CN104817544A - 一种四氢吲哚-4-酮肟类药物,制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种四氢吲哚-4-酮肟类药物，结构式为：其制备方法是以四氢苯并吲哚-4-酮(中间体1)为原料，与盐酸羟胺缩合得到相应的酮肟(中间体2)，经分离提纯后分别得到顺、反式酮肟异构体；将酮肟中间体2与炔丙基溴烷基化得到炔丙基肟醚(中间体3)，最后分别和不同类型的原料叠氮R4N3经铜催化的环加成反应合成1,2,3-三氮唑基取代的吲哚并环己酮肟类药物4。本发明还将该类药物应用于制备治疗胃癌药物、乳腺癌药物、肝癌药物。
Description
技术领域
本发明涉及一类四氢吲哚-4-酮肟类抗癌药物的合成方法、结构鉴定、抗癌活性，该类化合物乳腺癌、胃癌细胞均表现出高选择性抗增殖作用，可为肿瘤化疗的提供替代药物。
背景技术
肿瘤疾病已经成为世界范围内严重损害人类健康的“头号杀手”，人体大部分组织器官均可发生肿瘤，在肿瘤发生早期往往不易及时发现，而肿瘤一旦产生后发展速度快，因此肿瘤治疗一直是医药界的研究热点。乳腺癌是危害妇女健康的最常见恶性肿瘤之一，其发病率和致死率居全球女性肿瘤的首位，临床上主要有手术、放疗、化疗和内分泌等手段治疗乳腺癌，其中化疗在整个治疗中占有重要地位，目前用于乳腺癌化疗药物有环磷酰胺(CTX)、氨甲蝶呤(MTX)、氟脲嘧啶(5-FU)、阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)等(刘贤铭.乳腺癌化疗药物的研究进展及临床应用评价.中国医院用药评价与分析,2005年第5卷第4期214-216页)。近年来，分子靶向药物具有治疗特异性强、效果显著且毒副作用小的特点，在阻断癌细胞产生的信号传导通路、改变癌基因表达、抑制或杀死癌细胞方面表现出显著优势，是乳腺癌治疗的又一新秀(董良,李海金.乳腺癌新型分子靶向药物治疗研究进展，中国新药与临床杂志,2013年第32卷第5期335-342页)。
吲哚(Indole)是一类重要的精细化工产品和医药中间体，因其结构独特而具有广泛的生物活性，例如内源性植物生长素β-吲哚乙酸、天然的抗肿瘤药物长春碱等(习利平,宋新波,张丽娟.长春碱类抗肿瘤药的研究进展,药物评价研究,2011年第34卷第1期59-62页)。氢化吲哚酮是将吲哚分子中苯环部分或者吡咯环部分氢化、氧代得到的杂环化合物，近年研究表明含有吲哚酮母核的小分子化合物具有广泛的生物活性，可作为c-Met激酶抑制剂(王洁颖.2-吲哚酮类c-Met激酶抑制剂化合物的分子设计和活性评价.北京工业大学硕士学位论文,2013年)、酪氨酸激酶抑制剂(金辉.基于受体酪氨酸激酶抑制作用的2-吲哚酮类化合物的分子设计合成与药理活性筛选.安徽医科大学硕士学位论文,2011年)、抗肿瘤试剂(张屹,孟霞,秦大伟,张娟,刘文涛,段洪东.吲哚类抗肿瘤药物的研究进展,化工中间体,2011年第1期15-18页)。因此，该类化合物的合成方法一直是化学领域的研究热点。王维平采用乙烯基吡咯与不饱和醛在三甲基硅基保护的L-脯氨醇催化下以中等产率和较高对映选择性得到了系列多取代手性四氢吲哚衍生物(王维平.有机小分子催化的不对称“4+2”环加成反应构筑四氢吲哚类化合物的研究,兰州大学硕士学位论文,2011年)，徐大国以2,5-二氯硝基苯为起始原料，经丙二酸二乙酯缩合、还原、环合，最后与乙酰氯进行傅-克酰化反应制得5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮，还与三乙基硅烷/三氟乙酸还原得到5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮衍生物(徐大国,蒋成君.5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮的合成,浙江化工,2013年第44卷第7期14-16页)。
肟醚是一类具有显著生理活性的化合物，具有很好的杀虫、杀螨、除草、抗菌、抗病毒等生物活性(范磊,崔建国,韦英亮,黄燕敏.具有生物活性的肟醚类化合物的研究进展,现代农药,2008年第7卷第2期6-12页)。此外，由于大多肟醚具有高效、低毒、低残留等优点，因此肟醚类化合物还是一类作用机制独特的农药，例如肟醚类杀菌剂霜脲霉(Cymoxan)和除草剂禾草灭(Alloxydim)、对尖音库蚊和家蝇具有较高活性的昆虫生长调节剂S-21149和S-21150、对梨红蜘蛛、柑橘红蜘蛛活性颇高的唑螨酯(Fenpyroximate)、对许多主要的一年生和多年生禾本科杂草有较好防除效果的喔草酯(Propaquizafop)等(柳爱平,姚建仁.肟醚(酯)农药活性化合物的研究与开发进展,农药,2004年第43卷第5期196-200页)。近年来以肟醚为主要药效团，研究开发的抗肿瘤活性化合物也有较多报道，例如黄燕敏从胆甾醇、豆甾醇为原料，制备得到3-取代、6-取代及22-取代甲氧基肟醚和苄氧基肟醚甾体化合物，抗肿瘤活性测试发现22-降-3β-羟基-22-苄氧肟基-豆甾-6-缩胺硫腙对人鼻咽癌细胞CNE-2的半数抑制浓度值为5.7μmol/L(黄燕敏,苏绍烊,贾琳怡,甘春芳,林啟福,孔二斌,崔建国.甾体肟醚化合物的合成及抗肿瘤活性研究,有机化学.2014年第34卷1816-1828页)；张耀洲通过2-巯基-5-取代基-1,3,4-噻二唑经与β-氯苯丙酮取代、盐酸羟胺肟化和氯甲基噁二唑醚化反应，制备了六种3-(5-取代基-1,3,4-噻二唑-2-硫代基)-1-苯基丙酮-O-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲基)肟醚化合物，活性测试发现该肟醚类对人黑色素瘤细胞株B16、人白血病细胞株HL60和人肝癌细胞株SMMC-7721的体外细胞毒活性(张耀洲,肖颖,杨俊杰,胡国强.肟醚噻二唑硫醚化合物的合成及其抗肿瘤活性,应用化学,2013年第30卷第4期383-388页)。
鉴于此，本专利采用环化、缩合、醚化和点击合成的方式制备了一系列四氢吲哚-4-酮肟类化合物，通过核磁共振、质谱和红外等波谱分析手段鉴定了产物的化学和立体结构，利用细胞毒活性实验测试了化合物的抗肿瘤活性，筛选出高选择性的活性药物分子，为肿瘤的化疗提供了新型参考药物。
发明内容
一种四氢吲哚-4-酮肟类药物，该化合物的结构式为：
该结构包括四氢吲哚-4-酮肟类化合物的顺式异构体及反式异构体，R1包括甲基、苄基、氢中的任意一种；R2包括甲基、乙基、正丙基中的任意一种；R3包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、炔丙基、正丁基、苄基中的任意一种；R4包括苄基、苯基、氰亚甲基、取代苯甲酰亚甲基、丙酮基、乙氧羰基亚甲基中的任意一种。
该药物还包括上述结构式的化合物药学上可接受的盐，四氢吲哚-4-酮肟类药物药学可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐或草酸盐中的任意一种。
本发明的药物还包括含四氢吲哚-4-酮肟类药物的组合物，该组合物包括权上述任意一种药物，以及药学上可接受的辅料或载体。
四氢吲哚酮类药物的制备
仪器及药品
实验仪器包括：DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂)、CL-4型平板磁力搅拌器(郑州长城科工贸有限公司)、SHB-IIIA循环水式多用真空泵(上海豫康科教仪器设备有限公司)、EYELA SB-1100型旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司)、FA2104B分析天平(上海越平科技仪器有限公司)、2XZ-4型旋片式真空泵(临海市谭氏真空设备有限公司)、DZF-6020型真空干燥箱(上海型新苗医疗器械制造有限公司)、GZX-9240MBE型数显鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)、ZF-6型三用紫外分析仪(上海嘉鹏科技有限公司)、X-4型显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)。
化学试剂包括：无水甲醇(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、无水乙醇(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、丙酮(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、乙腈(分析纯，天津市恒兴化学试剂制造有限公司)、石油醚(沸程60-90℃，天津市恒兴化学试剂制造有限公司)、乙酸乙酯(分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司)、盐酸羟胺(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、溴丙炔(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、ω-溴代苯乙酮(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、醋酸钠(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、氢化钠(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、叠氮化钠(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、无水硫酸钠(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、溴化铜(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、三乙胺(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、碘化亚铜(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、冰醋酸(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)。
具体合成步骤如下：
1)四氢吲哚-4-酮肟(中间体2)的合成：在反应器中，将四氢苯并吲哚-4-酮(中间体1)和冰乙酸钠溶于无水乙醇溶剂中，分批加入盐酸羟胺，搅拌直至原料完全反应(薄层色谱检测反应进程)，将反应液倒入冰水中，搅拌析出白色固体，抽滤得到具有顺反异构体的四氢吲哚-4-酮肟中间体2，该顺反式酮肟的分离采用柱色谱法分离(淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:5)；
2)四氢吲哚-4-酮肟醚(中间体3)的合成：在反应器中，将中间体2溶解在无水乙腈溶剂中，再加入溴丙炔，最后加入氢化钠，搅拌直至原料完全反应(薄层色谱检测反应进程)，将反应液倒入到冰水中，搅拌析出固体即为含顺反异构体的四氢吲哚-4-酮肟醚的中间体3，该顺反式肟醚的分离采用柱色谱法分离(淋洗剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:7)；
3)四氢吲哚-4-酮肟类药物(目标产物4)的合成：在研钵中依次加入中间体3和叠氮R4N3，再依次加入三乙胺、乙酸，搅拌均匀后再加入碘化亚铜，室温研磨10～20分钟，再向混合物中加入乙酸乙酯浸提，抽滤除去滤渣，滤液经无水硫酸钠干燥、浓缩、真空干燥得到目标产物4；
合成路线如下图：
步骤1)中中间体1、冰乙酸钠、盐酸羟胺的摩尔比为：1：1.05-1.25：1.05-1.25，且，溶剂无水乙醇还可以替换为甲醇、吡啶或甲苯中的任意一种；步骤2)中中间体2、溴丙炔、氢化钠的摩尔比为1：0.95-1.25：0.9-1.05，且，溶剂无水乙腈还可以替换为乙醚、四氢呋喃、甲苯或苯中的任意一种；步骤3)中中间体3、叠氮R4N3、碘化亚铜的摩尔比为1：0.95-1.2：0.1-0.3，其中，三乙胺、乙酸的加入量小于该步骤中所有原料总重量的1/1000；乙酸乙酯浸提剂还可以为氯仿、二氯甲烷、乙醇或甲醇中的任意一种。
四氢吲哚酮类药物的结构分析
仪器及试剂
实验仪器
Ultrashied 400MHz Plus核磁共振仪(瑞士Bruker公司)、API 4000LC-MS/MS质谱仪(德国布鲁克道尔顿公司)、360FT-IR型红外光谱仪(美国Nicolet公司)。
实验试剂
氘代氯仿-d(氘原子含量99.8％，TMS含量0.03％V/V，10*0.5mL/盒，瑞士ARMAR公司)；色谱纯乙腈(含量99.99％，4L瓶装，德国MILAK公司)；蒸馏水(4.5L/桶，屈臣氏Watsons公司)；核磁管(5mm 100/pk 2ST500-8，美国Norell公司)；溴化钾(国药集团化学试剂有限公司)。
测试过程
精确称取10mg目标化合物，在核磁管中用0.5mL氘代氯仿溶解，通过核磁共振仪测试其化学结构；在分析天平上取1.0mg样品，加溴化钾200mg在玛瑙研钵内研磨均匀，烘干后在压片模具内加压制备盐窗，在红外光谱仪上测试化合物的红外光谱图；将待测样品用色谱乙腈溶解，配制成1.0ppm的溶液，用微量注射器取样后，在电喷雾质谱仪上测试其质谱。
本发明还包括将上述中的任一项四氢吲哚-4-酮肟类药物应用于制备治疗胃癌药物上。
进一步，本发明还包括将上述中的任一项四氢吲哚-4-酮肟类药物应用于制备治疗乳腺癌药物上。
进一步优选为，该药物为(Z)-2-(2-甲基-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基亚氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯或(E)-2-(4-((1-(2-(3-羟基苯基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基亚氨基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯。
进一步，本发明还包括将上述中的任一项四氢吲哚-4-酮肟类药物应用在制备治疗肝癌药物上。
进一步优选为，该药物为(E)-2-(4-(((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)亚氨基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯、(Z)-2-(4-(((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)亚氨基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯、(Z)-2-(4-(1-(氰基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基亚氨基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯或(Z)-2-(4-(1-(4-(叠氮基甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基亚氨基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯中的任意一种。
附图说明
图1为中间体2的(E)-式构型异构体NOYSY光谱图。
图2为中间体2的(Z)-式构型异构体NOYSY光谱图。
具体实施方式
以四氢苯并吲哚-4-酮(中间体1)为原料，与盐酸羟胺缩合得到相应的酮肟(中间体2)，经分离提纯后分别得到顺、反式酮肟异构体；将酮肟中间体2与炔丙基溴烷基化得到炔丙基肟醚(中间体3)，最后分别和不同类型的原料叠氮R4N3经铜催化的环加成反应合成1,2,3-三氮唑基取代的吲哚并环己酮肟类药物4，合成路线如下图：
原料叠氮R4N3采用卤代烷与叠氮钠的取代反应得到，其中取代基R4可为苄基、苯基、氰亚甲基、取代苯甲酰亚甲基、丙酮基、乙氧羰基亚甲基等。苄基叠氮为例，合成过程如下：
将苄基溴(0.85g，5.0mmol)溶于丙酮(20mL)中，然后向溶液中加入叠氮化钠(0.39g，6.0mmol)，40℃搅拌2小时。冷却至室温后，向溶液中倒入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压下除去溶剂后得到的残余物用柱色谱法分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:15，v/v)，得到无色油状物苄基叠氮，产率91％。
四氢吲哚-4-酮肟(中间体2)的合成：在50mL圆底烧瓶中，将酮中间体1(1.0mmol)和冰乙酸钠(1.2mmol)溶于(20mL)无水乙醇中，分批加入(1.2mmol)盐酸羟胺，搅拌直至原料完全反应(薄层色谱检测反应进程)。将反应液倒入50mL冰水中，搅拌析出白色固体，抽滤得到酮肟中间体2。顺反式酮肟的分离采用柱色谱法分离(淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:5)。
四氢吲哚-4-酮肟醚(中间体3)的合成：在50mL圆底烧瓶中，将酮肟(中间体0.25mmol)溶解在无水乙腈(5mL)中，再加入溴丙炔(32.7mg,0.27mmol)，最后加入氢化钠(6.0mg)，搅拌直至原料完全反应(薄层色谱检测反应进程)。将反应液倒入到冰水中，搅拌析出固体即为中间体3。顺反式肟醚的分离采用柱色谱法分离(淋洗剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:7)。
三唑甲基四氢吲哚-4-酮肟醚(目标产物4)的合成：在研钵中依次加入肟醚(中间体3，0.2mmol)和叠氮R4N3(0.22mmol)，再依次加入三乙胺(1滴)、乙酸(1滴)，搅拌均匀后再加入碘化亚铜(4mg，0.02mmol)，室温研磨10～20分钟即可反应完全。向混合物中加入5mL乙酸乙酯浸提，抽滤除去滤渣，滤液经无水硫酸钠干燥、浓缩、真空干燥得到目标化合物4。
上述方案中，经改变中间体1上的R1、R2、R3的取代基及叠氮R4N3上的R4的取代基，合成得到不同的化合物，其中，R1包括甲基、苄基、氢中的任意一种；R2包括甲基、乙基、正丙基中的任意一种；R3包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、炔丙基、正丁基、苄基中的任意一种；R4包括苄基、苯基、氰亚甲基、取代苯甲酰亚甲基、丙酮基、乙氧羰基亚甲基中的任意一种。
化合物的结构分析如下：
(2a)：(E)-Methyl 2-(4-(hydroxyimino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow solids；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.12(s,1H,OH),5.95(s,1H,＝C-H),4.76(s,2H,O-CH2),3.75(s,3H,O-CH3),2.57-2.51(m,4H,2×CH2),2.13(s,3H,CH3),1.82-1.87(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):168.86,153.11,134.46,129.50,113.93,101.79,52.62,44.82,22.23,22.13,21.44,11.87.IR(KBr)v(cm-1):3226,2943,2899,1744,1640,1539,1435,1420,1366,1247,1215,995,920.
(2b)：(Z)-Methyl 2-(4-(hydroxyimino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow solids；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.97(s,1H,OH),6.55(s,1H,＝C-H),4.79(s,2H,O-CH2),3.75(s,3H,O-CH3),2.58(t,J＝6.0 Hz,6.4 Hz,2H,CH2),2.32(t,J＝5.6 Hz,6.4 Hz,2H,CH2),2.14(s,3H,CH3),1.88(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):168.63,150.31,135.54,128.47,111.42,108.88,52.63,44.94,29.46,23.05,22.33,11.78.IR(KBr)v(cm-1):3265,2943,2928,2857,1750,1664,1527,1477,1426,1250,1218,1173,995,932.
(3a)，(E)-(2-Methyl-4-prop-2-ynyloxyimino-4,5,6,7-tettrahydro-indol-yl)-acetic acid methyl ester，Yellowsolids；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):6.19(s,1H,＝C-H),4.67(d,J＝2.4 Hz,2H,O-CH2),4.48(s,2H,N-CH2),3.76(s,3H,O-CH3),2.68(t,J＝6.4 Hz,2H,CH2),2.51(t,J＝6.2 Hz,2H,CH2),2.43(t,J＝2.4 Hz,1H,≡C-H),2.16(s,3H,CH3),1.90-1.96(m,2H,CH2).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):168.77,153.93,134.83,129.51,113.53,102.04,80.43,73.75,60.90,52.58,44.79,23.04,22.15,21.37,11.83.IR(KBr)v(cm-1):3294,3259,2920,2863,1947,1929,1604,1536,1441,1423,1363,1256,1227,1179,1051,1006,840.
(3b)，(Z)-(2-Methy-4-prop-ynyloxyimino-4,5,6,7-tetrahydro-indol-1-yl)-acetic acid methyl ester，Yellowsolids；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):6.64(s,1H,＝C-H),4.69(d,J＝2.4 Hz,2H,O-CH2),4.51(s,2H,N-CH2),3.76(s,3H,O-CH3),2.58(t,J＝6.4 Hz,2H,CH2),2.44-2.49(m,3H,≡C-H,CH2),2.18(s,3H,CH3),1.99-2.06(m,2H,CH2).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):168.52,151.20,136.04,128.53,111.52,109.01,80.63,73.71,60.92,52.66,44.94,29.42,23.07,22.34,11.77.IR(KBr)v(cm-1):3265,2961,2902,1750,1619,1471,1447,1429,1369,1209,1090,1001,849.
(4a)，(E)-Methyl 2-(4-(((1-benzyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)imino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow solids；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.52(s,1H),7.33-7.36(m,3H),7.25-7.28(m,2H),6.16-6.10(m,1H),5.51(s,2H,N-CH2),5.20(s,2H,O-CH2),4.48(s,2H,N-CH2),3.76(s,3H),2.62(t,J＝6.3 Hz,2H),2.47-2.50(t,J＝6.4 Hz,6.0 Hz,2H),2.16(s,3H),1.85-1.91(m,2H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):168.82,153.43,145.90,134.76,134.65,129.47,129.01,128.56,127.98,122.95,113.79,101.94,66.95,53.99,52.61,44.78,23.03,22.16,21.39,11.85.IR(KBr)v(cm-1):2934,1753,1601,1530,1480,1459,1435,1221,1176,1048,1009.
(4b)，(Z)-Methyl 2-(4-(((1-benzyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)imino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow solids；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.53(s,1H,＝C-H),7.33-7.38(m,3H,＝C-H),7.25-7.27(m,2H,Ar-H),6.55(s,1H,＝C-H),5.52(s,CH2),5.25(s,2H,CH2),4.49(s,2H,CH2),3.76(s,3H,OCH3),2.56(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.42(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.13(s,3H,CH3),1.94-2.00(m,2H,CH2).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):168.52,150.83,146.04,136.06,134.72,129.00,128.58,128.53,128.01,122.71,111.48,108.96,67.32,54.02,52.67,44.90,29.36,23.05,22.32,11.73.IR(KBr)v(cm-1):2925,2857,1744,1652,1610,1530,1477,1429,1212,1176,1042,1001,911,724.
(4c)，(E)-Methyl 2-(4-((1-(cyanomethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyimino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow oil.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(s,1H,＝C-H),6.17(s,1H,＝C-H),5.28(s,2H,CH2),5.24(s,2H,CH2),4.49(s,2H,CH2),3.77(s,3H,OCH3),2.64(t,J＝6.4 Hz,2H,CH2),2.51(t,J＝6.4 Hz,2H,CH2),2.17(s,3H,CH3),1.74-1.94(m,2H,CH2).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):168.84,153.79,147.17,134.90,129.66,123.34,113.59,112.63,101.86,66.54,52.65,44.74,37.28,23.01,22.12,21.34,11.84.
(4d):(Z)-Methyl 2-(4-((1-(cyanomethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyimino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow oil.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80(s,1H,＝C-H),6.60(s,1H,＝C-H),5.30(s,2H,CH2),5.28(s,2H,CH2),4.51(s,2H,CH2),3.77(s,3H,OCH3),2.58(t,J＝6.0Hz,2H,CH2),2.44(t,J＝6.4 Hz,2H,CH2),2.16(s,3H,CH3),1.98-2.04(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):168.55,151.21,147.58,136.13,128.67,122.92,112.55,111.47,108.90,66.93,52.70,44.90,37.34,29.43,23.08,22.33,11.76.
(4e)：(E)-Methyl 2-(2-methyl-4-((1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow solids.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04(s,1H,＝C-H),7.41-7.75(m,5H,Ar-H),6.20(s,1H,＝C-H),5.31(s,2H,CH2),4.48(s,2H,CH2),3.76(s,3H,OCH3),2.68(t,J＝6.4 Hz,2H,CH2),2.51(t,J＝6.4 Hz,2H,CH2),2.17(s,3H,CH3),1.89-1.95(m,2H,CH2).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):168.80,153.59,146.30,137.12,134.75,129.62,129.57,128.58,121.20,120.67,113.76,101.92,66.90,52.62,44.79,23.06,22.18,21.40,11.87.
(4f):(Z)-Methyl 2-(2-methyl-4-((1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow solids.H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04(s,1H,＝C-H),7.41-7.75(m,5H,Ar-H),6.64(s,1H,＝C-H,5.35(s,2H,CH2),4.50(s,2H,CH2),3.76(s,3H,OCH3),2.58(t,J＝6.0Hz,2H,CH2),2.47(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.16(s,3H,CH3),2.00-2.03(m,2H,CH2).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):168.52,150.86,146.59,137.22,135.94,129.64,128.55,120.89,120.59,111.66,109.05,67.27,52.62,44.94,29.51,23.13,22.38,11.74.
(4g)：(E)-Ethyl 2-(4-((((1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-methyl-6,7-dihydro-1H-indol-4(5H)-ylidene)amino)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetate，Yellow solids.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.73(s,1H,＝C-H),6.19(s,1H,＝C-H),5.25(s,2H,CH2),5.14(s,2H,CH2),4.48(s,2H,CH2),4.26(q,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.76(s,3H,OCH3),2.64(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.50(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.17(s,3H,CH3),1.87-.1.93(m,2H,CH2).1.29(t,J＝7.2 Hz,3H,CH3).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):168.82,166.28,153.53,146.03,134.71,129.49,124.36,113.76,101.93,66.84,62.33,52.61,50.80,44.77,23.02,22.16,21.38,14.01,11.84.
(4h):(Z)-Ethyl 2-(4-((((1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-methyl-6,7-dihydro-1H-indol-4(5H)-ylidene)amino)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetate，Yellow oil.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.73(s,1H,＝C-H),6.61(s,1H,＝C-H),5.29(s,2H,CH2),5.14(s,2H,CH2),4.48(s,2H,CH2),4.26(q,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.76(s,3H,OCH3),2.57(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.44(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.15(s,3H,CH3),1.97-2.03(m,2H,CH2).1.29(t,J＝7.2 Hz,3H,CH3),13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):168.57,166.26,150.76,146.32,135.89,128.49,124.06,111.64,109.05,67.25,62.32,52.66,52.62,50.87,44.93,29.48,23.11,22.37,14.03,11.74.
(4i)：(E)-Methyl 2-(2-methyl-4-((1-(2-oxopropyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow solids.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.66(s,1H,＝C-H),6.17(s,1H,＝C-H),5.25(s,2H,CH2),5.17(s,2H,CH2),4.48(s,2H,CH2),3.76(s,3H,OCH3),2.64(t,J＝6.4 Hz,2H,CH2),2.50(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.22(s,3H,CH3),2.16(s,3H,CH3),1.87-1.93(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):199.46,168.84,153.56,146.13,134.73,129.52,134.43,113.75,101.91,66.83,58.44,52.63,44.76,27.14,23.03,22.16,21.38,11.85.
(4j)：(Z)-Methyl 2-(2-methyl-4-((1-(2-oxopropyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyimino)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow solids.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.66(s,1H,＝C-H),6.61(s,1H,＝C-H),5.30(s,2H,CH2),5.17(s,2H,CH2),4.49(s,2H,CH2),3.76(s,3H,OCH3),2.57(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.44(t,J＝6.4 Hz,2H,CH2),2.21(s,3H,CH3),2.15(s,3H,CH3),1.98-2.03(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):199.47,168.57,150.83,146.40,135.96,128.51,124.11,111.57,108.99,67.22,58.47,52.67,44.89,29.45,27.13,23.09,23.34,11.75.
(4k)：(E)-Methyl 2-(4-((1-(2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyimino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow solids.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(d,J＝8.8 Hz,1H,Ar-H),7.76(s,1H,＝C-H),6.99(d,J＝8.8 Hz,1H,Ar-H),6.18(s,H,＝C-H),5.77(s,2H,CH2),5.27(s,2H,CH2),4.47(s,2H,CH2),3.90(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),2.65(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.49(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.16(s,3H,CH3),1.87-1.93(m,2H,CH2).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):188.74,168.84,164.50,153.46,145.82,134.67,130.54,129.48,126.96,124.86,114.30,113.83,101.98,66.97,55.60,55.02,52.60,44.79,23.05,22.17,21.40,11.84.
(4l)：(Z)-Methyl 2-(4-((1-(2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyimino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow solids；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):8.12(t,J＝1.6 Hz,1H,Ar-H),7.91(t,J＝8.0 Hz,1H,Ar-H),7.77-7.80(m,1H,Ar-H),7.75(s,1H-,＝C-H,)7.42(t,J＝8.0 Hz,1H,Ar-H),6.18(s,1H,＝C-H),5.78(s,2H,CH2),5.27(s,2H,CH2),4.49(s,2H,CH2),3.89(s,3H,OCH3),3.75(s,3H,OCH3),2.55(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.43(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.14(s,3H,CH3),1.95-2.01(m,2H,CH2).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):188.70,168.56,164.45,150.68,146.00,135.82,130.52,128.45,126.96,124.57,114.26,111.60,109.04,67.28,55.57,55.02,52.60,44.88,29.43,23.60,22.31,11.69.
(4m)：(E)-Methyl 2-(4-((1-(2-(3-bromophenyl)-2-oxoethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyimino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acet-ate，Yellow solids.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.74(s,1H,＝C-H,)6.99(d,J＝8.8 Hz,1H,Ar-H),6.18(s,H,＝C-H),5.77(s,2H,CH2),5.27(s,2H,CH2),4.47(s,2H,CH2),3.76(s,3H,OCH3),2.64(t,J＝6.4 Hz,2H,CH2),2.49(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.15(s,3H,CH3),1.86-1.92(m,2H,CH2).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):189.27,168.85,153.55,146.05,137.31,135.63,134.72,131.13,130.67,129.50,126.63,124.81,123.43,113.79,101.97,66.89,55.27,52.60,44.76,23.04,22.16,21.38,11.83.
(4n)：(E)-Methyl 2-(4-((1-(2-(3-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl)-1H-1,2,3-tri-azol-4-yl)methoxyimino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow solids.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):9.47(s,1H,OH),7.86(s,1H,Ar-H),7.74(s,1H,＝C-H),7.44(d,J＝7.6 Hz,1H,Ar-H),7.34(t,J＝8.0 Hz,1H,Ar-H),7.16(dd,1H,J＝1.6 Hz,J＝6.4 Hz,Ar-H),6.14(s,H,＝C-H),5.82(s,2H,CH2),5.28(s,2H,CH2),4.44(s,2H,CH2),3.74(s,3H,OCH3),2.63(t,J＝6.4 Hz,2H,CH2),2.46(t,J＝6.0 Hz,2H,CH2),2.09(s,3H,CH3),1.84-1.89(m,2H,CH2).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ(ppm):190.42,168.87,157.65,154.41,45.62,135.17,134.73,130.28,129.65,125.55,122.32,119.12,115.52,113.43,102.04,66.37,55.67,52.63,44.75,23.14,22.09,21.34,11.80.
(4o)：(Z)-Methyl 2-(4-((1-(2-(3-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyimino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.53(s,1H,-OH),7.81(s,1H,Ar-H),7.60(s,1H,＝C-H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.13(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),6.61(s,H,＝C-H),5.78(d,J＝8.4Hz 2H,CH2),5.32(s,2H,CH2),4.46(s,2H,CH2),3.73(s,3H,OCH3),2.52(s,2H,CH2),2.40(s,2H,CH2),2.09(s,3H,CH3),1.93(s,2H,CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):190.46,168.63,151.70,145.86,136.45,134.75,130.28,128.77,125.34,122.38,119.17,115.21,111.49,109.12,66.79,55.77,52.70,44.92,29.26,23.04,22.32,14.14,11.70.
(4p)：(Z)-Methyl 2-(4-((1-(4-(azidomethyl)benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyimino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.54(s,1H,＝C-H),7.27-7.32(m,4H,Ar-H),7.25-7.28(m,2H,Ar-H),6.56(d,J＝0.8Hz,1H,＝C-H),5.52(s,2H,CH2),5.24(s,2H,O-CH2),4.49(s,2H,CH2),4.34(s,2H,CH2),3.75(s,3H,CH3),2.55(t,J＝6.0Hz,2H,CH2),2.39-2.42(m,2H,CH2),2.13(s,3H,CH3),1.94-2.00(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):168.53,150.70,146.30,135.88,134.90,128.73,128.44,128.40,122.67,111.56,108.97,67.21,54.23,53.58,52.63,44.87,29.41,23.06,22.31,11.70.
(4q)：(E)-methyl 2-(4-((1-(2-(biphenyl-4-yl)-2-oxoethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyimino)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)acetate，Yellow solids.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.42-8.09(m,10H,Ar-H),7.75(s,1H,＝C-H),6.20(d,J＝0.8Hz,1H,＝C-H),5.86(s,2H,CH2),5.29(s,2H,CH2),4.48(s,2H,CH2),3.76(s,3H,OCH3),2.66(t,J＝6.0Hz,2H,CH2),2.50(t,J＝6.0Hz,2H,CH2),2.16(s,3H,CH3),1.88-1.94(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):189.92,168.85,153.50,147.21,146.02,139.37,134.69,132.66,129.50,129.06,128.78,128.63,127.71,127.30,124.84,113.89,102.02,67.00,55.36,52.61,44.82,23.08,22.21,21.44,11.86.
所合成的目标产物均为新化合物，其结构均经1H NMR、13C NMR、ESI-MS和IR确证。中间体2的两个异构体经过柱层析进行了分离，其立体结构通过了2D NMR技术进行了表征，在(E)-式构型异构体的NOESY光谱中，可以观察到肟羟基与C(5)-H的相关峰；而在(Z)-式构型的NOESY光谱中，只能观察到肟羟基与C(3)-H的相关峰。光谱图如图1、2。其中，图1为中间体2的(E)-式构型异构体NOESY光谱图(取代基R1＝H,R2＝R3＝CH3)；图2为中间体2的(Z)-式构型异构体NOESY光谱图(取代基R1＝H,R2＝R3＝CH3)。
在中间体3的核磁谱图中观察到炔丙基中炔氢(2.43ppm,t,J＝2.4Hz)和O-CH2(4.67ppm,d,J＝2.4Hz)的远程偶合，在碳谱中也能清晰观察到该官能团(80.43,73.75,60.90ppm)。
目标化合物的1H NMR谱图的对比发现，三唑环的质子和苄基的亚甲基质子分别在7.53ppm和5.52ppm处出现单峰，化合物的13C NMR谱图均目标产物的碳原子信号数目吻合。红外光谱中在1740～1760cm-1和1600～1650cm-1处可以分别观察到C＝O和C＝N的强伸缩振动吸收峰。
四氢吲哚酮类药物的结构-活性关系分析
所合成的四氢吲哚酮类药物的体外抗肿瘤活性结果如下表所示。
与商品化抗癌药物紫杉醇的体外抗肿瘤活性相比较，四氢吲哚酮类药物对肝癌HepG2细胞具有中等强度的抗增殖活性；有两个化合物4f和4n对乳腺癌MDA-MB-231具有较强的细胞毒活性，IC50值达到60nmol/L以下，表明三唑被苯基或3-羟基苯甲酰亚甲基取代时具有很强的抗乳腺癌活性；有四个化合物4a、4b、4d和4p对胃癌细胞具有较强的抗增殖作用，其中4p的IC50值达到23nmol/L，表明三唑被4-叠氮苯亚甲基取代时活性最佳。以上的研究结果为四氢吲哚酮类药物的抗肿瘤用途提供了参考。
本实施例中，虽然R1、R2、R3只举例说明了R1＝H,R2＝R3＝CH3，R1中的甲基、苄基、氢；R2中的甲基、乙基、正丙基；R3中的甲基、乙基、正丙基、异丙基、炔丙基、正丁基、苄基也都在本申请的保护范围之类。
Claims (10)
1.一种四氢吲哚-4-酮肟类药物，其特征在于，该化合物的结构式为：
该结构包括四氢吲哚-4-酮肟类化合物的顺式异构体及反式异构体，R1包括甲基、苄基、氢中的任意一种；R2包括甲基、乙基、正丙基中的任意一种；R3包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、炔丙基、正丁基、苄基中的任意一种；R4包括苄基、苯基、氰亚甲基、取代苯甲酰亚甲基、丙酮基、乙氧羰基亚甲基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物，其特征在于，该药物还包括药学上可接受的盐，四氢吲哚-4-酮肟类药物药学可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐或草酸盐中的任意一种。
3.权利要求1-2任一项所述的含四氢吲哚-4-酮肟类药物的组合物，其特征在于，该组合物包括权利要求1～2任一项所述的药物，以及药学上可接受的辅料或载体。
4.一种四氢吲哚-4-酮肟类药物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)四氢吲哚-4-酮肟(中间体2)的合成：在反应器中，将四氢苯并吲哚-4-酮(中间体1)和冰乙酸钠溶于无水乙醇溶剂中，分批加入盐酸羟胺，搅拌直至原料完全反应(薄层色谱检测反应进程)，将反应液倒入冰水中，搅拌析出白色固体，抽滤得到具有顺反异构体的四氢吲哚-4-酮肟中间体2，该顺反式酮肟的分离采用柱色谱法分离(淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:5)；
2)四氢吲哚-4-酮肟醚(中间体3)的合成：在反应器中，将中间体2溶解在无水乙腈溶剂中，再加入溴丙炔，最后加入氢化钠，搅拌直至原料完全反应(薄层色谱检测反应进程)，将反应液倒入到冰水中，搅拌析出固体即为含顺反异构体的四氢吲哚-4-酮肟醚的中间体3，该顺反式肟醚的分离采用柱色谱法分离(淋洗剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:7)；
3)四氢吲哚-4-酮肟类药物(目标产物4)的合成：在研钵中依次加入中间体3和叠氮R4N3，再依次加入三乙胺、乙酸，搅拌均匀后再加入碘化亚铜，室温研磨10～20分钟，再向混合物中加入乙酸乙酯浸提，抽滤除去滤渣，滤液经无水硫酸钠干燥、浓缩、真空干燥得到目标产物4；
合成路线如下图：
5.根据权利要求4所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物的合成方法，其特征在于，步骤1)中中间体1、冰乙酸钠、盐酸羟胺的摩尔比为：1：1.05-1.25：1.05-1.25，溶剂无水乙醇还可以替换为甲醇、吡啶或甲苯中的任意一种；步骤2)中中间体2、溴丙炔、氢化钠的摩尔比为1：0.95-1.25：0.9-1.05，溶剂无水乙腈还可以替换为乙醚、四氢呋喃、甲苯或苯中的任意一种；步骤3)中中间体3、叠氮R4N3、碘化亚铜的摩尔比为1：0.95-1.2：0.1-0.3，其中，三乙胺、乙酸的加入量小于该步骤中所有原料总重量的1/1000；乙酸乙酯浸提剂还可以为氯仿、二氯甲烷、乙醇或甲醇中的任意一种。
6.权利要求1～5任一项所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物在制备治疗胃癌药物上的应用。
7.权利要求1～5任一项所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物在制备治疗乳腺癌药物上的应用。
8.权利要求1～5任一项所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物在制备治疗乳腺癌药物上的应用，其特征在于，该药物为(Z)-2-(2-甲基-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基亚氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯或(E)-2-(4-((1-(2-(3-羟基苯基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基亚氨基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯。
9.权利要求1～5任一项所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物在制备治疗肝癌药物上的应用。
10.权利要求1～5任一项所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物在制备治疗肝癌药物上的应用，其特征在于，该药物为(E)-2-(4-(((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)亚氨基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯、(Z)-2-(4-(((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)亚氨基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯、(Z)-2-(4-(1-(氰基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基亚氨基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯或(Z)-2-(4-(1-(4-(叠氮基甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基亚氨基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯中的任意一种。
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