CN115819348A - 一种制备n-芳基吡唑类化合物的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N‑芳基吡唑类化合物合成技术领域，具体涉及一种制备N‑芳基吡唑类化合物的工艺。本发明的工艺为：在乙酸乙酯中，以N‑芳基‑3‑吡唑烷酮类化合物为原料，与碘、叔丁基过氧化氢在空气、室温或45℃条件下，反应制得N‑芳基吡唑类化合物。本发明通过碘促氧化法使N‑芳基‑3‑吡唑烷酮类化合物发生脱氢芳构化，制备得到N‑芳基吡唑类化合物，反应条件温和、操作步骤和后处理过程简单、产率高。
Description
技术领域
本发明涉及N-芳基吡唑类化合物合成技术领域，具体涉及一种制备N-芳基吡唑类化合物的工艺。
背景技术
含氮杂环分子骨架广泛存在于天然产物、功能材料、药物及相关的生物活性分子化合物中，并得到了广泛的应用。发展高效的含氮杂环化合物的合成方法一直是有机合成研究的热点之一。N-芳基取代吡唑作为其中重要的组成骨架，一直以来都是研究的热点。例如，塞来昔布(Celebrex)，用于缓解骨关节炎的症状和体征、缓解成人类风湿关节炎的症状和体征、治疗成人急性疼痛；农药氟虫腈，由拜耳公司发现，具有杀虫谱广等特性，能防治蔬菜、水稻和棉花等鳞翅目害虫。
目前已经开发出许多用于合成N-芳基吡唑类化合物的方法。其中，通过N-芳基肼与1，3-二羰基化合物或其替代物的环缩合反应，合成N-芳基吡唑最为常见。但是该方法对于不对称1，3-二酮通常是形成两个区域选择性异构体的混合物。另一种方法是，催化1-氢吡唑类化合物的N-芳基化反应，然而在非对称吡唑为原料的情况下，由于吡唑可以作为互变异构，从而引起的双重亲核能力，因此，反应同样面临区域选择性问题。除此之外，现有合成N-芳基吡唑类化合物的方法，大都是在较高温度、金属参与、惰性气体保护下进行，反应时间长、反应条件比较苛刻，操作步骤和后处理过程复杂，产率低。有鉴于此，有必要开发一种新的制备N-芳基吡唑类化合物的工艺，以克服现有工艺存在的缺陷。
发明内容
本发明的目的旨在克服上述现有技术的至少一种不足，提供一种制备N-芳基吡唑类化合物的方法，通过碘促氧化法使N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物发生脱氢芳构化，制备得到N-芳基吡唑类化合物，该方法反应条件温和、操作步骤和后处理过程简单、产率高。
本发明采取的技术方案是，提供一种制备N-芳基吡唑类化合物的工艺，具体是：在乙酸乙酯(EtOAc)中，以N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物为原料，与碘(I2)、叔丁基过氧化氢(TBHP)在空气、室温或45℃条件下反应，制得N-芳基吡唑类化合物。
优选地，该工艺的反应路线为：
其中，式(1)为所述N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物，式(2)为所述N-芳基吡唑类化合物；式(1)或式(2)中，R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，R2是氢、甲基或苯基，R3是氢或甲基。
更优选地，R1是氢、卤素、甲基、卤代甲基、甲氧基或苯基。
优选地，该工艺包括如下步骤：
S1.将N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物、单质碘、叔丁基过氧化氢和乙酸乙酯混合；
S2.使步骤S1所得混合物在空气、室温或45℃条件下反应，直至反应完全；
S3.用乙酸乙酯萃取步骤S2所得产物，取有机层溶液干燥、浓缩、分离纯化。
更优选地，步骤S1中，以所述N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物的摩尔量计，所述单质碘的添加量为0.05当量，所述叔丁基过氧化氢的添加量为1.5当量。
更优选地，步骤S1中，所述乙酸乙酯与所述N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物的用量比为2mL：0.2mmol。
更优选地，步骤S2中，通过薄层层析色谱监测反应终点；通过硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。
更优选地，步骤S3中，使用无水硫酸钠干燥有机层溶液，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析分离纯化。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)以易获取的N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物为起始原料，有助于降低成本，提高效率；
(2)反应温度为易达到的室温或45℃，且未对酸碱环境有特殊限制，总体反应条件温和，反应能耗低，显著降低制取目标产物的难度；
(3)操作步骤、后处理过程简单，产物收率高，适于规模化制备；
(4)利用本发明的方法制得的产物，既可直接使用，又可以作为底物用于其他反应中，为相关分子的药物化学及生物活性研究，提供了基础。
附图说明
图1为化合物2a的核磁共振1H NMR谱。
图2为化合物2a的核磁共振13C NMR谱。
图3为化合物2b的核磁共振1H NMR谱。
图4为化合物2b的核磁共振13C NMR谱。
图5为化合物2c的核磁共振1H NMR谱。
图6为化合物2c的核磁共振13C NMR谱。
图7为化合物2c的核磁共振19F NMR谱。
图8为化合物2d的核磁共振1H NMR谱。
图9为化合物2d的核磁共振13C NMR谱。
图10为化合物2e的核磁共振1H NMR谱。
图11为化合物2e的核磁共振13C NMR谱。
图12为化合物2f的核磁共振1H NMR谱。
图13为化合物2f的核磁共振13C NMR谱。
图14为化合物2f的核磁共振19F NMR谱。
图15为化合物2g的核磁共振1H NMR谱。
图16为化合物2g的核磁共振13C NMR谱。
图17为化合物2h的核磁共振1H NMR谱。
图18为化合物2h的核磁共振13C NMR谱。
图19为化合物2i的核磁共振1H NMR谱。
图20为化合物2i的核磁共振13C NMR谱。
图21为化合物2j的核磁共振1H NMR谱。
图22为化合物2j的核磁共振13C NMR谱。
图23为化合物2k的核磁共振1H NMR谱。
图24为化合物2k的核磁共振13C NMR谱。
图25为化合物2l的核磁共振1H NMR谱。
图26为化合物2l的核磁共振13C NMR谱。
图27为化合物2m的核磁共振1H NMR谱。
图28为化合物2m的核磁共振13C NMR谱。
图29为化合物2n的核磁共振1H NMR谱。
图30为化合物2n的核磁共振13C NMR谱。
图31为化合物2o的核磁共振1H NMR谱。
图32为化合物2o的核磁共振13C NMR谱。
图33为化合物2p的核磁共振1H NMR谱。
图34为化合物2p的核磁共振13C NMR谱。
图35为本发明制备N-芳基吡唑类化合物的工艺的反应路线图。
具体实施方式
本发明提出一种制备式(2)所示N-芳基吡唑类化合物的工艺：以式(1)所示的N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物为原料，以乙酸乙酯(EtOAc)为反应溶剂，以碘(I2)为催化剂，以叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂，在空气氛围、室温或45℃条件下反应，制得式(2)所示N-芳基吡唑类化合物，其反应路线为：
式(1)或式(2)中，R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，优选氢、卤素、甲基、卤代甲基、甲氧基或苯基；R2是氢、甲基或苯基，R3是氢或甲基。
本发明优选的具体实施方式中，式(2)所示N-芳基吡唑类化合物选自：
式(1)所示N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物选自：
上述工艺包括如下步骤：
S1.将N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物、单质碘、叔丁基过氧化氢和乙酸乙酯混合；
S2.使步骤S1所得混合物在空气、室温或45℃条件下反应，直至反应完全；
S3.用乙酸乙酯萃取步骤S2所得产物，取有机层溶液干燥、浓缩、分离纯化。
在本发明优选的一种具体实施方式中，步骤S1中，以所述N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物的摩尔量计，所述单质碘的添加量为0.05当量，所述叔丁基过氧化氢的添加量为1.5当量。
在本发明优选的一种具体实施方式中，步骤S1中，乙酸乙酯与所述N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物的用量比为2mL：0.2mmol。
在本发明优选的一种具体实施方式中，步骤S2中，反应时间优选是24h；通过薄层层析色谱监测反应终点；通过硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。
在本发明优选的一种具体实施方式中，步骤S3中，使用无水硫酸钠干燥有机层溶液，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析分离纯化。
在本发明优选的一种具体实施方式中，上述工艺的反应路线为：
其中，式(1)、式(2)及其中R1、R2如上文定义。
优选的具体实施中，该工艺包括如下步骤：
S1.以所述N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物的摩尔量计，将N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物、0.05当量单质碘、1.5当量叔丁基过氧化氢和乙酸乙酯混合；
S2.使步骤S1所得混合物在空气、室温或45℃条件下反应24h，通过薄层层析色谱监测反应终点，直至反应完全，并使用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应；
S3.用乙酸乙酯分3次萃取步骤S2所得产物，取有机层溶液用无水硫酸钠干燥、浓缩，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析分离纯化。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
现结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实施例仅是为了解释本发明，但不构成对本发明的限制。在以下实施例中所用到的试验样本及试验过程包括以下内容(如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照试剂公司所推荐的条件；下述实施例中所用的试剂、耗材等，如无特殊说明，均可从商业途径得到)。
其中，化合物1a、化合物1b、化合物1化c、合物1d、化合物1e、化合物1f、化合物1g、化合物1h、化合物1i、化合物1j、化合物1k、化合物1l、化合物1m、化合物1n、化合物1o、化合物1p、乙酸乙酯(EtOAc)、单质碘(I2)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、硫代硫酸钠(Na2S2O3)均为已知物质。
实施例1
N-芳基吡唑化合物2a的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1a(32.4mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg,0.05equiv.)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到28.0mg N-芳基吡唑类化合物2a，收率为87％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2a的结构进行确认，结果如图1所示：1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.25(s，1H)，8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，5.80(d，J＝2.6Hz，1H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2a的结构进行确认，结果如图2所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):162.7，139.8，129.4，128.4，124.6，116.7，94.4。从图1～2可以看出，所得化合物2a是3-羟基-N-芳基吡唑。
实施例2
N-芳基吡唑化合物2b的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1b(35.2mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到30.0mgN-芳基吡唑类化合物2b，收率为86％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2b的结构进行确认，结果如图3所示：1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.16(s，1H)，8.15(d，J＝2.6Hz，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，5.77(d，J＝2.6Hz，1H)，2.30(s，3H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2b的结构进行确认，结果如图4所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):162.5，137.7，133.7，129.7，128.1，116.7，93.9，20.3。从图3～4可以看出，所得化合物2b是3-羟基-N-对甲基苯吡唑。
N-芳基吡唑化合物2c的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1c(36.0mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到25.0mg，N-芳基吡唑类化合物2c收率为70％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2c的结构进行确认，结果如图5所示：1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.24(s，1H)，8.19(d，J＝2.6Hz，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，5.80(d，J＝2.6Hz，1H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2c的结构进行确认，结果如图6所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):162.7，159.3(d，JC-F＝239.5Hz)，136.5(d，JC-F＝2.6Hz)，128.6，118.6(d，JC-F＝8.2Hz)，116.1(d，JC-F＝22.7Hz)，94.3；采用F19 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2c的结构进行确认，结果如图7所示：19F NMR(376MHz，DMSO-d6):-118.78to-118.85(m，1F)。从图5～7可以看出，所得化合物2c是3-羟基-N-对氟苯基吡唑。
实施例4
N-芳基吡唑化合物2d的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1d(39.6mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到27.1mgN-芳基吡唑类化合物2d收率为70％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2d的结构进行确认，结果如图8所示：1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.35(s，1H)，8.25(d，J＝2.6Hz，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)，5.83(d，J＝2.6Hz，1H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2d的结构进行确认，结果如图9所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):162.9，138.7，129.3，128.8，128.5，118.3，94.9。从图8～9可以看出，所得化合物2d是3-羟基-N-対氯苯基吡唑。
实施例5
N-芳基吡唑化合物2e的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1e(48.0mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到38.0mgN-芳基吡唑类化合物2e收率为79％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2e的结构进行确认，结果如图10所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.36(s，1H)，8.25(d，J＝2.6Hz，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.62-7.59(m，2H)，5.83(d，J＝2.6Hz，1H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2e的结构进行确认，结果如图11所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):162.9，139.1，132.2，128.8，118.7，116.6，95.0。从图10～11可以看出，所得化合物2e是3-羟基-N-対溴苯基吡唑。
实施例6
N-芳基吡唑化合物2f的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1f(46.0mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到35.7mgN-芳基吡唑类化合物2f收率为78％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2f的结构进行确认，结果如图12所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.52(s，1H)，8.39(d，J＝2.6Hz，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.79-7.77(m，2H)，5.91(d，J＝2.6Hz，1H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2f的结构进行确认，结果如图13所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):163.4，142.6，129.4，126.8(q，JC-F＝3.8Hz)，124.5(q，JC-F＝32.0Hz)，124.4(q，JC-F＝269.8Hz)，116.8，96.0；采用F19 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2f的结构进行确认，结果如图14所示：19F NMR(376MHz，DMSO-d6):-60.39(s，3F)。从图12～14可以看出，所得化合物2f是3-羟基-N-[4-(3氟甲基)苯基]吡唑。
实施例7
N-芳基吡唑化合物2g的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1g(35.2mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到29.2mg，N-芳基吡唑类化合物2g收率为84％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2g的结构进行确认，结果如图15所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.99(s，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34-7.32(m，1H)，7.29-7.25(m，3H)，5.73(d，J＝2.4Hz，1H)，2.27(s，3H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2g的结构进行确认，结果如图16所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):162.1，139.9，132.2，132.0，131.3，127.1，126.6，125.2，92.4，18.3。从图15～16可以看出，所得化合物2g是3-羟基-N-(2-甲苯基)吡唑。
实施例8
碘代N-芳基吡唑化合物2h的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1h(39.2mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到31.5mgN-芳基吡唑类化合物2h，收率为81％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2h的结构进行确认，结果如图17所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.21(s，1H)，7.86(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，5.80(d，J＝2.6Hz，1H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2h的结构进行确认，结果如图18所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):162.6，137.8，133.0，130.6，128.5，128.2，127.3，126.5，93.5。从图17～18可以看出，所得化合物2h是3-羟基-N-(2-氯苯基)吡唑。
实施例9
N-芳基吡唑化合物2i的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1i(39.2mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到32.6mgN-芳基吡唑类化合物2i，收率为84％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2i的结构进行确认，结果如图19所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.40(s，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77-7.76(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，5.85(d，J＝2.4Hz，1H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2i的结构进行确认，结果如图20所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):163.0，141.0，133.9，131.1，129.1，124.2，116.4，115.2，95.3。从图19～20可以看出，所得化合物2i是3-羟基-N-(3-氯苯基)吡唑。
实施例10
N-芳基吡唑化合物2j的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1j(48.0mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到41.6mgN-芳基吡唑类化合物2j，收率为87％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2j的结构进行确认，结果如图21所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.40(s，1H)，8.31(d，J＝2.6Hz，1H)，7.90-7.89(m，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.40-7.34(m，2H)，5.85(d，J＝2.6Hz，1H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2j的结构进行确认，结果如图22所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):163.0，141.1，131.4，129.1，127.1，122.3，119.2，115.5，95.3。从图21～22可以看出，所得化合物2j是3-羟基-N-(3-溴苯基)吡唑。
实施例11
N-芳基吡唑化合物2k的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1k(46.0mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到30.4mgN-芳基吡唑类化合物2k，收率为66％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2k的结构进行确认，结果如图23所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.30(s，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.54-7.53(m，2H)，5.82(d，J＝2.4Hz，1H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2k的结构进行确认，结果如图24所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):162.8，136.9，133.2，131.8，130.1，128.4，128.3，127.4，94.1。从图23～24可以看出，所得化合物2k是3-羟基-N-(2，4-二氯苯基)吡唑。
实施例12
N-芳基吡唑化合物2l的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1l(42.4mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到28.2mgN-芳基吡唑类化合物2l，收率为67％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2l的结构进行确认，结果如图25所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.33(s，1H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14-8.13(m，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.93-7.90(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.47-7.43(m，1H)，5.87(d，J＝2.4Hz，1H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2l的结构进行确认，结果如图26所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):162.9，137.4，133.4，130.4，129.3，128.8，127.7，127.5，127.0，125.2，117.0，113.1，94.7。从图25～26可以看出，所得化合物2l是3-羟基-N-萘基吡唑。
实施例13
N-芳基吡唑化合物2m的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1m(38.4mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，室温反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到20.3mgN-芳基吡唑类化合物2m，收率为53％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2m的结构进行确认，结果如图27所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.29(s，1H)，8.24(d，J＝2.6Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，6.76-6.73(m，1H)，5.80(d,J＝2.4Hz，1H)，3.79(s，3H)；采用C13 NMR(BrukerFT NMR)对上述化合物2m的结构进行确认，结果如图28所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):162.6，160.1，141.0，130.3，128.7，110.3，108.9，102.5，94.5，55.3。从图27～28可以看出，所得化合物2m是3-羟基-N-(3-甲氧基苯基)吡唑。
实施例14
N-芳基吡唑化合物2n的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1n(45.2mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，在45℃下反应3小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到11.2mg N-芳基吡唑类化合物2n，收率为25％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2n的结构进行确认，结果如图29所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.99(s，1H)，8.01-7.95(m，4H)，7.68-7.66(m，1H)，7.58-7.50(m，2H)，5.64(d，J＝0.6Hz，1H)，2.36(d，J＝0.6Hz，3H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2n的结构进行确认，结果如图30所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):161.6，139.9，137.2，133.0，131.0，128.7，127.8，127.6，126.8，126.0，122.6，120.4，94.1，12.9。从图29～30可以看出，所得化合物2n是3-羟基-5-甲基-N-萘基吡唑。
实施例15
N-芳基吡唑化合物2o的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1o(47.6mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，在45℃下反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到25.6mg N-芳基吡唑类化合物2o，收率为54％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2o的结构进行确认，结果如图31所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.16(s，1H)，7.33-7.32(m，5H)，7.27-7.25(m，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.17-7.15(m，2H)，5.93(s，1H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2o的结构进行确认，结果如图32所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):161.7，143.1，139.9，130.4，128.8，128.5，128.3，126.5，124.5，94.3。从图31～32可以看出，所得化合物2o是3-羟基-N，5-二苯基吡唑。
实施例16
N-芳基吡唑化合物2p的制备
其反应路线如下：
空气氛围中，在25mL的反应管中加入N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1p(35.2mg，1.0equiv，0.2mmol)，单质碘I2(5.0mol％，2.5mg)和叔丁基过氧化氢水溶液(70wt％，TBHP，1.5equiv，41uL)以及2mL乙酸乙酯，在45℃下反应24小时(薄层层析色谱监测)。待原料1p反应完全后，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。乙酸乙酯(5.0mL)萃取3次，以无水硫酸钠干燥有机层溶液，浓缩，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯)，得到17.8mg N-芳基吡唑类化合物2p，收率为51％。
采用H1 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2p的结构进行确认，结果如图33所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.17(s，1H)，8.04(d，J＝1.0Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，1.91(d，J＝1.0Hz，3H)；采用C13 NMR(Bruker FT NMR)对上述化合物2p的结构进行确认，结果如图34所示：13C{1H}NMR(100MHz，DMSO-d6):161.4，139.9，129.3，126.6，124.0，116.1，103.2，7.1。从图33～34可以看出，所得化合物2p是3-羟基-4-甲基-N-芳基吡唑。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种制备N-芳基吡唑类化合物的工艺，其特征在于，在乙酸乙酯中，以N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物为原料，与碘、叔丁基过氧化氢在空气、室温或45℃条件下反应，制得N-芳基吡唑类化合物。
2.根据权利要求1所述的制备N-芳基吡唑类化合物的工艺，其特征在于，反应路线如下：
其中，式(1)为所述N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物，式(2)为所述N-芳基吡唑类化合物；式(1)或式(2)中，R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基，R2是氢、甲基或苯基，R3是氢或甲基。
3.根据权利要求2所述的制备N-芳基吡唑类化合物的工艺，其特征在于，R1是氢、卤素、甲基、卤代甲基、甲氧基或苯基。
4.根据权利要求1所述的制备N-芳基吡唑类化合物的工艺，其特征在于，所述N-芳基吡唑类化合物选自：
5.根据权利要求4所述的制备N-芳基吡唑类化合物的工艺，其特征在于，所述N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物选自：
6.根据权利要求1～5任一项所述的制备N-芳基吡唑类化合物的工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物、单质碘、叔丁基过氧化氢和乙酸乙酯混合；
S2.使步骤S1所得混合物在空气、室温或45℃条件下反应，直至反应完全；
S3.用乙酸乙酯萃取步骤S2所得产物，取有机层溶液干燥、浓缩、分离纯化。
7.根据权利要求6所述的制备N-芳基吡唑类化合物的工艺，其特征在于，步骤S1中，以所述N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物的摩尔量计，所述单质碘的添加量为0.05当量，所述叔丁基过氧化氢的添加量为1.5当量。
8.根据权利要求7所述的制备N-芳基吡唑类化合物的工艺，其特征在于，步骤S1中，所述乙酸乙酯与所述N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物的用量比为2mL：0.2mmol。
9.根据权利要求6所述的制备N-芳基吡唑类化合物的工艺，其特征在于，步骤S2中，通过薄层层析色谱监测反应终点，使用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。
10.根据权利要求6所述的制备N-芳基吡唑类化合物的工艺，其特征在于，步骤S3中，使用无水硫酸钠干燥有机层溶液，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析分离纯化。
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