CN116874412A - 一种芬太尼类似物的合成方法 - Google Patents

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蔡子翔
周怀林
彭思瀚
易木林
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms

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Abstract

本发明公开了一种芬太尼类似物的合成方法，该方法避免了叠氮化钠的使用，消除了中毒、爆炸的风险，同时大幅的提升了产率。

Description

一种芬太尼类似物的合成方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种芬太尼类似物的合成方法。
背景技术
W18属于芬太尼类似物，且为非阿片类，属于阿片类止痛药，中文名称为4-氯-N-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺，具有较强止痛效果，可以以小剂量使用，因此其摄入方式不局限于静脉注射或口服，可以经鼻给药，例如通过鼻腔喷雾给药。鼻腔喷雾给药方式现多用于治疗鼻炎，其优点是摄入方法方便，操作简单，且作用中枢神经快速起效，目前尚无相关该化合物成药上市信息。
1987年，Edward E.Knaus课题组(J.Heterocyclic Chem.1987，24，1413)报道合成了4-氯-N-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺，该工艺采用的是叠氮化合物与碳碳双键发生[2+3]和环反应得到三氮唑类中间体，该中间体失去一分子氮气而得到目标产物(式1)。该方法使用叠氮化钠为易爆品，产率偏低且杂质多。
基于4-氯-N-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺的合成需要使用危险化合物叠氮化钠，并且该方法合成效率低，针对该方法的缺点，本申请采用新的方法与路径，避免了叠氮化钠的使用，同时大幅的提升了产率。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种芬太尼类似物的合成方法，该方法避免了叠氮化钠的使用，消除了中毒、爆炸的风险。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案具体如下所述：
一种芬太尼类似物的合成方法，该方法包括如下步骤：
化合物A、化合物B和第一碱在第一溶剂中反应制得化合物C；
其中，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、卤代烷基、烷基、硝基、磺酸基、羧酸基、酯基、酰基、杂芳基、杂环基或醛基；
各R1、R2和R3独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、卤代烷基、烷基、硝基、磺酸基、羧酸基、酯基、酰基、杂芳基、杂环基或醛基；
n和h各自独立地选自0、1、2、3、4或5；
m选自0、1、2、3或4。
进一步地，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、硝基、磺酸基、羧酸基、酯基、酰基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、异构化的喹啉基、异构化的异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基或醛基。
进一步地，各R1、R2和R3独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、卤代烷基、烷基、硝基、磺酸基、羧酸基、酯基、酰基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、异构化的喹啉基、异构化的异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基或醛基。
进一步地，所述卤代烷基选自-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、CF3CH2-、CH3CF2、CF3CF2-或CCl3CCl2-。
进一步地，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或叔戊基。
进一步地，所述第一碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯或碳酸钾。
进一步地，所述第一溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
进一步地，所述化合物A、化合物B、第一碱的摩尔比为1∶1～1.5∶1～3；优选为1∶1.1∶1.2。
进一步地，所述化合物C通过化合物A和化合物B在室温下反应制得，进一步后处理得到晶体。
进一步地，所述后处理包括重结晶。进一步地，所述重结晶使用第二溶剂处理。
进一步地，所述后处理过程如下：
向反应体系中加水搅拌过来，滤饼干燥后重结晶；
所述重结晶过程如下：将滤饼溶于第二溶剂，加热搅拌使溶液澄清后趁热过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌析晶，过滤，干燥得化合物C的晶体。
进一步地，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙醇、异丙醇中的一种或多种；优选为乙酸乙酯和正己烷的组合溶剂、乙酸乙酯和环己烷的组合溶剂、乙酸乙酯和石油醚、乙酸异丙酯和正己烷的组合溶剂、乙酸异丙酯和环己烷的组合溶剂、乙酸异丙酯和石油醚的组合溶剂等等。
进一步地，所述化合物A通过如下步骤制得：将化合物D和化合物E分布在第二碱和第三溶剂中，加入三氯氧磷，反应制得；
其中，各R1、R2、m和n的定义如本发明所述。
进一步地，所述第二碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、碳酸钾、碳酸钠。
进一步地，所述第三溶剂选自1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯仿、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃。
进一步地，所述化合物D、化合物E、第二碱和三氯氧磷的摩尔比为1∶1～1.5∶2～5∶1～2，优选为1∶1∶3∶1.1。
进一步地，所述化合物A通过如下步骤制得：
将化合物D和化合物E分布在第三溶剂中，搅拌降温至0～10℃；
加入第二碱后，滴加三氯氧磷，控制温度在0～10℃；
滴加完毕升温回流，反应完全；
降温至0～10℃；滴加弱酸性溶液，搅拌静置分液，旋干得化合物A。
进一步地，所述弱酸性溶液选自柠檬酸水溶液、盐酸溶液、硫酸溶液等。
与现有技术相比较，本发明的有益技术效果如下：
1：本发明提供了一种高效安全合成4-氯-N-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-哌啶基]苯磺酰胺的方法，该化合物具有较强止痛效果，且为非阿片类，可以以小剂量使用，它的高效安全合成具有重要经济意义。
2：本发明制备过程通过避免叠氮化钠的使用同时提高合成效率。
3：相比现有技术收率，本发明的收率大大得到提升。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行举例说明，本发明请求保护的范围包括但不限于以下实施例。
实施例1
称取化合物1：5.00g(50.44mmol)、化合物2：9.67g(50.44mmol)于100ml三口烧瓶中，加入1，2-二氯乙烷50ml，搅拌降温至0～10℃。加入三乙胺15.31g(151.31mmol)，滴加三氯氧磷8.51g(55.48mmol)，控制内温为0～10℃。加毕，升温回流，反应3h。反应体系降温至0～10℃，滴加10％柠檬酸水溶液调节pH为6～7，搅拌，静置，分液，有机相于40～50℃旋蒸干，得化合物3共12.50g，收率90.87％，
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.53-7.42(m，2H)，3.43(h，J＝2.5Hz，2H)，2.59-2.46(m，2H)，1.83(dt，J＝8.1，4.4Hz，4H).Ms m/z＝273.1[M+1]+。
称取5.00g(18.33mmol)化合物3、4.64g(20.17mmol)化合物4、0.88g(22.00mmol)氢氧化钠加入100ml三口瓶，加入N，N-二甲基甲酰胺25ml，20～30℃下搅拌6h。加水50ml，搅拌30min，过滤，滤饼于40～50℃真空干燥10h，得粗品7.44g，粗品加乙酸乙酯7.5ml、正己烷2.5ml，加热搅拌至50℃，使溶清，趁热过滤，滤液以20℃/h速率降温至0～10℃，搅拌析晶1h。过滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，30～40℃真空干燥5h，得6.91g白色晶体，收率是89.29％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21-8.09(m，2H)，8.00-7.88(m，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.26-7.20(m，2H)，3.65(dd，J＝8.6，6.4Hz，2H)，3.28(s，2H)，3.16(s，2H)，3.02(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80(p，J＝3.2Hz，4H).Ms m/z＝422.2[M+1]+。
实施例2
称取5.00g(50.44mmol)化合物1、14.51g(75.66mmol)化合物2于100ml三口烧瓶中，加入二甲基四氢呋喃55ml，搅拌降温至0～10℃。加入21.52g(252.2mmol)三乙胺，滴加15.47g(100.88mmol)三氯氧磷，控制内温为0～10℃。加毕，升温回流，反应3h。反应体系降温至0～10℃，滴加10％盐酸水溶液调节pH为6～7，搅拌，静置，分液，有机相于40～50℃旋蒸干，得化合物3共13.26g，收率96.38％，
称取5.00g(18.33mmol)化合物3、6.33g(27.50mmol)化合物4、2.20g(54.99mmol)氢氧化钠加入100ml三口瓶，加入N，N-二甲基乙酰胺30ml，20～30℃下搅拌6h。加水55ml，搅拌30min，过滤，滤饼于40～50℃真空干燥10h，得粗品7.95g，粗品加乙酸异丙酯8.1ml、环己烷2.7ml，加热搅拌至50℃，使溶清，趁热过滤，滤液以20℃/h速率降温至0～10℃，搅拌析晶1h。过滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，30～40℃真空干燥5h，得7.24g白色晶体，收率是93.57％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种芬太尼类似物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
化合物A、化合物B和第一碱在第一溶剂中反应制得化合物C；
其中，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、卤代烷基、烷基、硝基、磺酸基、羧酸基、酯基、酰基、杂芳基、杂环基或醛基；
各R1、R2和R3独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、卤代烷基、烷基、硝基、磺酸基、羧酸基、酯基、酰基、杂芳基、杂环基或醛基；
n和h各自独立地选自0、1、2、3、4或5；
m选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、硝基、磺酸基、羧酸基、酯基、酰基或醛基；
各R1、R2和R3独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、硝基、磺酸基、羧酸基、酯基、酰基或醛基。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述第一碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯或碳酸钾；
所述第一溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述化合物C通过化合物A和化合物B在室温下反应制得，进一步后处理得到晶体。
5.根据权利要求4所述合成方法，其特征在于，所述后处理过程如下：
向反应体系中加水搅拌过来，滤饼干燥后重结晶；
所述重结晶过程如下：将滤饼溶于第二溶剂，加热搅拌使溶液澄清后趁热过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌析晶，过滤，干燥得化合物C的晶体。
6.根据权利要求5所述合成方法，其特征在于，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述化合物A通过如下步骤制得：将化合物D和化合物E分布在第二碱和第三溶剂中，加入三氯氧磷，反应制得；
其中，各R1、R2、m和n的定义如权利要求1所述。
8.根据权利要求7所述合成方法，其特征在于，所述第二碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、碳酸钾、碳酸钠；
所述第三溶剂选自1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯仿、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃。
9.根据权利要求7所述合成方法，其特征在于，所述化合物D、化合物E、第二碱和三氯氧磷的摩尔比为1∶1～1.5∶2～5∶1～2。
10.根据权利要求7所述合成方法，其特征在于，所述化合物A通过如下步骤制得：
将化合物D和化合物E分布在第三溶剂中，搅拌降温至0～10℃；
加入第二碱后，滴加三氯氧磷，控制温度在0～10℃；
滴加完毕升温回流，反应完全；
降温至0～10℃；滴加弱酸性溶液，搅拌静置分液，旋干得化合物A；
所述弱酸性溶液选自柠檬酸水溶液、盐酸溶液或硫酸溶液。
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