ES2426679T3 - Intermedios y procesos para preparar el ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético - Google Patents

Intermedios y procesos para preparar el ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético Download PDF

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Abstract

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientesreivindicaciones: Un compuesto de fórmula (X): donde: X es >=O, >=N-OH o >=N-OC(O)Me; **Fórmula** Y es hidrógeno o Q es hidrógeno o cloro; y Z es hidrógeno o -CH2COOR1, donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido yheterociclilo opcionalmente sustituido; siempre que cuando Y sea hidrógeno, Z no sea hidrógeno; o una de sus sales.

Description

Intermedios y procesos para preparar el ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
La presente invención se refiere al campo técnico relacionado con la fabricación a gran escala de compuestos farmacéuticos.
La solicitud de patente internacional PCT/SE2004/000808 (WO2004/106302) se refiere a indoles sustituidos útiles como compuestos farmacéuticos para tratar trastornos respiratorios, a productos farmacéuticos que los contienen y a los procesos para su preparación. Más concretamente, en la página 25 del documento WO2004/106302 se describe el ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético, (denominado en lo sucesivo en la presente compuesto de fórmula (I)) como Ejemplo 1.
O
OH
(I) La ruta descrita en las páginas 25 y 26 del documento WO2004/106302 para preparar el compuesto de fórmula (I) se muestra en el Esquema (I), a continuación.
Cl NO2
Cl
Cl
+
O N OS NH2
N Br
H O
OO
Hidrógeno O
NH
S Cl Cl
cloruro de acetilo
(I)
NaOH
N O N O
(e impureza O N-etilamino) O
15 Esquema (I)
La síntesis del compuesto de fórmula (I) descrita en WO2004/106302 presenta una serie de posibles desventajas.
Por ejemplo, el proceso de la técnica anterior requiere el uso de temperaturas muy bajas (-78 °C). Puede resultar difícil alcanzar estas temperaturas tan bajas a gran escala, lo que requiere un equipo de planta especializado y mucha energía.
20 El proceso de la técnica anterior requiere el uso de hipoclorito de tert-butilo, que se considera indeseable para un proceso de producción a gran escala.
El proceso de la técnica anterior requiere el uso de diclorometano, que es un disolvente indeseable para el uso a gran escala debido a su impacto medioambiental.
Los inventores de la presente han establecido que una o más de las reacciones de la técnica anterior ocurren relativamente rápido. Las reacciones exotérmicas rápidas pueden presentar desventajas para la producción a gran escala en modo discontinuo, debido a la necesidad de controlar y eliminar convenientemente el calor generado.
La solicitud de patente internacional PCT/GB2006/000060 (WO2006/075139) se refiere a un proceso novedoso para preparar indoles sustituidos útiles como agentes terapéuticos. Más concretamente, el documento WO2006/075139 describe procesos para preparar el compuesto de fórmula (I), donde cada proceso parte de 2-metil-4-nitroindol.
La síntesis del compuesto de fórmula (I) descrita en WO2006/075139 presenta una serie de desventajas.
Existen indicios que sugieren que el 2-metil-4-nitroindol no es un buen material de partida para emplear en un proceso de producción a gran escala. Parece ser que uno de los métodos conocidos para la síntesis de 2-metil-4-nitroindol proporciona un rendimiento bajo del producto deseado (Tetrahedron, 1990, 46(17), 6085; y Tetrahedron Letters, 1983, 24(34), 3665-8). Otro método conocido para la síntesis de 2-metil-4-nitroindol requiere condiciones indeseables para la síntesis a gran escala, porque requiere el uso de una atmósfera de aire en presencia de disolventes orgánicos, lo que puede presentar dificultades de control y seguridad. (Tetrahedron Letters, 1999, 40, 5395; y Tetrahedron, 2004, 60, 347). Además, se ha descubierto que el 2-metil-4-nitroindol es una molécula muy energética de por sí (resultado positivo en el tubo de Keonen a 2 mm), lo que supone un obstáculo significativo para su uso a gran escala. Además, se ha concluido que el 2-metil-4-nitroindol es un material de partida relativamente costoso, en parte debido a los elevados volúmenes de disolvente requeridos y a la necesidad de múltiples cristalizaciones para eliminar los productos
secundarios. Por consiguiente, el “costo de los materiales” para la síntesis de la técnica anterior del compuesto de
fórmula (I) a partir de 2-metil-4-nitroindol es potencialmente demasiado elevado.
Se está desarrollando el compuesto de fórmula (I) como un compuesto farmacéutico activo. Por consiguiente, sería deseable disponer de métodos adecuados para una producción segura, rentable, eficaz y ecológica del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona una solución para una o más de las desventajas mencionadas anteriormente. A continuación, en la presente se describen ventajas técnicas adicionales de diferentes aspectos de la invención.
En el primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (X):
X Y
N z
(X)
donde: X es =O, =N-OH o =N-OC(O)Me;
S
Q Y es hidrógeno o
; y Q es hidrógeno o cloro; y Z es hidrógeno o –CH2COOR1, donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo opcionalmente sustituido; o una de sus sales. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (X) según se define en la presente. En otro aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (II):
(II)
donde:
R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
5 X es =O, =N-OH o =N-OC(O)Me;
S
Q
Y es hidrógeno o ; y
Q es hidrógeno o cloro;
o una de sus sales.
Sorprendentemente, los inventores han descubierto que el compuesto farmacéutico de fórmula (I) se puede preparar
10 eficazmente a gran escala a partir del compuesto de fórmula (X), aunque el compuesto de fórmula (X) ni siquiera contiene el anillo de benceno central que está presente en última instancia en el compuesto de fórmula (I).
En un aspecto adicional, se proporciona el uso del compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermedio farmacéutico.
En una realización, se proporciona el uso del compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, según se define en la 15 presente, como un intermedio para la producción del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (II) según se define en la presente.
Un experto en la materia sobreentenderá que se puede emplear una amplia variedad de grupos R1 para llevar a la práctica la presente invención, ya que el grupo R1 representa solamente una característica temporal, que no se espera que desempeñe un papel crucial en el proceso de la presente invención. Se sobreentenderá que se puede eliminar el
20 grupo R1 empleando condiciones básicas, para liberar R1OH y el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales. En ciertos casos, se puede escindir el grupo R1 en condiciones acídicas o empleando hidrógeno gaseoso con un catalizador de hidrogenación o empleando otras condiciones establecidas para escindir un tipo determinado de grupo éster. El experto en la materia sabrá cual de las condiciones mencionadas anteriormente será preferible, dependiendo de la naturaleza del grupo R1 .
25 A continuación se describen realizaciones alternativas y valores de grupos variables, y se sobreentenderá que dichos grupos variables, en cualquier aspecto o realización, se pueden combinar con otros grupos variables o aspectos o realizaciones que se describen anteriormente y en lo sucesivo en la presente. Las realizaciones y aspectos de la invención engloban todas las combinaciones mencionadas de grupos variables.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIa):
O
(IIa)
donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
o una de sus sales.
En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIa), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermedio farmacéutico. En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIa), o una de sus sales, según se
define en la presente, como un intermedio para la producción del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales. El compuesto de fórmula (IIa) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III): O H2N
OR1
(III)
con 2-(2-oxopropil)ciclohexan-1,3-diona; donde los valores de R1 son como se definen en la presente.
La 2-(2-oxopropil)ciclohexan-1,3-diona es un compuesto conocido y se puede preparar empleando ciclohexan-1,3-diona y cloroacetona en condiciones básicas, según se describe más adelante en la presente.
El compuesto de fórmula (III) se puede adquirir de proveedores comerciales o se puede preparar empleando métodos químicos de uso común a partir de materiales de partida comerciales. Por ejemplo, el grupo NH2 del compuesto de fórmula (III) se puede introducir mediante el desplazamiento del grupo halo de un éster de tipo 2-haloacetato, por ejemplo, el 2-cloroacetato de etilo. El experto en la materia sobreentenderá que el uso de un grupo protector de nitrógeno puede resultar beneficioso para una transformación de este tipo.
Como alternativa, se puede acoplar glicina N-protegida con un alcohol de fórmula R1OH empleando un agente de acoplamiento tal como EDCI o empleando otras condiciones de esterificación de uso común en la materia.
El compuesto de fórmula (IIa) se puede convertir en el compuesto de fórmula (I) llevando a cabo las siguientes transformaciones:
cuando R1 es hidrógeno:
(i)
esterificación – incorporación del grupo R1; y luego en todos los casos:
(ii)
tioarilación – incorporación del grupo tioarilo;
(iii) acetilación y aromatización – creación del anillo de benceno central e incorporación del grupo acetilo; y posteriormente:
(iv) desprotección (desesterificación) – eliminación del grupo R1; donde los pasos (ii) y (iii) se pueden llevar a cabo en cualquier orden. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIb):
(IIb) donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
o una de sus sales.
En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIb), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermedio farmacéutico.
En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIb), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermedio para la producción del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
5 El compuesto de fórmula (IIb) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIa), según se define en la presente, con un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb):
S Q
Q
SH
Q
S
(IVa) (IVb)
empleando un agente halogenante para activar el reactivo o para convertirlo en el haluro de sulfenilo. Por ejemplo, se 10 puede emplear un agente clorante. Los ejemplos de agentes clorantes adecuados incluyen el ácido tricloroisocianúrico
(TCCA), cloruro de sulfurilo y cloro. El compuesto de fórmula (IIa) se puede convertir en el compuesto de fórmula (I) llevando a cabo las siguientes transformaciones:
cuando R1 es hidrógeno: 15 (i) esterificación – incorporación de un grupo R1; y luego en todos los casos:
(ii) acetilación y aromatización – creación del anillo de benceno central e incorporación del grupo acetilo; y posteriormente:
(iii) desprotección (es decir, desesterificación) – eliminación del grupo R1 . 20 En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIc):
(IIc) donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
o una de sus sales.
25 En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIc), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermedio farmacéutico.
En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIc), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermedio para la producción del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
El compuesto de fórmula (IIc) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIb) con hidroxilamina o 30 una de sus sales, por ejemplo, clorhidrato de hidroxilamina.
El compuesto de fórmula (IIc) se puede convertir en el compuesto de fórmula (I) llevando a cabo las siguientes transformaciones:
cuando R1 es hidrógeno:
(i)
esterificación – incorporación del grupo R1; y luego en todos los casos:
(ii)
acetilación y aromatización – creación del anillo de benceno central e incorporación del grupo acetilo; y posteriormente:
(iv)
desprotección (desesterificación) – eliminación del grupo R1 . En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IId):
(IId) 10 donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
o una de sus sales.
En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IId), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermedio farmacéutico. En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IId), o una de sus sales, según se
15 define en la presente, como un intermedio para la producción del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
El compuesto de fórmula (IId) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIa) con hidroxilamina o una de sus sales, por ejemplo, clorhidrato de hidroxilamina. El compuesto de fórmula (IId) se puede convertir en el compuesto de fórmula (I) llevando a cabo las siguientes
transformaciones: 20 cuando R1 es hidrógeno:
(i)
esterificación – incorporación del grupo R1; y luego en todos los casos:
(ii)
tioarilación – incorporación del grupo tioarilo;
(iii) acetilación y aromatización – creación del anillo de benceno central e incorporación del grupo acetilo; 25 y posteriormente:
(iv) desprotección (desesterificación) – eliminación del grupo R1; donde los pasos (ii) y (iii) se pueden llevar a cabo en cualquier orden. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (XI):
X
Y
N
H
30 (XI)
donde: X es =O, =N-OH o =N-OC(O)Me;
S
Q Y es
; y Q es hidrógeno o cloro;
o una de sus sales.
Se puede emplear un compuesto de fórmula (XI) para preparar un compuesto de fórmula (I) empleando, por ejemplo, la ruta descrita en el Esquema VI más adelante. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (XIa):
10 (XIa) Se puede preparar un compuesto de fórmula (XIa) a partir de un compuesto de fórmula (XII): O
N
H
(XII) empleando métodos similares a los descritos para la preparación de un compuesto de fórmula (IIb) a partir de un
15 compuesto de fórmula (IIa) y (IVa) o (IVb). En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (XIb):
H
(XIb)
Se puede preparar un compuesto de fórmula (XIb) a partir de un compuesto de fórmula (XIa), empleando métodos 20 similares a los descritos para la preparación de un compuesto de fórmula (IIc) a partir de (IIb).
En una realización, un “hidrocarbilo” es un radical constituido por átomos de hidrógeno y de 1 a 15 átomos de carbono,
donde el hidrocarbilo puede estar saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, y puede contener elementos lineales, ramificados o cíclicos.
En una realización, un “heterociclilo” es un sistema anular monocíclico o bicíclico de 4-12 miembros, donde el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado entre N, S y O, donde el heterociclilo puede estar saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado.
Los expertos en la materia sobreentenderán que ciertos compuestos de la invención pueden existir como isómeros, por ejemplo, los compuestos de fórmula (II). La invención engloba todas las formas isoméricas de los compuestos representados en la presente y sus mezclas, a menos que se indique lo contrario.
En esta especificación, el término “alquilo” incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada.
Las referencias a grupos alquilo individuales, tales como “propilo”, son específicas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada, tales como “isopropilo”, son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Este convenio se aplica a los demás radicales descritos en esta especificación tales como radicales alquenilo, radicales alquinilo, radicales alcoxi y radicales alcanoílo.
Por ejemplo, “alquilo C1-6” incluye alquilo C1-4, alquilo C1-3, metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo.
En esta especificación, “alquenilo C2-6” incluye alquenilo C2-3, butenilo, isobutenilo, 1,5-hexadien-3-ilo.
Los ejemplos del término “alquinilo C2-6” incluyen alquinilo C2-3, butinilo, propinilo y etinilo.
Los ejemplos del término “alcoxi C1-6” incluyen alcoxi C1-3, t-butiloxi, isopropoxi, butoxi, etoxi y metoxi.
Los ejemplos del término “(alquil C1-6)-S(O)a- donde a es de 0 a 2” incluyen “(alquil C1-6)-S-”, “(alquil C1-3)-S(O)a- donde a es de 0 a 2”, “(alquil C1-3)-S(O)2-”, isopropilsulfanilo, propilsulfonilo, mesilo y etilsulfanilo, butanosulfinilo e isopentilsulfinilo.
Los ejemplos del término “(alcoxi C1-6)carbonilo” incluyen (alcoxi C1-3)carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo e isopentoxicarbonilo.
Los ejemplos del término “alquilsulfonilo C1-6” incluyen alquilsulfonilo C1-3, mesilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo e isobutilsulfonilo.
Los ejemplos del término “alcanoílo C1-6” incluyen alcanoílo C1-3, formilo, acetilo y propionilo.
Los ejemplos del término “N-(alquil C1-6)amino” incluyen N-(alquil C1-3)amino, metilamino, isopropilamino e isohexilamino.
Los ejemplos del término “N,N-(alquil C1-6)2amino” incluyen N,N-(alquil C1-3)2amino, N,N-dimetilamino, N-isopropil-Nmetilamino y N-pentil-N-etilamino.
Los ejemplos del término “N-(alcanoil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino” incluyen N-(alcanoil C1-3)-N-(alquil C1-6)amino, Npropionoil-N-(alquil C1-6)amino, N-propionoilamino, N-acetil-N-metilamino y N-acetil-N-ciclopropilamino.
Los ejemplos de “N-(alquil C1-6)carbamoílo” incluyen N-(alquil C1-3)carbamoílo, N-isopentilaminocarbonilo, Nmetilaminocarbonilo y N-etilaminocarbonilo.
Los ejemplos de “N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo” incluyen N,N-(alquil C1-3)2carbamoílo, N-isopentil-N-etilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo y N-metil-N-etilaminocarbonilo.
Los ejemplos de “N-(alquil C1-6)sulfamoílo” incluyen N-(alquil C1-3)sulfamoílo, N-isopentilsulfamoílo, N-metilsulfamoílo y N-etilsulfamoílo.
Los ejemplos de “N,N-(alquil C1-6)2sulfamoílo” incluyen N,N-(alquil C1-3)2sulfamoílo, N-isopentil-N-etilsulfamoílo, N,Ndimetilsulfamoílo y N-metil-N-etilsulfamoílo.
Una sal formada a partir de un compuesto de la invención donde R1 es hidrógeno puede ser una sal de un metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de un metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o trietanolamina.
Una sal de un compuesto de la invención donde R1 contiene un grupo básico es, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico.
Una sal de un compuesto de la invención donde R1 contiene un grupo acídico es, por ejemplo, una sal de un metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de un metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o trietanolamina.
En una realización, R1 es hidrógeno o un hidrocarbilo opcionalmente sustituido.
En una realización, los sustituyentes opcionales en un “hidrocarbilo” y “heterociclilo” se seleccionan entre halo, nitro,
ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, N-(alcanoil C1-6)amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alcanoil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoílo y (alquil C1-6)-S(O)a- donde a es 0-2.
En una realización adicional, R1 es hidrógeno o un hidrocarbilo no sustituido. En una realización adicional, R1 es hidrógeno. En una realización adicional, R1 es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, R1 es un hidrocarbilo no sustituido. En una realización adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo
C3-6, fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C36, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, N-(alcanoil C1-6)amino, N-(alcanoil
C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo, N-(alquil C16)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoílo o (alquil C1-6)-S(O)a- donde a es 0-2. En una realización adicional, R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y
bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, N-(alcanoil C1-6)amino, N-(alcanoil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoílo o (alquil C1-6)-S(O)a- donde a es 0-2.
En una realización adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3
6, fenilo y bencilo. En una realización adicional, R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo.
En una realización adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6. En una realización adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno y etilo. En una realización adicional, R1 es alquilo C1-6. En una realización adicional, R1 es etilo. En una realización adicional, Q es cloro. En una realización adicional, X es =O o =N-OH. En una realización adicional, X es =N-OC(O)Me. En una realización adicional, X es =O. En una realización adicional, X es =N-OH. Por consiguiente, en una realización se proporciona un compuesto de fórmula (II), como el representado anteriormente
en la presente, donde: R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, N-(alcanoil C1-6)amino, N-(alcanoil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino,
carbamoílo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-(alquil C16)2sulfamoílo o (alquil C1-6)-S(O)a- donde a es 0-2. X es =O o =N-OH;
S
Q
Y es hidrógeno o
; y
Q es hidrógeno o cloro;
o una de sus sales.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (II), como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, N-(alcanoil C1-6)amino, N-(alcanoil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoílo
o (alquil C1-6)-S(O)a- donde a es 0-2.
X es =O o =N-OH;
Y es hidrógeno o Q es hidrógeno o cloro;
o una de sus sales.
En una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II), como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, N-(alcanoil C1-6)amino, N-(alcanoil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoílo
o (alquil C1-6)-S(O)a- donde a es 0-2. X es =O o =N-OH;
S
Q Y es hidrógeno o
; y Q es hidrógeno o cloro;
o una de sus sales;
como un intermedio farmacéutico.
En una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II), como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, N-(alcanoil C1-6)amino, N-(alcanoil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoílo
o (alquil C1-6)-S(O)a- donde a es 0-2. X es =O o =N-OH;
S
Q
Y es hidrógeno o
; y Q es hidrógeno o cloro;
o una de sus sales; como un intermedio para preparar el compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (II), como el representado anteriormente en la presente, donde: R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; X es =O o =N-OH; Y es hidrógeno o 4-clorofenilsulfanilo;
o una de sus sales.
En una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II), como el representado anteriormente en la presente, donde: R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; X es =O o =N-OH; Y es hidrógeno o 4-clorofenilsulfanilo;
o una de sus sales; como un intermedio farmacéutico. En una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II), como el representado
anteriormente en la presente, donde: R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; X es =O o =N-OH; Y es hidrógeno o 4-clorofenilsulfanilo;
o una de sus sales; como un intermedio para la producción del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales. En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (II), como el representado anteriormente en la
presente, donde: R1 se selecciona entre alquilo C1-6; X es =O o =N-OH; Y es hidrógeno o 4-clorofenilsulfanilo;
o una de sus sales.
En una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II), como el representado anteriormente en la presente, donde: R1 se selecciona entre alquilo C1-6; X es =O o =N-OH; Y es hidrógeno o 4-clorofenilsulfanilo;
o una de sus sales; como un intermedio farmacéutico. En una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II), como el representado
anteriormente en la presente, donde: R1 se selecciona entre alquilo C1-6; X es =O o =N-OH; Y es hidrógeno o 4-clorofenilsulfanilo;
o una de sus sales;
como un intermedio para la producción del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales. Un aspecto adicional de la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto farmacéutico de fórmula (I), o
una de sus sales o ésteres, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIc), como el representado anteriormente en la presente, con un agente acetilante; donde los valores de R1 son como se han definido anteriormente en la presente y donde Q es cloro; y después, opcionalmente, la reacción con ácido o base. La reacción con un ácido o base proporciona la hidrólisis del grupo éster (cuando R1 es distinto de hidrógeno) para
obtener el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales. La mezcla de productos intermedios puede contener predominantemente la amida deseada de fórmula (V) o puede comprender una mezcla de la amida de fórmula (V) y la imida de fórmula (VI) como se muestra en el Esquema (II):
(V) (VI)
Esquema (II)
La mezcla de la amida (V) y la imida (VI) se puede convertir predominantemente en la amida (V) mediante el tratamiento con ácido acuoso en presencia de un codisolvente orgánico, por ejemplo, etanol. Como alternativa, la mezcla se puede someter a condiciones de desesterificación (hidrólisis), en las cuales el grupo imida se convierte en amida, y el producto aislado es el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales. Opcionalmente, la amida (V) se puede recristalizar en un disolvente tal como etanol para aumentar la pureza antes de la desesterificación.
En una realización, se proporciona un proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIc), como el representado anteriormente en la presente, con un agente acetilante;donde los valores de R1 son como los definidos en las reivindicaciones 1-8 y donde Q es cloro.
Por consiguiente, en una realización se proporciona un proceso para preparar el compuesto farmacéutico de fórmula (I),
o una de sus sales, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIc), como el representado anteriormente en la presente, con un agente acetilante;donde los valores de R1 son como se han definido anteriormente en la presente y donde Q es cloro;y a continuación la desesterificación para proporcionar el compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
El proceso de desesterificación puede involucrar la reacción con una base o con un ácido o con hidrógeno en presencia de un catalizador.
En una realización, el proceso de desesterificación puede involucrar la reacción con una base.
Sorprendentemente, se ha descubierto que ciertas condiciones de reacción desfavorecen ventajosamente la formación de la imida. Por ejemplo, la reducción de la cantidad de anhídrido acético hasta 4 eq. molar y el uso de yoduro de sodio a 85 ºC para mantener el tiempo de reacción alrededor de 4.5 h.
Algunos ejemplos de bases adecuadas son las bases inorgánicas, por ejemplo, los hidróxidos metálicos, por ejemplo, LiOH, NaOH o KOH.
Como se ha mencionado previamente en la presente, se ha descubierto que el compuesto de fórmula (IId) es sorprendentemente útil como un intermedio para preparar el compuesto farmacéutico (I) o sus sales. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IId), como el representado anteriormente en la presente, con un agente acetilante, donde R1 es como se ha definido en la presente.
Los productos de esta reacción son la amida (VI) y la imida (VII):
O OO
(VI) (VII)
Estos productos se pueden emplear como una mezcla en el siguiente paso y las condiciones de hidrólisis empleadas más adelante en la síntesis provocarán la conversión de la imida en la amida deseada para proporcionar el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales.
El proceso de acetilación en el que participa el compuesto de fórmula (IIc) y (IId) se puede llevar a cabo en un disolvente tal como un disolvente de tipo hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno, xileno o mesitileno, o un disolvente de tipo cetona, por ejemplo, cetona isobutil metílica (MIBK), cetona etil metílica (MEK), disolventes de tipo ácido carboxílico, por ejemplo, ácido acético, o disolventes de tipo éter, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano.
El proceso de acetilación en el que participa el compuesto de fórmula (IIc) y (IId) funciona mejor a temperaturas elevadas, por ejemplo, de hasta aproximadamente 140 °C.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un proceso mejorado, donde la reacción de un compuesto de fórmula (IIc) o (IId) con un agente acetilante se lleva a cabo en presencia de una sal de yoduro.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la presencia de una sal de yoduro en la reacción hace posible la reducción de la temperatura necesaria para que la reacción proceda eficazmente. Algunos ejemplos de sales de yoduro son los yoduros metálicos, por ejemplo, KI, NaI, LiI y sales de tipo yoduro de amonio, por ejemplo (alquil C1-6)4NI, por ejemplo, yoduro de tetra-N-butilamonio. La temperatura de reacción necesaria para estos procesos se puede reducir hasta 80100 °C, desde las temperaturas usuales mucho más elevadas, mediante la inclusión de una sal de yoduro en la mezcla de reacción. Una cantidad subestequiométrica de la sal de yoduro es suficiente para proporcionar el efecto beneficioso.
Se han inventado otras condiciones que hacen posible obtener una reacción eficaz a una temperatura ventajosamente reducida sin la presencia de una sal de yoduro. Sorprendentemente, el uso de un ácido carboxílico como codisolvente en la reacción da como resultado una reacción eficaz a una temperatura ventajosamente reducida.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención proporciona un proceso mejorado, donde la reacción de un compuesto de fórmula (IIc) o (IId) con un agente acetilante se lleva a cabo en presencia de un codisolvente de tipo ácido carboxílico.
Algunos codisolventes de tipo ácido carboxílico pueden ser ácidos carboxílicos que contienen de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, el ácido acético.
Por ejemplo, el uso de una mezcla 50:50 de xileno o mesitileno y ácido acético hace posible que la reacción proceda en ausencia de un catalizador de yoduro a una temperatura de 105 – 110 °C, mientras que en la misma mezcla de disolventes en presencia de un 5% mol de yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio, la reacción procede a una temperatura más baja de 95 – 100 °C.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un proceso mejorado, donde el proceso de acetilación en el que participa el compuesto (IIc) o (IId) se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis. Un ejemplo de un ácido de Lewis es FeCl3. Sorprendentemente, se ha descubierto que la presencia de un ácido de Lewis hace posible que la reacción de acetilación proceda eficazmente a una temperatura mucho más baja de lo que sería necesario en otras condiciones. La presencia de FeCl3 hace posible que la reacción proceda a una temperatura de incluso 70 °C.
Los agentes acetilantes son de uso común para los expertos en la materia. Los agentes acetilantes que se pueden emplear para el proceso de acetilación en el que participa el compuesto de fórmula (IIc) y (IId) incluyen anhídrido acético, haluros de acetilo tales como el cloruro de acetilo, y tioésteres tales como el tioacetato de fenilo. Se ha descubierto que el tioacetato de fenilo proporciona una conversión mejor que el anhídrido acético solo en condiciones comparables. Como alternativa, el proceso puede emplear otros agentes acilantes, por ejemplo, anhídrido benzoico o anhídrido piválico. A continuación, los grupos amida de los productos de dichas reacciones deberán ser hidrolizados y a continuación las aminas resultantes deberán ser acetiladas empleando un agente de acetilación.
En otra realización adicional, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I):
O
OH
(I)
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIAA):
(IIAA)
donde R1’ es hidrógeno o alquilo C1-6, con un agente acilante, seguida de desesterificación.
En una realización, R1’ es hidrógeno o etilo.
En una realización, el agente acilante es Ac2O.
En una realización, el proceso se lleva a cabo en presencia de xileno y yoduro de sodio.
Los diferentes aspectos de la invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos. A continuación, se ilustran tres rutas en los Esquemas (III), (IV), (V) y (VI).
Abreviaturas y procedimientos generales:
Las técnicas analíticas empleadas incluyen cromatografía de gases (GC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía líquida – espectrometría de masas (LC-MS) y cromatografía líquida de ultra alta resolución – espectrometría de masas (UHPLC-MS). Los datos de espectrometría de masas (m/z) se proporcionan junto con la asignación del pico o los picos observados. Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron a 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz en sulfóxido de dimetilo d6, a menos que se especifique lo contrario. Se emplean abreviaturas estándar (s = singlete, d = doblete, m = multiplete, dd = doble doblete, t = triplete, c = cuadruplete, a = ancho). Los disolventes empleados incluyen etanol (EtOH), metanol (MeOH), tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc), cetona isobutil metílica (MIBK), éter tert-butil metílico (MTBE) y ácido acético (AcOH). En general, las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno. A menos que se indique lo contrario, los procedimientos se llevaron a cabo a temperatura ambiental (temperatura ambiente, t.a.) con agitación, durante un número determinado de horas (h) o minutos (min). Eq. mol. representa los equivalentes molares del reactivo con relación al reactivo limitante especificado. Vol. rel. (volumen relativo) representa la cantidad de disolvente con relación a una unidad de masa del reactivo limitante especificado, p. ej., L/kg. P. rel. (peso relativo) representa la cantidad de un material en peso con relación a una unidad de peso del reactivo limitante especificado, p. ej., kg/kg. Los análisis de HPLC, GC y RMN se realizaron por comparación con estándares de referencia completamente caracterizados, empleando procedimientos estándar de uso común en la materia. TCCA = ácido tricloroisocianúrico. El análisis de GC se puede llevar a cabo con una columna DB-1 (30 m x 0.25 mm di, 0.25 μm), empleando nitrógeno como gas portador, empleando un gradiente de temperatura adecuado y detección por ionización de llama. El análisis de HPLC se puede llevar a cabo con una columna Waters Symmetry C18 (150 mm x 3.0 mm, 3.5 μm) o una columna Zorbax SB-C8 (150 mm x 3.0 mm, 3.5 μm)
o una columna Hichrom Ace Phenyl (50 mm x 3.0 mm, 3 μm), eluyendo con un gradiente de acetonitrilo acuoso
adecuado tamponado con TFA y detección UV (230 o 250 nm). La UHPLC se llevó a cabo con una columna BEH C18
(100 mm x 2.1 mm, 1.7 μm) o BEH Phenyl (100 mm x 2.1 mm, 1.7 μm), eluyendo con un gradiente de acetonitrilo
acuoso adecuado tamponado con TFA o acetato de amonio, respectivamente, con detección UV (250 nm). La UHPLCMS se puede llevar a cabo empleando ionización por electronebulización +ve o –ve con un voltaje del capilar de 3.5 kV y un voltaje de cono que se incrementa desde 10 hasta 60 V. La LC-MS se puede llevar a cabo con una columna
Hichrom Ace Phenyl (50 mm x 3.0 mm, 3 μm), eluyendo con un gradiente de acetonitrilo acuoso adecuado tamponado
con TFA y detección UV (230 nm) empleando una combinación de APCI / ionización por electronebulización +ve.
Ruta 1
O
O Cl
O
O
O
O
O
O
OEt
O
O
NH S
Cl
NH
S
Cl
N
O N
O OEt OH
Esquema (III)
(2-Metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo
O
OO NOO
O CO2Et
10 Se añadió una solución de KOH (2.54 kg, 2.26 kg corregidos según el análisis, 40.2 mol) en agua (4.0 L) durante 30 min a una solución de ciclohexan-1,3-diona (4.53 kg, 4.51 kg corregidos según el análisis, 40.2 mol) en EtOH (16.2 L), a la vez que se mantenía la temperatura por debajo de 30 ºC. Después de agitar durante 15 min a t.a., se añadió lentamente a la mezcla cloroacetona recién destilada (4.39 kg, 3.83 kg corregidos según el análisis, 41.4 mol), a la vez que se mantenía una temperatura de 25-28 ºC. La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 19 h. A continuación, los
15 productos secundarios inorgánicos se eliminaron por filtración y se lavaron sobre el filtro con EtOH (4.5 L). Se combinaron los filtrados para obtener 2-(2-oxopropil)ciclohexan-1,3-diona como una solución en EtOH. Análisis por GC: 26.5% p/p; pureza por GC: 82.3% de área). Esta solución se transfirió a un reactor y se añadió la sal clorhídrica del éster etílico de la glicina (6.41 kg, 6.17 kg corregidos según el análisis, 44.2 mol) a t.a. con agitación y a continuación se añadió acetato de sodio trihidratado (6.04 kg, 6.02 kg corregidos según el análisis, 44.3 mol). La mezcla se diluyó con etanol (28.9 L) y a continuación se calentó a reflujo durante 2 h. Se eliminó EtOH al vacío (de -0.850 a -0.900 bar) a 30 ºC hasta que se recogieron 40 L de destilado. Después de enfriar el residuo hasta 0 ºC, se añadió agua (15 L), a la vez que se mantenía una temperatura de 0-5 ºC. Después de agitar durante 1 h más a esta temperatura, el sólido que precipitó se separó por filtración y a continuación se secó al vacío a 35 ºC con una purga de nitrógeno para obtener el compuesto del título como un sólido; 6.7 kg; análisis por 1H RMN: 86.6% p/p; peso corregido según el análisis: 5.80 kg (61% en 2 pasos); pureza por GC: 96.0% de área; m/z: 235 (MH+); 1H RMN: (CDCl3) 1.27-1.32 (3H, t), 2.10-2.17 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.42-2.46 (2H, t), 2.65-2.69 (2H, t), 4.21-4.28 (2H, m), 4.51 (2H, s) y 6.27 (1H, s).
Procedimientos alternativos para la síntesis de (2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo
Procedimiento alternativo 1
Se añadió una solución de hidróxido de potasio (23.58 g, 20.0 g corregidos según el análisis, 357 mmol) en agua (36 mL) a t.a. a una solución de 1,3-ciclohexanodiona (39.97g, 356 mmol) en etanol (144 mL) con agitación (adición exotérmica). Después de agitar durante 15 min a 20 °C, se añadió cloroacetona redestilada (37.62 g, 33.9 g corregidos según el análisis, 366 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a 20 °C. Los productos secundarios inorgánicos se eliminaron por filtración, se lavó el sólido retenido sobre el filtro con etanol (40 mL) y se combinaron los filtrados para obtener 2-(2-oxopropil)ciclohexan-1,3-diona como una solución en etanol acuoso. A esta solución se le añadieron el clorhidrato del éster etílico de la glicina (54.73 g, 392 mmol) y acetato de sodio anhidro (32.19g, 392 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (temperatura interna de 75 °C) durante 1 h, a continuación se enfrió hasta 20 °C y se agitó durante 19 h. La mezcla se calentó a reflujo (temperatura interna de 75 °C) y se añadió agua (116 mL), a continuación se enfrió hasta 20 °C durante 30 min. Se añadió una pequeña cantidad del éster etílico del ácido (2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acético como núcleo de cristalización (10 mg) y, después de unos minutos, se observó la cristalización del producto. La suspensión se agitó durante 30 min, a continuación se enfrió hasta 5 °C y se agitó durante 18 h. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 80 mL) y a continuación con éter tert-butil metílico (2 x 80 mL) y a continuación se secó al vacío a 40 °C durante 20 h para proporcionar (2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo como un sólido cristalino de color amarillo pálido, 41.77 g (49.8% de rendimiento). P.F. de 105.1 a 105.4 °C. Análisis por 1H-RMN: 99.3% p/p. Pureza por GC: 100% de área.
Procedimiento alternativo 2
En el recipiente de reacción 1, se disolvió hidróxido de potasio (11.78 g, 10.0 g corregidos según el análisis, 178 mmol) en agua (72 mL) con agitación (proceso muy exotérmico), a continuación la solución se volvió a enfriar hasta 20 °C. Se añadió 1,3-ciclohexanodiona (20.0 g, 178 mmol) (adición exotérmica) y la solución resultante de color rojo oscuro se agitó a 20 °C durante 5 min. Se añadió cloroacetona redestilada (18.9 g, 17.0 g corregidos según el análisis, 184 mmol) en una porción, arrastrándola con etanol (18 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 20 °C. La solución resultante de 2-(2-oxopropil)ciclohexan-1,3-diona, volumen de 124 mL, se dividió en 4 porciones iguales. En el recipiente de reacción 2, se introdujeron el clorhidrato del éster etílico de la glicina (6.85 g, 49.0 mmol), acetato de sodio anhidro (4.02 g, 49.0 mmol), agua (26.5 mL) y etanol (5.0 mL) y se empezó a agitar. A continuación, se añadió una porción de la solución de 2-(2-oxopropil)ciclohexan-1,3-diona preparada anteriormente (31 mL) al contenido del recipiente de reacción 2 con agitación y la mezcla resultante se calentó hasta 75 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 2 h y a continuación se enfrió hasta 20 °C durante 55 min. Después de agitar durante toda la noche a 20 °C, el sólido se separó por filtración, se lavó con agua (10m L), éter tert-butil metílico (2 x 10 mL) y a continuación se secó al vacío a 40 °C durante 20 h para obtener el éster etílico del ácido (2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acético como un sólido de color beige, 5.88 g (56.0% de rendimiento). P.F.: de 101.2 a 103.5 °C. Análisis por 1H-RMN: 95.3% p/p. Pureza por GC: 99.25% de área.
Procedimiento alternativo 3
Se añadió una solución de hidróxido de potasio (1.0 eq. mol.) en agua (0.9 vol. rel.) a una suspensión de 1,3ciclohexanodiona (1.0 eq. mol., reactivo limitante) en agua (1.1 vol. rel.) con agitación durante aproximadamente 1 h, a la vez que se mantenía la temperatura por debajo de 30 °C. Después de 15 min adicionales, se añadió cloroacetona
(1.03 eq. mol.) durante aproximadamente 4 horas, a continuación la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 20 °C. Se añadieron el clorhidrato del éster etílico de la glicina (1.1 eq. mol.) y acetato de etilo (2 vol. rel.) y a continuación se añadieron acetato de sodio (1.1 eq. mol.) y agua (2 vol. rel.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h y a continuación se enfrió hasta 50 °C, en este punto la fase acuosa se separó y se descartó. Se añadió MTBE (4 vol. rel.) a la fase orgánica, la solución se volvió a calentar hasta 50 °C y a continuación se enfrió hasta 35 °C durante 20 min. Se añadió un núcleo de cristalización de (2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo (0.0001 eq. mol.), la mezcla se enfrió hasta 5 °C durante 60 min y se dejó reposar durante toda la noche. El producto sólido se separó por filtración, se lavó con agua (2 vol. rel.) y a continuación con MTBE (2 x 2 vol. rel.) y después se secó a 40 °C al vacío para obtener el compuesto del título con un 62% de rendimiento; pureza: 98% p/p.
[3-(4-Clorofenilsulfanil)-4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acetato de etilo
HO
O
O
N
S
Cl
S
Cl
N
N
N
CO2Et
CO2Et
CO2Et
Se añadió TCCA (1.16 kg, 5.01 mol) a una solución de disulfuro de bis(4-clorofenilo) (4.83 kg, 4.80 kg corregidos según el análisis, 16.7 mol) en EtOAc (56 L). La mezcla se enfrió hasta 0 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 45 min. A continuación, se añadió (2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo (6.48 kg, 5.61 kg corregidos 5 según el análisis, 23.9 mol) en tres porciones (proceso moderadamente exotérmico). Después de agitar durante 30 min, se tomó una muestra para analizarla por HPLC, a continuación se añadió una solución de NaHCO3 (1.12 kg, 13.3 mol) en agua (22.5 L). La mezcla se calentó hasta t.a. durante 30 min y, después de agitar durante 15 min más, se separó un producto secundario sólido por filtración y se lavó con EtOAc (6.5 L). Se combinaron los filtrados y se dejó que se separaran las fases. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (11.2 L). Las fases orgánicas se combinaron y 10 se analizaron, mostraron un análisis por HPLC de un 9.2% p/p y una pureza por HPLC de un 77.7% de área. A continuación, la solución orgánica se concentró al vacío hasta que quedó un volumen remanente de ~ 10-12 L (volumen destilado ~ 60 L). Se añadió EtOH (38.9 L) al residuo y se continuó la destilación hasta recoger ~ 35 L de destilado, para dejar el intermedio [3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acetato de etilo como una solución en EtOH. Se añadió más EtOH (6.5 L) a esta solución y a continuación se añadieron clorhidrato de 15 hidroxilamina (2.15 kg, 30.9 mol) y acetato de sodio anhidro (2.60 kg, 2.55 kg corregidos según el análisis, 31.1 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a t.a. durante 1 h, el producto sólido se separó por filtración. El reactor se lavó con un 50% v/v de etanol:agua (13 L), que se transfirió al filtro. Después de secarlo brevemente sobre el filtro, el producto húmedo se transfirió a un reactor y se añadió agua (42 L). La mezcla se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 30 min, a continuación se volvió a enfriar hasta t.a. El producto sólido se separó por filtración, a 20 continuación se volvió a introducir en el reactor húmedo y se suspendió en etanol (19.4 L) a t.a. durante 30 min. El sólido se separó por filtración, se lavó con etanol (9.7 L) y a continuación con etanol fresco (6.5 L) y después se secó al vacío a 40 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido; 7.00 kg; análisis por 1H RMN: 87.5% p/p; 6.1 kg corregidos según el análisis (65% en 2 pasos); pureza por HPLC: 88.4% de área; m/z: 393 (MH+); 1H RMN: 1.20-1.25 (3H, t), 1.79-1.86 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.50-2.51 (2H, t), 2.54-2.59 (2H, t), 4.15-4.22 (2H, m), 4.83 (2H, s), 6.92-6.95
25 (2H, d), 7.21-7.24 (2H, d) y 10.22 (1H, s). Datos para una muestra aislada del intermedio [3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acetato de etilo: 1H RMN: (CDCl3) 1.33-1.37 (3H, t), 2.14-2.23 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.45-2.49 (2H, t), 2.74-2.78 (2H, t), 4.27-4.35 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.03-7.08 (2H, d) y 7.13-717 (2H, d).
Procedimiento alternativo para la síntesis del intermedio [3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol1-il]acetato de etilo
30 Se disolvió disulfuro de bis(4-clorofenilo) (7.39 g, 25.7 mmol) en EtOAc (86.5 mL) en el recipiente de reacción 1, a la vez que se enfriaba la mezcla hasta 5 °C con agitación, para obtener una solución de color amarillo pálido. A continuación, se añadió cloruro de sulfurilo (2.1 mL, 25.7 mmol) en una sola porción (proceso ligeramente exotérmico), para obtener una solución de color naranja después de 15 min. En un segundo recipiente de reacción, se suspendió 2-(2-metil-4-oxo4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo (8.65 g, 36.8 mmol) en EtOAc (34.6 mL) con agitación, a la vez que se
35 enfriaba la mezcla hasta 5 °C. La solución enfriada previamente del recipiente de reacción 1 preparada anteriormente se añadió al segundo recipiente en 4 porciones iguales durante 10 min, a la vez que se mantenía la temperatura dentro del intervalo de 5-10 °C, para obtener una solución de color café oscuro que contenía una pequeña cantidad de material insoluble. A continuación, se permitió que la mezcla se calentara hasta t.a. durante 90 min con agitación. Se añadió una solución de hidrogenocarbonato de sodio (1.73 g, 20.6 mmol) en agua (34.6 mL) y la mezcla bifásica resultante se agitó
40 durante 15 min. Se dejó que se separaran las fases y se descartó la fase acuosa. La fase orgánica superior se secó con sulfato de magnesio, el cual se eliminó posteriormente por filtración para obtener una solución de 2-(2-metil-4-oxo4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo en acetato de etilo, peso: 132.6 g. Análisis por HPLC: 8.4 % p/p, por consiguiente, 11.1 g de 2-(2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo presentes (80%) de rendimiento.
Procedimientos alternativos para la síntesis de [3-(4-clorofenilsulfanil)-4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H45 indol-1-il]acetato de etilo
Procedimiento alternativo 1
En el recipiente 1, se suspendió disulfuro de bis(4-clorobenceno) (0.53 eq. mol.) en acetato de etilo (3.5 vol. rel.) con agitación y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de sulfurilo (0.53 eq. mol.) en una porción, los residuos se arrastraron con acetato de etilo (0.5 vol. rel.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante aproximadamente 1 h. En el recipiente 50 2, se introdujeron (2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo (1.0 eq. mol., reactivo limitante) y acetato de etilo (5 vol. rel.) y la mezcla se agitó a 20 °C. El contenido del recipiente 1 se añadió a la mezcla del recipiente 2 durante aproximadamente 30 min, arrastrando los residuos con acetato de etilo (0.5 vol. rel.). Se añadió
carbonato de sodio acuoso (1M, 1.45 eq. mol.) lentamente (evolución de gases), la mezcla se agitó, a continuación se dejó que se separaran las fases y se descartó la fase acuosa inferior. Se añadió una solución de cloruro de sodio (1.45 eq. mol.) en agua (5 vol. rel.) a la fase orgánica, la mezcla se agitó, a continuación se dejó que se separaran las fases y se descartó la fase acuosa inferior. La fase orgánica se concentró mediante destilación a presión atmosférica hasta aproximadamente 4 vol. rel. Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (1.0 eq. mol.) al concentrado a 20 °C, a continuación se añadieron tributilamina (1.0 eq. mol.) y etanol (2 vol. rel.) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta 20 °C, el sólido se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (2 x 2 vol. rel.) y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título con un 87.3% de rendimiento; pureza: 99 % p/p.
Procedimiento alternativo 2
En el recipiente 1, se suspendió disulfuro de bis(4-clorobenceno) (0.53 eq. mol.) en acetato de etilo (4 vol. rel.) con agitación y la mezcla se enfrió hasta 5 °C. Se añadió cloruro de sulfurilo (0.53 eq. mol.) en una porción y la mezcla se agitó a 5 °C durante aproximadamente 1 h. En el recipiente 2, se introdujeron (2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol1-il)acetato de etilo (1.0 eq., reactivo limitante) y acetato de etilo (5 vol. rel.) y la mezcla se agitó a 20 °C. El contenido del recipiente 1 se añadió a la mezcla del recipiente 2 durante aproximadamente 30 min, arrastrando los residuos con acetato de etilo (0.5 vol. rel.) Se añadió trietilamina (1.0 eq. mol.) y la mezcla se agitó durante toda la noche. El producto secundario sólido se eliminó por filtración, el producto retenido sobre el filtro se lavó con acetato de etilo (1 vol. rel.) y los filtrados combinados se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (4 vol. rel.) y etanol (2 vol. rel.), a continuación se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (1.0 eq. mol.) y tributilamina (1.0 eq. mol.). La mezcla se calentó a 60 °C durante 4 h y a continuación se enfrió hasta 20 °C. El producto se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (2 x 2 vol. rel.) y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título con un 83% de rendimiento; pureza por HPLC: 95.95% de área.
Procedimiento alternativo 3
En el recipiente 1, se suspendió disulfuro de bis(4-clorobenceno) (0.53 eq. mol.) en acetato de etilo (4 vol. rel.) y se enfrió hasta 5 °C. La mezcla se trató con cloro a 5 °C durante 15 minutos, a continuación se purgó con nitrógeno y se desgasificó al vacío. En el recipiente 2, se introdujeron (2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo (1.0 eq., reactivo limitante) y acetato de etilo (4.5 vol. rel.) y la mezcla se agitó a 20 °C. El contenido del recipiente 1 se añadió a la mezcla del recipiente 2 durante aproximadamente 30 min, arrastrando los residuos con acetato de etilo (0.5 vol. rel.). Se añadió trietilamina (1.5 eq. mol.) y la mezcla se agitó durante toda la noche. El producto secundario sólido se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo (1 vol. rel.). Se introdujo clorhidrato de hidroxilamina (1.0 eq. mol.) en otro recipiente y a continuación se introdujeron los filtrados combinados. Se añadieron tributilamina (1.0 eq. mol.) y etanol (2 L/kg) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 4 h. Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0.5 eq. mol.) y tributilamina (0.5 eq. mol.) adicionales y la mezcla se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta 20 °C, el producto sólido se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (2 x 2 vol. rel.) y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título con un 80.1% de rendimiento; pureza por HPLC: 96.5% de área.
[4-Acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo
Método 1
Una suspensión agitada de [3-(4-clorofenilsulfanil)-4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acetato de etilo (1.15 kg, 1.00 kg corregido según el análisis, 2.56 mol) y NaI en polvo (191.5 g, 1.28 mol) en xileno (7.0 L) se calentó hasta 85 ºC. A continuación, se añadió anhídrido acético (1.06 kg, 1.05 kg corregidos según el análisis, 10.2 mol) durante 1 h a 83-85 ºC. Se espera que la oxima acetilada sea un intermedio formado en esta reacción. Después de mantener esta temperatura durante 4.5 h, la mezcla se enfrió hasta 45–50 ºC y se eliminó el disolvente al vacío (de -830 a -850 mbar). Se añadió xileno (7.0 L) al residuo y después agua (2.0 L), y la mezcla se calentó hasta 60 ºC para obtener 2 fases transparentes. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se concentró al vacío a 45–50 ºC hasta que se recogieron ~10 L de destilado y se observó cristalización en el residuo. Se añadió EtOH (2.0 L) al residuo, el cual se concentró a continuación al vacío a 45-50 ºC. Se añadió más EtOH (2.0 L) al residuo, el cual se enfrió a continuación hasta 10 ºC durante 30 min y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. El producto sólido se separó por filtración, se lavó con EtOH (1.0 L) y a continuación se secó al vacío a 40 ºC durante 12 h para obtener [4-acetilamino-3-(4clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo crudo como un sólido; 0.70 kg; análisis por 1H RMN: 96.8% p/p;
0.68 kg corregidos según el análisis (64%); pureza por HPLC: 97.9% de área. Se combinó el [4-acetilamino-3-(4clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo crudo (0.50 kg) con los productos húmedos de dos preparaciones similares realizadas a una escala de 2.00 kg (dato corregido) (peso total de 4.88 kg) en EtOH (42.8 L) y la mezcla se calentó hasta 75 ºC. Después de mantener esta temperatura durante 15 min, la solución resultante se enfrió a continuación hasta 15 ºC durante 2.5 h, lo que provocó la cristalización. El producto sólido se separó por filtración, se lavó sobre el filtro con EtOH (4.76 L) y a continuación se secó al vacío a 40 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido; 3.25 kg; análisis por 1H RMN: 96.8% p/p; rendimiento corregido según el análisis: 3.15 kg (63%); pureza por HPLC: 98.6% de área; m/z: 417 (MH+); 1H RMN: 1.12-1.24 (3H, t), 1.87 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.15-4.22 (2H, c), 5.23 (2H, s), 6.97-7.00 (2H, d), 7.09-7.12 (1H, m), 7.28-7.38 (3H, m), 7.48-7.51 (1H, d), 9.50 (1H, s a).
Método 2
Una suspensión agitada de [3-(4-clorofenilsulfanil)-4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acetato de etilo (571 mg, 500 mg corregidos según el análisis, 1.11 mmol) en xileno (2.5 mL) y ácido acético (2.5 mL) se calentó hasta 107 ºC. A continuación, se añadió anhídrido acético (481 μL, 4.45 mmol). Después de calentar hasta 95-100 °C durante 2 h, el análisis por HPLC indicó la presencia de un 79% de área de [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil1H-indol-1-il]acetato de etilo en la mezcla de reacción (que se identificó mediante la comparación del tiempo de retención con un material de referencia).
Método 3
En el recipiente 1, una mezcla de yoduro de sodio (171.6 mg, 1.14 mmol) en xileno (12.5 mL), ácido acético (12.5 mL) y anhídrido acético (4.2 mL, 44.54 mmol) se calentó hasta 97 ºC. En el recipiente 2, se añadió anhídrido acético (4.2 mL,
44.5 mmol) a una suspensión agitada de [3-(4-clorofenilsulfanil)-4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1il]acetato de etilo (10 g, 22.3 mmol corregidos según el análisis) en xileno (12.5 mL) y ácido acético (12.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla del recipiente 2 se añadió a la mezcla del recipiente 1 durante 2-3 horas, a la vez que se mantenía la temperatura a 97 °C. La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas más después de finalizar la adición. La reacción se enfrió hasta 60 °C y se dividió en 2 porciones del mismo tamaño. Una de estas porciones se enfrió hasta t.a. y se le añadió propan-1-ol (25 mL) y a continuación agua (25 mL), durante 15 min, lo que provocó una precipitación. Después de agitar durante 1 h, el producto sólido se separó por filtración, se lavó con propan-1-ol (2 x 10 mL) y se secó al vacío a 40 ºC para obtener [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1il]acetato de etilo crudo como un sólido; 4.32g (91%, basado en el tratamiento de la mitad de la mezcla de reacción). Pureza por HPLC: 97.15% de área.
Método 4
Una mezcla de yoduro de sodio (0.05 eq. mol.) en xileno (1.0 vol. rel.), ácido acético (1.0 vol. rel.) y anhídrido acético
(1.2 eq. mol.) se calentó hasta 97-103 ºC en el recipiente 1 con agitación. En el recipiente 2, se añadió anhídrido acético (1.3 eq. mol.) a una suspensión agitada de [3-(4-clorofenilsulfanil)-4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1Hindol-1-il]acetato de etilo (1 eq. mol., reactivo limitante) en xileno (1.0 vol. rel.) y ácido acético (1.0 vol. rel.) a 19 - 25 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 2 h, esta mezcla se añadió a la solución del recipiente de reacción 1 durante 2.5 h, a la vez que se mantenía la temperatura entre 98 y 102 °C. El recipiente 2 se lavó con una mezcla de xileno (0.25 vol. rel.) y ácido acético (0.25 vol. rel.), la cual se añadió al recipiente 1. La reacción se mantuvo a 98 - 102 ºC durante 1.5 h más y a continuación se enfrió hasta 60 ºC. Se añadió xileno (0.9 vol. rel.) y a continuación una solución caliente (60 ºC) de cloruro de sodio (0.19 p. rel.) en agua (1.5 vol. rel.) y la temperatura se ajustó a 60 ºC. La fase acuosa se separó y se descartó. Se añadió una solución caliente (60 ºC) de tiosulfato de sodio (0.1 eq. mol.) en agua (0.5 vol. rel.) y, después de mezclar, se separó la fase acuosa y se descartó. Se hizo precipitar el producto mediante la adición de heptanos (3 vol. rel.) a la fase orgánica, a la vez que se mantenía la temperatura entre 57 y 63 ºC. La suspensión resultante se enfrió hasta 20 °C durante 1 h, a continuación el producto sólido se separó por centrifugación, se lavó con etanol (3.0 vol. rel.) y se secó para obtener [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1Hindol-1-il]acetato de etilo crudo como un sólido con un 77% de rendimiento; pureza por UHPLC: 97.4% de área.
Se disolvió [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo crudo (reactivo limitante) en una mezcla de acetonitrilo (9.1 vol. rel.) y agua (4.5 vol. rel.) calentando hasta 80 ºC con agitación. La suspensión se enfrió hasta 15 °C, a continuación el producto sólido resultante se separó por centrifugación, se lavó con etanol (1.7 vol. rel.) y a continuación se secó para obtener [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo como un sólido con un 92% de rendimiento; pureza por UHPLC: 99.4% de área.
Método 5
Una mezcla de yoduro de sodio (0.0625 eq. mol.) en xileno (1.99 vol. rel.), ácido acético (0.27 vol. rel.) y anhídrido acético (1.27 eq. mol.) se calentó hasta 102.5 ºC en el recipiente 1 con agitación. En el recipiente 2, se añadió anhídrido acético (1.27 eq. mol.) a una suspensión agitada de [3-(4-clorofenilsulfanil)-4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-indol-1-il]acetato de etilo (1 eq. mol., reactivo limitante) en xileno (2.24 vol. rel.) y ácido acético (0.27 vol. rel.) a 22 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 30 min, esta mezcla se añadió al contenido del recipiente de reacción 1 durante 50 min, a la vez que se mantenía la temperatura a 102.5 °C. La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2.5 h más. La reacción se enfrió hasta 60 °C y se añadieron tiosulfato de sodio (0.05 eq. mol.) y agua (0.5 vol. rel.). Después de mezclar y dejar que se separaran las fases, se descartó la fase acuosa inferior, a continuación la fase
orgánica se destiló al vacío, se eliminaron 1.8 vol. rel. de destilado. La temperatura se ajustó a 95 °C y se hizo precipitar el producto mediante la adición de heptanos (3 vol. rel.). La suspensión se enfrió hasta 20 °C durante 1 h, a continuación el producto sólido se separó por filtración, se lavó con etanol (2 vol. rel.) y se secó al vacío a 40 ºC para obtener [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo crudo como un sólido; 81% de rendimiento; pureza por UHPLC: 98.3% de área.
Preparación y aislamiento de una muestra del intermedio [3-[(4-clorofenil)sulfanil]-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-metil-4,5,6,7tetrahidro-1H-indol-4-iliden]aminoacetato
Se añadió anhídrido acético (4.33 mL, 45.8 mmol) a una suspensión de [3-(4-clorofenilsulfanil)-4-(hidroxiimino)-2-metil4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acetato de etilo (15 g, 38.2 mmol) en xileno (33.75 mL) y ácido acético (3.75 mL) y la mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 20 min. Se aisló una muestra del compuesto del título por filtración y se secó a 40 ºC. m/z 435/437 (MH+); 1H RMN: 7.27 – 7.23 (2H, m), 7.00 – 6.96 (2H, m), 4.92 (2H, s), 4.19 (2H, c, J = 7.1 Hz), 2.68 – 2.59 (4H, m), 2.19 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1.89 – 1.81 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz).
Ácido [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acético
A una suspensión agitada de [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo (3.16 kg, 3.05 kg corregidos según el análisis, 7.3 mol) en 1-propanol (15.3 L), se añadió NaOH acuoso (1 M, 15.3 L). A continuación, la mezcla se calentó a 70 ºC durante 2 h, se enfrió hasta 40 ºC, a continuación se añadió MIBK (30.5 L) y la mezcla se volvió a calentar hasta 80 ºC. Aproximadamente un 20% de la mezcla bifásica resultante se retiró del recipiente de reacción para procesarlo por separado. Al resto, se le añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 13.4 L) durante un periodo de 45 min, a continuación la suspensión resultante se enfrió hasta 15 ºC durante 1 h y se continuó agitando a esta temperatura durante 30 min más. El producto sólido se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 9.8 L) y después con EtOAc (7.3 L), a continuación se secó sobre el filtro durante 10 min y después al vacío a 45 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido; 2.15 kg; análisis por 1H RMN: 99.4% p/p; 2.14 kg corregidos según el análisis (94%); pureza: 99.5% de área por HPLC; m/z: 389 (MH+); 1H RMN: 1.86 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.97-7.00 (2H, d), 7.08-7.11 (1H, m), 7.27-7.30 (3H, m), 7.47-7.50 (1H, d), 9.50 (1H, s a).
Procedimiento alternativo 1
Una mezcla de [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo (30.0 kg, 72.0 moles), 1propanol (120.6 kg) y NaOH acuoso (1 M, 150.1 kg) se calentó hasta 68-72 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 16 min. La solución resultante se enfrió hasta 18-22 ºC, a continuación se filtró para eliminar la materia particulada y el filtro se lavó con agua (15.0 kg). Se añadió MIBK (240.3 kg) a los filtrados combinados y la mezcla bifásica se calentó hasta 83-87 ºC. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 60.0 kg) a la solución caliente durante un periodo de aproximadamente 15 min, a la vez que se mantenía la temperatura de reacción entre 83 y 87 ºC, y a continuación se añadieron dos porciones más de lo mismo (52.6 kg durante aproximadamente 20 min y 52.6 kg durante aproximadamente 20 min). La suspensión resultante se enfrió hasta entre 13 y 17 ºC durante 2 h y se continuó agitando a esta temperatura durante 15 min más. El producto sólido se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 60 kg) y después con EtOAc (81.1 kg), a continuación se secó sobre el filtro empleando nitrógeno a 40 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido blanco; 25.2 kg (90%).
Procedimiento alternativo 2
Una mezcla de [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo (99.9 kg, 240 mol), etanol (393 kg), agua (450 kg) y NaOH acuoso (10 M, 72.3 kg) se calentó hasta 59-65 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. La solución resultante se enfrió hasta 17-23 ºC, a continuación se filtró para eliminar la materia particulada y el filtro se lavó con agua (50.9 kg). Se añadió MIBK (403 kg) a los filtrados combinados y la mezcla se calentó hasta 55-65 ºC. Se añadió una mezcla de ácido clorhídrico acuoso (10 M, 65.0 kg) y agua (496 kg) a la solución caliente durante un periodo de aproximadamente 45 min, a la vez que se mantenía la temperatura de reacción dentro del intervalo especificado. La suspensión resultante se enfrió hasta entre 12 y 18 ºC durante aproximadamente 60 min y se mantuvo a esta temperatura durante toda la noche. El producto sólido se separó por centrifugación, se lavó con agua (396 kg) y después con etanol (249 kg), a continuación se secó al vacío con una temperatura máxima de la camisa de 60 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido blanco; 79.1 kg (94%); pureza: 99.5% de área por HPLC .
Ruta 2
O OO NH
N
+
N N
OO OEt OEt
O
OO
NH
S
Cl
N
S
Cl
N O+ N
O
OEt
OEt
Esquema (IV)
[4-(Hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acetato de etilo
OH
HO
N
ON
+
N
N
CO2Et 5
CO2Et CO2Et
Una mezcla agitada de (2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo (59.55 g, 54.06 g corregidos según la pureza, 0.23 mol), clorhidrato de hidroxilamina (24.44 g, 23.95 g corregidos según la pureza, 0.345 mol) y acetato de sodio trihidratado (47.14 g, 46.90 g corregidos según la pureza, 0.345 mol) en agua (108 mL) y EtOH (540 mL) se calentó a reflujo durante 2.5 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 10 °C, el producto sólido se separó por 10 filtración y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como una mezcla de isómeros E
y Z; 55.4 g; análisis por HPLC: 99.0% p/p; rendimiento corregido según el análisis: 54.8 g (95.3%); pureza por HPLC: 98.9% de área como la suma de los 2 picos de producto; LC-MS m/z: 250 para cada uno de los picos de producto.
Ácido [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acético
Una mezcla agitada de [4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acetato de etilo (2.068 g, 2.00 g corregidos según la pureza, 8.0 mmol), anhídrido acético (12.37 g, 12.24 g corregidos según la pureza, 0.120 mol) y yoduro de tetrabutilamonio (2.997 g, 2.953 g corregidos según la pureza, 8.0 mmol) en xileno (16 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. Se espera que la oxima acetilada sea un intermedio formado en esta reacción. Después de enfriar hasta t.a., el anhídrido acético y el xileno se eliminaron al vacío a 50 ºC. Se añadió agua (10 mL) al residuo pegajoso y la mezcla se evaporó a sequedad al vacío a 50 ºC. Después de enfriar hasta t.a., se añadió CH2Cl2 (20 mL) al residuo y se continuó agitando durante 10 min. El material sólido insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió xileno (20 mL) al residuo y se continuó agitando durante 10 min, antes de eliminar más material sólido por filtración. El filtrado se concentró al vacío a 50 ºC y se añadió EtOAc (20 mL) al residuo para obtener la mezcla de producto como una solución en EtOAc; pureza por HPLC: 9.67% de área de (4-acetilamino-2-metil-1H-indol-1-il)acetato de etilo y 74.79% de área de (4-diacetilamino-2-metil-1H-indol-1-il)acetato de etilo; LC-MS presentó m/z: 275 y 317, ambos coherentes para MH+.
A una solución de TCCA (0.326 g, 0.316 g corregidos según la pureza, 1.36 mmol) en EtOAc (10 mL), se añadió disulfuro de bis(4-clorofenilo) (1.18 g, 1.14 g corregidos según la pureza, 4.0 mmol). La solución de (4-acetilamino-2metil-1H-indol-1-il)acetato de etilo y (4-diacetilamino-2-metil-1H-indol-1-il)acetato de etilo preparada anteriormente se añadió a la mezcla, gota a gota, durante 10 min. Después de agitar durante 1 h, el material sólido insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío a 40 ºC y se añadió EtOAc (10 mL) al residuo para obtener la mezcla de producto como una solución en EtOH; pureza por HPLC: 87.47% de área como una mezcla de [4-acetilamino-3-(4clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo y [3-(4-clorofenilsulfanil)-4-diacetilamino-2-metil-1H-indol-1il]acetato de etilo; m/z: 417 y 459, ambos coherentes para MH+. Se añadió una solución de NaOH (0.326 g, 0.319 g corregidos según la pureza, 8.0 mmol) en agua (10 mL) a la mezcla de [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1Hindol-1-il]acetato de etilo y [3-(4-clorofenilsulfanil)-4-diacetilamino-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo en EtOH preparada anteriormente. Después de 2 h, se eliminó el EtOH al vacío a 35 ºC. La fase acuosa residual se lavó con EtOAc (10 mL), se diluyó con agua (10 mL) y a continuación se acidificó hasta pH 4 con ácido clorhídrico acuoso. El producto resultante se separó por filtración y a continuación se suspendió en EtOH (10 mL) a 50 ºC durante 15min. Después de volverlo a enfriar hasta t.a., el sólido se separó por filtración, se lavó con EtOH (4.0 mL) y a continuación se secó al vacío a 40 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido; 1.1 g (35.4% en 3 pasos); pureza por HPLC: 98.24% de área.
Ruta 3
O
O
S
Cl
S
Cl
N
N
O
O
OEt OH
Esquema (V)
Ácido [3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acético
O
O
S
Cl
S
Cl
N
N
CO2Et
CO2H
Se añadió una solución de LiOH (1.79 g, 1.77 g corregidos según el análisis, 42.2 mmol) a una solución agitada de [3(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acetato de etilo (7.5 g, 5.33 g corregidos según el análisis 14.1 mmol) en una mezcla de THF (27 mL) y MeOH (27 mL). La mezcla se agitó durante 1 h. Se eliminaron los 5 disolventes al vacío (45 mbar) a 45 ºC hasta que el volumen de la mezcla fue de ~ 20 mL. Se añadieron agua (27 mL) y CH2Cl2 (27 mL) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se dejó que se separaran las fases, se añadió ácido clorhídrico acuoso concentrado (5 mL) a la fase acuosa y el producto sólido resultante se separó por filtración y se lavó con agua (5 mL). Este producto húmedo crudo se suspendió en una mezcla de EtOAc (20 mL), CH2Cl2 (20 mL) y heptano (20 mL) a
t.a. El producto se secó brevemente sobre el filtro para obtener el compuesto del título; 4.64 g; análisis por 1H RMN:
10 89.3% p/p; rendimiento corregido según el análisis: 4.14 g (84%); pureza por LC: 99.1% de área; m/z: 350 (MH+); 1H RMN: 1.99-2.05 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.26-2.31 (2H, t), 2.73-2.77 (2H, t), 4.83 (2H, s), 6.95-6.99 (2H, d), 7.23-7.27 (2H, d).
Ruta 3A
Síntesis alternativa del ácido [3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acético
OO O
S
Cl
ON N
O
CO2H
CO2H
15 Ácido 2-(2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acético
Una mezcla agitada de 2-(2-oxopropil)ciclohexan-1,3-diona (preparada mediante la evaporación al vacío de una solución etanólica a sequedad) (20.0 g, 119 mmol) y glicina (17.9 g, 238 mmol) en ácido acético (100 mL) se calentó a 20 reflujo durante 1.5 h y a continuación se dejó enfriar hasta t.a. A continuación, se añadió agua (100 mL) y la mezcla se evaporó al vacío hasta obtener un aceite espeso. Se añadieron acetona (200 mL) y agua (40 mL) al residuo y la mezcla se agitó durante 30 min a t.a., a continuación el sólido se separó por filtración y se guardaron los filtrados. El sólido se suspendió con más acetona (100 mL) y agua (20 mL) a t.a. y a continuación se separó por filtración. Los filtrados combinados se concentraron al vacío, a continuación se disolvieron en hidróxido de sodio acuoso (1 M, 200 mL), 25 añadiendo una pequeña cantidad de hidróxido de sodio 10 M para ajustar el pH a 14. Después de lavar con acetato de etilo (2 x 100 mL), la mezcla se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (5 M, 60 mL), a continuación se añadió cloruro de sodio (50 g). Después de agitar durante 4 h, el producto sólido se separó por filtración, se lavó con acetona (2 x 25 mL) y a continuación se secó al vacío a 40 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido de color café anaranjado; 7.45 g (30%); pureza: 99.1% de área por HPLC; m/z: 208 (MH+); 1H-RMN: 13.2 (1H, s a), 6.02
30 (1H, s), 4.67 (2H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.29 – 2.24 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.02 – 1.95 (2H, m).
Ácido [3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acético
Se añadió cloruro de sulfurilo (0.2 mL, 2.5 mmol) lentamente con agitación a una solución de disulfuro de bis(4clorobenceno) (0.72 g, 2.5 mmol) en acetato de etilo (7.5 mL) en el matraz de reacción 1 a t.a. Tras completar la adición, 35 la mezcla se agitó durante 60 min más. A continuación, el contenido del matraz de reacción 1 se añadió durante un periodo de 5 min a una suspensión agitada del ácido 2-(2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)acético (0.9 g, 4.3
mmol) en acetato de etilo (7.5 mL) en el matraz de reacción 2 a t.a. El matraz de reacción 1 se lavó con acetato de etilo (2 mL), el cual se transfirió al matraz de reacción 2. Se continuó agitando durante 1 h y a continuación la reacción se detuvo mediante la adición de agua (15 mL). Después de dejarla en reposo durante toda la noche, se añadió hidróxido de sodio acuoso (1 M, 25 mL) a la mezcla bifásica con agitación y a continuación se añadió una pequeña cantidad de hidróxido de sodio 10 M para ajustar el pH a 14. Las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (25 mL) y a continuación se acidificó empleando ácido clorhídrico acuoso (5 M, 7 mL). Después de agitar a t.a., el aceite que se había separado inicialmente solidificó y se aisló por filtración, a continuación se lavó con agua (2 x 10 mL) y se secó al vacío a 40 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido de color café pálido; 1.0 g (66%); pureza: 79.5% de área por HPLC; m/z: 350/352 (MH+); 1H-RMN: 13.3 (1H, s a), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.3 Hz),
4.84 (2H, s), 2.75 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.28 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.16 (3H, s), 2.03 – 1.97 (2H, m).
Ácido [3-(4-clorofenilsulfanil)-4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acético
HOO
NS Cl S
Cl
N
NO
O
OH OH
Una mezcla del ácido [3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acético (4.0 g, 3.57 g corregidos según el análisis, 10.2 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (1.05 g, 1.04 g corregidos según el análisis, 15.0 mmol) y acetato de sodio anhidro (1.24 g, 1.23 g corregidos según el análisis, 15.0 mmol) en EtOH (40 mL) se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar a 0 ºC, el producto sólido se separó por filtración y a continuación se suspendió en una mezcla de EtOH (14 mL) y agua (14 mL) durante 15 min a t.a. El sólido se separó por filtración, se lavó con acetona (14 mL) y después se secó sobre el filtro para obtener el compuesto del título; 3.42 g; análisis por RMN: 95.3% p/p; rendimiento corregido según el análisis: 3.26 g (87%); m/z: 365 (MH+); 1.79-1.83 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.54-2.59 (4H, t), 4.73 (2H, s), 6.91-6.98 (2H, d), 7.20-7.25 (2H, d), 10.23 (1H, s a).
Síntesis alternativa del ácido [3-(4-clorofenilsulfanil)-4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acético
HO
HON
NS Cl
S
Cl
N
NO
O
OEt OH
Se añadieron hidróxido de sodio acuoso (1 M, 10 mL, 10 mmol) y agua (20 mL) a una suspensión agitada de [3-(4clorofenilsulfanil)-4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acetato de etilo (4.0 g, 10.2 mmol) y etanol (40 mL) y la mezcla se calentó hasta 40 ºC. Después de 1.5 h a esta temperatura, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta t.a. y se mantuvo a esta temperatura durante toda la noche. Se volvió a calentar la suspensión hasta 33 ºC y se añadió ácido acético (1.7 mL, 29.7 mmol) a la solución resultante. Se dejó enfriar la mezcla hasta t.a., el producto sólido se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 20 mL) y a continuación se secó al vacío a 30 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido; 2.94 g (79%); pureza por HPLC: 98.9% de área.
Ácido [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acético
O
Una mezcla del ácido [3-(4-clorofenilsulfanil)-4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acético (1.0 g, 0.9 g corregidos según el análisis, 2.6 mmol), NaI (0.20 g, 1.3 mmol) y anhídrido acético (1.0 mL, 10.6 mmol) en xileno (6.7 mL) se calentó a 85 ºC durante 5 h. Se espera que la oxima acetilada sea un intermedio formado en esta reacción. Después de enfriar hasta t.a., se analizó una muestra por UPLC-MS y presentó un 39% de área del ácido [4acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acético, en un tiempo de retención coherente con una muestra auténtica.
Síntesis del ácido 2-(4-acetamido-2-metil-1H-indol-1-il)acético
O HO
NHO N
N
N
N
CO2H
CO2H
CO2H
Ácido 2-[4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acético HO
Una mezcla del ácido 2-(2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]acético (4.0 g, 19 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2.0 g, 29 mmol) y acetato de sodio anhidro (2.4 g, 29 mmol) en etanol (40 mL) se calentó a reflujo durante 6 h con agitación. Después de enfriar hasta t.a. y mantener esta temperatura durante toda la noche, la mezcla se enfrió
10 adicionalmente hasta 4 ºC. El producto sólido se separó por filtración, se lavó con agua (15 mL) y después con etanol (15 mL), a continuación se secó al vacío a 40 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido de color café pálido; 3.68 g (86%); pureza: 96.7% de área por HPLC; m/z: 223 (MH+); 1H-RMN: 9.82 (1H, s a), 6.48 (1H, d, J = 0.90 Hz), 4.58 (2H, s), 2.56 – 2.51 (2H, m), 2.29 – 2.24 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.86 – 1.79 (2H, m).
Ácido 2-(4-acetamido-2-metil-1H-indol-1-il)acético
O
Se añadió anhídrido acético (1.0 mL, 10.6 mmol) a una suspensión agitada del ácido 2-[4-(hidroxiimino)-2-metil-4,5,6,7tetrahidro-1H-indol-1-il]acético (2.0 g, 9.0 mmol) en una mezcla de ácido acético (10 mL) y xileno (10 mL) a t.a. en el matraz de reacción 1 (adición moderadamente exotérmica) y a continuación la mezcla se mantuvo con agitación durante 75 min. Mientras tanto, en el matraz de reacción 2 se introdujeron ácido acético (5 mL), xileno (5 mL), anhídrido acético 20 (2.6 mL, 27.5 mmol) y yoduro de sodio (270 mg, 1.80 mmol) y la mezcla se calentó hasta 90-100 ºC con agitación. El contenido del matraz de reacción 1 se transfirió al matraz de reacción 2 en alícuotas durante un periodo de 1.5 h, a la vez que se mantenía la temperatura de reacción a 90-100 ºC. El matraz de reacción 1 se lavó con una mezcla de xileno (2 mL) y ácido acético (2 mL), la cual se transfirió al matraz de reacción 2. Posteriormente, la mezcla de reacción se mantuvo a 100 ºC durante 2.5 h más y a continuación se dejó enfriar hasta t.a. La fase líquida se separó por
25 decantación del residuo espeso del matraz de reacción y el residuo se lavó con ácido acético (5 mL) y después con xileno (5 mL). El líquido decantado y los lavados se combinaron y se evaporaron a sequedad al vacío para obtener un residuo de color café oscuro. El análisis por HPLC y LC-MS presentó un 29.2% de área de un pico con m/z 247 (MH+).
Ruta 4
H
O
O
Esquema (VI)
3-(4-Clorofenilsulfanil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-4-ona
H
5 Se añadió cloruro de sulfurilo (1.7 mL, 21 mmol) lentamente con agitación a una solución de disulfuro de bis(4clorobenceno) (6.0 g, 21 mmol) en acetato de etilo (45 mL) en el matraz de reacción 1, el cual se enfrió con un baño de agua-hielo. Tras completar la adición, la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. A continuación, el contenido del matraz de reacción 1 se añadió durante un periodo de 1 h a una suspensión agitada de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-4ona (5.0 g, 33.5 mmol) en acetato de etilo (22.5 mL) en el matraz de reacción 2, que estaba enfriado con un baño de
10 agua-hielo, añadiendo acetato de etilo adicional durante el transcurso de la adición para mantener la mezcla de reacción heterogénea móvil. El matraz de reacción 1 se lavó con acetato de etilo (10 mL), el cual se transfirió al matraz de reacción 2. Se continuó agitando durante toda la noche, a la vez que se dejó que la mezcla heterogénea espesa se calentara hasta t.a. El producto sólido se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (2 x 15 mL) y a continuación se secó al vacío a 40 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido; 8.62 g (88%);
15 pureza: 94.3% de área por HPLC; m/z: 292/294 (MH+); 1H-RMN: 11.77 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J =
8.1 Hz), 2.80 – 2.74 (2H, m), 2.29 – 2.21 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.05 – 1.95 (2H, m).
N-[-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-4-iliden]hidroxilamina
HOO
NS Cl S
Cl
N
NH H
Se añadió tributilamina (6.6 mL, 28 mmol) a una suspensión agitada de 3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro
20 1H-indol-4-ona (8.0 g, 27 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (1.9 g, 27 mmol) en etanol (40 mL). La mezcla se calentó hasta 65 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 h, a continuación se dejó enfriar hasta t.a. y se dejó a esta temperatura durante toda la noche. Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0.15 g, 2.2 mmol) y tributilamina (1.0 mL,
4.2 mmol) adicionales y la mezcla se volvió a calentar hasta 65 ºC durante 2 h más. Después de enfriar hasta t.a., el producto sólido se separó por filtración, se lavó con etanol (2 x 10 mL) y a continuación se secó en un horno de vacío a
30 40 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino; 5.71 g (68%); pureza: 96.3% de área por HPLC; m/z: 307/309 (MH+); 1H-RMN: 11.26 (1H, s), 10.20 (1H, s), 7.23 (2H, m), 6.92 (2H, m), 2.62 – 2.58 (2H, m), 2.56
– 2.52 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.83 – 1.76 (2H, m).
N-[3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-4-il]acetamida
O HH
Se añadió anhídrido acético (1.1 mL, 11.6 mmol) a una suspensión agitada de N-[-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-4,5,6,7tetrahidro-1H-indol-4-iliden]hidroxilamina (3.0 g, 9.8 mmol) en una mezcla de ácido acético (15 mL) y xileno (15 mL) a
t.a. en el matraz de reacción 1 (adición moderadamente exotérmica) y a continuación la mezcla se mantuvo con agitación durante 45 min. Mientras tanto, en el matraz de reacción 2 se introdujeron ácido acético (7.5 mL), xileno (7.5 mL), anhídrido acético (1.1 mL, 11.6 mmol) y yoduro de sodio (70 mg, 0.47 mmol) y la mezcla se calentó hasta 110 ºC con agitación. El contenido del matraz de reacción 1 se transfirió al matraz de reacción 2 en alícuotas durante un periodo de 2 h, a la vez que se mantenía la temperatura de reacción a 110 ºC. El matraz de reacción 1 se lavó con una mezcla de xileno (2 mL) y ácido acético (2 mL), la cual se transfirió al matraz de reacción 2. Posteriormente, la mezcla de reacción se mantuvo a 110 ºC durante 3 h más, a continuación se dejó enfriar hasta t.a. y se mantuvo a esta temperatura durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío para obtener un residuo sólido de color café oscuro. Este se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano / acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino; 2.74 g (85%); pureza: 95.6% de área por HPLC; m/z: 331/333 (MH+); 1H-RMN: 11.84 (1H, s), 9.45 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz),
7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 2.40 (3H, s), 1.84 (3H, s).
[4-Acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo
O
Una mezcla de N-[3-(4-clorofenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-4-il]acetamida (1.0 g, 3.0 mmol), carbonato de potasio anhidro
(0.63 g, 4.6 mmol), acetona (10 mL) y bromoacetato de etilo (0.50 mL, 4.5 mmol) se calentó a reflujo durante 1.5 h, a continuación se enfrió hasta t.a. y se dejó agitando a esta temperatura durante toda la noche. Después de calentar a reflujo durante 1 h más, la mezcla se enfrió hasta t.a. Se añadió agua (2 x 10 mL), el producto sólido se separó por filtración, se lavó con agua (10 mL) y a continuación se secó en un horno de vacío a 40 ºC para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino; 1.16 g (92%); pureza: 95.4% de área por HPLC; m/z: 417/419 (MH+); 1H-RMN:
9.52 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.24 (2H, s), 4.18 (2H, c, J = 7.1 Hz), 2.39 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
    Un compuesto de fórmula (X): X
    Y
    N
    z
    5 donde: X es =O, =N-OH o =N-OC(O)Me;
    Y es hidrógeno o Q es hidrógeno o cloro; y
    10 Z es hidrógeno o –CH2COOR1, donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; siempre que cuando Y sea hidrógeno, Z no sea hidrógeno;
    o una de sus sales.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (II):
    (II)
    donde: R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; X es =O, =N-OH o =N-OC(O)Me;
    S
    Q 20 Y es hidrógeno o
    ; y Q es hidrógeno o cloro;
    o una de sus sales.
  3. 3. El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, según se reivindica en la reivindicación 2, donde:
    R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente 25 sustituido y bencilo opcionalmente sustituido.
  4. 4.
    El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, según se reivindica en la reivindicación 2, donde:
    R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, N-(alcanoil C1-6)amino, N-(alcanoil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-(alquil C16)2sulfamoílo o (alquil C1-6)-S(O)a- donde a es 0-2.
  5. 5.
    El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, según se reivindica en la reivindicación 2, donde: R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo.
  6. 6.
    El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde Y es hidrógeno.
  7. 7.
    El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde Y es 4-clorofenilsulfanilo.
  8. 8.
    El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde X es =O.
  9. 9.
    El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde X es =N-OH.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (XI): X
    H donde: X es =O, =N-OH o =N-OC(O)Me;
    S
    Q Y es
    ; y Q es hidrógeno o cloro;
    o una de sus sales.
  11. 11.
    El compuesto de fórmula (XI), o una de sus sales, según se reivindica en la reivindicación 10, donde Y es 4clorofenilsulfanilo.
  12. 12.
    El compuesto de fórmula (XI), o una de sus sales, según se reivindica en la reivindicación 10, donde X es =O o =N-OH.
  13. 13.
    El uso del compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, como un intermedio farmacéutico.
  14. 14.
    El uso del compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, como un intermedio para la producción del compuesto de fórmula (I).
  15. 15.
    Un proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIc):
    (IIc)
    con un agente acetilante; donde los valores de R1 son como los definidos en las reivindicaciones 2 a 9 y donde Q es cloro.
  16. 16. Un proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IId):
    (IId)
    con un agente acetilante; donde R1 es como se ha definido en las reivindicaciones 2 a 9. 10 17. El proceso según se reivindica en la reivindicación 15 o la reivindicación 16, donde el agente acetilante es anhídrido acético.
  17. 18. El proceso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de yoduro.
  18. 19. El proceso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde la reacción se lleva a cabo en 15 presencia de un ácido de Lewis.
  19. 20.
    El proceso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un codisolvente de tipo ácido carboxílico.
  20. 21.
    Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I): O
    20 (I) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIAA):
    OH N
    S
    Cl
    NO
    OR1'
    (IIAA) donde R1’ es hidrógeno o alquilo C1-6, con un agente acilante, seguida de desesterificación.
  21. 22.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 21, donde R1’ es hidrógeno o etilo.
  22. 23.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, donde el agente acilante es anhídrido acético.
  23. 24.
    Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, que se lleva a cabo en presencia de xileno y yoduro de sodio.
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