骨強度を増すことなどにより再
骨折を予防することなどで治療効果を発揮する薬剤を意
味し、詳しくは骨癒合を促進する薬剤、再骨折を予防す
る薬剤または骨欠損部の修復を促進する薬剤を意味す
る。
折、骨移植後などの骨修復過程を促進することなどで治
療期間を短縮、あるいは骨強度を増すことなどにより再
骨折を予防することなどで治療効果を発揮する薬剤を意
味し、詳しくは骨癒合を促進する薬剤、再骨折を予防す
る薬剤または骨欠損部の修復を促進する薬剤を意味す
る。
【００１０】本発明の薬剤の剤形としてはペプチドの通
常の製剤方法により製造される注射剤の他に、例えばマ
イクロカプセルへの封入あるいはゲル状のシートに含ま
せるなど局所化および遅効性を期待した剤形も可能であ
る。液剤の場合には、適当な蛋白質を添加したり、ある
いは適当な付着防止剤を添加することが好ましい。
常の製剤方法により製造される注射剤の他に、例えばマ
イクロカプセルへの封入あるいはゲル状のシートに含ま
せるなど局所化および遅効性を期待した剤形も可能であ
る。液剤の場合には、適当な蛋白質を添加したり、ある
いは適当な付着防止剤を添加することが好ましい。
【００１１】本発明の薬剤の投与方法は、全身投与でも
局所投与でも行い得るが、好ましい例として、皮下投
与、静脈内投与あるいは鼻腔内投与などによる全身投与
や、注射により治療対象部位への局所注入などがあげら
れる。投与期間は、たとえば骨折の場合には、通常骨折
直後からリモデリングの過程を経て骨折治癒が完了する
までの期間であり、好ましくは骨折直後から骨癒合に至
る骨折治癒期間である。投与頻度は、月１回投与から連
日投与が可能であり、好ましくは１回／２週から５回／
週程度もしくは連日投与である。
局所投与でも行い得るが、好ましい例として、皮下投
与、静脈内投与あるいは鼻腔内投与などによる全身投与
や、注射により治療対象部位への局所注入などがあげら
れる。投与期間は、たとえば骨折の場合には、通常骨折
直後からリモデリングの過程を経て骨折治癒が完了する
までの期間であり、好ましくは骨折直後から骨癒合に至
る骨折治癒期間である。投与頻度は、月１回投与から連
日投与が可能であり、好ましくは１回／２週から５回／
週程度もしくは連日投与である。
【００１２】本発明のＰＴＨの投与量は、適応疾患、症
状などにより異なるが、局所投与では組織レベルで１０
-15Ｍから１０-6Ｍ程度であり、好ましくは１０-12Ｍか
ら１０-8Ｍ程度である。全身投与では０．０１μｇ／ｈ
ｅａｄから１００００μｇ／ｈｅａｄ程度であり、好ま
しくは１μｇ／ｈｅａｄから５０００μｇ／ｈｅａｄで
ある。
状などにより異なるが、局所投与では組織レベルで１０
-15Ｍから１０-6Ｍ程度であり、好ましくは１０-12Ｍか
ら１０-8Ｍ程度である。全身投与では０．０１μｇ／ｈ
ｅａｄから１００００μｇ／ｈｅａｄ程度であり、好ま
しくは１μｇ／ｈｅａｄから５０００μｇ／ｈｅａｄで
ある。
【００１３】
【実施例】以下に実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。実施例で使用したＰＴＨは、特表平４−５０５
２５９号公報およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６
５，１５８５４（１９９０）に記載された方法の改良法
（改良点としては、たとえば、１．融合蛋白の切断酵素
をＦａｃｔｏｒ Ｘａからトロンビンに変え、これに伴
い、融合蛋白の切断部分も変換する、２．ＰＴＨの精製
をイオン交換および逆相などのＨＰＬＣを組み合わせて
行う、などがあげられる。）を用いて製造されたヒト１
−８４ＰＴＨである。
明する。実施例で使用したＰＴＨは、特表平４−５０５
２５９号公報およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６
５，１５８５４（１９９０）に記載された方法の改良法
（改良点としては、たとえば、１．融合蛋白の切断酵素
をＦａｃｔｏｒ Ｘａからトロンビンに変え、これに伴
い、融合蛋白の切断部分も変換する、２．ＰＴＨの精製
をイオン交換および逆相などのＨＰＬＣを組み合わせて
行う、などがあげられる。）を用いて製造されたヒト１
−８４ＰＴＨである。
【００１４】実施例１ ラット骨折モデル試験 ［方法］ １．骨折モデル動物 実験動物には雌の成熟ウィスターラット（７−８カ月
齢）、体重２３０−２５０ｇを用いた。ペントバルビタ
ール４０ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射による麻酔下に両側の
膝蓋骨下部に約５ｍｍの皮切を加え、脛骨結節部に直径
０．８ｍｍの穴を開け、直径０．５ｍｍ、長さ３０ｍｍ
のステンレスワイヤーを近位部より脛骨遠位端まで髄内
釘として刺入した。次に垂直に固定された鈍な刃の上に
脛骨中央部を正確において慎重に徒手的に骨折させた。
手術後、ラットは自由に行動させたが、骨折部には髄内
釘が挿入されているために歩容は安定しており後肢を引
きずる跛行は認めなかった。ラットには標準固形食およ
び水を自由に摂取させた。
齢）、体重２３０−２５０ｇを用いた。ペントバルビタ
ール４０ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射による麻酔下に両側の
膝蓋骨下部に約５ｍｍの皮切を加え、脛骨結節部に直径
０．８ｍｍの穴を開け、直径０．５ｍｍ、長さ３０ｍｍ
のステンレスワイヤーを近位部より脛骨遠位端まで髄内
釘として刺入した。次に垂直に固定された鈍な刃の上に
脛骨中央部を正確において慎重に徒手的に骨折させた。
手術後、ラットは自由に行動させたが、骨折部には髄内
釘が挿入されているために歩容は安定しており後肢を引
きずる跛行は認めなかった。ラットには標準固形食およ
び水を自由に摂取させた。
【００１５】２．薬剤の投与および実験群 ＰＴＨを２００μｇ／ｍｌの濃度でｖｅｈｉｃｌｅ（ビ
ヒクル）（０．１５ＭＮａＣｌ，２％熱非働化ラット血
清、０．００１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ＝５．０）に溶解し
た。薬剤の投与スケジュールは、骨折後週に３回、隔日
で各群に投与した。ＰＴＨ投与群は骨折後 ｈＰＴＨ
（１−８４），２００μｇ／ｋｇをラット背部に皮下注
射した。ｖｅｈｉｃｌｅ群は骨折後ｖｅｈｉｃｌｅ １
ｍｌ／ｋｇの皮下注射をした。
ヒクル）（０．１５ＭＮａＣｌ，２％熱非働化ラット血
清、０．００１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ＝５．０）に溶解し
た。薬剤の投与スケジュールは、骨折後週に３回、隔日
で各群に投与した。ＰＴＨ投与群は骨折後 ｈＰＴＨ
（１−８４），２００μｇ／ｋｇをラット背部に皮下注
射した。ｖｅｈｉｃｌｅ群は骨折後ｖｅｈｉｃｌｅ １
ｍｌ／ｋｇの皮下注射をした。
【００１６】３．軟Ｘ線撮影による観察 ペントバルビタール４０ｍｇ／ｋｇ麻酔下に心臓採血に
て屠殺後、両側の脛骨を筋組織をつけて摘出し７０％エ
タノールにて固定した。軟部組織を丁寧に剥離し、ステ
ンレスワイヤーを抜去後に軟Ｘ線撮影装置（Ｔｙｐｅ
ＳＲＯーＭ５０、ソフロン）を用いて前後像を撮影し
た。軟Ｘ線写真を観察して骨折治癒段階の判定を行っ
た。
て屠殺後、両側の脛骨を筋組織をつけて摘出し７０％エ
タノールにて固定した。軟部組織を丁寧に剥離し、ステ
ンレスワイヤーを抜去後に軟Ｘ線撮影装置（Ｔｙｐｅ
ＳＲＯーＭ５０、ソフロン）を用いて前後像を撮影し
た。軟Ｘ線写真を観察して骨折治癒段階の判定を行っ
た。
【００１７】４．骨折部の骨塩密度の測定 軟Ｘ線撮影の後に骨折部の骨塩密度（Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ
ｅｒａｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ：ＢＭＤ＝骨塩量（Ｂｏｎｅ
Ｍｉｎｅｒａｌ Ｃｏｎｔｅｎｔ：ＢＭＣ）（ｍｇ）
／ａｒｅａ（ｃｍ2））をｄｕａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｘ
−ｒａｙ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ（ＤＸＡ）
（ＤＣＳ−６００，アロカ）を用いて測定した。ここで
は、脛骨全体を１０等分して仮骨の含まれる部分２カ所
を骨折部として、そのＢＭＤを測定した。
ｅｒａｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ：ＢＭＤ＝骨塩量（Ｂｏｎｅ
Ｍｉｎｅｒａｌ Ｃｏｎｔｅｎｔ：ＢＭＣ）（ｍｇ）
／ａｒｅａ（ｃｍ2））をｄｕａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｘ
−ｒａｙ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ（ＤＸＡ）
（ＤＣＳ−６００，アロカ）を用いて測定した。ここで
は、脛骨全体を１０等分して仮骨の含まれる部分２カ所
を骨折部として、そのＢＭＤを測定した。
【００１８】［結果］統計処理はａｎａｌｙｓｉｓ ｏ
ｆ ｖａｒｉａｎｃｅの一種のＦｉｓｃｈｅｒ’ｓ ｐ
ｒｏｔｅｃｔｅｄ ＬＳＤ ｔｅｓｔを用いて多重比較
検定を行った。
ｆ ｖａｒｉａｎｃｅの一種のＦｉｓｃｈｅｒ’ｓ ｐ
ｒｏｔｅｃｔｅｄ ＬＳＤ ｔｅｓｔを用いて多重比較
検定を行った。
【００１９】１．軟Ｘ線撮影による骨折治癒段階の分類 撮影した軟Ｘ線写真を観察し、骨折部の仮骨形成および
骨癒合の状態を次のようにステージ分類した。石灰化の
未熟な仮骨をソフトカルス（ｓｏｆｔ ｃａｌｌｕ
ｓ）、石灰化は成熟しているが架橋形成途上の仮骨をハ
ードカルス（ｈａｒｄ ｃａｌｌｕｓ）、架橋形成によ
り骨癒合と認められるものをユニオン（ｕｎｉｏｎ）、
骨折部は癒合し骨梁等の改変が起こっているものをリモ
デリング（ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）と分類した。骨折後
２８日における軟Ｘ線写真によるステージ分類の結果を
表１に示した。
骨癒合の状態を次のようにステージ分類した。石灰化の
未熟な仮骨をソフトカルス（ｓｏｆｔ ｃａｌｌｕ
ｓ）、石灰化は成熟しているが架橋形成途上の仮骨をハ
ードカルス（ｈａｒｄ ｃａｌｌｕｓ）、架橋形成によ
り骨癒合と認められるものをユニオン（ｕｎｉｏｎ）、
骨折部は癒合し骨梁等の改変が起こっているものをリモ
デリング（ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）と分類した。骨折後
２８日における軟Ｘ線写真によるステージ分類の結果を
表１に示した。
【００２０】
【表１】 ｖｅｈｉｃｌｅ投与群ではユニオンよりもハードカルス
状態の個体が多かった。一方、ＰＴＨ投与群ではハード
カルスとユニオンとリモデリングがそれぞれ３分の１ず
つとなっており、ｖｅｈｉｃｌｅ投与群に比べ骨折治癒
が促進されていた。
状態の個体が多かった。一方、ＰＴＨ投与群ではハード
カルスとユニオンとリモデリングがそれぞれ３分の１ず
つとなっており、ｖｅｈｉｃｌｅ投与群に比べ骨折治癒
が促進されていた。
【００２１】２．ＤＸＡによる骨折部の骨塩密度の測定 骨折後２８日目の骨折部の骨塩密度（ＢＭＤ）は、ＰＴ
Ｈ群はｖｅｈｉｃｌｅ群より有意に高値となっていた
（ｐ＜０．０１）。（図１） これらの結果は、ＰＴＨが骨折治癒過程を促進している
ことを示す。
Ｈ群はｖｅｈｉｃｌｅ群より有意に高値となっていた
（ｐ＜０．０１）。（図１） これらの結果は、ＰＴＨが骨折治癒過程を促進している
ことを示す。
【００２２】実施例２ ラット骨折モデル試験 ［方法］ １．骨折モデル動物 実験動物には７週齢雄性ＳＤラット（体重２００−２５
０ｇ）を使用した。ペントバルビタール麻酔下に右側膝
外骨下部に約５ｍｍの皮切を加え、右下腿部の４ｍｍ近
位部位の正面中央に歯科用ドリルにて０．６〜０．７ｍ
ｍ径の骨髄腔に至る小孔をあけ、０．５ｍｍ径のステン
レス製のピン（長さ２７ｍｍ）を近位部より脛骨遠位端
まで挿入し髄内固定した後、縫合した。翌日、ペントバ
ルビタール麻酔下に骨折作成装置を用いて腓骨接合部か
ら約５ｍｍ上部で横骨折を作成した。ただちにＸ線撮影
を行い、骨折部位を確認し、明白なａｎｇｕｌａｔｉｏ
ｎ（角形成）、ｃｏｍｍｉｎｕｔｉｏｎ（粉砕）、ｄｉ
ｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ（位置異常）がなく、しかも髄内
釘に曲がり、欠損がみられない例を用いた。
０ｇ）を使用した。ペントバルビタール麻酔下に右側膝
外骨下部に約５ｍｍの皮切を加え、右下腿部の４ｍｍ近
位部位の正面中央に歯科用ドリルにて０．６〜０．７ｍ
ｍ径の骨髄腔に至る小孔をあけ、０．５ｍｍ径のステン
レス製のピン（長さ２７ｍｍ）を近位部より脛骨遠位端
まで挿入し髄内固定した後、縫合した。翌日、ペントバ
ルビタール麻酔下に骨折作成装置を用いて腓骨接合部か
ら約５ｍｍ上部で横骨折を作成した。ただちにＸ線撮影
を行い、骨折部位を確認し、明白なａｎｇｕｌａｔｉｏ
ｎ（角形成）、ｃｏｍｍｉｎｕｔｉｏｎ（粉砕）、ｄｉ
ｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ（位置異常）がなく、しかも髄内
釘に曲がり、欠損がみられない例を用いた。
【００２３】２．薬剤の投与および実験群 ＰＴＨは、ＰＴＨ調製用バッファー（Ｔｗｅｅｎ８０
０．０５％を含む２５ｍＭリン酸クエン酸緩衝液（ｐＨ
５．０））で希釈し、２００μｇ／ｍｌに調製し、骨折
直後より週５〜７回、背部皮下に１００μｇ／ｋｇ投与
した。対照群には同量のＰＴＨ調製用バッファーを投与
した。
０．０５％を含む２５ｍＭリン酸クエン酸緩衝液（ｐＨ
５．０））で希釈し、２００μｇ／ｍｌに調製し、骨折
直後より週５〜７回、背部皮下に１００μｇ／ｋｇ投与
した。対照群には同量のＰＴＨ調製用バッファーを投与
した。
【００２４】３．骨強度試験 左右下腿骨の力学的強度は強度試験機（ＭＺ５００Ｄ、
マルトー）を用いた捻り試験（ｔｏｒｓｉｏｎａｌ ｔ
ｅｓｔ）により測定した。脛骨の両端は骨セメントにて
間隔が２．５ｃｍにマウントし、回転面に対して垂直に
サンプルを固定し、捻り試験を実施した。サンプル破断
時の最大トルク値を計測した後、得られた荷重変位曲線
から、最大荷重の２０％と７０％の傾きを剛性として求
めた。
マルトー）を用いた捻り試験（ｔｏｒｓｉｏｎａｌ ｔ
ｅｓｔ）により測定した。脛骨の両端は骨セメントにて
間隔が２．５ｃｍにマウントし、回転面に対して垂直に
サンプルを固定し、捻り試験を実施した。サンプル破断
時の最大トルク値を計測した後、得られた荷重変位曲線
から、最大荷重の２０％と７０％の傾きを剛性として求
めた。
【００２５】［結果］ＰＴＨ投与群では対照群に比較し
て投与２週目における最大トルク値の有意な上昇（図
２）と２週目および３週目における剛性の顕著な上昇
（図３）が観察された。
て投与２週目における最大トルク値の有意な上昇（図
２）と２週目および３週目における剛性の顕著な上昇
（図３）が観察された。
【００２６】この結果は、ＰＴＨ投与群の骨強度は対照
群に比べ明らかに増しており、ＰＴＨが骨折治癒過程を
促進していることを示す。
群に比べ明らかに増しており、ＰＴＨが骨折治癒過程を
促進していることを示す。
【００２７】
【発明の効果】本発明の薬剤は、骨延長、骨切り、骨
折、骨移植後などの骨修復過程を促進することなどで治
療期間を短縮、あるいは骨強度を増すことなどにより再
骨折を予防することなどで治療効果を発揮する薬剤、す
なわち、骨癒合を促進する薬剤、再骨折を予防する薬剤
または骨欠損部の修復を促進する薬剤などとして有用で
ある。
折、骨移植後などの骨修復過程を促進することなどで治
療期間を短縮、あるいは骨強度を増すことなどにより再
骨折を予防することなどで治療効果を発揮する薬剤、す
なわち、骨癒合を促進する薬剤、再骨折を予防する薬剤
または骨欠損部の修復を促進する薬剤などとして有用で
ある。
【図１】骨折後２８日目の骨折部の骨塩密度（ＢＭＤ）
を示す図である。
を示す図である。
【図２】骨折後２、３週の最大トルク値を示す図であ
る。
る。
【図３】骨折後２、３週の剛性を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森 陸司 東京都中央区京橋２丁目１番９号 中外製 薬株式会社内 (72)発明者 内山 也寸志 静岡県御殿場市駒門１丁目135番地 中外 製薬株式会社内
Claims (11)
- 【請求項１】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴ
Ｈ誘導体を有効成分として含有する骨癒合促進剤。 - 【請求項２】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）がヒトＰＴ
Ｈ（１−８４）であることを特徴とする請求項１記載の
骨癒合促進剤。 - 【請求項３】 ＰＴＨ誘導体がヒトＰＴＨ（１−３４）
であることを特徴とする請求項１記載の骨癒合促進剤。 - 【請求項４】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を有効成分
として含有することを特徴とする請求項１記載の骨癒合
促進剤。 - 【請求項５】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）がヒトＰＴ
Ｈ（１−８４）であることを特徴とする請求項４記載の
骨癒合促進剤。 - 【請求項６】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）誘導体を有
効成分として含有することを特徴とする請求項１記載の
骨癒合促進剤。 - 【請求項７】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）誘導体がヒ
トＰＴＨ（１−３４）であることを特徴とする請求項６
記載の骨癒合促進剤。 - 【請求項８】 骨延長における骨癒合を促進することを
特徴とする請求項１記載の骨癒合促進剤。 - 【請求項９】 骨切り術後の骨癒合を促進することを特
徴とする請求項１記載の骨癒合促進剤。 - 【請求項１０】 骨折後の骨癒合を促進することを特徴
とする請求項１記載の骨癒合促進剤。 - 【請求項１１】 骨移植後の骨癒合を促進することを特
徴とする請求項１記載の骨癒合促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7117046A JPH08310965A (ja) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | 骨癒合促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7117046A JPH08310965A (ja) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | 骨癒合促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08310965A true JPH08310965A (ja) | 1996-11-26 |
Family
ID=14702094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7117046A Pending JPH08310965A (ja) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | 骨癒合促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08310965A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998029130A1 (fr) * | 1996-12-27 | 1998-07-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Medicament orthodontique contenant une pth |
| WO1999004808A1 (fr) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Medicaments dentaires contenant de la pth |
| WO2000010596A1 (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-02 | Eli Lilly And Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| EP1136076A1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-09-26 | Eli Lilly And Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| US6583114B2 (en) * | 1997-09-09 | 2003-06-24 | Roche Palo Alto Llc | Fracture healing using pthrp analogs |
| US7351414B2 (en) | 1998-08-19 | 2008-04-01 | Eli Lilly And Company | Method of reducing the risk of bone fracture |
| EP1769804A3 (en) * | 1998-08-19 | 2009-11-25 | Eli Lilly And Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
-
1995
- 1995-05-16 JP JP7117046A patent/JPH08310965A/ja active Pending
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU740610B2 (en) * | 1996-12-27 | 2001-11-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Orthodontic remedies containing PTH |
| WO1998029130A1 (fr) * | 1996-12-27 | 1998-07-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Medicament orthodontique contenant une pth |
| WO1999004808A1 (fr) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Medicaments dentaires contenant de la pth |
| US6583114B2 (en) * | 1997-09-09 | 2003-06-24 | Roche Palo Alto Llc | Fracture healing using pthrp analogs |
| EA003362B1 (ru) * | 1998-08-19 | 2003-04-24 | Эли Лилли Энд Компани | Способ увеличения прочности и упругости кости и сокращения переломов |
| AU746277B2 (en) * | 1998-08-19 | 2002-04-18 | Eli Lilly And Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| EP1136076A1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-09-26 | Eli Lilly And Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| WO2000010596A1 (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-02 | Eli Lilly And Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| EP1295605A3 (en) * | 1998-08-19 | 2003-10-29 | Eli Lilly And Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| US6977077B1 (en) | 1998-08-19 | 2005-12-20 | Eli Lilly And Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| US7163684B2 (en) | 1998-08-19 | 2007-01-16 | Eli Lilly And Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| US7351414B2 (en) | 1998-08-19 | 2008-04-01 | Eli Lilly And Company | Method of reducing the risk of bone fracture |
| CZ301017B6 (cs) * | 1998-08-19 | 2009-10-14 | Eli Lilly And Company | Lécivo pro snížení rizika vertebrální nebo nevertebrální zlomeniny kosti u cloveka a rizika osteoporózy |
| EP1769804A3 (en) * | 1998-08-19 | 2009-11-25 | Eli Lilly And Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| EP2266598A1 (en) * | 1998-08-19 | 2010-12-29 | Eli Lilly and Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
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|---|---|---|---|
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| A521 | Written amendment |
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