ES2587516T3 - Proceso de preparación de Apixaban - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (II), como un estereoisómero individual o una mezcla de ellos, o una sal de él**Fórmula** en el que cada uno de X y Y, que son los mismos o diferentes, es un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido; un grupo arilo opcionalmente sustituido; un grupo alcoxi C1- C12 opcionalmente sustituido; un halógeno; hidroxi; ciano; nitro; un grupo amina -NR'R" o un grupo amida - NR'COR", en el que cada uno de R' y R", que son los mismos o diferentes, es hidrógeno; un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido; un grupo arilo opcionalmente sustituido; o R' y R' ', tomados juntos completan un anillo heterocíclico C2-C7; R es un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido; un grupo arilo opcionalmente sustituido; ciano; un grupo COOR', en el que R' es como se definió arriba; un grupo - CONR'R", en el que cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, son como se definió arriba, que comprende: que comprende la reacción de cicloadición entre un compuesto de la fórmula (III)**Fórmula** y un compuesto de la fórmula (IV),**Fórmula** en la que R1 es un grupo sililo de la fórmula (R2)3Si-, en la que cada R1, que es el mismo o diferente, es seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C12 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; o un grupo sulfonilo R3SO2-, en el R3 es un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aril-alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; o un grupo R3CO-acilo en el que R3 es como se definió arriba Z es halógeno o un grupo sulfonilo de la fórmula R3SO2-O-, en el que R3 es como se definió arriba; y R, X y X son como se definió primero; y, si se desea, la conversión de un compuesto de la fórmula (II) a otro compuesto de la fórmula (II), y/o la resolución de una mezcla de sus estereoisómeros en un estereoisómero individual, y/o la conversión de un compuesto de la fórmula (II) a una sal del mismo, y/o la conversión de una sal de un compuesto de la fórmula (II) a un compuesto libre de la fórmula (II).
Description
DESCRIPCION
Proceso de preparation de Apixaban Campo de la invention
La presente invention se relaciona con un proceso novedoso para la preparation de apixaban e intermediarios 5 sinteticos utiles en la preparation del mismo.
Tecnica previa
La 1 -(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1 -il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxiamida de la formula (I), tambien conocida como apixaban, es un poderoso inhibidor de factor de coagulation Xa divulgado en el documento US 6,967,208. Dicho compuesto es usado en la prevention y tratamiento de desordenes 10 tromboembolicos.
El documento US 7,153,960 divulga un proceso para la preparation de apixaban en el que el paso clave es la formation del intermediario (A), por reaction de cicloadicion 1,3 dipolar entre los compuestos de la formula (B) y (C) y su subsiguiente conversion al compuesto de la formula (D) por tratamiento con un acido. El compuesto de la 15 formula (D), despues de manipulaciones simples de los grupos funcionales, es convertido en apixaban.
Dicho documento divulga la preparation de los compuestos de las formulas (B) y (C). Mientras la slntesis de la hidrazona de la formula (B) ha sido conocida por algun tiempo, la preparation del compuesto intermediario clave de la formula (C) es compleja y usa reactivos que son costosos y potencialmente peligrosos, tales como pentacloruro 20 de fosforo (PCL), y condiciones drasticas de reaction.
Por ejemplo, el documento US 7, 153,960, divulga como preferida la preparation de un intermediario de enamina de la formula (C) en la que el residuo de amina NRbRc es una morfolina. Las condiciones usadas para el exito de la reaction realmente involucran el uso de morfolina como solvente a elevadas temperaturas, tales como temperatura de reflujo (aproximadamente 130-135°C).
25 La complejidad de los procesos conocidos para la preparation del intermediario de la formula C, los gastos y peligros de los reactivos y las drasticas condiciones de reaction usadas, hacen que dichos procesos sean diflciles de aplicar y llevar hasta la escala industrial, en especial para el proposito de la preparation de los intermediarios de las formulas A y D y apixaban.
En consecuencia, existe una necesidad por metodos alternativos para la preparation de apixaban y sus 30 intermediarios, que no involucre los problemas descritos arriba. En particular, dichos metodos deberlan poder ser llevados mas a la escala industrial, permitir la obtencion de los compuestos deseados con elevados rendimientos, y usar reactivos mas baratos y con una manipulation mas simple, tambien usando condiciones de reaction suaves.
Resumen de la invencion
De manera sorprendente, se ha hallado que un compuesto de la formula (II) o una sal del mismo
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puede ser preparado de manera ventajosa por cicloadicion entre un compuesto de la formula (III)
y un compuesto de la formula (IV)
en las que R, R1, X, Y y Z son como se define abajo.
Un compuesto de la formula (Ill) en novedoso, y su uso en la sintesis de un compuesto de la formula (II) es sorprendentemente ventajoso, en la medida en que facilita la obtencion de dicho compuesto de la formula (II), con elevados rendimientos y total selectividad regional.
La reaction de cicloadicion entre un compuesto de la formula (llI) y un compuesto de la formula (IV), como la sintesis del compuesto intermediario novedoso de la formula (Ill) de acuerdo con la invention, involucra el uso de reactivos seguros, baratos y bajas temperaturas de reaccion. Por esta razon, el proceso de acuerdo con la invencion es particularmente ventajoso.
Se ha hallado tambien que apixaban de la formula (I) puede existir en una forma hidratada cristalina llamada aqui Forma a, que contiene proximamente 1.5 mol de agua por mol de apixaban, de manera que puede ser descrita como sustancialmentesesquihidratada.
Dicha forma cristalina es particularmente util como un intermediario en la preparation de las formas cristalinas comercialmente disponibles de apixaban. En efecto, se ha hallado sorprendentemente que la novedosa forma cristalina a puede ser filtrada facilmente, es muy estable al secado y manipulada con facilidad. Dichas propiedades particulares hacen dicha forma cristalina particularmente adecuada para uso en procesos industriales para la preparacion de las formas cristalinas comercialmente disponibles de apixaban. Asi, ellas pueden ser obtenidas facilmente, con elevados rendimientos y pureza quimica.
Breve description de metodos de analisis y figuras
Se caracterizo la forma a de Apixaban mediante difraccion de polvo de rayos X (XRPD) y calorimetria de barrido diferencial (DSC). Se determino el contenido de agua de los compuestos mediante titulacion con la tecnica de Karl Fischer. Se recolectaron espectros de difraccion de rayos X (XRPD) con el difractometro de polvo y liquido automatico APD-2000 fabricado por Ital-Structures, bajo las siguientes condiciones de operation: radiation CuKa (A = 1.5418 A), barrido con un intervalo de angulo 2 0 de 3-40°, con un tamano de paso de 0.03° para 1 seg. Los termogramas DSC fueron obtenidos con un calorimetro de barrido diferencial Mettler-Toledo DSC 822e, bajo las siguientes condiciones de operacion: capsula abierta de aluminio, intervalo 30-300°C a la rata de 10°C/min, con
nitrogeno como gas de purga (80 ml/min).
Figura 1: espectro de XRPD de la forma a de apixaban.
Figura 2: huella de DSC de forma a de apixaban.
Descripcion detallada de la invencion
Es objeto de la presente invencion un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (II), como un estereoisomero individual o una mezcla de ellos o una sal de el
en el que cada uno de X y Y, que son los mismos o diferentes, es un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido; un grupo arilo opcionalmente sustituido; un grupo alcoxi Ci- 10 C12 opcionalmente sustituido; un halogeno; hidroxi; ciano; nitro; un grupo amina -NR'R" o un grupo amida -
NR'COR", en el que cada uno de R' y R", que son los mismos o diferentes, es hidrogeno; un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido; un grupo arilo opcionalmente sustituido; o R' y R' ', pueden juntos completar un anillo heterocfclico C2-C7;
R es un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido;un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido; un 15 grupo arilo opcionalmente sustituido; ciano; un grupo COOR', en el que R' es como se definio arriba; un grupo - CONR'R", en el que cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, son como se definio arriba, que comprende:
La reaccion de cicloadicion entre un compuesto de la formula (III)
en la que Y es como se definio arriba; y R1 es un grupo sililo de la formula (R2)3Si-, en la que cada R2, que es el 20 mismo o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C12 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; o un grupo sulfonilo R3SO2-, en el R3 es un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aril-alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; o un grupo R3CO-acilo en el que R3 es como se definio arriba;
25 y un compuesto de la formula (IV)
x
(IV)
en la que Z es halogeno o un grupo sulfonilo de la formula R3SO2-O-, en el que R3 es como se definio arriba; y R y X son como se definio arriba; y, si es apropiado, la conversion de un compuesto de la formula (II) a otro compuesto de la formula (II), y/o la resolucion de una mezcla de sus estereoisomeros en un estereoisomero individual, y/o la 30 conversion de un compuesto de la formula (II) a una sal del mismo, y/o la conversion de una sal de un compuesto
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de la formula (II) a un compuesto libre de la formula (II).
Una sal de un compuesto de la formula (II) es tipicamente una sal farmaceuticamente aceptable, como se conoce, por ejemplo del documento US 6,967,208.
Un compuesto de la formula (II) o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable puede estar en forma cristalina o amorfa, solvatada o hidratada.
Un grupo alquilo C1-C12, recto o ramificado, es tipicamente un grupo alquilo C1-C12 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o tert-butilo; en particular metilo o tert-butilo.
Un grupo alcoxi C1-C12, recto ramificado, es, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi o tert-butoxi; en particular metoxi o tert-butoxi.
Un grupo alquilo C1-C12 puede ser tipicamente un grupo alquilo C1-C4 por uno, dos o tres sustituyentes, preferiblemente 12, seleccionados independientemente de halogeno, preferiblemente fluor o cloro; hidroxi; acetoxi y alcoxi C1-C4.
Un grupo cicloalquilo C3-C12 puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, preferiblemente ciclohexilo.
Un grupo arilo puede ser, por ejemplo, un grupo arilo C6-C12, preferiblemente fenilo o naftilo, en particular fenilo.
un grupo aril-alquilo C6-C12 es, por ejemplo, bencilo o feniletilo, preferiblemente bencilo, en el que el alquilo no esta sustituido o es sustituido por uno, dos o tres, preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, hidroxi, acetoxi y alcoxi C1-C4.
Un anillo heterociclico C2-C7 es preferiblemente un anillo heterociclico C5-C6 saturado o insaturado.
Un halogeno es preferiblemente cloro, bromo o yodo.
Los compuestos de la invencion, en particular aquellos en los que los sustituyentes X y/o Y son un grupo alquilo, pueden existir como un estereoisomero o como una mezcla de ellos.
La reaccion de cicloadicion puede ser llevada a cabo en un solvente, y opcionalmente en la presencia de una base.
Un solvente puede ser, por ejemplo, un solvente polar aprotico, tipicamente una amida, tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, preferiblemente dimetilacetamida, acetonitrilo o dimetil sulfoxido; o un solvente seleccionado de un eter, tal como tetrahidrofurano o dioxano; un solvente clorado, tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo o clorobenceno; un ester, tal como etil o metil acetato; un solvente apolar aprotico, tipicamente tolueno; un solvente polar protico, tipicamente un alcanol, y preferiblemente a alcanol C1-C5; agua y una mezcla de dos o mas, preferiblemente dos o tres, de dichos solventes.
De acuerdo con un aspecto preferido de la invencion, la reaccion de cicloadicion es efectuada en presencia de etil acetato.
Una base puede ser organica o inorganica, fuerte o debil.
Una base organica puede ser, por ejemplo, una amina ciclica o aciclica terciaria, tal como trimetilamina o trietilamina, preferiblemente trietilamina, o un alcoxido C1-C6 de metal alcalino, por ejemplo sodio o potasio, preferiblemente tert-butoxido de potasio.
Una base inorganica puede ser seleccionada, por ejemplo, de un carbonato, un hidroxido o un hidruro de un metal alcalino, por ejemplo de sodio o potasio o un metal alcalinoterreo, tal como calcio. Dicha base es preferiblemente un carbonato hidroxido o hidruro de sodio o potasio.
La reaccion de cicloadicion es preferiblemente llevada a cabo en presencia de trietilamina, y mas preferiblemente en presencia de etil acetato y trietilamina.
La reaccion puede ser ejecutada a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 85°C.
Si, en un compuesto de la formula (III), R1 es un grupo sililo de la formula (R2)3Si-, como se definio arriba, al final de la reaccion de cicloadicion dicho proceso incluye tambien el tratamiento de la mezcla de reaccion con un acido acuoso. El acido acuoso puede ser organico o inorganico, debil o fuerte, preferiblemente acido clorhidrico, tipicamente acido clorhidrico al 37%. En un compuesto de la formula (III), R1 es preferiblemente un grupo (R2)3Si-, en el que R2 es un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
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Un compuesto de la formula (II) en la que R es CONH2, X es -OCH3 y Y es un grupo amida -NR 'COR", en el que R' y R", tomados juntos completan un anillo C6 heteroclclico, es apixaban de la formula (I). De acuerdo con un aspecto particularmente preferido de la invencion, un compuesto de la formula (II) es apixaban de la formula (I).
Un compuesto de la formula (II), o una sal del mismo, pueden ser convertidos en otro de la formula (II), tal como apixaban de la formula (I), de acuerdo con metodos conocidos, como se reporta en el documento US 6,967,208.
La resolucion de una mezcla de los estereoisomeros de un compuesto de la formula (II) hasta un estereoisomero individual, la conversion de un compuesto de la formula (II) a una sal del mismo, y la conversion de una sal de un compuesto de la formula (II) a un compuesto no salino de la formula (II) puede ser ejecutada de acuerdo con metodos conocidos.
Un compuesto de la formula (I), es decir apixaban, obtenido por el proceso de acuerdo con la presente invencion, puede estar en una forma cristalina conocida a partir de US 7,396,932, como es obtenible por las tecnicas de aislamiento reportadas aqul. De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, una forma cristalina hidratada novedosa de apixaban, y en particular a sesquihidrato, es llamada aqul la Forma a.
Dicha forma a cristalina es particularmente pura y as! muy util para obtener apixaban en muchas de las formas comercialmente disponibles, tales como aquellas conocidas a partir del documento US 7,396,932, tal como H2-2 y N-2, con elevados rendimientos y pureza qulmica.
Por ello un aspecto adicional de la presente invencion es un proceso para la preparacion de apixaban de la formula (I) en formas cristalinas H2-2 y N-2, el cual comprende el uso de dicha forma a cristalina novedosa, como un material de partir.
Dicha forma a novedosa cristalina presenta un XRPD como se reporta sustancialmente en la Figura 1, donde se observan los picos mas intensos a 6.0, 7.1, 11.0, 11.9, 12.9, 13.6, 15.1, 16.1, 17.6, 19.1, 20.3, 21.6, 22.7, 24.5, 26.0, 26.7 27.2, 28.8 y 30.1° en 20.
Tambien esta caracterizada por un termograma DSC como se reporta sustancialmente en la Figura 2, donde los principales eventos termicos son observados a 60-110 °C (endotermia), 145-155°C (endotermia), 175-185°C (exotermia) y 234°C (endotermia de fusion).
Dicha Forma a tiene tambien un contenido de agua de entre aproximadamente 3 y 7% p/p, preferiblemente entre aproximadamente 4.5 y 6.5% p/p, y mas preferiblemente entre aproximadamente 5 y 6% p/p, de modo que ella puede ser descrita sustancialmente como un sesquihidrato.
De acuerdo con un aspecto de la invencion, la Forma a cristalina de apixaban puede ser preparada mediante un proceso que comprende:
• La formacion de una dispersion de apixaban en una mezcla de solventes;
• enfriamiento de la dispersion; y
• recuperacion del solido.
Puede prepararse una dispersion de apixaban usando como material de partida, por ejemplo, apixaban crudo como es obtenible mediante el proceso novedoso de slntesis de acuerdo con la invencion. De modo alternativo, puede usarse cualquier solido conocido del mismo, en particular la forma H2-2 de dihidrato cristalino, conocida a partir del documento US 7,396,932.
La concentracion de apixaban en la dispersion inicial puede estar entre aproximadamente 0.1 y 50% p/p, preferiblemente entre aproximadamente 2 y 20% p/p.
La mezcla de solvente comprende agua y opcionalmente un solvente seleccionado, por ejemplo, del grupo que comprende un eter, preferiblemente tetrahidrofurano (THF); una cetona, tal como una cetona C3-C7, preferiblemente acetona, metil isobutil cetona, metil etil cetona y dietil cetona, en particular acetona; un ester, preferiblemente etil acetato; un hidrocarburo alifatico o aromatico, preferiblemente hexano, heptano y tolueno; un solvente polar protico, tal como un alcohol, por ejemplo un alcanol C1-C6 opcionalmente sustituido por halogeno, preferiblemente trifluoroetanol, metanol, etanol e isopropanol; un solvente polar de alto punto de ebullicion, tal como una amida, en particular dimetilacetamida, o un sulfoxido, en particular dimetil sulfoxido; o una mezcla de dos o mas, preferiblemente dos o tres de los solventes especificados arriba.
Si se usa como material de partida la forma cristalina de apixaban que contiene al menos 1.5 mol de agua, tal como la forma H2-2 cristalina dihidratada, es innecesario que la mezcla de solvente usada en el proceso contenga agua. De manera inversa, si el material de partida es una forma cristalina con un menor contenido de agua, tal como la
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forma N-1 anhidra, necesariamente la mezcla de solvente tiene que contener agua.
La dispersion de apixaban en la mezcla de solvente puede ser formada mediante calentamiento de la mezcla, por ejemplo hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de solvente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, la dispersion de apixaban en la mezcla de solvente puede ser la misma, ya formada, como es obtenible mediante el metodo de slntesis del producto.
Puede enfriarse la dispersion reduciendo la temperatura hasta un valor tlpicamente -10 °C y 30 °C; por ejemplo reduciendo la temperatura a una rata de entre aproximadamente 0.05 °C/min y 30 °C/min de manera que se incremente la formacion de la forma cristalina a.
Opcionalmente puede obtenerse la formacion de la forma cristalina a inoculando antes o durante el enfriamiento, con cristales de dicha forma cristalina a, obtenidos previamente acuerdo con el metodo aqul descrito, promoviendo asl la cristalizacion.
La forma a de apixaban puede ser recuperada por una de las tecnicas conocidas, tal como filtracion o centrifugacion, preferiblemente filtracion.
El producto recuperado puede ser secado de acuerdo con metodos conocidos, tales como exposicion al aire o calentamiento, por ejemplo entre 25 y 50°C, preferiblemente bajo vaclo.
Dicha forma a, como es obtenible asl, tiene un contenido de agua de entre aproximadamente 3 y 7% p/p, preferiblemente entre aproximadamente 4.5 y 6.5% p/p, y mas preferiblemente entre aproximadamente 5 y 6% p/p, de modo que puede ser descrita sustancialmente como sesquihidrato.
El tamano de los cristales de la forma cristalina a de apixaban, como es obtenible por el proceso descrito arriba, es caracterizado por un valor D50 de entre aproximadamente 25 y 250 pm. Si se desea, dicho valor puede ser reducido mediante micronizacion o molienda fina.
La pureza de la forma a de apixaban, como es obtenible de acuerdo con la presente invencion, es igual a o mayor a 99.5%, en particular igual a o mayor a 99.9%.
Un compuesto de la formula (III) puede ser preparado mediante un proceso que comprende la reaccion entre la cetolactama de la formula (V),
en la que Y es como se definio previamente, y un compuesto de la formula (VI)
R1W
(VI)
en la que R1 es como se definio arriba y W es un grupo saliente, por ejemplo un halogeno como se definio arriba o un grupo sulfonato de la formula R3SO3-, en el que R3 es como se definio previamente.
Un compuesto de la formula (VI) de acuerdo con la invencion es preferiblemente un compuesto de la formula (CH3)3-SiCl o TsCl (cloruro de tosilo).
La reaccion entre un compuesto de la formula (V) y un compuesto de la formula (VI) puede ser llevada a cabo en presencia de una base y, si se desea, de un solvente.
Un solvente puede ser, por ejemplo, un solvente polar aprotico, tlpicamente una amida, tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, preferiblemente dimetilacetamida, acetonitrilo o dimetil sulfoxido; un eter, tal como tetrahidrofurano o dioxano; un solvente clorado, tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo o clorobenceno; un ester, tal como etil o metil acetato; un solvente apolar aprotico, tlpicamente tolueno; o una mezcla de dos o mas, preferiblemente dos o tres, de dichos solventes.
Una base puede ser organica o inorganica, fuerte o debil, como se describio arriba. Una base puede ser, por ejemplo, una amina clclica o aclclica terciaria, tal como trietilamina, o un alcoxido C1-C6 de metal alcalino, por ejemplo de sodio o potasio, preferiblemente tert-butoxido de potasio.
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La reaccion entre un compuesto de la formula (V) y un compuesto de la formula (VI) es llevada a cabo preferiblemente en presencia de tolueno y trietilamina.
La reaccion puede ser llevada a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 100 °C, y mas preferiblemente entre aproximadamente 35°C y aproximadamente 70°C.
Un compuesto de la formula (Ill) como se describio arriba es novedoso, y es un objetivo adicional de la invention.
Los compuestos preferidos de la formula (Ill) son aquellos en los que Ri es (CH3)3-Si- o Ts (tosilo) y Y es yodo.
Un compuesto de la formula (IV), como se definio arriba, es conocido y puede ser preparado como se describio, por ejemplo, en el documento US 7,396,932 partiendo de para-metoxi anilina.
Un compuesto de la formula (V) puede ser preparado, por ejemplo, mediante hidrolisis descarboxilativa del compuesto de la formula (VII) en la que Y es como se definio arriba y Z es ciano o un grupo COOR ' en el que R' es como se definio arriba.
Puede prepararse el compuesto de la formula (VII) a partir de materias primas no costosas, que estan ampliamente disponibles en el mercado, por los metodos descritos, por ejemplo, en US 3,423,414.
De manera alternativa, puede prepararse un compuesto de la formula (V), partiendo de la lactama de la formula (VIII)
en la que Y es como se definio arriba, como se reporta en el documento US 6,413,980. Dicha preparacion puede ser ejecutada, por ejemplo, mediante introduction de grupo funcional en la position alfa de la lactama de la formula (VIII), en la que Y es como se definio arriba, y subsiguiente conversion de la cetolactama de la formula (V).
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion.
Ejemplo 1. Slntesis de un compuesto de la formula (III): 1-(4-yodofenil)-3-trimetilsililoxi-5,6-dihidro- 1 H-piridin-2-ona (IIIa)
Se suspende el compuesto de la formula V (2.00 g, 6.35 mmol) en 15 ml de tolueno en un matraz de 50 ml de tres cuellos equipado con refrigerante, termometro agitador magnetico, en atmosfera de nitrogeno. Se anade trietilamina (1.15 ml, 8.26 mmol), y se enfrla la mezcla hasta 0 °C. Se anade gota a gota clorotrimetilsilano (0.97 ml, 7.64 mmol) a una temperatura inferior 5 °C. Despues de la adicion, se incrementa la temperatura hasta 50 °C, y despues de 5 h se enfrla la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se diluye con tolueno (30 ml) y se lava con H2O (1x 10
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ml) y una solucion saturada de NaCI (1 x 10 ml). Se elimina el agua de la fase organica sobre (Na2SO4), se filtra y se evapora bajo presion reducida. Se obtiene el compuesto (III) como un solido marron (2.23 g, rendimiento 90%), el cual es usado para la siguiente etapa, sin purificacion adicional.
1H RMN (300 MHz,CDCb): 5 7.67 (2H, dd, J=8.1 Hz, Ar-H), 7.06 (2H, dd, J=8. l Hz, Ar-H), 5.81 (1H, t, J=4.8 Hz, CHCOSiMe3), 3.77 (2H, t, J=6.9 Hz, N-CH2), 2.48 (2H, m, CH2CH2CH), 0.23 (9H, s, CHCOSi(CH3)3).
Ejemplo 2. Slntesis de un compuesto de la formula (III): 1-(4-yodofenil)-3-toluensulfonil-5,6-dihidro-1H -piridin-2-ona
l 1
V 111
Se suspende el compuesto de la formula V (370 mg, 1.17 mmol) en 2.5 ml de tolueno en un matraz de 25 ml de tres cuellos equipado con refrigerante, termometro agitador magnetico, en atmosfera de nitrogeno. Se anaden entonces en secuencia trietilamina (0.250 ml, 1.80 mmol), dimetilaminopiridina (16 mg, 0.132 mmol) y cloruro de tosilo (240 mg 1.26 mmol). La reaccion se desarrolla a temperatura ambiente; despues de 16 h, se diluye la mezcla de reaccion con 25 ml de AcOEt y se lava con H2O (2x 10 ml) y una solucion saturada de NaCl (1x10 ml). Se elimina el agua de la fase organica con Na2SO4, se filtra y se evapora bajo presion reducida. Se obtiene el compuesto de la formula (III) como un solido marron (470 mg, rendimiento 87%), el cual es usado para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 7.92 (2H, dd, Jo=8.4 Hz, Ar-H), 7.66 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H), 7.31 (2H, dd, Jo=8.4 Hz, Ar-H), 6.96 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H), 6.66 (1 H, t, J=4.5 Hz, CHCOTs), 3.82 (2H, t, J=6.9 Hz, N-CH2), 2.65 (2H, dt, J1=6.9 Hz, 12=4.5 Hz CH2CH2CHOTs), 2.42 (3H, s, Ar-CHa).
Ejemplo 3. Slntesis de un compuesto de la formula (IV): Cloro[(4- metoxifenil)hidrazono] acetato de etilo (IV)
Se suspende p-anisidina (31.02 g, 0.252 mol) en 100 ml de H2O un matraz de 250 ml de 4 cuellos equipado con refrigerante, termometro, embudo de adicion y agitador magnetico, y se enfrla a 0 °C en un bano de hielo. Se anaden 60 ml de HCl al 37%, seguido de una solucion de NaNO2 (20.95 g, 0.307 mol) en 50 ml de H2O, a traves del embudo de adicion, manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Despues de la adicion, se deja la mezcla bajo agitacion a entre 0 y 5 °C por 1 h, y la solucion obtenida es anadida a 0 °C a una solucion que contiene etil-2- cloroacetoacetato (41.65 g, 0.254 mol), AcONa (47.84 g, 0.583 mol), AcOEt (200 ml) y H2O (100 ml). Se agita el sistema de dos fases a entre 0 y 5 °C por 1 h, y despues a aproximadamente 25 °C por 16h. Se separan entonces las fases y se lava la fase organica con una solucion saturada de NaHCO3 (4x80 ml), se elimina el agua sobre Na2SO4, se filtra y se evapora bajo presion reducida. Se obtiene el compuesto de la formula (IV) como un solido (aproximadamente 57 g), el cual es usado para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 8.24 (1H, s, N-H), 7.16 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H), 6.88(2H,dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H),4.37 (2H, q, J=7.2Hz, COOCH2CH3), 3.79 (3H, s, Ar-OCH3), 1.39 (3H, t, J=7.2 Hz, COOCH2CH3).
Ejemplo 4.Slntesis de un compuesto de la formula(II):1-(4-metoxifenil)-6-(4-iodofenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH - pirazolo [3,4-c]piridina-3-carboxilato de etilo
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Se disuelve el compuesto (IV) (0.82 g, 3.19 mmol) en 5 ml de AcOEt en un matraz de 25 ml de tres cuellos equipado con refrigerante, termometro y agitador magnetico, en atmosfera de nitrogeno, y se enfria a 0 ° con un bano de hielo. Se anade el compuesto (lll) (1.02 g, 2.63 mmol) y trietilamina (0.89 ml, 6.40 mmol). Cuando se han completado las adiciones, se calienta la mezcla de reaccion hasta temperatura de reflujo por 3 h, despues de las cuales se agrega otra porcion de compuesto (IV) (350 mg) y trietilamina (0.25 ml). Cuando ha desaparecido completamente el compuesto (Ill), se enfria la mezcla final de reaccion a 0 °C, se trata con una solucion de HCl (1.80 g de HCl al 37% en 3.20 g de H2O) y se mantiene bajo agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Un solido precipita, el cual es filtrado a traves de un embudo Buchner y lavado con 5 ml de una solucion 1:1 de AcOEt e isopropanol. Se obtiene el compuesto de la formula (II) un solido (0.85 g, rendimiento 63%).
1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 7.67 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 7.46 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H), 7.06 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H), 6.90 (2H, dd, Jo=9 .0 Hz, Ar-H), 4.45 (2H, q, J=7.2 Hz, COOCH2CH3), 4.09 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2CH2N), 3.81 (3H, s, Ar-OCH3), 3.32 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2CH2N), 1.43 (3H, t, J=7.3 Hz, COOCH2CH3).
Ejemplo 5. Sintesis de un compuesto de la formula (II): 1-(4- metoxifenil)-6-[4-(2-oxo-piperidinil)fenil]-7-oxo-4,5,6, 7- tetrahidro- 1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilato de etilo
Se suspende el compuesto II, preparado como en el Ejemplo 4 (35.90 g, 69.40 mmol) en 250 ml de tolueno en un matraz de 1 L de cuatro cuellos equipado con refrigerante, termometro y agitador magnetico, en atmosfera de nitrogeno. Se agregan en secuencia entonces 8-valerolactama (13.74 g, 138.60 mmol), K3PO4 (30.25 g, 142.50 mmol) y Cul (2.54 g, 13.34 mmol). Se elimina 3 veces a temperatura ambiente el gas de la suspension obtenida; se agrega entonces N,N '-dimetiletilendiamina (1.65 ml, 26.78 mmol) y se calienta la mezcla a temperatura de reflujo. Despues de 48 h se filtra la mezcla de reaccion a traves de un embudo Buchner, y se lava el filtro con 200 ml de tolueno. Se lava la fase de tolueno con una solucion de Na2S2O3 (50 g en 160 ml de H2O, 2x80 ml), NH3 a 15% (2x80 ml) y una solucion saturada de NaCl (1x80 ml). Se elimina el agua de la fase organica sobre (Na2SO4), se filtra y evapora bajo presion producida. Se obtiene un producto solido (37 g), el cual es cristalizado por AcOEt. Despues de la cristalizacion se obtiene el producto como solido blanco puro (22.7 g, rendimiento 67%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 7.47 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 7.32 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H), 7.28 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 6.90 (2H, dd, Jo=9 .0 Hz, Ar-H), 4.32 (2H, q, J=6.9 Hz, COOCH2CH3), 4.06 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2CH2N), 3.79 (3H, s, Ar-OCH3), 3.57 (2H, m, NCH2CH2CH2CH2CO) 3.19 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2CH2N), 2.36 (2H, m, NCH2CH2CH2CH2CO), 1.83 (4H, m, NCH2CH2CH2CH2CO), 1.31 (3H, t, J=6.9 Hz, COOCH2CH3).
Ejemplo 6. Sintesis de un compuesto de la formula (1): 1-(4- metoxifenil)-6-[ 4-(2-oxo-piperidinil)fenil]- 7-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro- 1H-pirazolo [3,4-c]piridina-3-carboxiamida: Apixaban (1)
Se suspende el compuesto de la formula II, preparado como en el Ejemplo 5 (17.50 g,35.82 mmol), en 100 ml de NH3 al 33% y 200 ml de MeOH en un matraz de 1 L de cuatro cuellos equipado con refrigerante, termometro y agitador magnetico, en atmosfera de nitrogeno, y se calienta a 45 °C. Se anade MeOH (250 ml) hasta que se disuelve completamente, y se deja la solucion bajo agitacion por 2 h. Se realiza otra adicion de NH3 al 33% (50 ml), y se hace seguimiento al progreso de la reaccion mediante TLC (AcOEt/MeOH 9: 1) y HPLC. Despues de 18 h se evapora el solvente bajo presion reducida, y se suspende el residuo solido obtenido en 200 ml de H2O y se deja bajo agitacion por 2 h. Se filtra el solido blanco a traves de un embudo Buchner, y se lava con H2O (50 ml). Se seca en horno el producto de la formula (I) a 50 °C hasta un peso constante (12.60 g, rendimiento 76%). la pureza por
HPLC del producto excede 99%.
1H RMN (300 MHz, CDCIa): 5 7.47 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 7.31 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 7.23 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 6.93 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 6.83 (1 H, s, N-H), 5.53 (1 H, s, N-H), 4.11 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2CH2N), 3.81 (3H, s, Ar-OCHa), 3.59 (2H, m, NCH2CH2CH2CH2CO) 3.37 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2CH2N), 2.55 (2H, m, 5 NCH2CH2CH2CH2CO), 1.93 (4H, m, NCH2CH2CH2CH2CO).
Ejemplo 7. Preparacion de apixaban de la formula (I), forma cristalina a
Se suspenden 1.6 g de forma cristalina H2-2 de apixaban en 25 ml de acetona, y se calienta la dispersion hasta la temperatura de reflujo del solvente. Se anaden aproximadamente otros 25 ml de acetona, lentamente para facilitar la agitacion. Se enfrla entonces la dispersion hasta temperatura ambiente. Se recupera el solido por filtracion a 10 traves de un embudo Buckner. Se seca entonces al aire el solido, para eliminar el exceso de solvente.
El solido cristalino presenta un XRPD con los siguientes picos en 20 [°] (con radiacion CuKa): 6.0, 7.1, 11.0, 11.9, 12.9, 13.6, 15.1, 16.1, 17.6, 19.1, 20.3, 21.6, 22.7, 24.5, 26.0, 26.7, 27.2, 28.8 y 30.1°, como se muestra en la figura 1; a una huella de DSC como se muestra en la figura 2; un contenido de agua de entre aproximadamente 5 y 6% p/p; cristales que tienen un valor D50 de entre aproximadamente 25 y 250 pm; y una pureza igual a o mayor a 15 99.9%.
Ejemplo 8. Preparacion de apixaban de la formula (I), forma cristalina a
se suspenden 0.5 g de forma cristalina H2-2 de apixaban en 25 ml de acetona, y se calienta la dispersion hasta la temperatura de reflujo del solvente. Se enfrla entonces la dispersion hasta temperatura ambiente. Se recupera el solido mediante filtracion a traves de un embudo Buckner.
20 XRPD: picos principales en 2 0 [°] (con radiacion CuKa): 6.0, 7.1, 11.0, 11.9, 12.9, 13.6, 15.1, 16.1, 17.6, 19.1, 20.3, 21.6, 22.7, 24.5, 26.0, 26.7, 27.2, 28.8 y 30.1 °.
Claims (15)
- Reivindicaciones1. Un proceso para la preparation de un compuesto de la formula (II), como un estereoisomero individual o una mezcla de ellos, o una sal de el
imagen1 5 en el que cada uno de X y Y, que son los mismos o diferentes, es un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido; un grupo arilo opcionalmente sustituido; un grupo alcoxi Ci- C12 opcionalmente sustituido; un halogeno; hidroxi; ciano; nitro; un grupo amina -NR'R" o un grupo amida - NR'COR", en el que cada uno de R' y R", que son los mismos o diferentes, es hidrogeno; un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido; un grupo arilo opcionalmente 10 sustituido; o R' y R' ', tomados juntos completan un anillo heteroticlico C2-C7;R es un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido;un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido; un grupo arilo opcionalmente sustituido; ciano; un grupo COOR', en el que R' es como se definio arriba; un grupo - CONR'R", en el que cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, son como se definio arriba, que comprende:que comprende la reaction de cicloadicion entre un compuesto de la formula (III)15imagen2 y un compuesto de la formula (IV),imagen3 en la que R1 es un grupo sililo de la formula (R2)3Si-, en la que cada R1, que es el mismo o diferente, es seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente 20 sustituido, alcoxi C1-C12 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; o un grupo sulfonilo R3SO2-, en el R3 es un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aril-alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; o un grupo R3CO-acilo en el que R3 es como se definio arribaZ es halogeno o un grupo sulfonilo de la formula R3SO2-O-, en el que R3 es como se definio arriba; y25 R, X y X son como se definio primero; y, si se desea, la conversion de un compuesto de la formula (II) a otro compuesto de la formula (II), y/o la resolution de una mezcla de sus estereoisomeros en un estereoisomero individual, y/o la conversion de un compuesto de la formula (II) a una sal del mismo, y/o la conversion de una sal de un compuesto de la formula (II) a un compuesto libre de la formula (II). - 2. Un proceso como se reivindica en la revindication 1, en el que la reaccion de cicloadicion es llevada a cabo en 30 presencia de un solvente seleccionado del grupo que comprende un solvente polar aprotico; un eter; un solvente1015202530clorado; un ester; un solvente apolar aprotico; un solvente polar protico; agua o una mezcla de dos o mas de dichos solventes.
- 3. Un proceso como se reivindica las reivindicaciones 1 o 2, en el que la reaction de cicloadicion es llevada a cabo en presencia de una base organica o inorganica seleccionada del grupo que comprende una amina terciaria cfclica o acfclica, un alcoxido C1-C6 de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, un hidroxido de metal alcalino y un hidruro de metal alcalino.
- 4. Un proceso como se reivindica en las reivindicaciones 1-3, en el que la reaccion de cicloadicion es llevada a cabo en presencia de etil acetato y trietilamina.
- 5. Un proceso como se reivindica en las reivindicaciones 1-4, en el que la reaccion de cicloadicion es llevada a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 85°C.
- 6. Un proceso como se reivindica en las reivindicaciones 1-5, en el que si, en un compuesto de la formula (III), R1 es un grupo sililo de la formula (R2)3Si- como se definio la reivindicacion 1, la mezcla de reaccion es tratada con un acido acuoso al final de la reaccion de cicloadicion.
- 7. Un proceso como se reivindica en las reivindicaciones 1-6, el cual tambien incluye la preparation de un compuesto de la formula (III) por un proceso comprende la reaccion entre una cetolactama de la formula (V),
imagen4 en la que Y es como se definio la reivindicacion 1, y un compuesto de la formula (VI)R1W(VI)en la que R1 es como se define la reivindicacion 1 y W es un grupo saliente. - 8. un proceso como se reivindica la reivindicacion 7, en la que un compuesto de la formula (VI) es (CH3)3-SiCl o TsCl (cloruro de tosilo).
- 9. Un compuesto de la formula (III)
imagen5 en la que R1 es un grupo sililo de la formula (R2)3Si-, en la que cada R2, que es el mismo o diferente, es seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C12 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; o un grupo sulfonilo R3SO2-, en el R3 es un grupo alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aril-alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; o un grupo R3CO-acilo en el que R3 es como se definio arriba; y Y es como se definio en la reivindicacion 1. - 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9 en la que R1 es (CH3)3-Si- o Ts (tosilo) y Y es yodo.
- 11. Un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (II), como se definio en la reivindicacion 1, que comprende el uso de un compuesto de la formula (III), como se define en las reivindicaciones 9 o 10.
- 12. Proceso como se reivindica la reivindicacion 1, en el que un compuesto de la formula (II) es apixaban de la formula (I)
imagen6 - 13. Un proceso como se reivindica en las reivindicaciones 1-8, 11 y 12, en el que apixaban de la formula (I) en su forma cristalina a esta caracterizado por un espectro XRPD en el que los picos mas intensos son encontrados 6.0,5 7.1, 11.0, 11.9, 12.9, 13.6, 15.1, 16.1, 17.6, 19.1, 20.3, 21.6, 22.7, 24.5, 26.0, 26.7, 27.2, 28.8 y 30.1° en 20 y quetiene una huella DSC en la que los principales eventos termicos son encontrados a 60-110 °C (endotermia), 145- 155°C (endotermia), 175-185°C (exotermia) y 234°C (endotermia de fusion).
- 14. Un proceso como se reivindica en la reivindicacion 12, que comprende ademas la preparation de apixaban de la formula (I) en forma cristalina H2-2 que tiene las posiciones de pico de difraccion caracteristicos en 5.8, 7.4, 16.0,10 20.2, 23.5, 25.2 (grados 20 ± 0.1) o en forma cristalina N-1 que tiene las posiciones de pico de difraccioncaracteristicos en 10.0, 10.6, 12.3, 12.9, 18.5, 27.1 (grados 20 ± 0.1) por el uso de una forma cristalina a caracterizada por un espectro XRPD en el que los picos mas intensos se encuentran en 6.0, 7.1, 11.0, 11.9, 12.9, 13.6, 15.1, 16.1, 17.6, 19.1, 20.3, 21.6, 22.7, 24.5, 26.0, 26.7, 27.2, 28.8 y 30.1° en 20 y que tiene una huella de DSC en la que los principales eventos termicos son hallados a 60-110 °C (endotermia), 145-155°C (endotermia), 15 175-185°C (exotermia) y 234°C (endotermia de fusion).
- 15. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que se prepara apixaban en forma cristalina a, mediante un proceso que comprende:•formation de una dispersion de apixaban en una mezcla de solvente;•enfriamiento de la dispersion; y 20 •recuperation del solido.
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