CN111777520B - 多位取代的二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法 - Google Patents

多位取代的二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种多位取代的二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法，包括使式I所示化合物进行甲酯化反应，得式II所示化合物；使式II所示化合物在相转移催化剂和碱性条件下，与N‑甲基化试剂进行反应，得式III所示化合物，其中，式I所示化合物的结构式：
Figure DDA0002595453290000011
式II所示化合物的结构式：
Figure DDA0002595453290000012
式III所示化合物的结构式：
Figure DDA0002595453290000013
式I、式II中，R1′为NH2，R2为烷基、H中的一种，R1′、R2分别为苯环上的对位、邻位、间位取代，且R1′、R2不同时在一个位置取代；式III中，R1为N(CH3)2，R2为烷基、H中的一种，R1、R2分别为苯环上的对位、邻位、间位取代，且R1、R2不同时在一个位置取代。合成过程中避免使用高度易燃性物质氰基硼氢化钠，安全性好，且反应温和，产物收率高达80％以上。

Description

多位取代的二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种多位取代的二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法。
背景技术
多位取代的二甲氨基苯基乙酸类化合物是一类重要的医药中间体类的氨基酸，在医药化学领域应用十分广泛。如作为用于标记带有氨基或带有酚羟基的一系列化合物的同位素衍生化试剂等化合物的中间体。
关于该类化合物的合成方法较缺乏，目前公布的该类氨基酸化合物的合成方法采用甲醛和苯基伯胺类羧酸在氰基硼氢化钠条件下反应得到的，如中国专利CN109111389公布的合成方法，路线如下：
Figure BDA0002595453280000011
合成步骤如下：以对氨基苯乙酸、NaBH3CN和CH2O为原料，将对氨基苯乙酸溶于超纯水中，并采用震荡或超声方式帮助溶解，然后加入CH2O震荡混合充分，加入NaBH3CN，震荡混合，使用甲酸控制溶液pH为5，并用超纯水定容，室温下，反应1h，制得对二甲氨基苯乙酸。
上述合成方法中，原料中采用有毒性物质甲醛，甲醛具有刺激性，危害皮肤粘膜，易致癌。而且还采用高度易燃性物质氰基硼氢化钠，安全性差，混合还需使用震荡或超声方式帮助溶解，操作复杂。
发明内容
本发明的目的是提供一种安全、易操作、收率高的二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)使式I所示化合物进行甲酯化反应，制得式II所示化合物；
(2)惰性气体保护下，使式II所示化合物在相转移催化剂和碱性条件下，与N-甲基化试剂进行反应，制得式III所示化合物，其中，
所述式I所示化合物的结构式为：
Figure BDA0002595453280000021
所述式II所示化合物的结构式为：
Figure BDA0002595453280000022
所述式III所示化合物的结构式为：
Figure BDA0002595453280000023
式I、式II中，所述R1′为NH2，所述R2为碳原子数1～4的烷基、H中的一种，所述R1′、R2分别为苯环上的-CH2COOH或-CH2COOMe基团的对位、邻位、间位取代，且R1′、R2不同时在一个位置取代；
式III中，所述R1为N(CH3)2，所述R2为碳原子数1～4的烷基、H中的一种，所述R1、R2分别为苯环上的-CH2COOH基团的对位、邻位、间位取代，且R1、R2不同时在一个位置取代。
优选地，所述式III所示化合物为：
2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酸，其结构式为：
Figure BDA0002595453280000024
2-(4-(二甲氨基)-3-甲基苯基)乙酸，其结构式为：
Figure BDA0002595453280000025
2-(4-(二甲氨基)-2-甲基苯基)乙酸，其结构式为：
Figure BDA0002595453280000026
2-(3-(二甲氨基)苯基)乙酸，其结构式为：
Figure BDA0002595453280000027
2-(3-(二甲氨基)-2-甲基苯基)乙酸，其结构式为：
Figure BDA0002595453280000028
2-(3-(二甲氨基)-4-甲基苯基)乙酸，其结构式为：
Figure BDA0002595453280000029
2-(2-(二甲氨基)苯基)乙酸，其结构式为：
Figure BDA00025954532800000210
2-(2-(二甲氨基)-5-甲基苯基)乙酸，其结构式为：
Figure BDA0002595453280000031
2-(2-(二甲氨基)-3-甲基苯基)乙酸，其结构式为：
Figure BDA0002595453280000032
2-(2-(二甲氨基)-6-甲基苯基)乙酸，其结构式为：
Figure BDA0002595453280000033
或
2-(2-(二甲氨基)-4-甲基苯基)乙酸，其结构式为：
Figure BDA0002595453280000034
根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述甲酯化反应在SOCl2和甲醇的存在下进行。
根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述甲酯化反应在50～70℃下反应10～14h。
根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢氨中的一种或几种的组合。优选地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述N-甲基化试剂为对甲基苯磺酸甲酯、磷酸三甲酯、碘甲烷、甲醛中的一种或几种的组合。优选地，所述N-甲基化试剂为对甲基苯磺酸甲酯。
根据本发明的一些优选实施例方面，步骤(2)中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述N-甲基化试剂为对甲基苯磺酸甲酯。采用四丁基溴化铵作为相转移催化剂，对甲基苯磺酸甲酯作为N-甲基化试剂，反应安全高效，易操作，反应条件温和，具有操作便捷、合成成本低等优点。
根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述碱性条件使用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种，使用的溶剂为水。
根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述反应在70～90℃下进行，反应时间为4～8h。
根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述式II所示化合物与N-甲基化试剂的投料摩尔比为1:3～5，所述式II所示化合物与相转移催化剂的投料摩尔比为1:0.03～0.05。
根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述反应结束后，冷却至15～35℃，乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋除溶剂，层析纯化，洗脱制得所述式III所示化合物。
本发明中，所述合成方法具有如下合成路线：
Figure BDA0002595453280000041
本发明所述多位取代的二甲苯基乙酸类化合物的合成方法在合成及药物化学领域的应用。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明合成方法以多位取代的氨基苯乙酸为起始原料，先对其进行甲酯化，然后在相转移催化剂和碱性条件下与N-甲基化试剂进行反应制得多位取代的二甲氨基苯基乙酸类化合物，合成过程中避免使用高度易燃性物质氰基硼氢化钠，安全性好，且反应温和，产物收率高达80％以上。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)、(13C-NMR和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用Bruker ACF-400(400MHz)型核磁共振仪，测定溶剂为重水(D2O)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)，TMS为内标。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
实施例1
2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酸的合成
Figure BDA0002595453280000042
合成步骤为：(1)在100mL的烧瓶中加入2-(4-氨基苯)乙酸(4.53g，30mmol)、无水甲醇25mL、SOCl2(2.20mL，30mmol)，60℃搅拌反应12h，冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到中间体1(2-(4-氨基苯)乙酸甲酯)，进行下一步反应。
(2)Ar保护条件下，在50mL的烧瓶中加入2-(4-氨基苯)乙酸甲酯(1.65g，10mmol)，对甲苯磺酸甲酯(7.45g，40mmol)，并加入2N KOH溶液(30mL)，升温至80℃并搅拌，迅速加入四丁基溴化铵(0.13g，0.4mmol)，反应6h后，待反应液冷却至室温，乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥处理，旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(V/V＝1:20)洗脱得到2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酸(1.49g)，产率为83％。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.17(dt,2H),6.65(m,2H),3.55(t,2H),3.00(s,6H).
13C NMR(125MHz,DMSO)δ174.82(d),151.28,129.99(dd),124.34(dd),113.09(q),40.52(dt),40.27.
实施例2
2-(4-(二甲氨基)-3-甲基苯基)乙酸的合成
Figure BDA0002595453280000051
本例中，具体制备方法与同实施例1，除以下条件外：步骤(1)中，以2-(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸(30mmol)替代2-(4-氨基苯)乙酸，制得中间体2；步骤(2)中，取中间体2(10mmol)替代中间体1(2-(4-氨基苯)乙酸甲酯)，制得产物2-(4-(二甲氨基)-3-甲基苯基)乙酸，产率为80％。
对产物进行核磁检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.15(dt,1H),7.07(q,1H),6.76(d,1H),3.55(t,2H),2.84(s,6H),2.28(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO)δ177.41(d),148.99,130.61(m),129.03(d),127.51(ddd),116.00(d),43.13,40.92(dt),17.97(d).
实施例3
2-(4-(二甲氨基)-2-甲基苯基)乙酸的合成
Figure BDA0002595453280000052
本例中，具体制备方法与同实施例1，除以下条件外：步骤(1)中，以2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酸(30mmol)替代2-(4-氨基苯)乙酸，制得中间体3；步骤(2)中，取中间体3(10mmol)替代中间体1(2-(4-氨基苯)乙酸甲酯)，制得产物2-(4-(二甲氨基)-2-甲基苯基)乙酸，产率为81％。
对产物进行核磁检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.14(dt,1H),6.71(m,2H),3.59(d,2H),2.95(s,6H),2.21(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO)δ176.49(d),151.13,137.61(d),130.00(m),126.06(d),114.89(q),110.88(dd),40.40,40.10(dd),19.43(d).
实施例4
2-(3-(二甲氨基)苯基)乙酸的合成
Figure BDA0002595453280000061
本例中，具体制备方法与同实施例1，除以下条件外：步骤(1)中，以2-(3-氨基苯基)乙酸(30mmol)替代2-(4-氨基苯)乙酸，制得中间体4；步骤(2)中，取中间体4(10mmol)替代中间体1(2-(4-氨基苯)乙酸甲酯)，制得产物2-(3-(二甲氨基)苯基)乙酸，产率为85％。
对产物进行核磁检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.20(t,1H),6.96(m,2H),6.81(dt,1H),3.59(t,2H),2.95(s,6H).
13C NMR(125MHz,DMSO)δ177.21(d),151.76(m),135.48(dt),129.62(ddt),122.74(ddp),118.08(m),113.15(m),40.80(dt),40.40.
实施例5
2-(3-(二甲氨基)-2-甲基苯基)乙酸的合成
Figure BDA0002595453280000062
本例中，具体制备方法与同实施例1，除以下条件外：步骤(1)中，以2-(3-氨基-2-甲基苯基)乙酸(30mmol)替代2-(4-氨基苯)乙酸，制得中间体5；步骤(2)中，取中间体5(10mmol)替代中间体1(2-(4-氨基苯)乙酸甲酯)，制得产物2-(3-(二甲氨基)-2-甲基苯基)乙酸，产率为82％。
对产物进行核磁检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.17(t,1H),6.86(dq,1H),6.47(dd,1H),3.46(d,2H),2.84(s,6H),2.20(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO)δ176.01(d),149.96(m),135.15(dt),134.45(td),128.35(m),125.43(dtd),115.97(t),43.74,39.62(dd),13.18.
实施例6
2-(3-(二甲氨基)-4-甲基苯基)乙酸的合成
Figure BDA0002595453280000063
本例中，具体制备方法与同实施例1，除以下条件外：步骤(1)中，以2-(3-氨基-4-甲基苯基)乙酸(30mmol)替代2-(4-氨基苯)乙酸，制得中间体6；步骤(2)中，取中间体6(10mmol)替代中间体1(2-(4-氨基苯)乙酸甲酯)，制得产物2-(3-(二甲氨基)-4-甲基苯基)乙酸，产率为80％。
对产物进行核磁检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ6.97(dq,1H),6.83(m,2H),3.58(t,2H),2.84(s,6H),2.30(d,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO)δ143.84(m),124.61(tt),120.84(td),43.74,40.79(dt),17.77(d).
实施例7
2-(2-(二甲氨基)苯基)乙酸的合成
Figure BDA0002595453280000071
本例中，具体制备方法与同实施例1，除以下条件外：步骤(1)中，以2-(2氨基苯基)乙酸(30mmol)替代2-(4-氨基苯)乙酸，制得中间体7；步骤(2)中，取中间体7(10mmol)替代中间体1(2-(4-氨基苯)乙酸甲酯)，制得产物2-(2-(二甲氨基)苯基)乙酸，产率为84％。
对产物进行核磁检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.22(td,1H),7.13(td,1H),7.05(m,1H),6.75(dd,1H),3.61(d,2H),2.84(s,6H).
13C NMR(125MHz,DMSO)δ176.76(d),151.73(m),130.10(dtd),123.06(m),43.77,39.76(dd).
实施例8
2-(2-(二甲氨基)-5-甲基苯基)乙酸的合成
Figure BDA0002595453280000072
本例中，具体制备方法与同实施例1，除以下条件外：步骤(1)中，以2-(2-氨基-5-甲基苯基)乙酸(30mmol)替代2-(4-氨基苯)乙酸，制得中间体8；步骤(2)中，取中间体8(10mmol)替代中间体1(2-(4-氨基苯)乙酸甲酯)，制得产物2-(2-(二甲氨基)-5-甲基苯基)乙酸，产率为83％。
对产物进行核磁检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.05(m,1H),7.01(dq,1H),6.75(d,1H),3.61(dd,1H),3.55(dd,1H),2.84(s,6H),2.33(d,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO)δ176.77(d),149.72(t),134.00(d),130.26(tq),127.55(qt),121.44(m),115.32(d),43.98,39.85(dd),20.83(t).
实施例9
2-(2-(二甲氨基)-3-甲基苯基)乙酸的合成
Figure BDA0002595453280000081
本例中，具体制备方法与同实施例1，除以下条件外：步骤(1)中，以2-(2-氨基-3-甲基苯基)乙酸(30mmol)替代2-(4-氨基苯)乙酸，制得中间体9；步骤(2)中，取中间体9(10mmol)替代中间体1(2-(4-氨基苯)乙酸甲酯)，制得产物2-(2-(二甲氨基)-3-甲基苯基)乙酸，产率为80％。
对产物进行核磁检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.02(dddd,2H),6.95(dd,1H),3.61(dd,1H),3.55(dd,1H),3.01(s,6H),2.28(d,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO)δ176.77(d),152.56(td),131.98(dt),129.09(tdd),128.31(ttt),126.98(m),125.58(dt),42.76,39.69(m),18.25(d).
实施例10
2-(2-(二甲氨基)-6-甲基苯基)乙酸的合成
Figure BDA0002595453280000082
本例中，具体制备方法与同实施例1，除以下条件外：步骤(1)中，以2-(2-氨基-6-甲基苯基)乙酸(30mmol)替代2-(4-氨基苯)乙酸，制得中间体10；步骤(2)中，取中间体10(10mmol)替代中间体1(2-(4-氨基苯)乙酸甲酯)，制得产物2-(2-(二甲氨基)-6-甲基苯基)乙酸，产率为81％。
对产物进行核磁检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.12(t,1H),6.95(ddq,1H),6.61(dd,1H),3.66(s,2H),2.84(s,6H),2.21(d,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO)δ175.59(d),152.32(dd),140.61(dd),127.16(ddq),126.02(dtt),119.48(dd),112.99(dd),43.98,36.87(d),19.47(d).
实施例11
2-(2-(二甲氨基)-4-甲基苯基)乙酸的合成
Figure BDA0002595453280000083
本例中，具体制备方法与同实施例1，除以下条件外：步骤(1)中，以2-(2-氨基-4-甲基苯基)乙酸(30mmol)替代2-(4-氨基苯)乙酸，制得中间体11；步骤(2)中，取中间体11(10mmol)替代中间体1(2-(4-氨基苯)乙酸甲酯)，制得产物2-(2-(二甲氨基)-4-甲基苯基)乙酸，产率为82％。
对产物进行核磁检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ6.93(m,2H),6.72(m,1H),3.62(d,2H),2.84(s,6H),2.29(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO)δ176.79(d),151.38(dd),135.91,130.03(ddt),125.51(tdd),122.10(dd),116.07(dd),43.98,30.24(m).
实施例12
2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酸的合成
本例中，与实施例1的不同之处在于：相转移催化剂采用四丁基氯化铵(0.4mmol)，其他同实施例1。
Figure BDA0002595453280000091
Ar保护条件下，在50mL的烧瓶中加入2-(4-氨基苯)乙酸甲酯(1.65g，10mmol)，对甲苯磺酸甲酯(7.45g，40mmol)，并加入2N KOH溶液(30mL)，升温至80℃并搅拌，迅速加入四丁基氯化铵(0.11g，0.4mmol)，反应6h后，待反应液冷却至室温，乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥处理，旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(V/V＝1:20)洗脱得到2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酸(1.36g)，产率为76％。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.18(dt,2H),6.65(m,2H),3.55(t,2H),3.00(s,6H).
实施例13
2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酸的合成
本例中，与实施例1的不同之处在于：N-甲基化试剂采用磷酸三甲酯(40mmol)，其他同实施例1。
Figure BDA0002595453280000092
Ar保护条件下，在50mL的烧瓶中加入2-(4-氨基苯)乙酸甲酯(1.65g，10mmol)，磷酸三甲酯(5.60g，40mmol)，并加入2N KOH溶液(30mL)，升温至80℃并搅拌，迅速加入四丁基溴化铵(0.13g，0.4mmol)，反应6h后，待反应液冷却至室温，乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥处理，旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(V/V＝1:20)洗脱得到2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酸(1.31g)，产率为73％。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.17(dt,2H),6.64(m,2H),3.55(t,2H),3.00(s,6H).
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

Claims (5)

1.一种二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)使式I所示化合物进行甲酯化反应，制得式II所示化合物；
(2)惰性气体保护下，使式II所示化合物在相转移催化剂和碱性条件下，与N-甲基化试剂进行反应，制得式III所示化合物，其中，
所述式I所示化合物的结构式为：
Figure FDA0004057981440000011
所述式II所示化合物的结构式为：
Figure FDA0004057981440000012
所述式III所示化合物的结构式为：
Figure FDA0004057981440000013
式I、式II中，所述R1′为NH2，所述R2为碳原子数1～4的烷基、H中的一种，所述R1′、R2分别为苯环上的-CH2COOH或-CH2COOMe基团的对位、邻位、间位取代，且R1′、R2不同时在一个位置取代；
式III中，所述R1为N(CH3)2，所述R2为碳原子数1～4的烷基、H中的一种，所述R1、R2分别为苯环上的-CH2COOH基团的对位、邻位、间位取代，且R1、R2不同时在一个位置取代；
所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述N-甲基化试剂为对甲基苯磺酸甲酯；
步骤(2)中，所述碱性条件采用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种，使用的溶剂为水；所述反应在70～90℃下进行，反应时间为4～8h。
2.根据权利要求1所述的二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述式II所示化合物与N-甲基化试剂的投料摩尔比为1:3～5，所述式II所示化合物与相转移催化剂的投料摩尔比为1:0.03～0.05。
3.根据权利要求1所述的二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应结束后，冷却至15～35℃，乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋除溶剂，层析纯化，洗脱制得所述式III所示化合物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述甲酯化反应在SOCl2和甲醇的存在下进行。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述甲酯化反应在50～70℃下反应10～14h。
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