CN103992314A

CN103992314A - 一种抗凝血药阿哌沙班的合成方法改进

Info

Publication number: CN103992314A
Application number: CN201410168457.3A
Authority: CN
Inventors: 郭文娟; 裴梅山; 刘俊芝; 王小超; 王庐岩
Original assignee: Qilu Pharmaceutical Co Ltd; University of Jinan
Current assignee: Qilu Pharmaceutical Co Ltd; University of Jinan
Priority date: 2014-04-25
Filing date: 2014-04-25
Publication date: 2014-08-20

Abstract

本发明提供一种抗凝血药物阿哌沙班的合成方法，本方法以4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰乙酯(II)为中间体在氨水的作用下进行氨解得到目标化合物阿哌沙班(I)。本发明合成方法解决了高压釜氨解等问题；安全可靠，原料成本低，操作简便，收率高，产品质量高。

Description

一种抗凝血药阿哌沙班的合成方法改进

技术领域

本发明涉及4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺（阿哌沙班，I）的一种合成方法。

背景技术

阿哌沙班（Apixaban)，化学名：4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺，美国化学文摘登记号CAS: 503612-47-3，结构如图1所示。

2011年05月欧盟批准口服直接Xa因子抑制剂阿哌沙班(Apixaban，Eliquis，百时美施贵宝/辉瑞公司制造)在欧盟27个成员国使用，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件。美国2012年12月28日批准用于减少非瓣膜性房颤患者的卒中和全身栓塞发生风险。这是全球首个获批用于此的药物。

阿哌沙班（apixaban）属于氨基苯并噁唑类化合物。是一种高选择性，可逆的凝血酶因子Xa抑制剂，因此该药物在晚期血栓的治疗上仍然有较好疗效。安全性上同肝素和华法林比较，阿哌沙班总出血率明显较低。

目前，国际文献所有公开的阿哌沙班的制备方法及类似方法主要包括下列文献报道：WO2010/030983；US2003/0181466；WO2003/049681；J. Med. Chem. 2007，50，5339-5356；CN101967145A；CN102675314A。

针对氨解反应步骤，文献报道有以下的方法：

(1)2010年公开的专利WO2010/030983提供了制备阿哌沙班的路线，如图2所示。其中最后步骤的酯氨解反应是在氨的乙二醇溶液中进行，反应需在120℃的高温下进行7h，其收率仅为27.65%。

(2) WO2003/049681、CN102675314A等文献使用“甲酰胺-甲醇钠”方法：化合物(II)溶于DMF与甲酰胺反应，在甲醇钠作用下反应3-5小时，加水析出固体得化合物I，如图3所示。

(3) Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的专利W02003/049681中披露了另一种通过混合酸酐氨解的方法：III经与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，再以过量氨水氨解得到Apixaban，反应如图4所示。该路线反应步骤繁琐，限制了工业化应用。

(4) 中国专利CN101967145披露了Apixaban的合成路线，如图5所示。将II溶于氨水的甲醇溶液中，在不锈钢压力釜中加热反应直至彻底氨解转化为I。反应收率高达90%，但需要使用压力容器限制了工业化的应用。

以上氨解反应的条件存在诸多的问题，如使用高压设备、使用稳定性差的甲醇钠或较高的反应温度等，由此我们对氨解反应进行了优化研究。

发明内容

氨解常用的反应剂可以是液氨、氨水、气态氨或含有氨基的化合物，例如尿素、碳酸氢胺/甲酰胺和羟胺等。对于液相氨解过程，氨水是最广泛使用的氨解剂。它的优点是操作方便、易循环使用、适用面广。氨水的缺点是对某些有机物的溶解度小，有时会引起水解副反应。

选择以氨水为氨解剂开发氨解方法过程中，令人惊奇的发现通过水溶性溶剂与氨水的混合体系可以在常压下温和地在一定的反应温度下进行氨解反应，得到令人满意的收率。通过溶剂筛选和反应温度的优化，提高了转化率并降低了主要杂质（化合物III）的含量。

反应方程式如图6所示。

上述的水溶性的溶剂包括：低分子醇（C1~C5）、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇、丙二醇等。

优选的水溶性的溶剂包括：乙醇、异丙醇、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚。

进一步优选的水溶性的溶剂包括：N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。

上述氨解反应的反应温度是0-90℃。

优选的氨解反应的反应温度是0-60℃。

进一步优选的氨解反应的反应温度是10-40℃。

与现有技术相比，本发明的积极效果是：

(1)本发明的工艺路线设计合理，反应步骤简洁；

(2)本发明氨解反应条件温和，且反应收率有所提高；

(3)本发明使用通用的试剂原料，避免昂贵原料和辅助试剂的使用、成本低；

(4) 本发明操作简便，无苛刻的反应条件，易于规模化生产。

附图说明

图1是阿哌沙班分子结构图；

图2是专利WO2010/030983公开的阿哌沙班合成路线图；

图3是专利WO2003/049681公开的“甲酰胺-甲醇钠”法合成阿哌沙班的路线图；

图4是专利W02003/049681公开的混合酸酐氨解法合成阿哌沙班的路线图；

图5是专利CN101967145公开的阿哌沙班合成路线图；

图6是本专利改进的阿哌沙班合成路线图。

【具体实施方式】

以下提供本发明一种抗凝血药阿哌沙班的合成方法改进的具体实施方式。

本发明所合成化合物均以薄层层析色谱（TLC)、熔点（mp)测定、质谱（MS）测试、红外光谱（IR）测定和核磁共振氢谱（¹HNMR)测试来确证化合物的结构。

实施例1

乙酯化合物(II)参考文献W02010/030983制备。将II(2.45g，5mmol)、15ml浓氨水(0.02mol)、20ml甲醇依次加入到反应瓶中，所得悬浮液于15-25°C下搅拌反应30小时，TLC检测，停止反应。反应瓶加入20ml水继续搅拌30分钟后，过滤得到白色固体，冷的甲醇洗涤、干燥后得1.88g白色固体粉末I，mp 170-173°C，收率69%。HPLC纯度96.03%，其中杂质III的含量2.89%。

结构确证：IR(KBr) σ 3454，3307，3259，3010，2949，2864，2223，2074，1675，1616，1510，1459，1409，1298，1262，1217，1155，1104，1017，989 cm^-1. ¹HNMR(600MHz, CDCl3) δ I.92-1.94 (m, 4H), 2.53-2.55 (m, 2H), 3.37 (t, J = 7.2, 2H)，3.58 (m, 2H),4.11 (t, J = 6.6Hz, 2H)，5.47 (brs, 1H)，6.84 (brs , 1H)，6.93 (d, J =9.0Hz, 2H)，7.25 (d, J = 8.4Hz, 2H)，7.33 (d, J = 8.4Hz, 2H)，7.47 (d, J = 9.0Hz, 2H). MS (m/z): 460.5 [M+H]⁺。

实施例2

将II(2.45g，5mmol)、15ml浓氨水(0.02mol)、20ml二甲亚砜依次加入到反应瓶中，所得悬浮液于15-25°C下搅拌反应20小时，停止反应。反应瓶加入25ml水继续搅拌30分钟后，过滤得到白色固体，冷的乙醇洗涤、干燥后得1.98g白色固体粉末I，mp 168-172°C，收率73%。HPLC纯度98.03%，其中杂质III的含量1.09%。

实施例3

将II(2.45g，5mmol)、20ml浓氨水(0.02mol)、20ml的N,N-二甲基乙酰胺依次加入到反应瓶中，所得悬浮液于10-25°C下搅拌反应20小时，停止反应。反应瓶加入20ml水继续搅拌30分钟后，过滤得到白色固体，冷的乙醇洗涤、干燥后得2.52g白色固体粉末I，mp 169-172°C，收率93%。HPLC纯度99.11%，其中杂质III的含量0.49%。

实施例4

将II(2.45g，5mmol)、20ml浓氨水(0.02mol)、20ml的N-甲基吡咯烷酮依次加入到反应瓶中，所得悬浮液于10-25°C下搅拌反应20小时，停止反应。反应瓶加入20ml水继续搅拌30分钟后，过滤得到白色固体，冷的乙醇洗涤、干燥后得2.48g白色固体粉末I，mp 171-173°C，收率91%。HPLC纯度98.95%，其中杂质III的含量0.67%。

实施例5

将II(2.45g，5mmol)、20ml浓氨水(0.02mol)、20ml的二氧六环依次加入到反应瓶中，所得悬浮液于10-25°C下搅拌反应20小时，停止反应。反应瓶加入20ml水继续搅拌30分钟后，过滤得到白色固体，冷的乙醇洗涤、干燥后得2.02g白色固体粉末I，mp 169-173°C，收率74%。HPLC纯度97.11%，其中杂质III的含量2.49%。

其他的溶剂筛选和反应温度研究（II投料量2.45g）见下表：

编号	溶剂	反应温度，℃	收率，%	纯度，%	杂质III，%
						1	二甲亚砜	15-20	73	98.03	1.09
2	二甲亚砜	25-30	75	97.65	2.33
						3	二甲亚砜	45-50	77	97.01	2.45
4	四氢呋喃	15-20	40	93.04	5.89
						5	乙二醇	15-20	54	95.05	3.78
6	异丙醇	15-20	66	96.06	3.01
						7	正丙醇	15-20	70	96.21	3.13
8	叔丁醇	15-20	68	94.87	4.79
						9	N,N-二甲基甲酰胺	15-20	85	97.99	1.71
10	乙二醇二甲醚	15-20	76	95.21	4.23

Claims

1.4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰乙酯(II)为中间体，通过水溶性溶剂与氨水的混合体系常压下进行氨解反应，得到阿哌沙班(I)的合成方法。

2.权利要求1中，水溶性的溶剂包括：低分子醇（C1~C5）、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇、丙二醇等。

3.权利要求2中，优选的水溶性的溶剂包括：二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚。

4.权利要求2中，进一步优选的水溶性的溶剂包括：N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。

5.权利要求1中，氨解反应的反应温度是0-90℃。

6.权利要求5中，优选的氨解反应的反应温度是0-60℃。

7.权利要求5中，进一步优选的氨解反应的反应温度是10-40℃。