CN110804035A - 一类四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，制备方法及其应用 - Google Patents

一类四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，该类化合物的结构式为
Figure DDA0002268130610000011
所述的R为氢或甲基；R2和R3包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、羟乙基、C4或C5的亚甲基链、含N原子的C4或C5的亚甲基链中的任意一种。其制备方法是以碘化亚铜为催化剂，二甲亚砜作溶剂，以甲醛水溶液(优选为30％的甲醛水溶液)、仲胺和呋喃并环己酮肟醚类为原料，用“一锅法”反应制备了系列长链四氢苯并呋喃并环己酮Mannich碱，该反应产物单一，无副反应发生，具有良好的官能团耐受性，含有羟基及杂原子的仲胺对反应均无影响。本发明将所制备得到的产品应用于抗胃癌药物中，并取得了显著的效果。

Description

一类四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，并将其应用制备治疗抗胃癌的药物上的应用。
背景技术
恶性肿瘤作为全球公共卫生问题之一，已成为21世纪危害人类健康的第一杀手。世界卫生组织(WHO)2008年的统计结果表明，胃癌(Gastric Cancer)是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率在男性恶性肿瘤中占第二位，在女性恶性肿瘤中占第四位，全球每年新发胃癌100余万，死亡约80万。我国胃癌的发病率占全球上消化道肿瘤发病总数的30％以上，是胃癌发病率和死亡率较高的国家之一。因此开发高效的抗胃癌药物具有重要的社会意义和经济价值。Mannich反应亦称胺甲基化反应，是指一个含有活泼氢原子的化合物和甲醛(或其它醛)及胺的不对称缩合反应，所得产物称为Mannich碱。Mannich碱类化合物既可作为植物保护剂、涂料和化学聚合物等，也是重要的药物分子，例如Tramadol、Osnervan和吡咯并环己酮Mannich碱Modan等。陈海涛等报道环戊酮Mannich碱类化合物具有抗癌和抗炎活性，秦华等还发现这类化合物能选择性地抑制炎症部位前列腺素的合成，而不影响胃粘膜中的前列腺素的合成，显示了选择性COX-2抑制剂的作用特点，可能作为具有多效的抗胃癌药物进一步研发。苯并呋喃类化合物有广泛的生物活性，2010年Atta等报道了一系列含有苯并呋喃结构的化合物，发现大多数的化合物具有较好的细胞毒活性(5.56μg/mL<IC50<20.8μg/mL)，与抗肿瘤药物阿霉素(IC50＝2.97μg/mL)的活性相当。但鲜有文献报道四氢苯并呋喃类化合物在抗胃癌药物中的应用，本权利书将Mannich碱骨架与四氢苯并呋喃酮母核拼接，以期为抗胃癌药物的研发提供参考。
20世纪以来，Mannich反应在生物碱和医学化工制药中广泛，化学家们对曼尼希反应催化剂和选择性的关注与日俱增，一直在致力于寻求一种污染环境轻、低腐蚀性和高效的曼尼希反应催化剂及新催化法。传统Mannich反应多采用质子酸或Lewis酸催化剂，但在后处理中这些酸催化剂具有腐蚀性和挥发性，极易造成环境污染。
发明内容
本发明以碘化亚铜为催化剂，二甲亚砜作溶剂，以甲醛水溶液(优选为30％的甲醛水溶液)、仲胺和呋喃并环己酮肟醚类为原料，用“一锅法”反应制备了系列长链四氢苯并呋喃并环己酮Mannich碱，该反应产物单一，无副反应发生，具有良好的官能团耐受性，含有羟基及杂原子的仲胺对反应均无影响。本发明以乙二醇溶解和催化量冰乙酸为催化剂，高效制备了系列杂环Mannich碱，后处理简单，环境污染小，避免了大量使用有机溶剂和强酸性废液的产生。
所述的一类四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，该类化合物的结构式为
Figure BDA0002268130600000021
所述的R为氢或甲基；R2和R3包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、羟乙基、C4或C5的亚甲基链、含N原子的C4或C5的亚甲基链中的任意一种。
作为优选的化合物，其结构式包括如下：
Figure BDA0002268130600000032
中的任意一种。
根据上述的结构式，本发明还提供一类杂环Mannich碱类化合物，包含所述的四氢苯并呋喃母核结构的化合物，结构式为
Figure BDA0002268130600000033
所述的R为氢或甲基；R4包括邻位、间位和对位的甲基、卤原子、甲氧基、或硝基中的任意一种。
作为优选方案，该类化合物的结构式为
Figure BDA0002268130600000041
Figure BDA0002268130600000042
中的任意一种。
所述的四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物的制备方法，包括如下步骤：
将化合物3、仲胺和甲醛水溶液混合后加入DMSO溶解，加热至70-90℃(优选反应温度为80℃)，恒温搅拌均匀后，再加入催化剂CuI，搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化，得到化合物4，即为长链四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物；反应式如下：
所述的R为氢或甲基；R2和R3包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、羟乙基、C4或C5的亚甲基链、含N 原子的C4或C5的亚甲基链中的任意一种。
甲醛水溶液的质量分数为25-35％；其中化合物3、仲胺、甲醛水溶液、CuI的摩尔比为1：1.2-1.8：3-5：0.05-0.1。
所述的杂环Mannich碱类化合物的制备方法，包括如下步骤：
将化合物3、取代苯胺和甲醛水溶液放入容器中，加入乙二醇溶解和催化剂冰乙酸，加热至75-95℃下进行恒温搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化，得杂环Mannich碱5，即为杂环Mannich碱类化合物，反应式如下：
Figure BDA0002268130600000044
所述的R为氢或甲基； R4包括邻位、间位和对位的甲基、卤原子、甲氧基、或硝基中的任意一种。
本发明的又一技术方案中，将所述的四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物在制备抗胃癌药物中的应用，并取得了显著的效果。
具体实施方式
实施例1
四氢苯并呋喃并环己酮Mannich碱的制备
以四氢苯并呋喃-4-酮肟醚为原料，在末端炔上与仲胺、甲醛反应合成长链Mannich 碱的反应路线如下：
Figure BDA0002268130600000051
表1实验仪器
Figure BDA0002268130600000052
实验试剂
表2实验试剂
Figure BDA0002268130600000061
所用试剂均为国产市售分析纯，柱层析硅胶(200-300目)采用青岛海洋化工产品，反应中所有试剂在使用前均参照《试剂纯化手册》进行预处理。
中间体的合成
将3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(化合物1a，1.78g，10.0mmol)和盐酸羟胺(0.834 g，12.0mmol)用30mL无水甲醇溶解，然后向溶液中加入无水醋酸钠(0.984g，12.0mmol)。搅拌、加热回流4h，待反应液冷却，将其倒入至150mL冰水中，过滤得到白色固体，真空干燥过夜即得化合物2a，收率95％。
将化合物2(1.92g，10.0mmol)溶于乙腈(25mL)中，然后向溶液中缓慢加入NaH(0.24g，10.0mmol)，充分搅拌下滴加炔丙基溴(1.428g，12.0mmol)，室温搅拌2h。旋蒸除去溶剂后，向其中倒入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压下除去溶剂后得到的残余物用柱色谱法分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20)，得到化合物3a，收率87％。
以类似方法，采用3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(化合物1b)为原料，可依次制备化合物2b(R＝Me)、3b(R＝Me)，收率分别为97％和88％。
长链四氢苯并呋喃Mannich碱4的制备
Figure BDA0002268130600000071
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、二乙胺(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mLDMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol)，搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4a。
(E)-3-Methyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(diethylamino)but-2-yn-1-yl)oxime (4a):Yellow oil,yields 89％；Rf 0.25(ethyl acetate/petroleumether＝1:20,v/v)；1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ(ppm):1.06(t,J＝7.2Hz,6H),1.89-1.95(m,2H),2.15(d,J＝1.2Hz,3H),2.52- 2.57(m,4H),2.65-2.68(m,4H),3.46(t,J＝2.0Hz,2H),4.70(t,J＝1.6Hz,2H),7.03(d,J＝ 0.4Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):157.4,153.7,138.2,118.5,115.2,81.1,80.6, 61.6,47.1,40.9,23.1,22.9,21.7,12.5,10.3；IR(KBr)ν(cm-1):3433,2968,2934,2864,2816, 1630,1563,1457,1434,1384,1356,1319,1271,1199,1106,1095,1033,1014,1005,915,873, 842,747,607；ESI-MS m/z:288.916[M+H]+.
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、N-甲基哌嗪(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mLDMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol)，搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4b。
(E)-3-Methyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)but-2-yn-1-yl) oxime(4b):Yellow oil,yields 83％,Rf 0.51(ethyl acetate/petroleum ether＝1:20,v/v)；1H NMR (CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.90-1.95(m,2H),2.14(d,J＝1.2Hz,3H),2.29(s,3H),2.37(d, J＝5.2Hz,6H),2.45-2.54(m,6H),3.34(t,J＝2.0Hz,2H),4.70(t,J＝2.0Hz,2H),7.03(s, 1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):157.42,153.65,138.25,118.57,115.18,81.55,80.90, 61.64,54.93,51.93,47.18,45.94,23.08,22.90,21.71,10.32；IR(KBr)ν(cm-1):3419,3136,2934, 2844,2791,2760,2687,1633,1563,1459,1398,1356,1347,1280,1165,1140,1039,913,876, 842,812,747,613,517,ESI-MS m/z:315.947[M+H]+.
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、哌啶(1.5mmol) 和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至 80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4c。
(E)-3-Methyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(piperidin-1-yl)but-2-yn-1-yl)oxime (4c):Yellow oil,yields 75％；Rf 0.32(ethyl acetate/petroleum ether＝1:20,v/v)；1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ(ppm):1.40(s,2H),1.57-1.62(m,4H),1.89-1.95(m,2H),2.15(d,J＝1.2Hz,3H), 2.50(s,4H),2.64-2.68(m,4H),3.30(t,J＝2.0Hz,2H),4.71(t,J＝2.0Hz,2H),7.03(d,J＝0.4 Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):157.4,153.7,138.2,118.5,115.2,81.3,81.2,61.7, 53.2,47.9,25.8,23.8,23.1,22.9,21.7,10.3；IR(KBr)ν(cm-1):2928,2853,2797,2749,1636, 1563,1440,1353,1114,1016,1000,873；ESI-MS m/z:300.906[M+H]+.
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、二正丙胺(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4d。
(E)-3-Methyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(dipropylamino)but-2-yn-1-yl)oxime (4d):Yellow oil,yields 56％；Rf 0.51(ethyl acetate/petroleumether＝1:20,v/v)；1H NMR (CDCl3,400MHz)δ(ppm):0.87(t,J＝7.2Hz,6H),1.41-1.50(m,4H),1.89-1.95(m,2H), 1.15(d,J＝1.2Hz,3H),2.40-2.43(m,4H),2.64-2.69(m,4H),3.43-3.44(t,J＝1.2Hz,2H), 4.71(t,J＝2.0Hz,2H),7.03(d,J＝0.4Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):157.4, 153.6,138.2,118.6,115.2,81.0,80.9,61.7,55.6,42.2,23.1,22.9,21.7,20.6,11.8,10.3；IR(KBr) ν(cm-1):2957,2934,2872,2816,1636,1566,1457,1356,1325,1095,1014,1000,913,876,842；ESI-MS m/z:316.979[M+H]+.
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、二正丁胺(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4e。
(E)-3-Methyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(dibutylamino)but-2-yn-1-yl)oxime (4e):Yellow oil,yields 75％；Rf 0.65(ethyl acetate/petroleumether＝1:20,v/v)；1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ(ppm):0.90(t,J＝7.2Hz,6H),1.25-1.34(m,4H),1.38-1.46(m,4H),1.89-1.95 (m,2H),2.15(d,J＝1.2Hz,3H),2.45(t,J＝8.0Hz,4H),2.64-2.68(m,4H),3.44(s,2H),4.71 (s,2H),7.03(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):157.4,153.7,138.3,118.6,115.3, 81.1,81.0,61.7,53.5,42.3,29.7,23.1,22.9,21.8,20.6,14.0,10.4；IR(KBr)ν(cm-1):3436,2954, 2928,2864,1636,1566,1457,1358,1092,1016,1002,873；ESI-MS m/z:345.051[M+H]+8.
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、二环己胺(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4f。
(E)-3-Methyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(dicyclohexylamino)but-2-yn-1-yl) oxime(4f):Yellow oil,yields 45％；Rf 0.57(ethyl acetate/petroleum ether＝1:20,v/v)；1H NMR (CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.13-1.34(m,10H),1.57(d,J＝12.4Hz,2H),1.71-1.95(m,10H), 2.12-2.16(m,3H),2.64-2.77(m,6H),3.52(s,2H),4.86(s,2H),7.03(s,1H)；13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ(ppm):157.3,153.5,138.2,118.6,115.2,85.5,79.4,61.9,57.3,35.1,31.1,26.2,26.1, 23.1,22.9,21.7,10.4；IR(KBr)ν(cm-1):2926,2850,1630,1451,1356,1092,1016,1002,876； ESI-MS m/z:397.159[M+H]+.
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、哌嗪(1.5mmol) 和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至 80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4g。
(4E,4'E)-3-Methyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(4-(4-(((E)-(3-methyl-6,7-dihydro benzofuran-4(5H)-ylidene)amino)oxy)but-2-yn-1-yl)piperazin-1-yl)but-2-yn-1-yl)oxime(4g): Yellow oil,yields 34％；Rf 0.17(ethylacetate/petroleum ether＝1:2,v/v)；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm):1.89-1.95(m,2H),2.14(d,J＝6.4Hz,3H),2.66(t,J＝6.4Hz,8H),3.34(t,J＝ 1.6Hz,2H),4.71(t,J＝2.0Hz,2H),7.03(d,J＝0.8Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ (ppm):157.5,153.7,138.3,118.6,115.2,81.6,80.9,61.7,51.8,47.2,23.1,22.9,21.7,10.4；IR (KBr)ν(cm-1):3430,3085,2942,2917,2889,2839,2822,2808,2743,1633,1569,1437,1428, 1330,1314,1257,1145,1109,1089,1019,1000,899,873,798；ESI-MS m/z:517.177[M+H]+.
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、二甲胺(1.5mmol) 和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至 80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4h。
(E)-3-Methyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(dimethylamino)but-2-yn-1-yl)oxime (4h):Yellow oil,yields 73％,；Rf 0.19(ethyl acetate/petroleumether＝1:1,v/v)；1H NMR (CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.89-1.95(m,2H),2.15(d,J＝1.2Hz,3H),2.29(s,6H),2.64-2.68 (m,4H),3.30(s,2H),4.72(t,J＝2.0Hz,2H),7.03(s,1H)；13CNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm): 157.4,153.7,138.4,118.6,115.2,81.5,80.9,61.6,48.1,44.1,23.1,22.9,21.7,10.3；IR(KBr)ν (cm-1):3419,2940,2861,2819,2771,1633,1563,1457,1440,1420,1356,1325,1271,1092, 1036,1014,997,913,873,740；ESI-MS m/z:260.811[M+H]+.
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、二异丙胺(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4i。
(E)-3-Methyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(diisopropylamino)but-2-yn-1-yl)
oxime(4i):Yellow oil,yields 78％；Rf 0.47(ethyl acetate/petroleumether＝1:2,v/v)；1H NMR (CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.03(s,1H),4.68(t,J＝2.0Hz,2H),3.46(t,J＝2.0Hz,2H),3.16- 3.23(m,2H),2.62(t,J＝6.4Hz,4H),2.14(d,J＝1.2Hz,3H),1.89-1.95(m,2H),1.08(d,J＝6.4Hz,12H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):157.4,153.7,138.3,118.6,115.2,85.1,79.7, 61.9,48.4,34.4,23.1,22.9,21.8,20.5,10.3；IR(KBr)ν(cm-1):2962,2928,2867,1628,1566, 1468,1440,1423,1356,1176,1095,1039,1016,1002,915,873；ESI-MS m/z:316.958[M+H]+.
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、吡咯烷(1.5mmol) 和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至 80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4j。
(E)-3-Methyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-yn-1-yl)oxime (4j):Yellow oil,yields 41％；Rf 0.27(ethyl acetate/petroleum ether＝1:1,v/v)；1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ(ppm):7.03(d,J＝0.4Hz,1H),4.71(t,J＝2.0Hz,2H),3.47(t,J＝1.6Hz,2H),2.61 -2.68(m,8H),1.15(d,J＝1.2Hz,3H),1.89-1.95(m,2H),1.76-1.82(m,4H)；13C NMR (CDCl3,400MHz)δ(ppm):157.4,153.7,138.2,118.5,115.1,81.5,80.7,61.6,52.4,43.2,23.7, 23.0,22.9,21.7,10.3；IR(KBr)ν(cm-1):3440,3130,1634,1400,1138,1121,1066,1017,1002, 951,872,537,514；ESI-MS m/z:286.880[M+H]+.
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、二乙醇胺(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mLDMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4k。
(E)-3-Methyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(bis(2-hydroxyethyl)amino)but-2-yn-1 -yl)oxime(4k):Yellow oil,yields 6％；Rf0.28(ethyl acetate petroleum ether＝1:1,v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.03(s,1H),4.69(s,2H),3.64(t,J＝5.2Hz,4H),3.53(s,2H), 2.76(t,J＝5.2Hz,4H),2.66(t,J＝6.0Hz,4H),2.43(brs,2H),2.14(d,J＝1.2Hz,3H),1.89- 1.96(m,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):157.6,153.9,138.4,118.5,115.1,81.8,80.4, 61.5,59.3,55.2,42.7,23.1,22.9,21.7,10.3；IR(KBr)ν(cm-1):3397,2931,2867,1636,1566, 1457,1440,1356,1333,1260,1089,1036,1016,1002,915,876；ESI-MS m/z:320.953[M+H]+.
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、N-甲基乙醇胺 (1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mLDMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4l。
(E)-3-Methyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-((2-hydroxyethyl)(methyl)amino)but-2 -yn-1-yl)oxime(4l):Yellow oil,yields 40％；Rf 0.43(ethylacetate petroleum ether＝1:2,v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.03(t,J＝0.4Hz),4.71(t,J＝2.0Hz,2H),3.59(t,J＝2.0 Hz,2H),3.43(t,J＝2.0Hz,2H),2.68(d,J＝2.0Hz,4H),2.60-2.66(m,2H),2.46(s,1H),2.34 (s,3H),2.15(d,J＝1.2Hz,3H),1.89-1.95(m,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm): 157.5,153.8,138.3,118.5,115.1,81.8,80.4,61.5,58.5,56.9,46.0,41.2,23.1,22.9,21.7,10.3；IR (KBr)ν(cm-1):3411,2945,2864,2794,1633,1563,1440,1417,1357,1328,1091,1056,1036, 1016,1002,913,874,840；ESI-MS m/z:290.917[M+H]+.
将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、吗啡啉(1.5mmol) 和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至 80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4m。
(E)-3-Methyl-2-(morpholinomethyl)-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-morpholinobut- 2-yn-1-yl)oxime(4m):Yellow oil,yields 41％；Rf 0.38(ethylacetate/petroleum ether＝1:3,v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):4.71(s,2H),3.72(t,J＝4.4Hz,8H),3.45(s,2H),3.33(s, 2H),2.64-2.68(m,4H),2.57(t,J＝4.4Hz,4H),2.47(s,4H),2.15(s,3H),1.88-1.94(m,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):156.4,153.7,145.5,116.9,115.4,81.8,80.5,66.8,66.7, 61.6,53.2,52.8,52.2,47.5,23.1,22.1,21.6,10.4；IR(KBr)ν(cm-1):3489,2954,2923,2858, 2814,2766,2687,1639,1605,1451,1423,1361,1330,1308,1291,1114,1067,1047,1000,913, 887,862,795；ESI-MS m/z:402.043[M+H]+.
将(Z)-3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3b,1.0mmol)、二甲胺(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4n。
(E)-3,6,6-Trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(dimethylamino)but-2-yn-1-yl) oxime(4n):Yellow oil,yields 12％；Rf 0.23(ethylacetate/petroleum ether＝1:1,v/v)；1H NMR： (CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.04(s,1H),4.72(t,J＝2.0Hz,2H),3.29(s,2H),3.15(d,J＝1.2Hz, 3H),2.51(d,J＝6.0Hz,4H),2.29(s,6H),1.06(s,6H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm): 156.7,152.9,138.5,118.4,114.2,81.5,80.9,61.6,48.0,44.0,37.1,36.7,32.8,28.6,10.2；ESI-MS m/z:288.881[M+H]+.
将(Z)-3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3b,1.0mmol)、N-甲基哌啶(1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4o。
(E)-3,6,6-Trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)but-2-y n-1-yl)oxime(4o):Yellow oil,yields 12％；Rf 0.15(ethyl acetate/petroleum ether＝1:2,v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.04(t,J＝0.4Hz,1H),4.70(t,J＝1.6Hz,2H),3.34(t,J＝ 2.0Hz,2H),2.50(t,J＝2.8Hz,10H),2.29(s,3H),2.14(d,J＝1.2Hz,3H),1.06(s,6H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):155.7,151.9,137.5,117.4,113.2,80.5,79.9,60.7,53.9,50.9, 46.2,44.9,36.1,35.7,31.8,27.6,9.2；ESI-MS m/z:343.970[M+H]+.
将(Z)-3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3b,1.0mmol)、二异丙胺 (1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4p。
(E)-3,6,6-Trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(diisopropylamino)but-2-yn-1-y l)oxime(4p):Yellow oil,yields 75％；Rf 0.32(ethyl acetate/petroleum ether＝1:2,v/v)；1H NMR (CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.04(s,1H)4.68(t,J＝2.0Hz,2H),3.46(t,J＝2.0Hz,2H),3.16- 2.23(m,2H),2.50(d,J＝1.6Hz,4H),2.15(d,J＝0.8Hz,3H),1.07(t,J＝6.4Hz,18H),；13C NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):156.6,152.8,138.5,118.4,114.3,85.0,79.7,61.9,48.3,37.1, 36.7,34.3,32.8,28.6,20.5,10.2；IR(KBr)ν(cm-1):3456,2965,2926,2870,2839,1636,1563, 1468,1361,1112,1028,1005,899,865；ESI-MS m/z:345.038[M+H]+.
将(Z)-3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3b,1.0mmol)、吡咯烷(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4q。
(E)-3,6,6-Trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-yn-1-yl) oxime(4q):Yellow oil,yields 67％；Rf 0.234(ethyl acetate/petroleum ether＝1:2,v/v)；1H NMR (CDCl3,400MHz)δ(ppm):1.06(s,6H),7.04(d,J＝0.4Hz,1H),3.46(t,J＝2.0Hz,2H),2.60- 2.63(m,4H),2.50(d,J＝4.8Hz,4H),2.15(d,J＝1.2Hz,3H),1.76-1.80(m,4H)；13C NMR (CDCl3,400MHz)δ(ppm):156.7,152.9,138.6,118.4,114.2,81.7,80.6,61.7,52.4,43.2,37.1, 36.8,32.8,28.6,23.7,10.2；IR(KBr)ν(cm-1):3419,2959,2923,2870,2805,2729,1630,1566, 1462,1440,1370,1350,1322,1300,1159,1126,1089,1028,1005,963,907,865；ESI-MS m/z: 314.958[M+H]+.
将(Z)-3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3b,1.0mmol)、哌啶(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4r。
(E)-3,6,6-Trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(piperidin-1-yl)but-2-yn-1-yl) oxime(4r):Yellow oil,yields 39％；Rf 0.48(ethyl acetate/petroleum ether＝1:2,v/v)；1H NMR (CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.04(d,J＝0.4Hz,1H),4.71(t,J＝2.0Hz,2H),3.30(t,J＝2.0Hz, 2H),2.50(d,J＝6.0Hz,8H),2.15(d,J＝1.2Hz,3H),1.56-1.62(m,4H),1.40(d,J＝4.8Hz, 2H),1.06(s,6H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):156.7,152.9,138.6,118.4,114.2,81.4, 81.2,61.7,53.2,47.9,37.1,36.8,32.8,28.6,25.8,23.8,10.2；IR(KBr)ν(cm-1):3428,2931,2850, 2794,2752,1630,1566,1471,1440,1342,1294,1162,1112,1030,1008,963,901,862；ESI-MS m/z:328.952[M+H]+.
将(Z)-3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3b,1.0mmol)、二乙胺(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4s。
(E)-3,6,6-Trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(diethylamino)but-2-yn-1-yl) oxime(4s):Yellow oil,yields 95％；Rf 0.47(ethylacetate/petroleum ether＝1:1,v/v)；1H NMR (CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.04(d,J＝0.4Hz,1H),4.70(t,J＝2.0Hz,2H),3.46(t,J＝2.0Hz, 2H),3.15(d,J＝1.2Hz,3H),2.50-2.57(m,8H),1.05(m,12H),；13C NMR(CDCl3,400MHz)δ (ppm):156.6,152.8,138.5,118.4,114.2,81.1,80.6,61.7,47.1,40.9,37.1,36.7,32.8,28.6,12.5, 10.2；IR(KBr)ν(cm-1):2965,2923,2869,2825,1633,1566,1468,1356,1092,1030,999,966, 904,862；ESI-MS m/z:317.000[M+H]+.
将(Z)-3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3b,1.0mmol)、二正丙胺 (1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4t。
(E)-3,6,6-Trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(dipropylamino)but-2-yn-1-yl) oxime(4t):Yellow oil,yields 78％；Rf 0.56(ethylacetate/petroleum ether＝1:2,v/v)；1H NMR: (CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.04(t,J＝0.4Hz,1H),3.43(t,J＝2.0Hz,2H),2.51(d,J＝6.0Hz, 4H),2.41-2.43(m,4H),2.16(d,J＝1.2Hz,3H),1.41-1.50(m,4H),1.06(s,6H),0.87(t,J＝ 7.2Hz,6H)；13C NMR:(CDCl3,100MHz)δ(ppm):156.6,152.8,138.6,118.4,114.3,81.0,61.7, 55.6,42.2,37.1,36.8,32.8,28.6,20.6,11.8,10.2；IR(KBr)ν(cm-1):2956,2931,2869,2833, 1630,1465,1356,1092,1030,1002,868；ESI-MS m/z:345.1[M+H]+.
将(Z)-3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3b,1.0mmol)、二丁胺(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4u。
(E)-3,6,6-Trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(dibutylamino)but-2-yn-1-yl) oxime(4u):Yellow oil,yields 80％,；Rf 0.18(thylacetate/petroleum ether＝1:20v/v)；1H NMR: (CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.04(d,J＝0.8Hz,1H),4.71(t,J＝2.0Hz,2H),3.43(t,J＝2.0Hz, 2H),2.50(d,J＝2.0Hz,4H),2.42-2.46(m,4H),2.15(t,J＝1.2Hz,3H),1.38-1.45(m,4H), 1.24-1.34(m,4H),1.06(s,6H),0.90(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR:(CDCl3,100MHz)δ(ppm): 156.6,152.8,138.6,118.4,114.3,81.1,81.0,61.7,53.4,42.2,37.1,36.7,32.8,29.6,28.6,20.6, 14.0,10.2；IR(KBr)ν(cm-1):2954,2928,2867,2830,1633,1563,1465,1437,1353,1322,1297, 1089,1030,1002,966,904,859,742；ESI-MS m/z:373.072[M+H]+.
将(Z)-3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3b,1.0mmol)、二乙醇胺 (1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4v。
(E)-3,6,6-Trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(bis(2-hydroxyethyl)amino)but- 2-yn-1-yl)oxime(4v):Yellow oil,yields 44％；Rf 0.24(ethyl cetate/petroleum ether＝1:4,v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.04(s,1H),4.69(t,J＝1.6Hz,2H),1.06(s,6H),2.74(t,J＝ 5.2Hz,6H),2.50(s,4H),2.14(d,J＝1.2Hz,3H)；IR(KBr)ν(cm-1):3380,2954,2920,2861, 2825,1633,1563,1440,1389,1356,1325,1297,1257,1109,1086,1036,1002,963,901,859； ESI-MS m/z:348.960[M+H]+.
将(Z)-3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3b,1.0mmol)、N-甲基乙醇胺(1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4w。
(E)-3,6,6-Trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-((2-hydroxyethyl)(methyl)amin o)but-2-yn-1-yl)oxime(4w):Yellow oil,yields 35％；Rf0.32(ethyl acetate/petroleum ether＝1:2 v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.04(s,1H),4.71(d,J＝1.2Hz,2H),3.59(t,J＝5.6 Hz,2H),3.42(s,2H),2.62(t,J＝5.2Hz,2H),2.51(d,J＝3.2Hz,4H),2.33(s,3H),2.15(d,J＝ 0.8Hz,3H),1.06(s,6H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):156.7,153.0,138.6,118.4,114.2, 81.8,80.4,61.6,58.5,56.9,46.0,41.2,37.1,36.8,32.8,28.6,10.2；IR(KBr)ν(cm-1):3400,2957, 2926,2867,2794,1633,1563,1468,1440,1350,1297,1159,1109,1086,1028,1002,963,901, 859；ESI-MS m/z:318.947[M+H]+.
将(Z)-3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3b,1.0mmol)、二环己胺 (1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4x。
(E)-3,6,6-Trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-(dicyclohexylamino)but-2-yn-1- yl)oxime(4x):Yellow oil,yields 85％；Rf 0.32(ethyl acetate/petroleum ether＝1:20,v/v)；1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.03(s,1H),4.68(t,J＝2.0Hz,2H),3.51(t,J＝2.0Hz,2H), 2.70-2.77(m,2H),2.50(d,J＝6.0Hz,4H),2.16(d,J＝1.2Hz,3H),1.82(d,J＝12.0Hz,4H), 1.73(d,J＝12.8Hz,4H),1.57(d,J＝12.4Hz,2H),1.12-1.34(m,10H),1.11(s,6H)；13C NMR: (CDCl3,100MHz)δ(ppm):156.5,152.7,138.5,118.4,114.3,85.6,79.2,61.9,57.3,37.1,36.7, 35.1,32.7,31.1,28.6,26.2,26.1,10.2；IR(KBr)ν(cm-1):3400,2928,2853,1636,1563,1445, 1347,1294,1255,1159,1092,1053,1030,1005,966,904,862,744；ESI-MS m/z:425.197 [M+H]+.
将(Z)-3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3b,1.0mmol)、吗啡啉(1.5 mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol),搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物4y。
(E)-3,6,6-Trimethyl-2-(morpholinomethyl)-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one-O-(4-morpholi nobut-2-yn-1-yl)oxime(4y):Yellow oil,yields 16.8％；Rf 0.22(ethyl acetate/petroleum ether＝ 1:20,v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):4.71(t,J＝1.6Hz,2H),3.72(t,J＝4.4Hz,8H), 3.45(s,2H),3.33(t,J＝2.0Hz,2H),2.56(m,J＝4.8Hz,4H),2.47-2.51(m,8H),2.15(s,3H), 1.06(s,6H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):155.7,152.9,145.8,116.8,114.5,81.8,80.5, 66.8,66.7,61.6,53.2,52.9,52.2,47.5,37.1,36.7,32.7,28.6,10.3；IR(KBr)ν(cm-1):3444,2957, 2926,2853,2808,2685,1639,1602,1451,1347,1308,1288,1114,1030,1005,904,862,798； ESI-MS m/z:430.045[M+H]+.
实施例2
杂环Mannich碱5的制备
Figure BDA0002268130600000181
将中间体3b(1.0mmol)、对氯苯胺(1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL 圆底烧瓶中，加入10mL乙二醇溶解和催化量冰乙酸，加热至80℃，恒温搅拌一定时间,搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得杂环 Mannich碱5a。
(E)-2-(((4-Chlorophenyl)amino)methyl)-3,6,6-trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one O-prop-2-yn-1-yl oxime(5a):Yellow oil,yields61％；Rf 0.45(ethyl acetate/petroleum ether＝1: 30,v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.14-7.11(m,2H),6.61-6.57(m,2H),4.68(d,J ＝2.4Hz,2H),4.16(s,2H),3.93(brs,1H),2.49(d,J＝7.6Hz,4H),2.44(d,J＝2.4Hz,1H),2.19 (s,3H),1.06(s,6H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):155.6,153.1,146.6,146.2,129.0, 122.5,115.4,114.7,114.2,80.1,73.8,61.3,39.3,37.0,36.7,32.7,28.6,10.2.
将中间体3b(1.0mmol)、间硝基苯胺(1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL乙二醇溶解和催化量冰乙酸，加热至80℃，恒温搅拌一定时间,搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10: 1)，得杂环Mannich碱5b。
(E)-3,6,6-Trimethyl-2-(((3-nitrophenyl)amino)methyl)-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one O-prop-2-yn-1-yl oxime(5b):Yellow oil,yields57％；Rf 0.39(ethyl acetate/petroleum ether＝1: 30,v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.56-7.54(m,1H),7.49(t,J＝2.0Hz,1H),7.30- 7.26(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,2H),4.27(s,3H),2.50(d,J＝2.4Hz,1H), 1.06(s,6H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):155.8,153.0,149.3,148.3,145.8,129.6, 119.0,115.9,114.8,112.4,106.5,80.1,73.9,61.3,38.9,37.0,36.7,32.7,28.6,10.3.
将中间体3b(1.0mmol)、对甲苯胺(1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL乙二醇溶解和催化量冰乙酸，加热至80℃，恒温搅拌一定时间,搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得杂环Mannich碱5c。
(E)-3,6,6-Trimethyl-2-((p-tolylamino)methyl)-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one O-prop-2-yn-1-yl oxime(5c):Yellow oil,yields 48％；Rf 0.37(ethylacetate/petroleum ether＝1: 30,v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.61-6.59(m,2H),4.68 (d,J＝2.4Hz,2H),4.17(s,2H),3.75(brs,1H),2.50(d,J＝5.6Hz,4H),2.44(t,J＝2.4Hz,1H), 2.25(d,J＝7.2Hz,3H),2.18(d,J＝8.4Hz,3H),1.06(s,6H).
将中间体3b(1.0mmol)、对硝基苯胺(1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL乙二醇溶解和催化量冰乙酸，加热至80℃，恒温搅拌一定时间,搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10: 1)，得杂环Mannich碱5d。
(E)-3,6,6-Trimethyl-2-(((4-nitrophenyl)amino)methyl)-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one O-prop-2-yn-1-yl oxime(5d):Yellow oil,yields55％；Rf 0.42(ethyl acetate/petroleum ether＝1: 30,v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.10(d,J＝9.2Hz,2H),6.61(d,J＝9.2Hz,2H), 4.74(s,1H),4.69(d,J＝2.4Hz,2H),4.30(d,J＝5.2Hz,2H),2.50(d,J＝8.4Hz,4H),2.45(t, J＝2.0Hz,1H),2.20(s,3H),1.06(s,6H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):155.9,152.9, 152.6,145.2,138.4,126.3,116.1,114.8,111.2,80.0,73.9,61.3,38.5,36.9,36.7,32.7,28.6,10.3.
将中间体3b(1.0mmol)、间氯苯胺(1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL乙二醇溶解和催化量冰乙酸，加热至80℃，恒温搅拌一定时间,搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得杂环Mannich碱5e。
(E)-2-(((3-Chlorophenyl)amino)methyl)-3,6,6-trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one O-prop-2-yn-1-yl oxime(5e):Yellow oil,yields72％；Rf 0.38(ethyl acetate/petroleum ether＝1: 30,v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.70-6.68(m,1H),6.64 (t,J＝1.6Hz,1H),6.53-6.51(m,1H),4.69(d,J＝2.4Hz,2H),4.17(s,2H),3.98(brs,1H), 2.50(d,J＝6.8Hz,4H),2.44(t,J＝2.4Hz,1H),2.20(s,3H),1.06(d,J＝6.0Hz,6H)；13C NMR (CDCl3,100MHz)δ(ppm):155.6,153.1,148.7,146.4,134.9,130.1,117.7,115.4,114.7,112.6, 111.3,80.1,73.8,61.3,39.0,36.9,36.7,32.7,28.6,10.2.
将中间体3b(1.0mmol)、邻溴苯胺(1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL乙二醇溶解和催化量冰乙酸，加热至80℃，恒温搅拌一定时间,搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得杂环Mannich碱5f。
(E)-2-(((2-Bromophenyl)amino)methyl)-3,6,6-trimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one O-prop-2-yn-1-yl oxime(5f):Yellow oil,yields75％；Rf 0.44(ethyl acetate/petroleum ether＝1:30, v/v)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.43-7.41(m,1H),7.21-7.17(m,1H),6.75-6.72 (m,1H),6.62-6.58(m,1H),4.68(d,J＝2.8Hz,2H),4.54(s,1H),4.25(d,J＝2.8Hz,2H),2.51 (d,J＝2.4Hz,4H),2.45(t,J＝2.4Hz,1H),2.21(s,3H),1.07(s,6H)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ(ppm):155.7,153.2,146.3,144.5,132.4,128.4,118.2,115.5,114.7,111.5,109.9,80.1, 73.8,61.3,39.2,37.0,36.7,32.7,28.7,10.2.
四氢苯并呋喃并环己酮Mannich碱的抗胃癌活性评价
利用MTT(噻唑蓝)蛋白染色法方法评价化合物对胃癌细胞HGC-27的增殖抑制作用：人胃癌细胞HGC-27和人正常胃粘膜上皮细胞GES-1由中科院上海细胞库提供，采用含100U/ml青链霉素和10％新生胎牛血清的RPMI1640作为细胞培养液，细胞置于 37℃、5％CO2的细胞培养箱培养。细胞传代时,调整细胞密度为5×104～1×105细胞/孔接种到96孔板，置于37℃、5％CO2培养箱中培养。24h后加入不同浓度的药物，另设空白对照组(培养液)、正常对照组(细胞+培养液)和阳性对照组，处理48h。实验终止后加 MTT(5mg/ml)20μL/孔37℃继续孵育4h,吸出上清液，每孔加入150μL的DMSO，摇匀，测定492nm波长时吸光度(OD)。MTT被活细胞摄取后经线粒体代谢生成甲瓒，线粒体活力越旺盛甲瓒生成越多，吸光度也越高，反映细胞存活情况。计算细胞抑制率，以细胞抑制率(细胞的抑制率T/C＝1-加药细胞OD/对照细胞OD)判断药物是否对细胞的增殖有抑制作用。半数抑制浓度(IC50)，常作为反映药物效果的定量指标，在各种药物筛选中广泛应用，因此利用统计软件SPSS 13.0分别计算并比较药物作用于不同细胞的IC50，反映药物作用效果。
表3目标化合物的抗增殖活性评价结果
Figure BDA0002268130600000201
Figure BDA0002268130600000211
Figure BDA0002268130600000221
MTT实验结果表明，大部分长链四氢苯并呋喃Mannich碱(系列4)表现出中等的抗胃癌活性(IC50值为7.4～48.7μM)，其中化合物4s表现出较好的HGC-27的抑制活性，IC50值为7.4μM；大部分杂环Mannich碱(系列5)表现出较好的抗胃癌活性，IC50值在3.4～8.4μM 之间；所评价的所有化合物对人正常胃粘膜上皮细胞GES-1具有较低的毒性(IC50值均大于500μM)。

Claims (8)

1.一类四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式为
Figure FDA0002268130590000011
所述的R为氢或甲基；R2和R3包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、羟乙基、C4或C5的亚甲基链、含N原子的C4或C5的亚甲基链中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，其特征在于，所述的化合物结构式包括
Figure FDA0002268130590000012
Figure FDA0002268130590000013
中的任意一种。
3.一类杂环Mannich碱类化合物，包含权利要求1或2所述的四氢苯并呋喃母核结构的化合物，其特征在于，结构式为
Figure FDA0002268130590000021
所述的R为氢或甲基；R4包括邻位、间位和对位的甲基、卤原子、甲氧基、或硝基中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的杂环Mannich碱类化合物，其特征在于，
该类化合物的结构式为
Figure FDA0002268130590000022
中的任意一种。
5.根据权利要求1或2所述的四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物3、仲胺和甲醛水溶液混合后加入DMSO溶解，加热至70-90℃，恒温搅拌均匀后，再加入催化剂CuI，搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化，得到化合物4，即为长链四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物；反应式如下：
Figure FDA0002268130590000023
所述的R为氢或甲基；R2和R3包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、羟乙基、C4或C5的亚甲基链、含N原子的C4或C5的亚甲基链中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物的制备方法，其特征在于，甲醛水溶液的质量分数为25-35％；其中化合物3、仲胺、甲醛水溶液、CuI的摩尔比为1：1.2-1.8：3-5：0.05-0.1。
7.根据权利要求3或4所述的杂环Mannich碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物3、取代苯胺和甲醛水溶液放入容器中，加入乙二醇溶解和催化剂冰乙酸，加热至75-95℃下进行恒温搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化，得杂环Mannich碱5，即为杂环Mannich碱类化合物，反应式如下：
Figure FDA0002268130590000031
所述的R为氢或甲基；R4包括邻位、间位和对位的甲基、卤原子、甲氧基、或硝基中的任意一种。
8.根据权利要求1-4任一项所述的四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物在制备抗胃癌药物中的应用。
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