CN112979555A - 一种合成西咪替丁的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成西咪替丁的工艺。所述工艺能够由4‑((2‑氨基乙基)硫代甲基)‑5‑甲基咪唑一步缩合得到西咪替丁，工艺过程十分简单，特别是与多步合成相比，大大简化了工艺流程，降低了成本；不使用氰胺基荒酸二甲酯，因此不会产生挥发性的甲硫醇，不发生恶臭问题，环保性和安全性大大提高。

Description

一种合成西咪替丁的工艺
技术领域
本发明涉及医化领域，具体地，本发明涉及一种合成西咪替丁的工艺。
背景技术
西咪替丁又名甲氰咪胍(Cimetidine，简称CIM)，为第一代H2受体拮抗药，主要作用于胃壁细胞上的H2受体，竞争性抑制组胺的作用，从而抑制胃酸分泌。西咪替丁可以抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰岛素所引起的胃酸分泌，对胆盐、乙醇等刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对非甾体抗炎药所致的胃黏膜损伤、应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效可透过血脑屏障。
西咪替丁上市的时间较早，因此已针对性地开发了大量合成方法，其中有条工艺路线是以4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑作为中间体进一步缩合氰胺类化合物。例如，US4328349、CN101838241A等均公开了4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑与氰胺基荒酸二甲酯反应形成缩合物，再与甲胺反应生成西咪替丁的工艺路线，但方案在缩合物生成和胺化时都产生大量易挥发、有毒、具有恶臭的甲硫醇，对环境和造成严重污染。CN104557720A虽然采用了氰胺基碳酸二酯代替氰胺基荒酸二甲酯，但氰胺基碳酸二酯需要由氨基氰与原碳酸四酯缩合制备，产率并不高，并且在4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑与氰胺基荒酸二甲酯缩合后，同样需要再与甲胺反应才能才到西咪替丁，反应路线较长，总收率不高。GB2111044先将氰胺基碳酸二酯与甲胺进行缩合，然后再与4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑反应，虽然改变了反应顺序，但并没有克服反应路线长、总收率不高的问题。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供一种由4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑一步缩合得到西咪替丁的新工艺，所述工艺不仅避免了甲硫醇的产生，还减少了反应步骤，提高了产率，适宜在工业化生产西咪替丁中使用。
为了解决该问题，本发明提供了一种合成西咪替丁的工艺，所述工艺包括：
Figure BDA0002951208330000021
式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑与式2的氨基氰、式3的异氰酸甲酯在催化剂、配体的存在下转化为西咪替丁。
优选地，所述催化剂包括CuI、Cu2O中的至少一种。
优选地，所述配体包括三苯基膦。
优选地，所述式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑、式2的氨基氰、式3的异氰酸甲酯的摩尔比为：1：1-1.2：1-1.2，优选1：1-1.1：1-1.1，更优选1：1-1.05：1-1.05。催化剂的用量为式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑摩尔量的0.1-10％，优选0.5-8％，进一步优选1-5％。配体的用量为式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑摩尔量的1-30％，优选3-20％，进一步优选5-10％。
优选地，所述反应的溶剂包括乙醇、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
优选地，所述反应的反应温度为60-120℃，优选70-115℃，优选在溶剂的回流温度下进行。反应时间为1-20h，优选为2-15h，进一步优选为3-12h。
优选地，所述反应包括将式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑、式2的氨基氰、式3的异氰酸甲酯、催化剂、配体、溶剂搅拌混合，然后加热至60-120℃反应1-20h；反应结束后，使反应液自然冷却至室温，用酸性水溶液洗涤，再用盐水溶液和水洗涤，油相干燥后减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱层析分离，得到西咪替丁。
优选地，所述酸性水溶液为盐酸水溶液、硫酸水溶液或硝酸水溶液。
优选地，所述盐水溶液为饱和氯化钠水溶液。
本发明的工艺具有以下有益效果：
1.本发明的工艺能够由4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑、氨基氰、异氰酸甲酯一步缩合得到西咪替丁，属于“一锅式”的合成方法，工艺过程十分简单，特别是与多步合成相比，省略了由氨基氰与原碳酸四甲酯合成氰胺基碳酸二酯等过程，大大简化了工艺流程，降低了成本。
2.本发明的工艺不使用氰胺基荒酸二甲酯，因此不会产生挥发性的甲硫醇，不发生恶臭问题，环保性和安全性大大提高。
总之，本发明所述工艺简便易操作，“一锅式”的合成方法符合绿色、环保的有机合成理念，该合成工艺副产物少，产品收率高、纯度高，并且能够避免传统西咪替丁生产过程中发生的恶臭问题，因此适合西咪替丁的工业化生产。
具体实施方式
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
实施例1：
在250mL的三口烧瓶中加入4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑(2.06g，12.0mmol)、氨基氰(0.53g，12.6mmol)、异氰酸甲酯(0.72g，12.6mmol)、CuI(0.11g，0.6mmol)、三苯基膦(0.31g，1.2mmol)、甲苯(100mL)，搅拌10min，然后加热至回流继续反应。TLC监测反应进程，至原料4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑的点完全消失，然后继续反应2h，总反应时间约为8h。反应结束后，使反应液自然冷却至室温，用0.1M的盐酸水溶液(100mL)洗涤，再用饱和氯化钠溶液(100mL)和水(100mL×2)洗涤。油相用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝10:90，分离得到白色产物2.55g，收率84.3％，HPLC纯度99.4％，最大杂质含量0.10％。经检测，产物熔点为141-143℃，ESI-MS：m/z 253[M+H]+、275[M+Na]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.75(bs,1H),7.44(s,H),7.15(s,2H),3.63(s,2H),3.21(m,2H),2.70(d,3H),2.54(t,2H),2.11(s,3H)。表征结果与文献报道相符，表明产物为西咪替丁。
实施例2：
在250mL的三口烧瓶中加入4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑(2.06g，12.0mmol)、氨基氰(0.53g，12.6mmol)、异氰酸甲酯(0.72g，12.6mmol)、Cu2O(0.086g，0.6mmol)、三苯基膦(0.31g，1.2mmol)、甲苯(100mL)，搅拌10min，然后加热至回流继续反应。TLC监测反应进程，至原料4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑的点完全消失，然后继续反应2h，总反应时间约为10h。反应结束后，使反应液自然冷却至室温，用0.1M的盐酸水溶液(100mL)洗涤，再用饱和氯化钠溶液(100mL)和水(100mL×2)洗涤。油相用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝10:90，分离得到白色西咪替丁2.45g，收率80.9％，HPLC纯度99.0％，最大杂质含量0.12％。经检测，产物熔点为141-143℃，ESI-MS：m/z 253[M+H]+、275[M+Na]+。所述结果表明产物为西咪替丁。
对比例1：
在250mL的三口烧瓶中加入4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑(2.06g，12.0mmol)、氨基氰(0.53g，12.6mmol)、异氰酸甲酯(0.72g，12.6mmol)、CuI(0.11g，0.6mmol)、甲苯(100mL)，搅拌10min，然后加热至回流继续反应。TLC监测反应进程，至原料4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑的点完全消失，然后继续反应2h，总反应时间约为16h。反应结束后，使反应液自然冷却至室温，用0.1M的盐酸水溶液(100mL)洗涤，再用饱和氯化钠溶液(100mL)和水(100mL×2)洗涤。油相用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝12:88，分离得到灰白色产物1.85g，收率61.2％，HPLC纯度98.4％，最大杂质含量0.53％。
对比例2：
在250mL的三口烧瓶中加入4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑(2.06g，12.0mmol)、氨基氰(0.53g，12.6mmol)、异氰酸甲酯(0.72g，12.6mmol)、三苯基膦(0.31g，1.2mmol)、甲苯(100mL)，搅拌10min，然后加热至回流继续反应。TLC监测反应进程，发现原料4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑的点减少缓慢，在其完全消失后继续反应2h，总反应时间约为25h。反应结束后，使反应液自然冷却至室温，用0.1M的盐酸水溶液(100mL)洗涤，再用饱和氯化钠溶液(100mL)和水(100mL×2)洗涤。油相用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝15:85，分离得到浅红色产物0.98g，收率32.5％，HPLC纯度97.3％，最大杂质含量1.2％。
试验结果表明，根据本发明的制备方法能够由4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑一步地以高产率和高纯度合成得到西咪替丁。而当所述反应缺少催化剂或者缺少配体时，反应的进程受到影响，产物收率下降，副产物增加且难以通过色谱分离除去。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种合成西咪替丁的工艺，其特征在于，包括：
Figure FDA0002951208320000011
式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑与式2的氨基氰、式3的异氰酸甲酯在催化剂、配体的存在下转化为西咪替丁。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述催化剂包括CuI、Cu2O中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述配体包括三苯基膦。
4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述反应的溶剂包括乙醇、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑、式2的氨基氰、式3的异氰酸甲酯的摩尔比为：1：1-1.2：1-1.2，优选1：1-1.1：1-1.1，更优选1：1-1.05：1-1.05；催化剂的用量为式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑摩尔量的0.1-10％，优选0.5-8％，进一步优选1-5％；配体的用量为式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑摩尔量的1-30％，优选3-20％，进一步优选5-10％。
6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述反应的反应温度为60-120℃，优选70-115℃，优选在溶剂的回流温度下进行；反应时间为1-20h，优选为2-15h，进一步优选为3-12h。
7.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述反应包括将式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑、式2的氨基氰、式3的异氰酸甲酯、催化剂、配体、溶剂搅拌混合，然后加热至60-120℃反应1-20h；反应结束后，使反应液自然冷却至室温，用酸性水溶液洗涤，再用盐水溶液和水洗涤，油相干燥后减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱层析分离，得到西咪替丁。
8.根据权利要求7所述的工艺，其特征在于，所述酸性水溶液为盐酸水溶液、硫酸水溶液或硝酸水溶液。
9.根据权利要求7所述的工艺，其特征在于，所述盐水溶液为饱和氯化钠水溶液。
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