CN104447547A - 4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，通过8-溴异喹啉在醋酸钯存在下、在甲醇中与一氧化碳反应生成8-异喹啉甲酸甲酯；8-异喹啉甲酸甲酯与N-溴代琥珀酰亚胺在醋酸中反应生成4-溴异喹啉-8-甲酸甲酯，该化合物与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯及碳酸铯的存在下反应生成氨基被保护的4-叔氧羰氨基异喹啉-8-甲酸甲酯，最后4-叔氧羰氨基异喹啉-8-甲酸甲酯在盐酸和甲醇的混合溶剂中脱去保护基团得到4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯。本发明的合成方法选择性好、总收率高（71%）、操作方便、后处理简单，适合大规模生产。

Description

4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯是有机合成和药物化学中比较重要的化合物，该分子中的氨基和羧基可以作为活性位点与许多活性基团发生反应生成一系列新颖的有机化合物。最新研究表明，这些化合物的生物活性很好，具有很强的预防或治疗老年痴呆症和精神分裂症的作用(US2013/0317010A1)。药物化学家们还发现，这些分子中的一部分还是很好的钠离子通道和钙离子通道的阻断剂，可以用来减少神经信号通路，从而具有镇痛效果(WO2013/063459A1；WO2011/086377A1)。近年来，通过把4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯和一些特定的结构相连从而寻求一些活性好的筛选药物或开发其他生物活性已经成为药物化学界的热点之一。
4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成，目前的主要方法是通过异喹啉在乙酸酐或三氟乙酸酐中与硝酸反应生成4-硝基异喹啉，然后4-硝基异喹啉发生溴代反应生成4-硝基-8-溴异喹啉。4-硝基-8-溴异喹啉在金属钯催化剂存在下发生插羰反应生成4-硝基异喹啉-8-甲酸甲酯，最后该化合物发生还原生成4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯。该方法存在以下缺点：(1)硝化反应选择性差，易生成4位、5位和8位被硝化的混合物，致使分离困难，硝化收率只有37％左右；(2)溴代反应主要生成4-硝基-5-溴异喹啉，而4-硝基-8-溴异喹啉只是一个很少的副产物，导致大规模生产困难。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，该方法选择性好、总收率高、操作方便、后处理简单，适合大规模生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法：8-溴异喹啉在醋酸钯存在下、在甲醇中与一氧化碳反应生成8-异喹啉甲酸甲酯；8-异喹啉甲酸甲酯与N-溴代琥珀酰亚胺在醋酸中反应生成4-溴异喹啉-8-甲酸甲酯，该化合物与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯以及碳酸铯的存在下反应生成氨基被保护的4-叔氧羰氨基异喹啉-8-甲酸甲酯，最后4-叔氧羰氨基异喹啉-8-甲酸甲酯在盐酸和甲醇的混合溶剂中脱去保护基团得到4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯。
反应式如下：
具体工艺如下：
第一步为插羰反应：8-溴异喹啉(化合物1)在醋酸钯存在下、以甲醇作溶剂，与一氧化碳反应生成8-异喹啉甲酸甲酯(化合物2)，其中8-溴异喹啉和醋酸钯的质量比为1:0.5，一氧化碳的压力为60psi，反应温度为60℃，反应时间为8h。
第二步为取代反应：110℃下，反应底物为8-异喹啉甲酸甲酯(化合物2)，取代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺，反应溶剂为醋酸，反应时间为16h，得到4-溴异喹啉-8-甲酸甲酯(化合物3)；其中8-异喹啉甲酸甲酯和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.2。
第三步为缩合反应：4-溴异喹啉-8-甲酸甲酯(化合物3)与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯及碳酸铯的存在下，以1，4-二氧六环作反应溶剂，在90℃反应4h，得到4-叔氧羰氨基异喹啉-8-甲酸甲酯(化合物4)，其中，各底物的摩尔比为4-溴异喹啉-8-甲酸甲酯:氨基甲酸叔丁酯:碳酸铯:醋酸钯＝1:1.1:2:0.055。
第四步为氨基的脱保护反应：常温下，4-叔氧羰氨基异喹啉-8-甲酸甲酯(化合物4)在甲醇和盐酸的混合溶液(V甲醇:V浓盐酸＝2:1)中，反应12h得到4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯(化合物5)。
本发明的合成方法方法选择性好、总收率高(71％)、操作方便、后处理简单，适合大规模生产。
具体实施方式
实施例1
4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，工艺如下：
第一步：8-异喹啉甲酸甲酯的合成
在8-溴异喹啉(104g，500mmol)的甲醇(1000mL)溶液中加入醋酸钯5g，反应体系用CO置换三次后在60℃、60psi压力条件下反应8h。将混合液蒸干后加入500mL水和1000mL二氯甲烷，水相分离后将有机层旋干，残留物用石油醚洗涤得8-异喹啉甲酸甲酯(90g，96％)。
第二步：4-溴异喹啉-8-甲酸甲酯的合成
110℃下，在8-异喹啉甲酸甲酯(50g，267mmol)的醋酸(1000mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(57.0g，321mmol)，混合物继续加热回流。反应16h后，将醋酸蒸干，并加入氨水至混合液pH9，混合液用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干，产品过柱得4-溴异喹啉-8-甲酸甲酯(64g，90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：4.08(s，3H)，7.86(m，1H)，8.33-8.45(m，2H)，8.84(s，1H)，10.22(s，1H)。
第三步：4-叔氧羰基氨基-8-异喹啉甲酸甲酯的合成
将4-溴异喹啉-8-甲酸甲酯(35g，132mmol)、氨基甲酸叔丁酯(17g，145mmol)、碳酸铯(85g，264mmol)、醋酸钯(2g,7.2mmol)的1，4-二氧六环(500mL)溶液在90℃下搅拌反应4h。再加入500mL乙酸乙酯后将混合物搅拌10min，混合物过滤后有机相经干燥后旋干，粗产品过柱得4-叔氧羰基氨基-8-异喹啉甲酸甲酯(34g,85％)。
第四步：4-氨基-8-异喹啉甲酸甲酯的合成
在4-叔氧羰基氨基-8-异喹啉甲酸甲酯(20g，66.2mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入50mL浓盐酸后将混合物室温搅拌反应12h，然后将混合液蒸干，加入100mL水和200mL乙酸乙酯，并加入氨水使混合液pH至9。水相分离后将有机层旋干，残留物用石油醚洗涤得4-氨基-8-异喹啉甲酸甲酯(13g，97％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.96(s，3H)，6.05(s，2H)，7.72(m，1H)，7.99(s，1H)，8.12(m，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，9.20(d，J＝0.8Hz，1H)。

Claims (10)

1.4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，8-溴异喹啉在醋酸钯存在下、与一氧化碳在加热条件下，反应生成8-异喹啉甲酸甲酯；
步骤2，步骤1所得8-异喹啉甲酸甲酯与N-溴代琥珀酰亚胺在加热条件下，反应生成4-溴异喹啉-8-甲酸甲酯；
步骤3，步骤2所得4-溴异喹啉-8-甲酸甲酯与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯及碳酸铯的存在下，在加热条件下反应生成4-叔氧羰氨基异喹啉-8-甲酸甲酯；
步骤4，室温下，步骤3所得4-叔氧羰氨基异喹啉-8-甲酸甲酯在酸性条件下，脱氨基保护得到4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤1中采用甲醇作溶剂。
3.根据权利要求1所述的4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤1中8-溴异喹啉和醋酸钯的质量比为1:0.5。
4.根据权利要求1所述的4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤1中一氧化碳的压力为60psi，反应温度为60℃，反应时间为8h。
5.根据权利要求1所述的4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤2中采用醋酸作溶剂。
6.根据权利要求1所述的4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤2中8-异喹啉甲酸甲酯和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.2。
7.根据权利要求1所述的4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤2中反应温度为110℃，反应时间为16h。
8.根据权利要求1所述的4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤3中采用1，4-二氧六环作溶剂。
9.根据权利要求1所述的4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤3中各底物的摩尔比为4-溴异喹啉-8-甲酸甲酯:氨基甲酸叔丁酯:碳酸铯:醋酸钯=1:1.1:2:0.055。
10.根据权利要求1所述的4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤3中反应温度为90℃，反应时间为4h。
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