CN102482214A - 制备4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1h-吲哚-1-乙酸的中间体和方法 - Google Patents

制备4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1h-吲哚-1-乙酸的中间体和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102482214A
CN102482214A CN2010800394925A CN201080039492A CN102482214A CN 102482214 A CN102482214 A CN 102482214A CN 2010800394925 A CN2010800394925 A CN 2010800394925A CN 201080039492 A CN201080039492 A CN 201080039492A CN 102482214 A CN102482214 A CN 102482214A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
salt
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800394925A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102482214B (zh
Inventor
D.安格
M.巴特斯
E.梅里菲尔德
R.拉马克里什南
R.N.拉亚帕提
P.R.莎玛
C.汤姆森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN102482214A publication Critical patent/CN102482214A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102482214B publication Critical patent/CN102482214B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本发明涉及式(X)化合物及其盐，和它们在用于合成式(I)药物化合物的改进制备方法中作为中间体的用途：X为＝O、＝N-OH或＝N-OC(O)Me；Y为氢、PhS-或对氯苯基硫基；Z为氢或-CH2COOR1，其中R1选自氢、任选取代的烃基和任选取代的杂环基。

Description

制备4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸的中间体和方法
技术领域
本发明涉及与药物化合物的大规模制备相关的技术领域。
背景技术
国际专利申请PCT/SE2004/000808(WO2004/106302)涉及可用作用于治疗呼吸障碍的药物化合物的取代的吲哚，含有它们的药物和它们的制备方法。更具体地，WO2004/106302的第25页披露了作为实施例1的4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸(下文称为式(I)化合物)。
Figure BDA0000140919920000011
在WO2004/106302的第25页和26页上披露的用于制备式(I)化合物的路线在下面的方案(I)中示出。
方案(I)
在WO2004/106302中披露的式(I)化合物的合成具有一些潜在的缺点。
例如，现有技术方法涉及使用非常低的温度(-78℃)。这种低温难以大规模地实现，从而需要专门工厂设施和许多能量。
现有技术方法涉及使用次氯酸叔丁酯，这对于大规模制备方法是不理想的。
现有技术方法涉及使用二氯甲烷，对于大规模使用，因为环境影响，其为不理想的溶剂。
本发明的发明人已经确定，一个或多个现有技术反应相对快地发生。对于分批模式的较大规模制备，快速放热反应可为不利的，因为需要控制和充分除去发出的热。
国际专利申请PCT/GB2006/000060(WO2006/075139)涉及制备可用作治疗剂的取代的吲哚的新方法。更具体地，WO2006/075139披露了制备式(I)化合物的方法，其中每种方法从2-甲基-4-硝基吲哚开始。
在WO2006/075139中披露的式(I)化合物的合成具有一些缺点。
有证据表明，对于在大规模制备方法中使用，2-甲基-4-硝基吲哚不是良好的起始材料。用于合成2-甲基-4-硝基吲哚的一个已知方法提供低收率的目标产物(Tetrahedron，1990，46(17)，6085；和Tetrahedron Letters，1983，24(34)，3665-8)。合成2-甲基-4-硝基吲哚的另一个已知方法需要对于大规模合成而言不理想的条件，因为它涉及在有机溶剂的存在下使用空气气氛，这会出现控制和安全困难(Tetrahedron Letters，1999，40，5395；和Tetrahedron，2004，60，347)。实际上已经发现，2-甲基-4-硝基吲哚本身是高能量分子(在Koenen管试验中在2mm呈现阳性结果)，对于它的大规模使用是一个明显障碍。而且，部分地由于所需的大溶剂体积和需要多重结晶以除去副产物，已经发现2-甲基-4-硝基吲哚作为起始材料相对昂贵。因此，对于从2-甲基-4-硝基吲哚合成式(I)化合物的现有技术方法，“商品成本”潜在地不利地高。
式(I)化合物正在发展为活性药物化合物。因此，期望用于安全，有成本效益，有效率和环境敏感地制备式(I)化合物的适当方法。
本发明提供上述缺点中的一个或多个的解决方案。下面在本申请中描述本发明不同方面的另外的技术优点。
发明内容
在本发明的第一方面，提供式(X)化合物或其盐：
Figure BDA0000140919920000031
其中：
X为＝O、＝N-OH或＝N-OC(O)Me；
Y为氢或以及
Q为氢或氯；
以及Z为氢或-CH2COOR1，其中R1选自氢、任选取代的烃基和任选取代的杂环基。
在另一方面，提供如本申请定义的式(X)化合物。
在本发明的又一方面，提供式(II)化合物或其盐：
Figure BDA0000140919920000033
其中：
R1选自氢、任选取代的烃基和任选取代的杂环基；
X为＝O、＝N-OH或＝N-OC(O)Me；
Y为氢或
Figure BDA0000140919920000034
以及
Q为氢或氯。
预料不到地，本发明的发明人发现，式(I)的药物化合物可从式(X)化合物大规模地有效率地制备，虽然式(X)化合物甚至不含最终存在于式(I)化合物中的核心苯环。
在另一方面，提供本申请定义的式(II)化合物或其盐作为药物中间体的用途。
在一个实施方案中，提供本申请定义的式(II)化合物或其盐作为中间体用于制备式(I)化合物或其盐的用途。
在另一方面，提供本申请定义的式(II)化合物。
技术人员应认识到，可将宽范围的R1基团用于实施本发明，这是由于R1基团仅为临时特征，未期待其在本发明方法中发挥关键作用。应理解的是，R1基团可通过碱性条件除去，以释放R1OH和式(I)化合物或其盐。在某些情况中，R1基团可在酸性条件下或使用氢气用氢化催化剂或使用用于断裂给定类型的酯基的其它已确立的条件来断裂。取决于R1基团的性质，技术人员理解前述条件中的哪个是优选的。
下面描述备选实施方案和可变基团的含义，并且应理解的是，在任何方面或实施方案中的这种可变基团可与上文或下文所述的任何其它可变基团或方面或实施方案组合起来。本发明的实施方案和方面涵盖可变基团的所有这种组合。
在一个实施方案中，提供式(II)化合物或其盐，其具有式(IIa)的结构：
Figure BDA0000140919920000041
其中R1选自氢、任选取代的烃基和任选取代的杂环基。
在一个实施方案中，提供本申请定义的具有式(IIa)的式(II)化合物或其盐作为药物中间体的用途。
在一个实施方案中，提供本申请定义的具有式(IIa)的式(II)化合物或其盐作为中间体用于制备式(I)化合物或其盐的用途。
式(IIa)化合物可通过以下方法制备：使式(III)化合物与2-(2-氧代丙基)环己烷-1，3-二酮反应，
Figure BDA0000140919920000042
其中R1的含义如本申请所定义。
2-(2-氧代丙基)环己烷-1，3-二酮为已知化合物，以及可使用环己烷-1，3-二酮和氯丙酮在碱性条件下制备，如下文所述。
式(III)化合物可商购或者可使用公知化学技术从可商购起始材料制备。例如，式(III)化合物的NH2-基团可经卤素基团的取代从2-卤代乙酸酯如2-氯代乙酸乙酯引入。技术人员理解的是，使用氮保护基团对于这种转化可为有益的。
可选择地，通过使用偶联剂如EDCI或使用本领域公知的其它酯化条件，可将N-保护的甘氨酸与式R1OH的醇偶联。
通过实施下列转化，可将式(IIa)化合物转化成式(I)化合物：
当R1为氢时：
(i)酯化-引入R1基团；
然后在所有情况中：
(ii)硫芳基化(thioarylation)-引入硫芳基(thioaryl group)；
(iii)乙酰化和芳香化-创建核心苯环和引入乙酰基；
并随后：
(iv)脱保护(脱酯化)-除去R1基团；
其中步骤(ii)和(iii)可按任一次序实施。
在一个实施方案中，提供具有式(IIb)的式(II)化合物或其盐：
Figure BDA0000140919920000051
其中R1选自氢、任选取代的烃基和任选取代的杂环基。
在一个实施方案中，提供本申请定义的具有式(IIb)的式(II)化合物或其盐作为药物中间体的用途。
在一个实施方案中，提供本申请定义的具有式(IIb)的式(II)化合物或其盐作为中间体用于制备式(I)化合物或其盐的用途。
式(IIb)化合物可通过以下方法制备：使用卤化剂以活化反应物或者转化成亚磺酰卤，使本申请定义的式(IIa)化合物与式(IVa)或(IVb)化合物反应：
Figure BDA0000140919920000061
例如，可使用氯化剂。适合的氯化剂的实例包括三氯异氰尿酸(TCCA)、磺酰氯和氯。
通过实施下列转化，可将式(IIa)化合物转化成式(I)化合物：
当R1为氢时：
(i)酯化-引入R1基团；
然后在所有情况中：
(ii)乙酰化并芳香化-创建核心苯环并引入乙酰基；
并随后：
(iii)脱保护(即，脱酯化)-除去R1基团。
在一个实施方案中，提供具有式(IIc)的式(II)化合物或其盐：
Figure BDA0000140919920000062
其中R1选自氢、任选取代的烃基和任选取代的杂环基。
在一个实施方案中，提供本申请定义的具有式(IIc)的式(II)化合物或其盐作为药物中间体的用途。
在一个实施方案中，提供本申请定义的具有式(IIc)的式(II)化合物或其盐作为中间体用于制备式(I)化合物或其盐的用途。
式(IIc)化合物可通过以下方法制备：使式(IIb)化合物与羟胺或其盐如羟胺盐酸盐反应。
通过实施下列转化，可将式(IIc)化合物转化成式(I)化合物：
当R1为氢时：
(i)酯化-引入R1基团；
然后在所有情况中：
(ii)乙酰化并芳香化-创建核心苯环并引入乙酰基；
并随后：
(iv)脱保护(脱酯化)-除去R1基团。
在一个实施方案中，提供具有式(IId)的式(II)化合物或其盐：
其中R1选自氢、任选取代的烃基和任选取代的杂环基。
在一个实施方案中，提供本申请定义的具有式(IId)的式(II)化合物或其盐作为药物中间体的用途。
在一个实施方案中，提供本申请定义的具有式(IId)的式(II)化合物或其盐作为中间体用于制备式(I)化合物或其盐的用途。
式(IId)化合物可通过以下方法制备：使式(IIa)化合物与羟胺或其盐如羟胺盐酸盐反应。
通过实施下列转化，可将式(IId)化合物转化成式(I)化合物：
当R1为氢时：
(i)酯化-引入R1基团；
然后在所有情况中：
(ii)硫芳基化-引入硫芳基；
(iii)乙酰化并芳香化-创建核心苯环并引入乙酰基；
并随后：
(iv)脱保护(脱酯化)-除去R1基团；
其中步骤(ii)和(iii)可按任一次序实施。
在另一方面，提供式(XI)化合物或其盐：
Figure BDA0000140919920000072
其中：
X为＝O、＝N-OH或＝N-OC(O)Me；
Y为
Figure BDA0000140919920000082
以及
Q为氢或氯。
式(XI)化合物可用于制备式(I)化合物，例如使用下面在方案VI中所述的路线。
在一个实施方案中，提供式(XIa)化合物：
Figure BDA0000140919920000083
式(XIa)化合物可通过与在由式(IIa)和(IVa)或(IVb)化合物制备式(IIb)化合物中所述的方法相似的方法由式(XII)化合物制备：
Figure BDA0000140919920000084
在另一实施方案中，提供式(XIb)化合物：
Figure BDA0000140919920000085
式(XIb)化合物可通过与由(IIb)制备式(IIc)化合物所述的方法相似的方法由式(XIa)化合物制备。
在一个实施方案中，“烃基”为由氢原子和1-15个碳原子组成的基团，其中烃基可为饱和的，部分饱和的或完全不饱和的，以及可含有直链，支化或环状元件。
在一个实施方案中，“杂环基”为4-12元的单环或二环的环系，其中所述杂环基含有1-4个各自选自N、S和O的杂原子，其中所述杂环基可为完全饱和的，部分饱和的或完全不饱和的。
本领域技术人员应认识到，某些本发明化合物可作为异构体存在，例如式(II)化合物。除非另有说明，本发明涵盖本申请所述化合物的所有异构形式及其混合物。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链的烷基。
提及的个别烷基如“丙基”仅特指直链形式，以及提及的个别支链烷基如“异丙基”仅特指支链形式。这种协定适用于在本说明书中描述的其它基团如烯基、炔基、烷氧基和烷酰基。
例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
在本说明书中，“C2-6烯基”包括C2-3烯基、丁烯基、异丁烯基、1，5-己二烯-3-基。
术语“C2-6炔基”的实例包括C2-3炔基、丁炔基、丙炔基和乙炔基。
术语“C1-6烷氧基”的实例包括C1-3烷氧基、叔丁氧基、异丙氧基、丁氧基、乙氧基和甲氧基。
术语“(C1-6烷基)-S(O)a-，其中a为0-2”的实例包括“(C1-6烷基)-S-”、“(C1-3烷基)-S(O)a-，其中a为0-2”、“(C1-3烷基)-S(O)2-”、异丙基硫基、丙基磺酰基、甲磺酰基和乙基硫基、丁烷亚磺酰基和异戊基亚磺酰基。
术语“C1-6烷氧基羰基”的实例包括C1-3烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基和异戊氧基羰基。
术语“C1-6烷基磺酰基”的实例包括C1-3烷基磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基和异丁基磺酰基。
术语“C1-6烷酰基”的实例包括C1-3烷酰基、甲酰基、乙酰基和丙酰基。
术语“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括N-(C1-3烷基)氨基、甲基氨基、异丙基氨基和异己基氨基。
术语“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括N，N-(C1-3烷基)2氨基、N，N-二甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基和N-戊基-N-乙基氨基。
术语“N-(C1-6烷酰基)-N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括N-(C1-3烷酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-丙酰基-N-(C1-6烷基)氨基、N-丙酰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基和N-乙酰基-N-环丙基氨基。
“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例包括N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N-异戊基氨基羰基、N-甲基氨基羰基和N-乙基氨基羰基。
“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例包括N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、N-异戊基-N-乙基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基和N-甲基-N-乙基氨基羰基。
“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例包括N-(C1-3烷基)氨磺酰基、N-异戊基氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基。
“N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例包括N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基、N-异戊基-N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
由本发明化合物(其中R1为氢)形成的盐可为碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或与有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三乙醇胺的盐。
本发明化合物(其中R1含有碱性基团)的盐例如为与例如无机酸或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)的酸加合盐。
本发明化合物(其中R1含有酸性基团)的盐例如为碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或与有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三乙醇胺的盐。
在一个实施方案中，R1为氢或任选取代的烃基。
在一个实施方案中，在“烃基”和“杂环基”上的任选取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基和(C1-6烷基)-S(O)a-，其中a为0-2。
在另一实施方案中，R1为氢或未取代的烃基。
在另一实施方案中，R1为氢。
在另一实施方案中，R1为任选取代的烃基。
在另一实施方案中，R1为未取代的烃基。
在另一实施方案中，R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、任选取代的苯基和任选取代的苄基；
在另一实施方案中，R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基；其中所述苯基和苄基任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或(C1-6烷基)-S(O)a-，其中a为0-2。
在另一实施方案中，R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基；其中所述苯基和苄基任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或(C1-6烷基)-S(O)a-，其中a为0-2。
在另一实施方案中，R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基。
在另一实施方案中，R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基。
在另一实施方案中，R1选自氢和C1-6烷基。
在另一实施方案中，R1选自氢和乙基。
在另一实施方案中，R1为C1-6烷基。
在另一实施方案中，R1为乙基。
在另一实施方案中，Q为氯。
在另一实施方案中，X为＝O或＝N-OH。
在另一实施方案中，X为＝N-OC(O)Me。
在另一实施方案中，X为＝O。
在另一实施方案中，X为＝N-OH。
因此，在一个实施方案中，提供如上所述的式(II)化合物或其盐，其中：
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基；其中所述苯基和苄基任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或(C1-6烷基)-S(O)a-，其中a为0-2；
X为＝O或＝N-OH；
Y为氢或
Figure BDA0000140919920000121
以及
Q为氢或氯。
在另一实施方案中，提供如上所述的式(II)化合物或其盐，其中：
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基；其中所述苯基和苄基任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或(C1-6烷基)-S(O)a-，其中a为0-2；
X为＝O或＝N-OH；
Y为氢或
Figure BDA0000140919920000122
以及
Q为氢或氯。
在另一实施方案中，提供如上所述的式(II)化合物或其盐作为药物中间体的用途，其中：
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基；其中所述苯基和苄基任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6-烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或(C1-6烷基)-S(O)a-，其中a为0-2；
X为＝O或＝N-OH；
Y为氢或
Figure BDA0000140919920000123
以及
Q为氢或氯。
在另一实施方案中，提供如上所述的式(II)化合物或其盐作为中间体用于制备式(I)化合物或其盐的用途，其中：
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基；其中所述苯基和苄基任选被一个或多个以下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或(C1-6烷基)-S(O)a-，其中a为0-2；
X为＝O或＝N-OH；
Y为氢或
Figure BDA0000140919920000131
以及
Q为氢或氯。
在另一实施方案中，提供如上所述的式(II)化合物或其盐，其中：
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基；
X为＝O或＝N-OH；
Y为氢或4-氯苯基硫基。
在另一实施方案中，提供如上所述的式(II)化合物或其盐作为药物中间体的用途，其中：
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基；
X为＝O或＝N-OH；
Y为氢或4-氯苯基硫基。
在另一实施方案中，提供如上所述的式(II)化合物或其盐作为中间体用于制备式(I)化合物或其盐的用途，其中：
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基；
X为＝O或＝N-OH；
Y为氢或4-氯苯基硫基。
在另一实施方案中，提供如上所述的式(II)化合物或其盐，其中：
R1选自C1-6烷基；
X为＝O或＝N-OH；
Y为氢或4-氯苯基硫基。
在另一实施方案中，提供如上所述的式(II)化合物或其盐作为药物中间体的用途，其中：
R1选自C1-6烷基；
X为＝O或＝N-OH；
Y为氢或4-氯苯基硫基。
在另一实施方案中，提供如上所述的式(II)化合物或其盐作为中间体用于制备式(I)化合物或其盐的用途，其中：
R1选自C1-6烷基；
X为＝O或＝N-OH；
Y为氢或4-氯苯基硫基。
本发明的另一方面提供制备式(I)的药物化合物或其盐或酯的方法，其包括使如上所述的式(IIc)化合物与乙酰化剂反应；其中R1的含义如上文所定义以及其中Q为氯；然后，任选与酸或碱反应。
与酸或碱的反应实现酯基团的水解(当R1不为氢时)以提供式(I)化合物或其盐。
中间体产物混合物可主要含有希望的式(V)酰胺或者它可含有式(V)酰胺和式(VI)酰亚胺的混合物，如方案(II)中所示：
Figure BDA0000140919920000141
方案(II)
通过在有机共溶剂如乙醇的存在下用水性酸(aqueous acid)处理，可将酰胺(V)和酰亚胺(VI)的混合物转化成主要为酰胺(V)。可选择地，可对混合物实施脱酯化(水解)条件，在这种条件下，酰亚胺基团转化成酰胺，以及分离的产物为式(I)化合物或其盐。任选可将酰胺(V)从溶剂如乙醇重结晶，以在脱酯化之前提高纯度。
在一个实施方案中，提供一种方法，其包括使如上所述的具有式(IIc)的式(II)化合物与乙酰化剂反应；其中R1的含义如权利要求1至8中所定义，以及其中Q为氯。
因此，在一个实施方案中，提供制备式(I)的药物化合物或其盐的方法，其包括使如上所述的式(IIc)化合物与乙酰化剂反应；其中R1的含义如上文所定义以及其中Q为氯；然后脱酯化，以提供式(I)化合物或其盐。
脱酯化方法可涉及与碱或与酸或在催化剂的存在下与氢反应。
在一个实施方案中，脱酯化方法可涉及与碱反应。
预料不到地发现，某些反应条件有利地不利于酰亚胺的形成。例如，通过将乙酸酐的量降至4摩尔当量并在85℃使用碘化钠，以保持反应时间约4.5小时。
适合的碱的实例为无机碱，例如金属氢氧化物，例如LiOH、NaOH或KOH。
如上文所讨论，已经发现式(IId)化合物预料不到地可用作制备药物化合物(I)或其盐的中间体。在本发明的另一方面，提供一种方法，其包括使如上所述的式(IId)化合物与乙酰化剂反应，其中R1如本申请所定义。
该反应的产物为酰胺(VI)和酰亚胺(VII)：
Figure BDA0000140919920000151
可将这些产物作为混合物用于后续阶段并且随后在合成中使用的水解条件导致酰亚胺转化成希望的酰胺，从而得到式(I)化合物或其盐。
涉及式(IIc)和(IId)化合物的乙酰化方法可在溶剂中进行，所述溶剂例如为芳烃溶剂，例如甲苯、二甲苯或均三甲苯，或者酮溶剂，例如甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)，羧酸溶剂，例如乙酸，或者醚溶剂，例如2-甲基四氢呋喃。
涉及式(IIc)和(IId)化合物的乙酰化方法最好在高温进行，例如最高约140℃。
本发明的另一方面提供改进的方法，其中式(IIc)或(IId)化合物与乙酰化剂的反应在碘盐(iodide salt)的存在下进行。
预料不到地发现，在反应中存在碘盐允许降低反应有效率地进行所需的温度。碘盐的实例为金属碘化物，例如KI、NaI、LiI和碘化铵的盐，例如(C1-6烷基)4NI，例如四-N-丁基碘化铵。通过在反应混合物中包含碘盐，可将这些方法所需的反应温度从平常高得多的温度降至80-100℃。亚化学计量的量的碘盐足以提供有利效果。
已经发明了其它条件，这些条件允许在不存在碘盐的情况下在有利地降低的温度有效率地反应。预料不到地，在反应中使用羧酸作为共溶剂导致在有利地降低的温度有效率地反应。
因此，本发明的另一方面提供改进的方法，其中式(IIc)或(IId)化合物与乙酰化剂的反应在羧酸共溶剂的存在下进行。
适合的羧酸共溶剂可为含有1-7个碳原子的羧酸，例如乙酸。
例如，使用二甲苯或均三甲苯和乙酸的50∶50混合物允许反应在不存在碘化物催化剂的情况下在105-110℃的温度进行，而在相同溶剂混合物中在5mo1％碘化钠或四丁基碘化铵的存在下，反应在95-100℃的更低温度进行。
本发明的另一方面提供改进的方法，其中涉及化合物(IIc)或(IId)的乙酰化方法在路易斯酸的存在下进行。路易斯酸的一个实例为FeCl3。预料不到地发现，路易斯酸的存在允许乙酰化方法在比否则所需要的温度低得多的温度有效率地进行。FeCl3的存在允许反应在低达70℃的温度进行。
乙酰化剂是技术人员公知的。可用于涉及式(IIc)和(IId)化合物的乙酰化方法的乙酰化剂包括乙酸酐、乙酰卤如乙酰氯，和硫代酯如硫代乙酸苯酯。发现在相当的条件下硫代乙酸苯酯比单独的乙酸酐得到较好的转化。可选择地，所述方法可使用其它酰化剂，例如苯甲酸酐或新戊酸酐。然后需要将这种反应产物中的酰胺基团水解并将所得的胺使用乙酰化剂乙酰化。
在又一实施方案中，本发明提供制备式(I)化合物的方法：
其包括使式(IIAA)化合物与酰化剂反应，接着脱酯化：
其中R1’为氢或C1-6烷基。
在一个实施方案中，R1’为氢或乙基。
在一个实施方案中，酰化剂为Ac2O。
在一个实施方案中，所述方法在二甲苯和碘化钠的存在下进行。
在又一实施方案中，本发明提供根据权利要求11至20中任一项定义的方法制备的式(I)化合物。
通过以下实施例说明本发明的各个方面。下面在方案(III)、(IV)、(V)和(VI)中说明三个路线。
具体实施方式
缩写和一般操作：
使用的分析技术包括气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱法(LC-MS)和超高效液相色谱-质谱法(UHPLC-MS)。将质谱法数据(m/z)与观察到的峰的归属一起提供。除非另有说明，核磁共振(NMR)数据在300MHz、400Mz或500Mhz在d6-二甲基亚砜中得到。使用标准缩写(s＝单峰，d＝二重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br＝宽峰)。使用的溶剂包括乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基叔丁基醚(MTBE)和乙酸(AcOH)。一般而言，反应在氮气气氛下进行。除非另作说明，操作在环境温度(室温，r.t.)，在搅拌下，进行数小时(h)或分钟(mins)。摩尔当量表示所述试剂相对于指定的限制试剂的摩尔当量。Rel vol(相对体积)表示溶剂相对于指定的限制试剂的单位质量的量，例如L/kg。Rel wt(相对重量)表示材料以重量计相对于指定的限制试剂的单位重量的量，例如kg/kg。HPLC、GC和NMR的测定(assay)对照充分表征的参考标准使用本领域公知的标准操作实施。TCCA＝三氯异氰尿酸。GC分析可在DB-1柱(30m x 0.25mm id，0.25μm)上，使用氮气作为运载气体，使用适当的温度梯度和火焰离子化检测实施。HPLC分析可在Waters Symmetry C18柱(150mm x 3.0mm，3.5μm)或Zorbax SB-C8柱(150mm x3.0mm，3.5μm)或Hichrom Ace苯基柱(50mm x 3.0mm，3μm)上实施，用TFA缓冲的适当的乙腈水梯度液和UV检测(230或250nm)洗脱。UHPLC在BEH C18柱(100mm x 2.1mm，1.7μm)或BEH苯基(100mm x 2.1mm，1.7μm)上用UV检测(250nm)实施，用分别用TFA或乙酸铵缓冲的适当的乙腈水梯度液洗脱。UHPLC-MS可使用+ve或-ve电喷雾离子化在3.5kV的毛细管电压和从10V升至60V的锥电压进行。LC-MS可在Hichrom Ace苯基柱(50mm x 3.0mm，3μm)上，使用用TFA缓冲的适当的乙腈水梯度液和UV检测(230nm)洗脱，使用组合的APCI/+ve电喷雾离子化实施。
Figure BDA0000140919920000181
方案(III)
(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯
将KOH(2.54kg，测定校正(corrected for assay)2.26kg，40.2摩尔)在水(4.0L)中的溶液历时30分钟添加至环己烷-1，3-二酮(4.53kg，测定校正4.51kg，40.2摩尔)在EtOH(16.2L)中的溶液，同时维持温度低于30℃。在室温搅拌15分钟后，将新鲜蒸馏的氯丙酮(4.39kg，测定校正3.83kg，41.4摩尔)缓慢添加至混合物，并维持25-28℃的温度。将所得浆液在室温搅拌19小时。然后将无机副产物通过过滤除去并在滤器上用EtOH(4.5L)洗涤。合并滤液，提供2-(2-氧代丙基)环己烷-1，3-二酮在EtOH中的溶液。测定(通过GC)：26.5％w/w；纯度(通过GC)：82.3面积％。将该溶液转移至反应器并在室温在搅拌下添加甘氨酸乙酯盐酸盐(6.41kg，测定校正6.17kg，44.2摩尔)，接着添加三水合乙酸钠(6.04kg，测定校正6.02kg，44.3摩尔)。将混合物用乙醇(28.9L)稀释，然后在回流下加热2小时。在30℃真空(-0.850至-0.900巴)除去EtOH，直到收集40L馏出物。在将残留物冷却至0℃后，添加水(15L)，同时维持0-5℃的温度。在此温度再次搅拌1小时后，将析出的固体通过过滤收集，然后在35℃用氮气抽气(nitrogen bleed)进行真空干燥，得到标题化合物，为固体；6.7kg；测定(通过1H NMR)：86.6％w/w；测定校正重量：5.80kg(61％，历经2个步骤)；纯度(通过GC)：96.0面积％；m/z：235(MH+)； 1 H NMR：(CDCl3)1.27-1.32(3H，t)，2.10-2.17(2H，m)，2.19(3H，s)，2.42-2.46(2H，t)，2.65-2.69(2H，t)，4.21-4.28(2H，m)，4.51(2H，s)和6.27(1H，s)。
合成(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯的备选操作
备选操作1
在室温将氢氧化钾(23.58g，测定校正20.0g，357毫摩尔)在水(36mL)中的溶液在搅拌下添加至1，3-环己烷二酮(39.97g，356毫摩尔)在乙醇(144mL)中的溶液(放热添加)。在20℃搅拌15分钟后，一次性添加重蒸氯丙酮(37.62g，测定校正33.9g，366毫摩尔)并将反应混合物在20℃搅拌20小时。通过过滤除去无机副产物(用乙醇(40mL)洗涤滤饼)并合并滤液，提供2-(2-氧代-丙基)环己烷-1，3-二酮，为含水乙醇溶液。向此溶液添加甘氨酸乙酯盐酸盐(54.73g，392毫摩尔)和无水乙酸钠(32.19g，392毫摩尔)。将反应混合物加热回流(75℃内温)达1小时，然后冷却至20℃并搅拌19小时。将混合物加热至回流(内温75℃)并添加水(116mL)，然后历时30分钟冷却至20℃。添加少量2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯作为种晶(10mg)，在几分钟后，观察到产物结晶。将浆液搅拌30分钟，然后冷却至5℃并搅拌18小时。将固体通过过滤收集，先后用水(2 x 80mL)和叔丁基甲基醚(2 x 80mL)洗涤，然后在40℃真空干燥20小时，提供(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯，为淡黄色结晶固体，41.77g(49.8％收率)。MP 105.1-105.4℃。测定(通过1H-NMR)：99.3％w/w。纯度(通过GC)：100面积％。
备选操作2
在反应容器1中，将氢氧化钾(11.78g，测定校正10.0g，178毫摩尔)在搅拌下溶解在水(72mL)中(高度放热)，然后将溶液冷却返回至20℃。添加1，3-环己烷二酮(20.0g，178毫摩尔)(放热添加)并将所得深红色溶液在20℃搅拌5分钟。一次性添加重蒸氯丙酮(18.9g，测定校正17.0g，184毫摩尔)(用乙醇(18mL)洗涤)并将反应混合物在20℃搅拌过夜。将所得2-(2-氧代丙基)环己烷-1，3-二酮溶液(体积124mL)分成4等份。将甘氨酸乙酯盐酸盐(6.85g，49.0毫摩尔)、无水乙酸钠(4.02g，49.0毫摩尔)、水(26.5mL)和乙醇(5.0mL)添加至反应容器2并开始搅拌。然后将一份上面制备的2-(2-氧代丙基)环己烷-1，3-二酮溶液(31mL)在搅拌下添加至反应容器2的内容物并将所得混合物加热至75℃，在此温度保持2小时，然后历时55分钟冷却至20℃。在20℃搅拌过夜后，将固体通过过滤收集，用水(10mL)，叔丁基甲基醚(2 x 10mL)洗涤，然后在40℃真空干燥20小时，提供(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，为米色固体，5.88g(56.0％收率)。MP 101.2-103.5℃。测定(通过1H-NMR)：95.3％w/w。纯度(通过GC)：99.25面积％。
备选操作3
将氢氧化钾(1.0摩尔当量)在水(0.9相对体积)中的溶液在搅拌下历时约1小时添加至1，3-环己烷二酮(1.0摩尔当量，限制试剂)在水(1.1相对体积)中的悬浮液，并维持温度低于30℃。此后，在15分钟之后，历时约4小时添加氯丙酮(1.03摩尔当量)，然后将反应混合物在20℃搅拌过夜。添加甘氨酸乙酯盐酸盐(1.1摩尔当量)和乙酸乙酯(2相对体积)，接着添加乙酸钠(1.1摩尔当量)和水(2相对体积)。将反应混合物在60℃加热2小时，然后冷却至50℃，其中将水相分离并丢弃。将MTBE(4相对体积)添加至有机相，将溶液温热返回至50℃，然后历时20分钟冷却至35℃。添加(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯晶种(0.0001摩尔当量)，并将混合物历时60分钟冷却至5℃并陈化过夜。将固体产物通过过滤收集，先后用水(2相对体积)和MTBE(2 x 2相对体积)洗涤，然后在40℃真空干燥，提供标题化合物，62％收率；纯度98％w/w。
[3-(4-氯-苯基硫基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙 酸乙酯
Figure BDA0000140919920000211
将TCCA(1.16kg，5.01摩尔)添加至二-(4-氯-苯基)二硫化物(4.83kg，测定校正4.80kg，16.7摩尔)在EtOAc(56L)中的溶液。将混合物冷却至0℃并在此温度保持45分钟。然后将(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(6.48kg，测定校正5.61kg，23.9摩尔)分三份添加(轻度放热)。在搅拌30分钟之后，移取样品用于HPLC分析，然后添加NaHCO3(1.12kg，13.3摩尔)在水(22.5L)中的溶液。将混合物历时30分钟温热至室温并且在再次搅拌15分钟之后，将固体副产物通过过滤除去并用EtOAc(6.5L)洗涤。合并滤液并分离各相。将水层分离并用EtOAc(11.2L)萃取。将有机层合并并且分析，其显示9.2％w/w的测定(通过HPLC)和77.7面积％的纯度(通过HPLC)。然后将有机溶液真空浓缩，直到剩余约10-12L的体积(馏出物体积约60L)。将EtOH(38.9L)添加至残留物并继续蒸馏，直到收集～35L馏出物，留下作为EtOH溶液的中间体[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯。将另外的EtOH(6.5L)添加至该溶液中，接着添加羟胺盐酸盐(2.15kg，30.9摩尔)和无水乙酸钠(2.60kg，测定校正2.55kg，31.1摩尔)并将混合物在回流下加热4小时。在历时1小时冷却至室温后，通过过滤收集固体产物。用50％v/v乙醇∶水(13L)洗涤反应器，并将其转移至滤器。在滤器上简单干燥之后，将湿产物转移至反应器并添加水(42L)。将混合物加热至50℃并搅拌30分钟，然后冷却返回至室温。将固体产物通过过滤收集，然后湿着添加返回至反应器中并在乙醇(19.4L)中在室温浆化30分钟。将固体通过过滤收集，先后用乙醇(9.7L)和新鲜乙醇(6.5L)洗涤，然后在40℃真空干燥，得到标题化合物，为固体；7.00kg；测定(通过1H NMR)：87.5％w/w；测定校正6.1kg(65％，历经2个步骤)；纯度(通过HPLC)：88.4面积％；m/z：393(MH+)； 1 H NMR：1.20-1.25(3H，t)，1.79-1.86(2H，m)，2.14(3H，s)，2.50-2.51(2H，t)，2.54-2.59(2H，t)，4.15-4.22(2H，m)，4.83(2H，s)，6.92-6.95(2H，d)，7.21-7.24(2H，d)和10.22(1H，s)。分离的中间体[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯样品的数据： 1 H NMR：(CDCl3)1.33-1.37(3H，t)，2.14-2.23(2H，m)，2.27(3H，s)，2.45-2.49(2H，t)，2.74-2.78(2H，t)，4.27-4.35(2H，m)，4.64(2H，s)，7.03-7.08(2H，d)和7.13-717(2H，d)。
用于合成中间体[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯的备选操作
在反应容器1中将二-(4-氯苯基)二硫化物(7.39g，25.7毫摩尔)溶解在EtOAc(86.5mL)中，同时在搅拌下将混合物冷却至5℃，得到淡黄色溶液。然后一次性添加磺酰氯(2.1mL，25.7毫摩尔)(轻微放热)，在15分钟后得到橙色溶液。在第二反应容器中，将2-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(8.65g，36.8毫摩尔)在搅拌下在EtOAc(34.6mL)中浆化，同时将混合物冷却至5℃。将上面制备的在反应容器1中的预冷却溶液历时10分钟分4等份添加至第二容器，并维持温度在5-10℃范围内，形成含有少量不溶物质的深棕色溶液。然后将混合物在搅拌下历时90分钟温热至室温。添加碳酸氢钠(1.73g，20.6毫摩尔)在水(34.6mL)中的溶液并将所得两相混合物搅拌15分钟。分离各层并丢弃水相。用硫酸镁干燥上面的有机相，随后将硫酸镁通过过滤除去，提供2-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯在乙酸乙酯中的溶液，重量132.6g。测定(通过HPLC)：8.4％w/w，因此得到11.1g 2-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(80％)。
用于合成[3-(4-氯苯基硫基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲 哚-1-基]乙酸乙酯的备选操作
备选操作1
在容器1中，将二-(4-氯苯)二硫化物(0.53摩尔当量)在搅拌下悬浮在乙酸乙酯(3.5相对体积)中并将混合物冷却至0℃。一次性添加磺酰氯(0.53摩尔当量)，用乙酸乙酯(0.5相对体积)洗涤残留物并将混合物在0℃搅拌约1小时。将(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(1.0摩尔当量，限制试剂)和乙酸乙酯(5相对体积)添加至容器2并在20℃搅拌混合物。将容器1内容物历时约30分钟添加至容器2中的混合物(用乙酸乙酯(0.5相对体积)洗涤残留物)。缓慢添加碳酸钠水溶液(1M，1.45摩尔当量)(气体逸出)，搅拌混合物，然后分离各层，丢弃下面的水相。将氯化钠(1.45摩尔当量)在水(5相对体积)中的溶液添加至有机相，搅拌混合物，然后分离各层，丢弃下面的水相。将有机层通过在大气压蒸馏浓缩至约4相对体积。将羟胺盐酸盐(1.0摩尔当量)在20℃添加至浓缩物，接着添加三丁基胺(1.0摩尔当量)和乙醇(2相对体积)并将所得混合物在60℃加热4小时。将混合物冷却至20℃，将固体通过过滤收集，用乙酸乙酯(2 x 2相对体积)洗涤，然后在40℃真空干燥，提供标题化合物，87.3％收率；纯度99％w/w。
备选操作2
在容器1中，将二-(4-氯苯)二硫化物(0.53摩尔当量)在搅拌下悬浮在乙酸乙酯(4相对体积)中，并将混合物冷却至5℃。一次性添加磺酰氯(0.53摩尔当量)，并将混合物在5℃搅拌约1小时。将(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(1.0当量，限制试剂)和乙酸乙酯(5相对体积)添加至容器2并在20℃搅拌混合物。将容器1内容物历时约30分钟添加至容器2中的混合物，用乙酸乙酯(0.5相对体积)洗涤残留物。添加三乙胺(1.0摩尔当量)并将混合物搅拌过夜。通过过滤除去固体副产物，用乙酸乙酯(1相对体积)洗涤滤饼并真空蒸发合并的滤液。将残留物溶解在乙酸乙酯(4相对体积)和乙醇(2相对体积)的混合物中，然后添加羟胺盐酸盐(1.0摩尔当量)和三丁基胺(1.0摩尔当量)。将混合物在60℃加热4小时，然后冷却至20℃。将产物通过过滤收集，用乙酸乙酯(2 x 2相对体积)洗涤，然后在40℃真空干燥，提供标题化合物，83％收率；纯度(通过HPLC)：95.95面积％。
备选操作3
在容器1中，将二-(4-氯苯)二硫化物(0.53摩尔当量)悬浮在乙酸乙酯(4相对体积)中并冷却至5℃。将混合物在5℃用氯处理15分钟，然后用氮气吹洗并真空脱气。将(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(1.0当量，限制试剂)和乙酸乙酯(4.5相对体积)添加至容器2并在20℃搅拌混合物。将容器1内容物历时约30分钟添加至容器2中的混合物，用乙酸乙酯(0.5相对体积)洗涤残留物。添加三乙胺(1.5摩尔当量)并将混合物搅拌过夜。将固体副产物通过过滤除去并用乙酸乙酯(1相对体积)洗涤。将羟胺盐酸盐(1.0摩尔当量)添加至另一个容器，接着添加合并的滤液。添加三丁基胺(1.0摩尔当量)和乙醇(2L/kg)并将所得混合物在60℃加热4小时。添加另外的羟胺盐酸盐(0.5摩尔当量)和三丁基胺(0.5摩尔当量)，然后将混合物在60℃加热4小时。将混合物冷却至20℃，将固体产物通过过滤收集，用乙酸乙酯(2 x 2相对体积)洗涤，然后在40℃真空干燥，提供标题化合物，80.1％收率；纯度(通过HPLC)：96.5面积％。
[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0000140919920000241
方法1
将[3-(4-氯-苯基硫基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(1.15kg，测定校正1.00kg，2.56摩尔)和粉状NaI(191.5g，1.28摩尔)在二甲苯(7.0L)中的搅拌浆液加热至85℃。然后历时1小时在83-85℃添加乙酸酐(1.06kg，测定校正1.05kg，10.2摩尔)。预计乙酰化肟为在此反应中形成的中间体。在此温度维持4.5小时后，将混合物冷却至45-50℃并真空除去溶剂(-830至-850毫巴)。向残留物添加二甲苯(7.0L)，接着添加水(2.0L)，并将混合物加热至60℃，得到2个澄清相。分离水层，并将有机相在45-50℃真空浓缩，直到收集～10L馏出物并在残留物中观察到结晶。将EtOH(2.0L)添加至残留物，然后将残留物在45-50℃真空浓缩。将另外的EtOH(2.0L)添加至残留物，然后将残留物历时30分钟冷却至10℃并在此温度保持1小时。将固体产物通过过滤收集，用EtOH(1.0L)洗涤，然后在40℃真空干燥12小时，得到粗[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯，为固体；0.70kg；测定(通过1H NMR)：96.8％w/w；测定校正0.68kg(64％)；纯度(通过HPLC)：97.9面积％。将粗[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(0.50kg)与来自以2.00kg(校正给料)规模(4.88kg总重)在EtOH(42.8L)中进行的两个类似制备的湿产物合并，并将混合物加热至75℃。在此温度保持15分钟后，将所得溶液历时2.5小时冷却至15℃，导致结晶。将固体产物通过过滤收集，在滤器上用EtOH(4.76L)洗涤，然后在40℃真空干燥，得到标题化合物，为固体；3.25kg；测定(通过1H NMR)：96.8％w/w；测定校正收率：3.15kg(63％)；纯度(通过HPLC)：98.6面积％；m/z：417(MH+)； 1 H NMR：1.12-1.24(3H，t)，1.87(3H，s)，2.40(3H，s)，4.15-4.22(2H，q)，5.23(2H，s)，6.97-7.00(2H，d)，7.09-7.12(1H，m)，7.28-7.38(3H，m)，7.48-7.51(1H，d)，9.50(1H，br s)。
方法2
将[3-(4-氯-苯基硫基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(571mg，测定校正500mg，1.11毫摩尔)在二甲苯(2.5mL)和乙酸(2.5ml)中的搅拌浆液加热至107℃。然后添加乙酸酐(481μl，4.45毫摩尔)。在加热至95-100℃达2小时后，HPLC分析显示在反应混合物中存在79面积％的[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(通过与参照物比较保留时间鉴别)。
方法3
在烧瓶1中，将碘化钠(171.6mg，1.14毫摩尔)在二甲苯(12.5mL)、乙酸(12.5ml)和乙酸酐(4.2mL，44.54毫摩尔)中的混合物加热至97℃。在烧瓶2中，将乙酸酐(4.2mL，44.5毫摩尔)在环境温度添加至[3-(4-氯苯基硫基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(10g，22.3mmol，测定校正)在二甲苯(12.5mL)和乙酸(12.5ml)中的搅拌浆液。将烧瓶2中的混合物历时2-3小时添加至烧瓶1中的混合物，并维持温度在97℃。在添加结束后，将反应在此温度再保持2小时。将反应混合物冷却至60℃并分成2个等份。将这些份中的一份冷却至室温并添加丙-1-醇(25mL)，接着添加水(25mL)，历时15分钟，导致析出。在搅拌1小时后，将固体产物通过过滤收集，用丙-1-醇(2 x10mL)洗涤并在40℃真空干燥，得到粗[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯，为固体；4.32g(91％，基于一半反应混合物的后处理(work up))。纯度(通过HPLC)：97.15面积％。
方法4
在容器1中将碘化钠(0.05mol equiv)在二甲苯(1.0相对体积)、乙酸(1.0相对体积)和乙酸酐(1.2摩尔当量)中的混合物在搅拌下加热至97-103℃。在容器2中，将乙酸酐(1.3摩尔当量)在19-25℃添加至[3-(4-氯苯基硫基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(1摩尔当量，限制试剂)在二甲苯(1.0相对体积)和乙酸(1.0相对体积)中的搅拌浆液。在此温度搅拌2小时后，将该混合物历时2.5小时添加至反应容器1中的溶液，并维持温度在98-102℃之间。用二甲苯(0.25相对体积)和乙酸(0.25相对体积)的混合物洗涤容器2，并添加至容器1。将反应混合物在98-102℃再保持1.5小时，然后冷却至60℃。添加二甲苯(0.9相对体积)，接着添加氯化钠(0.19相对重量)在水(1.5相对体积)中的温热(60℃)溶液，并将温度调节至60℃。将水层分离并丢弃。添加硫代硫酸钠(0.1摩尔当量)在水(0.5相对体积)中的温热(60℃)溶液，在混合后，将水层分离并丢弃。通过将庚烷(3相对体积)添加至有机层析出产物，同时维持温度在57-63℃之间。将所得浆液历时1小时冷却至20℃，然后将固体产物通过离心收集，用乙醇(3.0相对体积)洗涤并干燥，得到固体粗[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯，77％收率；纯度(通过UHPLC)：97.4面积％。
通过在搅拌下加热至80℃，将粗[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(限制试剂)溶解在乙腈(9.1相对体积)和水(4.5相对体积)的混合物中。将溶液冷却至15℃，然后，将所得固体产物通过离心收集，用乙醇(1.7相对体积)洗涤，然后干燥，得到固体[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯，92％收率；纯度(通过UHPLC)：99.4面积％。
方法5
在容器1中将碘化钠(0.0625摩尔当量)在二甲苯(1.99相对体积)、乙酸(0.27相对体积)和乙酸酐(1.27摩尔当量)中的混合物在搅拌下加热至102.5℃。在容器2中，在22℃将乙酸酐(1.27摩尔当量)添加至[3-(4-氯苯基硫基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(1摩尔当量，限制试剂)在二甲苯(2.24相对体积)和乙酸(0.27相对体积)中的搅拌浆液。在此温度搅拌30分钟之后，将此混合物历时50分钟添加至反应容器1内容物，并维持温度在102.5℃。将反应在此温度再保持2.5小时。将反应冷却至60℃并添加硫代硫酸钠(0.05摩尔当量)和水(0.5相对体积)。在混合并分离各层之后，丢弃下面的水层，然后真空蒸馏有机层，除去1.8相对体积的馏出物。将温度调节至95℃并通过添加庚烷(3相对体积)析出产物。将悬浮液历时1小时冷却至20℃，然后将固体产物通过过滤收集，用乙醇(2相对体积)洗涤并在40℃真空干燥，得到粗[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯，为固体；81％收率；纯度(通过UHPLC)：98.3面积％。
中间体[3-[(4-氯苯基)硫烷基]-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-4，5，6，7- 四氢-1H-吲哚-4-亚基]氨基乙酸的样品的制备和分离
将乙酸酐(4.33mL，45.8毫摩尔)添加至[3-(4-氯苯基硫基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(15g，38.2毫摩尔)在二甲苯(33.75mL)和乙酸(3.75mL)中的浆液并将混合物在室温搅拌约20分钟。将标题化合物的样品通过过滤分离并在40℃干燥。m/z 435/437(MH+)； 1 H NMR：7.27-7.23(2H，m)，7.00-6.96(2H，m)，4.92(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，2.68-2.59(4H，m)，2.19(3H，s)，1.90(3H，s)，1.89-1.81(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)。
[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸
Figure BDA0000140919920000271
向[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(3.16kg，测定校正3.05kg，7.3摩尔)在1-丙醇(15.3L)中的搅拌浆液添加NaOH水溶液(1M，15.3L)。然后将混合物在70℃加热2小时，冷却至40℃，然后添加MIBK(30.5L)，并将混合物再次加热至80℃。将所得两相混合物中的约20％从反应容器除去以单独处理。历时45分钟向剩余物添加盐酸水溶液(1M，13.4L)，然后将所得浆液历时1小时冷却至15℃并在此温度继续再搅拌30分钟。将固体产物通过过滤收集，先后用水(2×9.8L)和EtOAc(7.3L)洗涤，然后在滤器上干燥10分钟，然后在45℃真空干燥，得到标题化合物，为固体；2.15kg；测定(通过1H NMR)：99.4％w/w；测定校正2.14kg(94％)；纯度(通过HPLC)：99.5面积％；m/z：389(MH+)； 1 H NMR：1.86(3H，s)，2.34(3H，s)，5.11(2H，s)，6.97-7.00(2H，d)，7.08-7.11(1H，m)，7.27-7.30(3H，m)，7.47-7.50(1H，d)，9.50(1H，br s)。
备选操作1
将[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(30.0kg，72.0摩尔)、1-丙醇(120.6kg)和NaOH水溶液(1M，150.1kg)的混合物加热至68-72℃并在此温度保持16分钟。将所得溶液冷却至18-22℃，然后过滤以移除析出物并用水(15.0kg)洗涤滤器。将MIBK(240.3kg)添加至合并的滤液并将两相混合物加热至83-87℃。将盐酸水溶液(1M，60.0kg)历时约15分钟添加至热溶液，并维持反应温度在83和87℃之间，接着再添加相同的两份(52.6kg，历时约20分钟，和52.6kg，历时约20分钟)。将所得浆液历时2小时冷却至13-17℃并在此温度再继续搅拌15分钟。将固体产物通过过滤收集，先后用水(2×60kg)和EtOAc(81.1kg)洗涤，然后在滤器上使用氮气在40℃干燥，得到标题化合物，为白色固体；25.2kg(90％)
备选操作2
将[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(99.9kg，240摩尔)、乙醇(393kg)、水(450kg)和NaOH水溶液(10M，72.3kg)的混合物加热至59-65℃并在此温度保持30分钟。将所得溶液冷却至17-23℃，然后过滤以移除析出物并用水(50.9kg)洗涤滤器。将MIBK(403kg)添加至合并的滤液并将混合物加热至55-65℃。将盐酸水溶液(10M，65.0kg)和水(496kg)的混合物历时约45分钟添加至热溶液，并将反应温度维持在指定范围内。将所得浆液历时约60分钟冷却至12-18℃并在此温度保持过夜。将固体产物通过离心收集，先后用水(396kg)和乙醇(249kg)洗涤，然后在60℃的最高夹套温度真空干燥，得到标题化合物，为白色固体；79.1kg(94％)；纯度(通过HPLC)：99.5面积％。
路线2
Figure BDA0000140919920000291
方案(IV)
[4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0000140919920000292
将(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(59.55g，纯度校正54.06g，0.23摩尔)、羟胺盐酸盐(24.44g，纯度校正23.95g，0.345摩尔)和三水合乙酸钠(47.14g，纯度校正46.90g，0.345摩尔)在水(108mL)和EtOH(540mL)中的搅拌的混合物在回流下加热2.5小时。然后将混合物冷却至10℃，将固体产物通过过滤收集，然后在40℃真空干燥，得到标题化合物，为E-和Z-异构体混合物；55.4g；测定(通过HPLC)：99.0％w/w；测定校正收率：54.8g(95.3％)；纯度(通过HPLC)：98.9面积％，为2个产物峰的总和；LC-MSm/z：对于每个产物峰，250。
[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸
将[4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(2.068g，纯度校正2.00g，8.0毫摩尔)、乙酸酐(12.37g，纯度校正12.24g，0.120摩尔)和四丁基碘化铵(2.997g，纯度校正2.953g，8.0毫摩尔)在二甲苯(16mL)中的搅拌的混合物在回流下加热2小时。预计乙酰化肟为在此反应中形成的中间体。在冷却至室温后，在50℃真空除去乙酸酐和二甲苯。将水(10mL)添加至粘稠残留物并将混合物在50℃真空蒸发至干。在冷却至室温后，将CH2Cl2(20mL)添加至残留物并继续搅拌10分钟。通过过滤除去不溶固体物质并真空浓缩滤液。将二甲苯(20mL)添加至残留物，继续搅拌10分钟，然后通过过滤除去一些额外的固体物质。在50℃真空浓缩滤液并将EtOAc(20mL)添加至残留物，得到产物混合物，为EtOAc溶液；纯度(通过HPLC)：9.67面积％的(4-乙酰基氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯和74.79面积％的(4-二乙酰基氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯；LC-MS显示m/z：275和317，二者均符合MH+。
向TCCA(0.326g，纯度校正0.316g，1.36毫摩尔)在EtOAc(10mL)中的溶液添加二(4-氯苯基)二硫化物(1.18g，纯度校正1.14g，4.0毫摩尔)。将上面制备的(4-乙酰基氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯和(4-二乙酰基氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯的溶液历时10分钟滴加至混合物。在搅拌1小时后，通过过滤除去不溶固体物质。在40℃真空浓缩滤液并将EtOH(10mL)添加至残留物，得到产物混合物，为EtOH溶液；纯度(通过HPLC)：87.47面积％，为[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯和[3-(4-氯苯基硫基)-4-二乙酰基氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯的混合物；m/z：417和459，二者均符合MH+。将NaOH(0.326g，纯度校正0.319g，8.0毫摩尔)在水(10mL)中的溶液添加至上面制备的[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯和[3-(4-氯苯基硫基)-4-二乙酰基氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯在EtOH中的混合物。在2小时后，在35℃真空除去EtOH。将残留水层用EtOAc(10mL)洗涤，用水(10mL)稀释，然后用盐酸水溶液酸化至pH 4。将所得产物通过过滤收集，然后在EtOH(10mL)中在50℃浆化15分钟。在冷却返回至室温后，将固体通过过滤收集，用EtOH(4.0mL)洗涤，然后在40℃真空干燥，得到标题化合物，为固体；1.1g(35.4％，历经3个步骤)；纯度(通过HPLC)：98.24面积％。
路线3
Figure BDA0000140919920000311
方案(V)
[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸
Figure BDA0000140919920000312
将LiOH(1.79g，测定校正1.77g，42.2毫摩尔)溶液添加至[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(7.5g，测定校正5.33g，14.1毫摩尔)在THF(27mL)和MeOH(27mL)的混合物中的搅拌的溶液。将混合物搅拌1小时。将溶剂在45℃真空(45毫巴)除去，直到混合物体积为～20mL。添加水(27mL)和CH2Cl2(27mL)并将混合物搅拌5分钟。分离各层，将浓盐酸水溶液(5mL)添加至水层并将所得固体产物通过过滤收集并用水(5mL)洗涤。在室温将这种粗湿产物在EtOAc(20mL)、CH2Cl2(20mL)和庚烷(20mL)的混合物中浆化。在滤器上简单地干燥产物，得到标题化合物；4.64g；测定(通过1H NMR)：89.3％w/w；测定校正收率：4.14g(84％)；纯度(通过LC)：99.1面积％；m/z：350(MH+)； 1 H NMR：1.99-2.05(2H，m)，2.16(3H，s)，2.26-2.31(2H，t)，2.73-2.77(2H，t)，4.83(2H，s)，6.95-6.99(2H，d)，7.23-7.27(2H，d)。
路线3A
[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸的备选 合成
Figure BDA0000140919920000321
2-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸
Figure BDA0000140919920000322
将2-(2-氧代丙基)环己烷-1，3-二酮(通过将乙醇溶液真空蒸发至干来制备)(20.0g，119毫摩尔)和甘氨酸(17.9g，238毫摩尔)在乙酸(100mL)中的搅拌的混合物在回流下加热1.5小时，然后冷却至室温。然后添加水(100mL)，并将混合物真空蒸发成粘稠油状物。将丙酮(200mL)和水(40mL)添加至残留物并将混合物在室温搅拌30分钟，然后，通过过滤收集固体并保留滤液。将固体在室温用另外的丙酮(100mL)和水(20mL)浆化，然后通过过滤除去。将合并的滤液真空浓缩，然后溶解在氢氧化钠水溶液(1M，200mL)中，添加少量10M氢氧化钠以使pH达到14。在用乙酸乙酯(2 x 100mL)洗涤后，通过添加盐酸水溶液(5M，60mL)酸化混合物，然后添加氯化钠(50g)。在搅拌4小时后，将固体产物通过过滤收集，用丙酮(2 x 25mL)洗涤，然后在40℃真空干燥，得到标题化合物，为橙棕色固体；7.45g(30％)；纯度(通过HPLC)：99.1面积％；m/z：208(MH+)； 1 H-NMR：13.2(1H，br s)，6.02(1H，s)，4.67(2H，s)，2.65(2H，t，J＝6.2Hz)，2.29-2.24(2H，m)，2.10(3H，s)，2.02-1.95(2H，m)。
[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸
Figure BDA0000140919920000323
在反应烧瓶1中，在室温将磺酰氯(0.2mL，2.5毫摩尔)在搅拌下缓慢添加至二-(4-氯苯)二硫化物(0.72g，2.5毫摩尔)在乙酸乙酯(7.5mL)中的溶液。添加完毕后，将混合物再搅拌60分钟。然后在反应烧瓶2中，在室温将反应烧瓶1内容物历时5分钟添加至2-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸(0.9g，4.3毫摩尔)在乙酸乙酯(7.5mL)中的搅拌的悬浮液。将反应烧瓶1用乙酸乙酯(2mL)洗涤，并将其转移至反应烧瓶2中。继续搅拌1小时，然后通过添加水(15mL)淬灭反应。在留置过夜后，将氢氧化钠水溶液(1M，25mL)在搅拌下添加至两相混合物，接着添加少量10M氢氧化钠，以使pH达到14。分离各层，将水相用乙酸乙酯(25mL)洗涤，然后使用盐酸水溶液(5M，7ml)酸化。在室温搅拌之后，将最初析出的油状物固化并通过过滤收集，然后用水(2x 10mL)洗涤，并在40℃真空干燥，留下标题化合物，为淡棕色固体；1.0g(66％)；纯度(通过HPLC)：79.5面积％；m/z：350/352(MH+)； 1 H-NMR：13.3(1H，br s)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，4.84(2H，s)，2.75(2H，t，J＝5.9Hz)，2.28(2H，t，J＝6.1Hz)，2.16(3H，s)，2.03-1.97(2H，m)。
[3-(4-氯苯基硫基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙 酸
Figure BDA0000140919920000331
将[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸(4.0g，测定校正3.57g，10.2毫摩尔)、羟胺盐酸盐(1.05g，测定校正1.04g，15.0毫摩尔)和无水乙酸钠(1.24g，测定校正1.23g，15.0毫摩尔)在EtOH(40mL)中的混合物在回流下加热6小时。在冷却至0℃后，将固体产物通过过滤收集，然后在EtOH(14mL)和水(14mL)的混合物中在室温浆化15分钟。将固体通过过滤收集，用丙酮(14mL)洗涤，然后在滤器上干燥，得到标题化合物；3.42g；测定(通过NMR)：95.3％w/w；测定校正收率：3.26g(87％)；m/z：365(MH+)；1.79-1.83(2H，m)，2.13(3H，s)，2.54-2.59(4H，t)，4.73(2H，s)，6.91-6.98(2H，d)，7.20-7.25(2H，d)，10.23(1H，br s)。
[3-(4-氯苯基硫基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙 酸的备选合成
将氢氧化钠水溶液(1M，10mL，10毫摩尔)和水(20mL)添加至[3-(4-氯-苯基硫基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(4.0g，10.2毫摩尔)和乙醇(40mL)的搅拌的悬浮液，并将混合物温热至40℃。在此温度1.5小时后，将反应混合物冷却至室温并保持过夜。将悬浮液再次加热至33℃并将乙酸(1.7mL，29.7毫摩尔)添加至所得溶液。将混合物冷却至室温，将固体产物通过过滤收集，用水(2 x 20mL)洗涤，然后在30℃真空干燥，提供标题化合物，为固体；2.94g(79％)；纯度(通过HPLC)：98.9面积％。
[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸
Figure BDA0000140919920000341
将[3-(4-氯-苯基硫基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸(1.0g，测定校正0.9g，2.6毫摩尔)、NaI(0.20g，1.3毫摩尔)和乙酸酐(1.0mL，10.6毫摩尔)在二甲苯(6.7mL)中的混合物在85℃加热5小时。预计乙酰化肟为在此反应中形成的中间体。在冷却至室温后，通过UPLC-MS分析样品，显示39面积％的[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸，保留时间与可信样品一致。
合成2-(4-乙酰氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸
Figure BDA0000140919920000342
2-[4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸
Figure BDA0000140919920000343
在搅拌下将2-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)乙酸(4.0g，19毫摩尔)、羟胺盐酸盐(2.0g，29毫摩尔)和无水乙酸钠(2.4g，29毫摩尔)在乙醇(40mL)中的混合物在回流下加热6小时。在冷却至室温并保持过夜后，将混合物进一步冷却至4℃。将固体产物通过过滤收集，先后用水(15mL)和乙醇(15mL)洗涤，然后在40℃真空干燥，得到标题化合物，为淡棕色固体；3.68g(86％)；纯度(通过HPLC)：96.7面积％；m/z：223(MH+)； 1 H-NMR：9.82(1H，br s)，6.48(1H，d，J＝0.90Hz)，4.58(2H，s)，2.56-2.51(2H，m)，2.29-2.24(2H，m)，2.09(3H，s)，1.86-1.79(2H，m)。
2-(4-乙酰氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸
Figure BDA0000140919920000351
在反应烧瓶1中，在室温将乙酸酐(1.0mL，10.6毫摩尔)添加至2-[4-(羟基亚氨基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]乙酸(2.0g，9.0毫摩尔)在乙酸(10mL)和二甲苯(10mL)的混合物中的搅拌的浆液(轻度放热添加)，然后将混合物在搅拌下保持75分钟。其间，向反应烧瓶2添加乙酸(5mL)、二甲苯(5mL)、乙酸酐(2.6mL，27.5毫摩尔)和碘化钠(270mg，1.80毫摩尔)，并将混合物在搅拌下加热至90-100℃。将反应烧瓶1内容物历时1.5小时以等分部分转移至反应烧瓶2，同时维持反应温度在90-100℃。用二甲苯(2mL)和乙酸(2mL)的混合物洗涤反应烧瓶1，并将其转移至反应烧瓶2中。随后，将反应混合物在100℃再维持2.5小时，然后冷却至室温。从反应烧瓶中的粘稠残留物滗析液相，并先后用乙酸(5mL)和二甲苯(5mL)洗涤残留物。将滗析的液体和洗涤液合并并且真空蒸发至干，留下深棕色残留物。HPLC和LC-MS分析显示29.2面积％的峰给出m/z 247(MH+)。
路线4
Figure BDA0000140919920000352
方案(VI)
3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-酮
Figure BDA0000140919920000361
在冰-水浴中冷却的反应烧瓶1中，将磺酰氯(1.7mL，21毫摩尔)在搅拌下缓慢添加至二-(4-氯苯)二硫化物(6.0g，21毫摩尔)在乙酸乙酯(45mL)中的溶液。在添加完毕后，将混合物在室温搅拌30分钟。然后在冰-水浴中冷却的反应烧瓶2中，将反应烧瓶1内容物历时1小时添加至2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-酮(5.0g，33.5毫摩尔)在乙酸乙酯(22.5mL)中的搅拌的悬浮液，在添加过程中添加另外的乙酸乙酯以保持非均相反应混合物可流动。用乙酸乙酯(10mL)洗涤反应烧瓶1，并将其转移至反应烧瓶2中。继续搅拌过夜，同时将粘稠的非均相混合物温热至室温。将固体产物通过过滤收集，用乙酸乙酯(2 x 15mL)洗涤，然后在40℃真空干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体；8.62g(88％)；纯度(通过HPLC)：94.3面积％；m/z：292/294(MH+)； 1 H-NMR：11.77(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，6.95(2H，d，J＝8.1Hz)，2.80-2.74(2H，m)，2.29-2.21(2H，m)，2.16(3H，s)，2.05-1.95(2H，m)。
N-[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-亚基]羟基胺
Figure BDA0000140919920000362
将三丁基胺(6.6mL 28毫摩尔)添加至3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-酮(8.0g，27毫摩尔)和羟胺盐酸盐(1.9g，27毫摩尔)在乙醇(40mL)中的搅拌的悬浮液。将混合物加热至65℃并在此温度维持4小时，然后冷却至室温并留置过夜。添加另外的羟胺盐酸盐(0.15g，2.2毫摩尔)和三丁基胺(1.0mL，4.2毫摩尔)，并将混合物再次加热至65℃达另外2小时。在冷却至室温后，将固体产物通过过滤收集，用乙醇(2 x 10mL)洗涤，然后在真空烘箱中于40℃干燥，得到标题化合物，为灰白色固体；5.71g(68％)；纯度(通过HPLC)：96.3面积％；m/z：307/309(MH+)； 1 H-NMR：11.26(1H，s)，10.20(1H，s)，7.23(2H，m)，6.92(2H，m)，2.62-2.58(2H，m)，2.56-2.52(2H，m)，2.12(3H，s)，2.83-1.76(2H，m)。
N-[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]乙酰胺
Figure BDA0000140919920000371
在反应烧瓶1中，在室温将乙酸酐(1.1mL，11.6毫摩尔)添加至N-[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-亚基]羟基胺(3.0g，9.8毫摩尔)在乙酸(15mL)和二甲苯(15mL)的混合物中的搅拌的浆液(轻度放热添加)，然后将混合物在搅拌下保持45分钟。其间，向反应烧瓶2添加乙酸(7.5mL)、二甲苯(7.5mL)、乙酸酐(1.1mL，11.6毫摩尔)和碘化钠(70mg，0.47毫摩尔)，并将混合物在搅拌下加热至110℃。将反应烧瓶1内容物历时2小时以等分部分转移至反应烧瓶2，同时维持反应温度在110℃。用二甲苯(2mL)和乙酸(2mL)的混合物洗涤反应烧瓶1，并将其转移至反应烧瓶2。随后，将反应混合物在110℃再维持3小时，然后冷却至室温并保持过夜。将反应混合物真空蒸发至干，留下深棕色固体残留物。通过色谱法在硅胶上纯化这种残留物，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物，为灰白色固体；2.74g(85％)；纯度(通过HPLC)：95.6面积％；m/z：331/333(MH+)； 1 H-NMR：11.84(1H，s)，9.45(1H，s)，7.45(1H，d，J＝7.7Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.04(1H，t，J＝7.9Hz)，6.98(2H，d，J＝8.2Hz)，2.40(3H，s)，1.84(3H，s)。
[4-乙酰基氨基-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0000140919920000372
将N-[3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]乙酰胺(1.0g，3.0毫摩尔)、无水碳酸钾(0.63g，4.6毫摩尔)、丙酮(10mL)和溴乙酸乙酯(0.50mL，4.5毫摩尔)的混合物在回流下加热1.5小时，然后冷却至室温并在此温度搅拌过夜。在回流下再加热1小时之后，将混合物冷却至室温。添加水(2 x 10mL)，将固体产物通过过滤收集，用水(10mL)洗涤，然后在真空烘箱中于40℃干燥，得到标题化合物，为灰白色固体；1.16g(92％)；纯度(通过HPLC)：95.4面积％；m/z：417/419(MH+)； 1 H-NMR：9.52(1H，s)，7.45(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，t，J＝8.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，5.24(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，2.39(3H，s)，1.86(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)。

Claims (25)

1.式(X)化合物或其盐：
其中：
X为＝O、＝N-OH或＝N-OC(O)Me；
Y为氢或
Figure FDA0000140919910000012
Q为氢或氯；以及
Z为氢或-CH2COOR1，其中R1选自氢、任选取代的烃基和任选取代的杂环基；
条件是：当Y为氢时，Z不为氢。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(II)：
Figure FDA0000140919910000013
其中：
R1选自氢、任选取代的烃基和任选取代的杂环基；
X为＝O、＝N-OH或＝N-OC(O)Me；
Y为氢或
Figure FDA0000140919910000014
以及
Q为氢或氯。
3.权利要求2的式(II)化合物或其盐，其中：
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、任选取代的苯基和任选取代的苄基。
4.权利要求2的式(II)化合物或其盐，其中：
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基；其中所述苯基和苄基任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或(C1-6烷基)-S(O)a-，其中a为0-2。
5.权利要求2的式(II)化合物或其盐，其中：
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基。
6.权利要求2至5中任一项的式(II)化合物或其盐，其中Y为氢。
7.权利要求2至5中任一项的式(II)化合物或其盐，其中Y为4-氯苯基硫基。
8.权利要求2至5中任一项的式(II)化合物或其盐，其中X为＝O。
9.权利要求2至5中任一项的式(II)化合物或其盐，其中X为＝N-OH。
10.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(XI)：
其中：
X为＝O、＝N-OH或＝N-OC(O)Me；
Y为
Figure FDA0000140919910000022
以及
Q为氢或氯。
11.权利要求10的式(XI)化合物或其盐，其中Y为4-氯苯基硫基。
12.权利要求10的式(XI)化合物或其盐，其中X为＝O或＝N-OH。
13.权利要求2至9中任一项的式(II)化合物或其盐作为药物中间体的用途。
14.权利要求2至9中任一项的式(II)化合物或其盐作为中间体在制备式(I)化合物中的用途。
15.一种方法，其包括使具有式(IIc)的式(II)化合物与乙酰化剂反应，
其中式(IIc)的化合物为：
其中R1的含义如权利要求2至9中所定义，以及其中Q为氯。
16.一种方法，其包括使具有式(IId)的式(II)化合物与乙酰化剂反应，其中式(IId)的化合物为：
Figure FDA0000140919910000032
其中R1的含义如权利要求2至9中所定义。
17.权利要求15或权利要求16的方法，其中所述乙酰化剂为乙酸酐。
18.权利要求15至17中任一项的方法，其中所述反应在碘盐的存在下进行。
19.权利要求15至17中任一项的方法，其中所述反应在路易斯酸的存在下进行。
20.权利要求15至17中任一项的方法，其中所述反应在羧酸共溶剂的存在下进行。
21.用于制备式(I)化合物的方法：
Figure FDA0000140919910000041
其包括使式(IIAA)化合物与酰化剂反应，接着脱酯化，
其中式(IIAA)化合物为：
Figure FDA0000140919910000042
其中R1’为氢或C1-6烷基。
22.权利要求21的方法，其中R1’为氢或乙基。
23.权利要求21或22的方法，其中所述酰化剂为乙酸酐。
24.权利要求21至23中任一项的方法，其在二甲苯和碘化钠的存在下进行。
25.式(I)化合物，其根据权利要求15至24中任一项定义的方法制备。
CN201080039492.5A 2009-07-06 2010-07-05 制备4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1h-吲哚-1-乙酸的中间体和方法 Expired - Fee Related CN102482214B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22316309P 2009-07-06 2009-07-06
US61/223,163 2009-07-06
PCT/GB2010/051100 WO2011004182A1 (en) 2009-07-06 2010-07-05 Intermediates and processes for the preparation of 4- (acetylamino) ) -3- [ (4-chloro-phenyl) thio] -2-methyl-1h-indole-1-acetic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102482214A true CN102482214A (zh) 2012-05-30
CN102482214B CN102482214B (zh) 2014-08-27

Family

ID=42780497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080039492.5A Expired - Fee Related CN102482214B (zh) 2009-07-06 2010-07-05 制备4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1h-吲哚-1-乙酸的中间体和方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8227622B2 (zh)
EP (1) EP2451780B1 (zh)
JP (1) JP5675800B2 (zh)
KR (1) KR101752932B1 (zh)
CN (1) CN102482214B (zh)
AR (1) AR077457A1 (zh)
AU (1) AU2010270050B9 (zh)
BR (1) BR112012000353B1 (zh)
CA (1) CA2767132C (zh)
ES (1) ES2426679T3 (zh)
HK (1) HK1169404A1 (zh)
IL (1) IL217088A0 (zh)
MX (1) MX2012000229A (zh)
RU (1) RU2551852C2 (zh)
SG (1) SG177286A1 (zh)
TW (1) TW201118067A (zh)
WO (1) WO2011004182A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104817544A (zh) * 2015-03-23 2015-08-05 三峡大学 一种四氢吲哚-4-酮肟类药物,制备方法及其应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6472419B2 (ja) * 2015-09-30 2019-02-20 富士フイルム株式会社 芳香族化合物の製造方法
JP6452584B2 (ja) * 2015-09-30 2019-01-16 富士フイルム株式会社 芳香族化合物の製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1795174A (zh) * 2003-05-27 2006-06-28 阿斯利康(瑞典)有限公司 新型取代的3－硫吲哚
CN101102999A (zh) * 2005-01-13 2008-01-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备取代的吲哚的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6916841B2 (en) 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO2001032621A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
US6933316B2 (en) 2001-12-13 2005-08-23 National Health Research Institutes Indole compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
GB0428100D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Astrazeneca Ab Chemical processes & intermediates
GB0500643D0 (en) 2005-01-13 2005-02-23 Renovo Ltd Medicaments
GB2422831A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
CN102558021A (zh) 2006-05-26 2012-07-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物
AU2007256564A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Neurokey A/S Use of cannabinoid receptor agonists as hypothermia inducing drugs for the treatment of ischemia
EP2040688B1 (en) 2006-06-28 2014-04-02 Sanofi New cxcr2 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1795174A (zh) * 2003-05-27 2006-06-28 阿斯利康(瑞典)有限公司 新型取代的3－硫吲哚
CN101102999A (zh) * 2005-01-13 2008-01-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备取代的吲哚的方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104817544A (zh) * 2015-03-23 2015-08-05 三峡大学 一种四氢吲哚-4-酮肟类药物,制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2767132C (en) 2017-06-20
MX2012000229A (es) 2012-01-25
US20110046394A1 (en) 2011-02-24
CA2767132A1 (en) 2011-01-13
RU2012103466A (ru) 2013-08-20
AU2010270050A1 (en) 2012-02-02
WO2011004182A1 (en) 2011-01-13
BR112012000353B1 (pt) 2020-06-02
RU2551852C2 (ru) 2015-05-27
AR077457A1 (es) 2011-08-31
JP2012532186A (ja) 2012-12-13
IL217088A0 (en) 2012-02-29
KR20120030525A (ko) 2012-03-28
SG177286A1 (en) 2012-02-28
AU2010270050B9 (en) 2013-06-27
KR101752932B1 (ko) 2017-07-03
ES2426679T3 (es) 2013-10-24
EP2451780A1 (en) 2012-05-16
BR112012000353A2 (pt) 2017-06-13
EP2451780B1 (en) 2013-06-19
HK1169404A1 (en) 2013-01-25
TW201118067A (en) 2011-06-01
AU2010270050B2 (en) 2013-06-06
CN102482214B (zh) 2014-08-27
JP5675800B2 (ja) 2015-02-25
US8227622B2 (en) 2012-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195182B (en) Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl
CN102482214B (zh) 制备4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1h-吲哚-1-乙酸的中间体和方法
CA2106642C (en) Carbazolone derivatives and process for preparing the same
WO2003076374A1 (fr) Procede de production de derive d'acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique
KR100966209B1 (ko) 디벤조[ｂ,ｆ]아제핀 중간체
EP1789412B1 (en) Crystalline alfuzosin base
EP1375487B1 (en) Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compounds
US4021469A (en) Process for preparing N-phenylcarbamates
KR100720220B1 (ko) 치환 아닐린 화합물의 제조방법
CA3082972C (en) Indole (sulfomyl) n-hydroxy benzamide derivatives as selective hdac inhibitors
Regnier et al. Solvent-free one-pot four-component synthesis of 2-aminomorpholines. Access to related diaminoalcohols
EP1466907B1 (en) Process for producing quinazolin-4-one and derivative thereof
EP3144393A1 (en) A synthetic pathway towards apremilast
WO2008098527A1 (en) Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole
UA113281C2 (xx) Поліпшений спосіб отримання 1-заміщених 2-трифторметил-5-алкілпіридинів
US20010012901A1 (en) Sulphonyl compounds for use as linkers in solid phase and combinatorial synthesis
CN112225708B (zh) 一种莫沙必利中间体的制备方法
HU217445B (hu) Eljárás 2-{4-[4-(4-klór-1-pirazolil)-butil]-1-piperazinil}-pirimidin előállítására
WO2001087837A1 (en) Process and intermediates for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol or acid addition salts thereof
NO179903B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et halogenacetamidderivat samt et pyrrolidinylacetamidderivat
CN115819348A (zh) 一种制备n-芳基吡唑类化合物的工艺
Levai et al. Nucleophilic Substitution in the Azomethine Series: An Improved Synthesis of 1, 4-Dihydropyridines
KR100377578B1 (ko) 온단세트론 및 그의 염의 제조방법
US20040229958A1 (en) Synthesis of N-methyl-N-phenylaminoacrolein
JP2008007441A (ja) ３−（ヒドロキシ又はアルコキシ）−４−アルコキシ−６−ニトロ安息香酸化合物の製法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140827

Termination date: 20210705