CN114230479A - 一种合成侧链全氘代d13-(s)-二醋洛尔的方法 - Google Patents

一种合成侧链全氘代d13-(s)-二醋洛尔的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于非放射性同位素药物化学领域，特别涉及到一种合成侧链全氘代D13‑(S)‑二醋洛尔的方法。采取了高效的“串联式”氘代乙酰化合成法，对氨基苯酚和D3‑氘代醋酸酐混合，氘代硫酸为催化剂，用带水剂分水反应，重结晶生成第一步产物。采用紫外‑可见光照射第一步产物进行光化学Fries重排，重结晶后得(S)‑二醋洛尔中间体2‑D3‑氘代乙酰基‑4‑D3‑氘代乙酰氨基苯酚。将(S)‑环氧氯丙烷与第二步产物的酚盐进行缩合，制备得到(S)‑5‑D3‑氘代乙酰氨基‑2‑(2,3‑环氧丙氧基)‑D3‑氘代苯乙酮。将上述第三步产物直接与D7‑氘代异丙胺反应，分离纯化制备得到侧链全氘代D13‑(S)‑二醋洛尔。本发明的串联式氘代乙酰化合成和光化学Fries重排方法简便易行，制备方法已通过实验室毫克级合成试验。

Description

一种合成侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔的方法
技术领域
本发明属于非放射性同位素药物化学领域，特别涉及到一种合成侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔的方法。是一种快速、高效和原子经济性的合成方法。
背景技术
(S)-二醋洛尔(Diacetolol)是常用心血管药物 β受体阻断剂(S)-醋丁洛尔的代谢产物, 其除对心脏的β受体（β1受体）有阻断作用外，对支气管及血管平滑肌的β受体（β2受体）亦有阻断作用，可用于治疗高血压以及治疗心肌梗塞，心率失常等疾病。如何进一步提升(S)-二醋洛尔的药代动力学和生物利用度是值得关注的重要方向。另一方面，氘代药物可保留类似于氢代药物的生化活性。氘取代对代谢性质的影响高度依赖于氘代的数量和氘代位置。与相应的氢化药物相比，一些氘化药物在体内的半衰期延长，可提高药物安全性、有效性、耐受性和长循环特性。可以有助于开发效率会更高、成本更低的同位素药物。2020年5月，全球首个氘代药物Austedo(安泰坦®)上市, 为氘代药物和中间体的研发提供了广阔前景。在国际同位素生化药物的快速发展背景下，加快氘代药物的研制，对于正在中国形成具有自主知识产权的氘代药物和中间体产学研体系，具有极其重要的科技意义和市场前景。因此实现绿色高效合成氘代(S)-二醋洛尔以及其重要中间体氘代-2-乙酰基-4-乙酰氨基苯酚具有重要的应用价值。
作为一种绿色合成化学方法，光化学合成得到了广泛的关注，光化学反应的中间体具有区别于传统热化学反应中间体的基态电子构型的特点。所引发的化学转化的活化能非常低，因此光反应往往在室温条件下就可以有效发生。而且光反应与传统热化学反应过渡态性能有大的差异，因此可以实现热化学反应难以实现的化学转化。在溶液中,酚酯进行光解,酰基迁移到邻/对位生成酚酮混合物的反应,称为光Fries重排。其经过激发态发生碳氧键断裂形成自由基对,后者在（极性）溶剂笼溶剂中再次结合生成产物。因此我们可以考虑用光化学合成(S)-二醋洛尔中间体即氘代-2-乙酰基-4-乙酰氨基苯酚。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔的方法。
本发明的方法是在常规的反应条件下进行，无需高温高压装置，使用到了具有原子经济性的连续反应 (Tandem reaction) 合成法以及光化学Fries液相重排反应，用到的试剂具有用量少低毒性的优点，且成本较低。
本发明中合成侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔的方法如下：
步骤（1）：合成N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺
Figure 358837DEST_PATH_IMAGE002
在反应器内投入对氨基苯酚和D3-氘代醋酸酐，其中对氨基苯酚与D3-氘代醋酸酐的摩尔比为1:2~1:10；加入催化量的氘代硫酸为剂，其中氘代硫酸与对氨基苯酚的质量比为0.01：1，在甲苯中回流搅拌反应一定时间生成酯，蒸馏除去甲苯后，硅胶柱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=5：1）得到N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺。
步骤（2）：光化学Fries重排反应合成2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚
Figure 10399DEST_PATH_IMAGE004
将第一步产物N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺投入反应容器中并加入有机溶剂，其中有机溶剂与N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺的重量比为5：1~10：1；采用一定波长的紫外-可见光(190 nm~450 nm)照射光反应容器搅拌一定时间，加热蒸发溶剂然后硅胶柱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3：1），得到氘代二醋洛尔的重要中间体2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚。所述的紫外-可见光(190 nm~450 nm)光源为BlueWave 15 W/cm2 ® LED Prime UVA Spot Curing System，Penang，Malaysia，光源功率为15 W/cm2。
步骤（3）：合成(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮
Figure DEST_PATH_IMAGE006
将第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚加入摩尔比1：2的氢氧化钠制得酚盐，并滴加(S)-环氧氯丙烷与水溶液进行缩合反应24 h，(S)-环氧氯丙烷与第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚的摩尔比为1：1~3：1，反应完成后过滤重结晶，制备得到(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮。
步骤（4）：合成侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔
Figure DEST_PATH_IMAGE008
将第三步产物(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮溶于有机溶剂，加入D7-氘代异丙胺反应一定时间，其中D7-氘代异丙胺与(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮的摩尔比为1 : 1~2:1，反应完成后减压蒸馏除去溶剂和过量D7-氘代异丙胺，然后硅胶柱分离(洗脱剂氯仿：甲醇=3：1) 得到最终产物侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔。
本发明的进一步的技术方案为：步骤(1)所述的对氨基苯酚与D3-氘代醋酸酐的摩尔比为1:4~1:10, 优选摩尔比为1:3.5。
本发明的进一步的技术方案为：步骤(2)所述的光化学Fries重排反应温度为25℃，有机溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环，采用的紫外-可见光波长范围为200~350 nm。
本发明的进一步的技术方案为：步骤(2)所述所述的光化学Fries液相重排反应时间为10~24 h, 优选18 h。
本发明的进一步的技术方案为：步骤(3)中的(S)-环氧氯丙烷与第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚的摩尔比为2:1。
本发明的进一步的技术方案为：步骤(3)中所述的重结晶溶剂为甲苯、丙酮的其中一种。
本发明的进一步的技术方案为：步骤(4)中所述的D7-氘代异丙胺与(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮的摩尔比为1.5:1。
本发明的进一步的技术方案为：步骤(4)中所述的有机溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环。
本发明的进一步的技术方案为：步骤(4)中所述的反应时间为2~10 h, 优选4 h。
本发明的一种侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔的合成方法，具有如下优点：
1. 本发明的合成方法简便易行，反应在温和的反应条件下进行，使用到了原子经济性高效的“串联式”氘代乙酰化合成法以及光化学Fries重排串联反应。
2. 本发明在合成过程中均使用的是低毒, 污染小并且廉价的绿色化学试剂，无需高温高压条件，反应产物侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔及中间体的后处理过程环保，纯化操作简便。
3. 本发明中的合成方法已通过实验室毫克级小量制备并获得成功；进一步优化即可中等规模生产，也为进一步开发其他氘代β受体阻断剂及其中间体的合成提供了一条具有发展前景的化学合成方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明中合成侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔的方法如下：
第一步反应：合成N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE009
在反应器内投入对氨基苯酚和D3-氘代醋酸酐，其中对氨基苯酚与D3-氘代醋酸酐的摩尔比为1:2~1:10；加入催化量的氘代硫酸为剂，其中氘代硫酸与对氨基苯酚的质量比为0.01：1，在甲苯中回流搅拌反应一定时间生成酯，蒸馏除去甲苯后，硅胶柱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=5：1）得到N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺。
步骤(1)所述的对氨基苯酚与D3-氘代醋酸酐的摩尔比为1:4~1:10, 优选摩尔比为1:3.5。
第二步反应：光化学Fries重排反应合成2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚
Figure DEST_PATH_IMAGE010
将第一步产物N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺投入反应容器中并加入有机溶剂，其中有机溶剂与N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺的重量比为5：1~10：1；采用一定波长的紫外-可见光(190 nm~450 nm)照射光反应容器搅拌一定时间，加热蒸发溶剂然后硅胶柱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3：1），得到氘代二醋洛尔的重要中间体2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚。所述的紫外-可见光(190 nm~450 nm)光源为BlueWave 15 W/cm2 ® LED Prime UVA Spot Curing System，Penang，Malaysia，光源功率为15 W/cm2。
步骤(2)所述的光化学Fries重排反应温度为25℃，有机溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环，采用的紫外-可见光波长范围为200~350 nm。
步骤(2)所述所述的光化学Fries液相重排反应时间为10~24 h, 优选18 h。
第三步反应：合成(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮
Figure DEST_PATH_IMAGE011
将第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚加入摩尔比1：2的氢氧化钠制得酚盐，并滴加(S)-环氧氯丙烷与水溶液进行缩合反应24 h，(S)-环氧氯丙烷与第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚的摩尔比为1：1~3：1，反应完成后过滤重结晶，制备得到(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮。
步骤(3)中的(S)-环氧氯丙烷与第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚的摩尔比为2:1。
步骤(3)中所述的重结晶溶剂为甲苯、丙酮的其中一种。
第四步反应：合成侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔
Figure DEST_PATH_IMAGE012
将第三步产物(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮溶于有机溶剂，加入D7-氘代异丙胺反应一定时间，其中D7-氘代异丙胺与(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮的摩尔比为1 : 1~2:1，反应完成后减压蒸馏除去溶剂和过量D7-氘代异丙胺，然后硅胶柱分离(洗脱剂氯仿：甲醇=3：1) 得到最终产物侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔。
步骤(4)中所述的D7-氘代异丙胺与(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮的摩尔比为1.5:1。
步骤(4)中所述的有机溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环。
步骤(4)中所述的反应时间为2~10 h, 优选4 h。
具体的实施方式如下：
实施例1
第一步反应：合成N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE013
在反应器内投入对氨基苯酚（1.09g，0.01mol）和D3-氘代醋酸酐（4.32g， 0.04mol），其中对氨基苯酚与D3-氘代醋酸酐的摩尔比为1:4；加入催化量的氘代硫酸0.01g为催化剂，其中氘代硫酸与对氨基苯酚的质量比为0.01:1，在甲苯中回流搅拌反应24 h生成酯，蒸馏除去甲苯后，硅胶柱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=5：1）得到N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺（1.38g，0.0089mol），产率89%。
第二步反应：光化学Fries重排反应合成2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚
Figure DEST_PATH_IMAGE014
将第一步产物N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺（1.00g，0.0065mol）投入反应容器中并加入8.00g四氢呋喃，其中四氢呋喃与N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺的重量比为8：1；采用一定波长的紫外-可见光(200 nm~350 nm)照射光反应容器搅拌一定时间，加热蒸发溶剂然后硅胶柱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3：1），得到氘代二醋洛尔的重要中间体2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚（0.72g， 0.0047mol），产率72%。所述的光化学Fries重排反应温度为25℃，反应时间为18h。所述的紫外-可见光(200nm~350 nm)光源为BlueWave 15 W/cm2 ® LED Prime UVA Spot Curing System，Penang，Malaysia，光源功率为15 W/cm2。
第三步反应：合成(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮
Figure DEST_PATH_IMAGE015
将第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚（0.72g， 0.0047mol）加入摩尔比1：2的氢氧化钠制得酚盐，并滴加(S)-环氧氯丙烷（0.86g, 0.094mol）与水溶液进行缩合反应24 h，(S)-环氧氯丙烷与第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚的摩尔比为2：1，反应完成后过滤并采用丙酮重结晶，制备得到(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮（0.70g，0.0033 mol）， 产率71%。
第四步反应：合成侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔
Figure DEST_PATH_IMAGE016
将第三步产物(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮（0.70g，0.0033 mol）溶于1，4-二氧六环5.0g，加入D7-氘代异丙胺（0.25g，0.0036 mol）反应12 h，其中D7-氘代异丙胺与(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮的摩尔比为1.1 : 1，反应完成后减压蒸馏除去1，4-二氧六环和过量D7-氘代异丙胺，然后硅胶柱分离(洗脱剂氯仿：甲醇=3：1) 得到最终产物侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔(0.69g, 0.0025 mol), 产率75%。
最终产物侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔的结构表征数据：
Mp. 124.3-127.5°C
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm)： 10.1 (s, 1H,CONH,), 8. 26 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7. 10 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 4. 23(m, 2H,ArO-CH2), 3. 93 (m, 1H, CH), 2. 63 (d, J = 5.1 Hz, 2H, CH2NH), 2. 12(b, 1H,NH),
13C NMR (CDCl3, 100MHz, δ ppm) 196.5, 168.2, 157.0, 132.7, 126.6,120.5, 119.0, 117.1, 74.0, 69.3, 49.6, 23.0, 22.1, 19.0, 13.5, 13.0
MALDI-TOFMS: 321.45; Calculated: 321.55.
实施例2
第一步反应：合成N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE017
在反应器内投入对氨基苯酚（10.9g，0.10mol）和D3-氘代醋酸酐（32.7g， 0. 30mol），其中对氨基苯酚与D3-氘代醋酸酐的摩尔比为1:3；加入催化量的氘代硫酸0.10g为催化剂，其中氘代硫酸与对氨基苯酚的质量比为0.01，在甲苯中回流搅拌反应24 h生成酯，蒸馏除去甲苯后，硅胶柱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=5：1）得到N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺（14.2g，0.0091mol），产率91%。
第二步反应：光化学Fries重排反应合成2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚
Figure DEST_PATH_IMAGE018
将第一步产物N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺（10.0g，0.065mol）投入反应容器中并加入100.0g四氢呋喃，其中四氢呋喃与N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺的重量比为10：1；采用一定波长的紫外-可见光(200 nm~350 nm)照射光反应容器搅拌一定时间，加热蒸发溶剂然后硅胶柱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3：1），得到氘代二醋洛尔的重要中间体2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚（6.3g， 0.0041mol），产率63%。所述的光化学Fries重排反应温度为25℃，反应时间为24 h,所述的紫外-可见光(200nm~350 nm)光源为BlueWave 15 W/cm2 ® LED Prime UVA Spot Curing System，Penang，Malaysia，光源功率为15 W/cm2。
第三步反应：合成(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮
Figure DEST_PATH_IMAGE019
将第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚（6.3g， 0.041mol）加入摩尔比1：2的氢氧化钠制得酚盐，并滴加(S)-环氧氯丙烷（7.6g, 0.082mol）与水溶液进行缩合反应24 h，(S)-环氧氯丙烷与第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚的摩尔比为2：1，反应完成后过滤并采用丙酮重结晶，制备得到(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮（5.9g，0.028 mol），产率68%。
第四步反应：合成侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔
Figure DEST_PATH_IMAGE020
将第三步产物(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮（5.9g，0.028 mol）溶于1，4-二氧六环30.0 g，加入D7-氘代异丙胺（3.7g，0.056 mol）反应12 h，其中D7-氘代异丙胺与(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮的摩尔比为2.0 : 1，反应完成后减压蒸馏除去1，4-二氧六环和过量D7-氘代异丙胺，然后硅胶柱分离(洗脱剂氯仿：甲醇=3：1) 得到最终产物侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔(6.1g,0.022 mol), 产率78%。
最终产物侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔的结构表征数据：
Mp. 124.3-127.5°C
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm)： 10.1 (s, 1H,CONH,), 8. 26 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7. 10 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 4. 23(m, 2H,ArO-CH2), 3. 93 (m, 1H, CH), 2. 63 (d, J = 5.1 Hz, 2H, CH2NH), 2. 12(b, 1H,NH),
13C NMR (CDCl3, 100MHz, δ ppm) 196.5, 168.2, 157.0, 132.7, 126.6,120.5, 119.0, 117.1, 74.0, 69.3, 49.6, 23.0, 22.1, 19.0, 13.5, 13.0
MALDI-TOFMS: 321.45; Calculated: 321.55.
实施例3
第一步反应：合成N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE021
在反应器内投入对氨基苯酚（1.09g，0.01mol）和D3-氘代醋酸酐（10.8g， 0.10mol），其中对氨基苯酚与D3-氘代醋酸酐的摩尔比为1:10；加入催化量的氘代硫酸0.01g为催化剂，其中氘代硫酸与对氨基苯酚的质量比为0.01，在甲苯中回流搅拌反应24 h生成酯，蒸馏除去甲苯后，硅胶柱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=5：1）得到N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺（1.27g,0.0082mol），产率82%。
第二步反应：光化学Fries重排反应合成2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚
Figure DEST_PATH_IMAGE022
将第一步产物N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺（1.00g，0.0065mol）投入反应容器中并加入5.00g1，4-二氧六环，其中1，4-二氧六环与N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺的重量比为5：1；采用一定波长的紫外-可见光(190 nm~450 nm)照射光反应容器搅拌一定时间，加热蒸发溶剂然后硅胶柱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3：1），得到氘代二醋洛尔的重要中间体2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚（0.75g，0.0049mol），产率75%。所述的光化学Fries重排反应温度为25℃，反应时间为10h。所述的紫外-可见光(190 nm~450 nm)光源为BlueWave 15 W/cm2 ® LED Prime UVA Spot CuringSystem，Penang，Malaysia，光源功率为15 W/cm2。
第三步反应：合成(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮
Figure DEST_PATH_IMAGE023
将第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚（0.72g， 0.0047mol）加入摩尔比1：2的氢氧化钠制得酚盐，并滴加(S)-环氧氯丙烷（0.43g, 0.047mol）与水溶液进行缩合反应24 h，(S)-环氧氯丙烷与第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚的摩尔比为1：1，反应完成后过滤并采用甲苯重结晶，制备得到(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮（0.61g，0.0029 mol）， 产率63%。
第四步反应：合成侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔
Figure DEST_PATH_IMAGE024
将第三步产物(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮（0.70g，0.0033 mol）溶于1，4-二氧六环5.0g，加入D7-氘代异丙胺（0.34g，0.00495mol）反应12 h，其中D7-氘代异丙胺与(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮的摩尔比为1.5: 1，反应完成后减压蒸馏除去1，4-二氧六环和过量D7-氘代异丙胺，然后硅胶柱分离(洗脱剂氯仿：甲醇=3：1) 得到最终产物侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔(0.74g,0.0027 mol), 产率82%。
实施例4
第一步反应：合成N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE025
在反应器内投入对氨基苯酚（1.09g，0.01mol）和D3-氘代醋酸酐（2.16g， 0.02mol），其中对氨基苯酚与D3-氘代醋酸酐的摩尔比为1:2；加入催化量的氘代硫酸0.01g为催化剂，其中氘代硫酸与对氨基苯酚的质量比为0.01，在甲苯中回流搅拌反应24 h生成酯，蒸馏除去甲苯后，硅胶柱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=5：1）得到N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺（1.33g,0.0086mol），产率86%。
第二步反应：光化学Fries重排反应合成2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚
Figure DEST_PATH_IMAGE026
将第一步产物N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺（1.00g，0.0065mol）投入反应容器中并加入6.00g四氢呋喃，其中四氢呋喃与N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺的重量比为6：1；采用一定波长的紫外-可见光(200 nm~350 nm)照射光反应容器搅拌一定时间，加热蒸发溶剂然后硅胶柱分离（洗脱剂正己烷：乙酸乙酯=3：1），得到氘代二醋洛尔的重要中间体2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚（0.64g， 0.0042mol），产率65%。所述的光化学Fries重排反应温度为25℃，反应时间为20 h。所述的紫外-可见光(200nm~350 nm)光源为BlueWave 15 W/cm2 ® LED Prime UVA Spot Curing System，Penang，Malaysia，光源功率为15 W/cm2。
第三步反应：合成(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮
Figure DEST_PATH_IMAGE027
将第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚（0.72g， 0.0047mol）加入摩尔比1：2的氢氧化钠制得酚盐，并滴加(S)-环氧氯丙烷（1.29g, 0.141mol）与水溶液进行缩合反应24 h，(S)-环氧氯丙烷与第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚的摩尔比为3：1，反应完成后过滤并采用丙酮重结晶，制备得到(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮（0.59g，0.0030 mol）， 产率65%。
第四步反应：合成侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔
Figure DEST_PATH_IMAGE028
将第三步产物(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮（0.70g，0.0033 mol）溶于四氢呋喃5.0g，加入D7-氘代异丙胺（0.34g，0.00495mol）反应12h，其中D7-氘代异丙胺与(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮的摩尔比为1.5: 1，反应完成后减压蒸馏除去四氢呋喃和过量D7-氘代异丙胺，然后硅胶柱分离(洗脱剂氯仿：甲醇=3：1) 得到最终产物侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔(0.72g, 0.0026mol), 产率80%。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种合成侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔的方法，其特征是，所述方法包括以下步骤：
步骤(1) 在反应器内投入对氨基苯酚和D3-氘代醋酸酐，其中对氨基苯酚与D3-氘代醋酸酐的摩尔比为1:2~1:10；加入催化量的氘代硫酸为剂，其中氘代硫酸与对氨基苯酚的质量比为0.01:1，在甲苯中回流搅拌反应生成酯，蒸馏除去甲苯后，硅胶柱分离得到N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺；
步骤(2) 采用光化学Fries重排反应，将第一步产物N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺投入反应容器中并加入有机溶剂，其中有机溶剂与N-(4-D3-氘代乙酰氧基苯基)-D3-氘代乙酰胺的重量比为5:1~10:1；采用190 nm~450 nm波长的紫外-可见光照射光反应容器，搅拌，加热蒸发溶剂然后硅胶柱分离，得到氘代二醋洛尔的重要中间体2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚；
步骤(3) 将第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚加入摩尔比1:2的氢氧化钠制得酚盐，并滴加(S)-环氧氯丙烷与水溶液进行缩合反应24 h，(S)-环氧氯丙烷与第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚的摩尔比为1:1~3:1，反应完成后过滤重结晶，制备得到(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮；
步骤(4) 将第三步产物(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮溶于有机溶剂，加入D7-氘代异丙胺反应，其中D7-氘代异丙胺与(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮的摩尔比为1:1~2:1，反应完成后减压蒸馏除去溶剂和过量D7-氘代异丙胺，然后硅胶柱分离得到最终产物侧链全氘代D13-(S)-二醋洛尔。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤(1)所述的对氨基苯酚与D3-氘代醋酸酐的摩尔比为1:4~1:10。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤(2)所述的光化学Fries重排反应温度为25℃，有机溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤(2)采用的紫外-可见光波长范围为200~350 nm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤(2)所述所述的光化学Fries液相重排反应时间为10~24 h, 优选18 h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤(3)中的(S)-环氧氯丙烷与第二步产物2-D3-氘代乙酰基-4-D3-氘代乙酰氨基苯酚的摩尔比为2:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤(3)中所述的重结晶溶剂为甲苯、丙酮的其中一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤(4)中所述的D7-氘代异丙胺与(S)-5-D3-氘代乙酰氨基-2-(2,3-环氧丙氧基)-D3-氘代苯乙酮的摩尔比为1.5:1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤(4)中所述的有机溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤(4)中所述的反应时间为2~10 h, 优选4 h。
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