CN109553532B - 一种4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents

一种4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种4‑溴乙酰基‑2‑甲基苯甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：a、将4‑溴‑2‑甲基苯甲酸溶于甲醇中，在硫酸的催化下进行酯化反应生成第一中间体化合物；b、第一中间体化合物在钯催化作用下与乙烯基氟硼酸钾或乙烯基硼酸反应，得到第二中间体化合物；c、第二中间体化合物在卤代试剂作用下进行α‑卤代酮合成反应，即可得到4‑溴乙酰基‑2‑甲基苯甲酸甲酯。本发明的制备方法原料成本低廉、路线短、反应条件温和、对设备及实验条件要求简单，可实现大规模放大合成，具有较高的应用价值。

Description

一种4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
Fluralaner，化学名称为4-[5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-三氟甲基-3-异噁唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-苯甲酰胺，其结构式为：
Figure 496334DEST_PATH_IMAGE002
Fluralaner，是一种新的杀体外寄生虫药，属于异唑酮类，为一种内吸性药物杀除跳蚤和虱子。该产品可用作控制蚤咬性过敏性皮炎，于2014年4月在德国、西班牙、意大利、法国、荷兰及英国上市。
目前合成Fluralaner的文献较少，其中一种可行的方法为，利用4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯与3，5-二氯三氟乙酰基苯关环，再与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺缩合生成Fluralaner目标化合物。
其中，4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯结构如下：
Figure 475792DEST_PATH_IMAGE004
目前，未有相关文献报道，所以4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备显得比较重要。
发明内容
本发明的目的主要是开发一条4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法。
本发明的技术路线为以4-溴-2-甲基苯甲酸为起始原料，经过酯化反应，钯催化反应，卤代酮的合成三步反应得到目标产物4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯。本发明的目的合成4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯，包括以下步骤：
a、将4-溴-2-甲基苯甲酸溶于甲醇中，在硫酸的催化下进行酯化反应生成第一中间体化合物；
b、第一中间体化合物在钯催化作用下与乙烯基氟硼酸钾或乙烯基硼酸反应，得到第二中间体化合物；
c、第二中间体化合物在卤代试剂作用下进行α-卤代酮合成反应，即可得到4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯。
反应方程式为：
Figure 317846DEST_PATH_IMAGE006
步骤b中，钯催化选用四三苯基膦钯、醋酸钯、Pd(dppf)Cl2 、Pd(PPh3)2Cl2中的任意一种作为催化剂。
步骤b中，钯催化选用Pd(dppf)Cl2为催化剂，催化剂的摩尔量为反应原料的3%-5%。
步骤b中反应所用的溶剂为混合溶剂，混合溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙腈中的任意一种与水的混合溶剂。
步骤b中反应所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂，质量比为4:1，溶剂用量为反应底物的8-10倍。
步骤b中反应所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸铯中的任意一种或多种。
步骤b中反应所用的碱为碳酸钠，碳酸钠与反应原料的摩尔比为3:1-4:1。
步骤c中采用卤代试剂为溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、二溴海因中的任意一种，步骤c使用的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的任意一种与水的混合溶剂。
步骤c中采用卤代试剂为溴代丁二酰亚胺，溴代丁二酰亚胺与反应原料的摩尔比为1.2:1-1.5:1，步骤c使用的溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂，质量比为1:1-2:1，用量为底物的6-10倍。
本发明的技术路线为以4-溴-2-甲基苯甲酸为起始原料，经过酯化反应，钯催化反应，卤代酮的合成三步反应得到目标产物4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯。本发明的方法为Fluralaner的合成原料的来源提供了新的技术方案。本发明的制备方法原料成本低廉、路线短、反应条件温和、对设备及实验条件要求简单，可实现大规模放大合成，具有较高的应用价值。
具体实施方式
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
第一中间体化合物的合成
在500ml的单口烧瓶中，加入4-溴-2-甲基苯甲酸（20g，9.3mmol），加入甲醇160g，加入浓硫酸2ml，加热回流6小时，TLC检测反应完全，加入水合乙酸乙酯，萃取2次，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体第一中间体化合物（4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯）。
第二中间体化合物的合成
在500ml的单口烧瓶中，加入4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯（第一中间体化合物）（15g，6.6mmol），加入四氢呋喃90g，水22.5克，加入固体碳酸钠（2.1g，19.8mmol），加入Pd(dppf)Cl2（241mg，0.33mmol），置换氮气三次，加热至110℃，反应4小时，TLC监测反应完全后，降温，加水和乙酸乙酯，过滤，分液，萃取两次，饱和食盐水反洗，水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到淡黄色油状物第二中间体化合物(10.7g)，收率92%。
1HNMR （400Hz，CDCl3）δ:7.88-7.90（d，1H）, 7.29-7.27（d，1H）,7.26(s，1H),6.66-6.73(q，1H),5.81-5.86(d，1H),5.32-5.36 (d，1H),3.88(s，3H),2.60（s，3H）。
4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
在100ml的单口烧瓶中，加入第二中间体化合物(12g,68.2mmol),加入溶剂四氢呋喃60g，加入水60g，加入溴代丁二酰亚胺（14.4g，81.8mmol），加热至80℃反应8小时，监测反应完全后，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分液，萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤蒸发溶剂，粗品经结晶得到目标产物（13.6g），收率74%。
1HNMR （400Hz，CDCl3）δ:7.97-7.99（d，1H）, 7.81-7.84（m，2H）,4.46(s，2H),3.92(s，3H),2.65（s，3H）。

Claims (5)

1.一种4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、将4-溴-2-甲基苯甲酸溶于甲醇中，在硫酸的催化下进行酯化反应生成第一中间体化合物，4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯；
b、第一中间体化合物在钯催化作用下与乙烯基氟硼酸钾或乙烯基硼酸反应，得到第二中间体化合物；
c、第二中间体化合物在卤代试剂作用下进行α-卤代酮合成反应，即可得到4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯；
步骤b中，钯催化选用四三苯基膦钯、醋酸钯、Pd(dppf)Cl2 、Pd(PPh3)2Cl2中的任意一种作为催化剂；
步骤b中反应所用的溶剂为混合溶剂，混合溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙腈中的任意一种与水的混合溶剂；
步骤b中反应所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸铯中的任意一种或多种；
步骤c中采用卤代试剂为溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、二溴海因中的任意一种，步骤c使用的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的任意一种与水的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤b中，钯催化选用Pd(dppf)Cl2为催化剂，催化剂的摩尔量为反应原料的3%-5%。
3.根据权利要求1所述的一种4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤b中反应所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂，质量比为4:1，溶剂用量为反应底物质量的8-10倍。
4.根据权利要求1所述的一种4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤b中反应所用的碱为碳酸钠，碳酸钠与反应原料的摩尔比为3:1-4:1。
5.根据权利要求1所述的一种4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤c中采用卤代试剂为溴代丁二酰亚胺，溴代丁二酰亚胺与反应原料的摩尔比为1.2:1-1.5:1，步骤c使用的溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂，质量比为1:1-2:1，用量为底物质量的6-10倍。
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