CZ304846B6 - Způsob přípravy APIXABANU - Google Patents
Způsob přípravy APIXABANU Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304846B6 CZ304846B6 CZ2012-784A CZ2012784A CZ304846B6 CZ 304846 B6 CZ304846 B6 CZ 304846B6 CZ 2012784 A CZ2012784 A CZ 2012784A CZ 304846 B6 CZ304846 B6 CZ 304846B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- apixaban
- reaction
- process according
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 41
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- DOONVRNBSUAOKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-iodophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C2=O)=C1CCN2C1=CC=C(I)C=C1 DOONVRNBSUAOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical group [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- WKZRYUVJFYDZTP-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1NCCC2=C1NN=C2C(=O)O WKZRYUVJFYDZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 9
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- UWWMPOYYIGCWEH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodophenyl)-5-morpholin-4-yl-2,3-dihydropyridin-6-one Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1N1C(=O)C(N2CCOCC2)=CCC1 UWWMPOYYIGCWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-oxopiperidin-1-yl Chemical group 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 238000006639 Goldberg reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ATNPZEGMKLGIFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)hydrazinylidene]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=NNC1=CC=C(OC)C=C1 ATNPZEGMKLGIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Předmětem předloženého řešení je způsob přípravy apixabanu vzorce I, při kterém reaguje ethyl 6-(4-jodfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylát vzorce III s piperidin-2-onem vzorce IV v přítomnosti báze a ligandu a za katalýzy mědí nebo mědnatými ionty, kde se jako báze použije sůl kyseliny fosforečné a jako ligand se použije amin ze skupiny 1,2-diaminů v aprotickém rozpouštědle, zvoleném ze skupiny etherů obecného vzorce R.sup.1.n.-O-R.sup.2.n., výhodně cyklopentylmethylether, a připraví se ethyl 1-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidin-1-yl)fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo-[3,4-c]pyridin-3-karboxylát, který se převede reakcí s amoniakem ve vhodném rozpouštědle na apixaban vzorce I, který se izoluje a případně krystaluje.
Description
Způsob přípravy APIXABANU
Oblast techniky
Vynález se týká nového postupu přípravy Apixabanu vzorce I, chemicky l-(4-methoxyfenyl)-7oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-y l)feny l]-4,5,6,7-tetrahydro-1//-pyrazolo [3,4—c]pyridin-3karboxamid, především meziproduktu pro jeho přípravu vzorce II, chemicky ethylesteru l—(4— methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4c]pyridin-3-karboxylové kyseliny modifikované Ulmannovou reakci.
Oblast techniky
Dosavadní stav techniky
Apixaban, látka účinná jako antikoagulant, která je používána pro léčbu jak žilního, tak arteriálního tromboembolismu, byla poprvé popsaná v dokumentu EP 1 427 415, který popisuje základní syntetické přístupy k přípravě apixabanu a podobných molekul, popisuje také stručně farmaceutické formulace. V tomto patentuje kjeho přípravě využíván sled reakcí uvedených ve Schématu 1.
-1 CZ 304846 B6
Schéma 1
Syntézu Apixabanu popisuje i pozdější WO 03/049681, podle kterého se mimo jiné připravuje apixaban vzorce I, jak je naznačeno ve Schématu 2.
OMe io Schéma 2
-2CZ 304846 B6
Oba tyto postupy využívají Ulmannovy reakce, tj. arylace amidu za katalýzy mědí nebo měďnatými ionty v přítomnosti báze. Tato reakce vyžaduje poměrně drastické podmínky 125 °C/10 hodin, kdy dochází zároveň ke zmýdelnění esterové funkce a podle příkladu v WO 03/ 049681 byla připravena kyselina vzorce V v 68% výtěžku. Tato kyselina pak byla převedena na směsný anhydrid, který po působení hydroxidu amonného poskytl apixaban vzorce I ve výtěžku 70 % přes oba tyto kroky.
Pozdější patentová přihláška US 20060069258 (Schéma 3) a CN 2011101967145 (Schéma 4) připravují apixaban jiným sledem syntetických kroků a nevyužívají Ulmannovy reakce k přípravě ío meziproduktu vzorce II.
Schéma 3 15
-3 CZ 304846 B6
Schéma 4
V patentové literatuře a v přehledném článku publikovaném pracovníky Bristol-Myers Squibb Company (J. Med. Chem. 2007, 50, 5339-5356) popsaný postup, viz Schéma 5, provádí reakcí v dimethylsulfoxidu s uhličitanem draselným jako bází a jodidem měďným jako katalyzátorem při teplotě 130 °C po dobu 24 h. Produkt po čištění sloupcovou chromatografií je popsán jako hnědá pěna a výtěžek je uveden 21 %.
Schéma 5
Podstata vynálezu
Předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy apixabanu vzorce I, při kterém reaguje
-4CZ 304846 B6
ethyl 6-(4-jodfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l/í-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylát vzorce III
s piperidin-2-onem vzorce IV
NH v přítomnosti báze a ligandu a za katalýzy mědí nebo mědnatými ionty, kde se jako báze použije sůl kyseliny fosforečné a jako ligand se použije amin ze skupiny 1,2-diaminů v aprotickém rozpouštědle a připraví se ethyl l-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4—(2-oxo-l-piperidin-l-yl)fenyl]15 4,5,6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylát vzorce II,
OEt
-5CZ 304846 B6 který se převede reakcí s amoniakem ve vhodném rozpouštědle na apixaban vzorce I, který se izoluje a případně krystaluje.
I, 2-Diaminy jako ligandy se přidávají v množství v rozmezí 20 až 60 % molámích, více specificky v množství v rozmezí 30 až 40 % molámích.
Jako sůl kyseliny fosforečné se v nej výhodnějším provedení použije fosforečnan draselný K3PO4 a jako ligand ,Y,,V-dimethylethylendiamin.
Jako vhodná aprotická rozpouštědla pro tuto reakci jsou například rozpouštědla z řady etherů vyjádřená obecným vzorcem R'-O-R2, kde R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné ajsou vybrané ze skupiny zahrnující Cl až C5 alkyl nebo cykloalkyl, zejména se použije cyklopentylmethylether. Výše uvedená Ulmannova reakce se provádí při zvýšených teplotách, zejména při teplotě varu rozpouštědla použitého pro reakci.
Vzniklá sloučenina vzorce II se známými postupy převede na apixaban vzorce 1, například reakcí sloučeniny II s amoniakem ve vhodném rozpouštědle. Reakce sloučeniny II na apixaban probíhá v etylenglykolu, výhodně za zahřívání, například na teplotu 120 °C a za zvýšeného tlaku. Vzniklý apixaban se výhodně izoluje tak, že se ethylenglykolový roztok po reakci a ochlazení přidá do Cl až C4 alkoholu a vzniklý vyloučený pevný apixaban se izoluje. Zejména se ethylenglykolový roztok po reakci a po ochlazení přidává, tj. se pomalu přikape nebo přilije, do ethanolu. Tento postup izolace apixabanu poskytuje jednoduchou metodu, která je vhodná pro provedení v průmyslovém měřítku a není nutné pak další chromatografické čištění, jak bylo popsáno například v
J. Med. Chem. 2007, 50, strana 5354.
Takto připravený apixaban je dále možné krystalovat metodami známými ze stavu techniky, například ze směsi ethylenglykol/ethanol.
Způsob přípravy podle tohoto vynálezu poskytuje proces, kdy je možné připravit apixaban ve dvou reakčních krocích ve vysokém výtěžku.
Klíčovým krokem v tomto způsobu přípravy bylo nalézt modifikovaný proces přípravy meziproduktu II. Obecně se jedná o reakci aryljodidu s cyklickým amidem, která je někdy označována jako Goldbergova reakce - mědí katalyzovaná A-arylace amidů. Jedná se o alternativu k technologicky a ekonomicky náročnější paládiem katalyzované Buchwald-Hartwigově aminaci.
Při vývoji postupu vhodného k provedení ve výrobním měřítku je třeba klást důraz na technologické aspekty procesu. Proto byla provedena řada pokusů, při nichž byly optimalizovány jednotlivé parametry reakce.
Při reprodukci postupu popsaného v Experimentální části článku J. Med. Chem. 2007, 50, na str. 5354, jsme přípravou látky 39 zjistili, že konverze je za daných podmínek skutečně velmi nízká, dosahuje pouze cca 30 %, v reakční směsi zůstává cca 30 % výchozího jodderivátu III a vzniká několik nečistot, z nichž jsme jako hlavní identifikovali sloučeniny vzorce A, B a V (Schéma 6). Tímto způsobem získaný izolát je nutno čistit sloupcovou chromatografií. Při izolaci sice lze oddělit ester II od kyseliny V, ale její převedení na apixaban je nutno provést přes směsný anhydrid, viz Schéma 2.
-6CZ 304846 B6
Schéma 6
Při optimalizaci zmíněného procesu jsme se soustředili na optimalizaci jednotlivých složek, které ovlivňují Ulmannovu reakci- bázi, rozpouštědlo, katalyzátor a ligand.
Báze
Reakce se provádí s anorganickými bázemi typu hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, s výhodou CS2CO3, fosforečnany alkalických kovů. Nejlepších výsledků bylo dosaženo s fosforečnanem draselným, jako bází v molámím dvoj až pětinásobku, výhodné je použít umletý nebo mikronizovaný fosforečnan draselný.
Rozpouštědlo
Dalším důležitým parametrem reakce je použité rozpouštědlo. Vzhledem k předpokládanému mechanismu reakce je nutné volit aprotické polární prostředí. Navíc je nutné dosáhnout poměrně vysoké reakční teploty, takže je výběr rozpouštědel poněkud omezen. Uspokojivých výsledků nebylo dosaženo s dimethylsulfoxidem (DMSO), dimethylformamidem (DMF) ani toluenem. Jako vhodné se ukázalo moderní vysokovroucí rozpouštědlo cyklopentylmethylether (CPME) s teplotou varu 106 °C a hustotou 0,86 g/cm3. Rozpouštědlo se vyznačuje silně hydrofobními vlastnostmi, rozpustnost vody v CPME je pouze 0,3 % a sušit ho lze jak molekulovým sítem, tak azetropickou destilací. Jeho výhodou z hlediska bezpečnosti práce je také velmi nízká tendence k vzniku peroxidů. Dalšími výhodami tohoto rozpouštědla je nízká hodnota tepla potřebná kjeho oddestilování (290 kJ/1 kg při teplotě varu), což snižuje energetické náklady procesu a v neposlední řadě též jeho stabilita vůči bázím i za vysoké teploty.
Katalyzátor
Jako zdroj měďných iontů může být použita prášková měď, měďné nebo měďnaté soli. Jako optimální bylo vyhodnoceno použití cenově výhodného a na vzduchu stabilního jodidu měďného v množství 5 až 10 % mol.
Ligand
Ulmanova reakce podle patentu EP 1 427 415 byla prováděna bez přídavku ligandu. Ve stejném uspořádání jsme testovali reakci s přídavkem 1,10-fenanthrolinu bez zásadního zlepšení konverze a omezení vzniku nečistot. Jako vhodný typ ligandů byla vybrána skupina 1,2-diaminů v množství 20 až 60 % mol., více specificky v množství 30 až 40 % mol. Stejně kvalitních výsledků bylo dosaženo jak s VJV-dimethylethylendiaminem, tak s/raws-V/VMimethylcyklohexan-l,2-diaminem. Reakce provedená s použitím «-hexylaminu tak pozitivní výsledek neměla.
-7 CZ 304846 B6
Příprava aktivní farmaceutické ingredience (API)
V základním patentu popsaná izolace apixabanu z reakční směsi vyžaduje čištění produktu na sloupci Silikagelu. Tento postup není vhodný pro technologické využití. Neočekávaně jsme zjistili, že pokud reakční směs pomalu dávkujeme do ethanolu, apixaban se vyloučí z roztoku ve formě dobře filtrovatelných krystalů v dostatečném výtěžku.
Experimentální část
Analytická metoda použitá pro sledování konverze:
Vysokoúčinná kapalinová chromatografie
Instrumentace: Hitachi Elitě LaChrom HPLC, DAD detektor
Kolona: Purospher RP8e, 250 x 4,0 mm, 5μηι (Merck)
Mobilní fáze: A: fosfátový pufr 0,02 Μ KH2PO4, pH 2,7 ± 0,05 upraveno H3PO4
B: acetonitril
Eluce: gradientová
| Čas (min,) | průtok (ml/min,) | % A | %B |
| 0 | 1,0 | 90 | 10 |
| 2 | 1,0 | 90 | 10 |
| 25 | 1,0 | 20 | 80 |
| 30 | 1,0 | 20 | 80 |
| 35 | 1,0 | 10 | 90 |
Rozpouštědlo vzorku: methanol
Detekce: spektrofotometrická 283 nm
Nástřik: 20 μί
Doba analýzy: 35 min
Zkoušený roztok: 1 mg/1 ml
Referenční příklad 1 (WO 2003/049681)
Příprava ethyl 6—(4 jodfenyl) T-l—(4-methoxyfenyl)—7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 //-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylátu III
Příprava byla provedena v inertní atmosféře (argon). Ethylester kyseliny 2-chlor-2-[2-(4methoxyfenyl)hydrazono]octové (14,1 g; 0,055 mol) byl rozpuštěn v 140 ml ethylacetátu. Roztok byl vychlazen na ledové vodní lázni na teplotu 0 až 5 °C. Za míchání byl přidán po částech l-(4jodfenyl)-3-morfolin-4-yI-5,6-dihydro-l//-pyridin-2-on (21,1 g; 0,055 mol). Po rozmíchání byl do reakční směsi při teplotě 0 až 5 °C přikapán triethylamin (11,1 g; 0,0110 mol). Přerušilo se chlazení reakční směsi a teplota byla nechána vystoupat na teplotu místnosti. Poté byl zahájen ohřev až k refluxu. Reakční směs byla při teplotě refluxu udržována po dobu cca 120 min. Ukončení reakce bylo monitorováno pomocí HPLC. Reakční směs byla znovu ochlazena na teplotu 0 až 5 °C a zvolna byla přikapána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (27,5 ml; 0,275 mol) zředěná destilovanou vodou v poměru 1:1. Reakční směs byla za chlazení míchána cca 1 h. Poté bylo přidáno dalších 55 ml vody a vzniklá suspenze byla míchána za chlazení ještě 2 h. Vylouče-8CZ 304846 B6 ný produkt byl odfiltrován a sušen za vakua při teplotě 50 °C po dobu 24 h. Produkt III byl získán ve výtěžku 21,3 g; tj. 75 % a kvalitně dle HPLC 95 %.
Referenční příklad 2 (J. Med. Chem. 2007, 50, 5339-5356)
Příprava ethyl l-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidin-l-yl)fenyl]^l,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylítu
Ethyl 6-(4-jodfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-17í-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylát III (2,6 g, 5 mmol), piperidin-2-on (0,69 g, 7 mmol), K2CO3 (0,82 g,
5,9 mmol) a DMSO (10 ml) bylo smícháno v reakční nádobě. Reakční směs byla 30 min probublávána dusíkem. Pak byl přidán Cul (0,19 g, 1 mmol). Směs byla zahřívána na 130 °C po dobu 24 h, ochlazena a provedena HPLC analýza reakční směsi. Bylo zjištěno, že konverze je pouze 30 %, v reakční směsi je 30 % výchozí látky III a zbytek tvoří nečistoty.
Příklad 1
Příprava ethyl 1-(4-methoxyfenyI)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidin-l-yl)fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-177-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylátu
Příprava byla provedena v inertní atmosféře (argon). Ethyl 6-(4-jodfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylát (536 mg; 1,04 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml cyklopentylmethyletheru v lOml tlakové uzavíratelné nádobce. Byl přidán piperidin-2-on (128 mg; 1,30 mmol), Cul (10 mg; 0,052 mmol), K3PO4 (440 mg; 2,1 mmol) a Ν,Ν’dimethylethylendiamin (37 mg; 0,42 mmol). Do nádobky bylo vloženo míchadlo a byla uzavřena pod inertní atmosférou. Směs byla za míchání magnetickým míchadlem ohřívána na olejové lázni na teplotu 110 °C po dobu 6 h. Po ochlazení byla reakční směs naředěna rozpouštědlem, pevné soli byly odfiltrovány a důkladně promyty na filtru. Filtrát byl zahuštěn a byl získán surový produkt ve výtěžku 84 %.
Příklad 2
Příprava ethyl l-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidin-l-yl)fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1 Tf-pyrazolo [3,4-c]pyridin-3-karboxy latu
Příprava byla provedena v inertní atmosféře (argon). Ethyl 6-(4-jodfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l/7-pyrazolo[3,4-ď]pyridin-3-karboxylát (0,52 mg; 1,01 mmol) byl rozpuštěn v 1 ml toluenu v uzavíratelné tlakové nádobce opatřené magnetickým míchadlem, byl přidán piperidin-2-on (0,123 g; 1,24 mmol), Cul (9,6 mg; 0,05 mmol), K2CO3 (0,28 g; 2,03 mmol) a jV./V-dimethylethylendiamin (11 μΐ; 0,1 mmol). Směs byla za intenzivního míchání ohřívána na olejové lázni na teplotu 115 °C po dobu cca 6 h. Konverze byla monitorována pomocí HPLC. Po uvedené době byla v reakční směsi pouze 5,6 % produktu. Hlavní složkou reakční směsi byla výchozí látka.
Příklad 3
Příprava ethyl l-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidin-l-yl)fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-177-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylátu
Příprava byla provedena v inertní atmosféře (argon). Ethyl 6-(4-jodfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylát (0,538 g; 1,04 mmol) byl
-9CZ 304846 B6 rozpuštěn v 1 ml DMF v uzavíratelné tlakové nádobce opatřené magnetickým míchadlem, byl přidán piperidin-2-on (0,15 g; 1,5 mmol), Cul (18,4 mg; 0,096 mmol), K3PO4 (0,457 g; 2,15 mmol) a ΛζΜ-dimethylethylendiamin (15 μΐ; 0,136 mmol). Směs byla za intenzivního míchání ohřívána na olejové lázni na teplotu 90 °C po dobu cca 20 h. Konverze byla monitorována pomocí HPLC. Po uvedené době byla v reakční směsi pouze 36 % produktu, 30,3 % kyseliny V a 2,5 % výchozí látky. Po ochlazení byla reakční směs naředěna vodou a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Po zahuštění byl získán produkt ve výtěžku 0,237 g, tj. 48,6 % s obsahem požadované látky dle HPLC 68 %.
Příklad 4
Příprava ethyl l-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidin-l-yl)fenyl]^l,5,6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylátu
Příprava byla provedena v inertní atmosféře (argon). Ethyl 6-(4-jodfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-17/-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylát (0,522 g; 1,0 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml n-hexylaminu v uzavíratelné tlakové nádobce opatřené magnetickým míchadlem, byl přidán piperidin-2-on (0,146 g; 1,47 mmol), Cul (12,2 mg; 0,064 mmol), K3PO4 (0,547 g; 2,58 mmol). Směs byla za intenzivního míchání ohřívána na olejové lázni na teplotu 90 °C po dobu cca 20 h. Konverze byla monitorována pomocí HPLC. Po uvedené době byla v reakční směsi pouze 15,8 % produktu, 20,3 % výchozí látky, 2,2 % kyseliny V a zbytek tvořily nečistoty.
Příklad 5
Příprava ethyl l-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidin-l-yl)fenyl]^í,5,6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylátu
Příprava byla provedena v inertní atmosféře (argon). Ethyl 6-(4-jodfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylát (10,4 g; 0,02 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml cyklopentylmethyletheru v baňce opatřené zpětným chladičem a kotvovým míchadlem, byl přidán piperidin-2-on (2,6 g; 0,026 mmol), Cul (0,33 mg; 1,7 mmol), K3PO4 (10,6 g; 0,05 mmol) a A/Y-dimethylethylendiamin (0,82 g; 9,3 mmol). Směs byla za intenzivního míchání ohřívána na olejové lázni na teplotu refluxu po dobu cca 6 h. Konverze byla monitorována pomocí HPLC. Po uvedené době byla reakční směs naředěna rozpouštědlem, pevné soli byly odfiltrovány a důkladně promyty na filtru. Filtrát byl zahuštěn a byl získán surový produkt ve výtěžku 83 %.
Příklad 6
Příprava ethyl 1 -(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l -piperidin-1 -yl)fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-17/-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylátu
Příprava byla provedena v inertní atmosféře (argon). Ethyl 6-(4-jodfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylát (7,8 g; 0,015 mmol) byl rozpuštěn v 90 ml cyklopentylmethyletheru v baňce opatřené zpětným chladičem a kotvovým míchadlem, byl přidán piperidin-2-on (1,9 g; 0,0195 mmol), Cul (0,25 mg; 1,3 mmol), K3PO4 (9,6 g; 0,045 mmol) a trans jV,2V'-dimethylcyklohexan-l,2-diamin (0,9 g; 6,3 mmol). Směs byla za intenzivního míchání ohřívána na olejové lázni na teplotu refluxu po dobu cca 8 h. Konverze byla monitorována pomocí HPLC. Po ochlazení byla reakční směs naředěna 100 ml vody, produkt byl extrahován do ethylacetátu, 3x 50 ml. Spojené extrakty byly promyty solankou a zahuštěny za sníženého tlaku. Byl získán surový produkt ve výtěžku 89 %.
- 10CZ 304846 B6
Příklad 7
Příprava apixabanu
Ethyl l-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidin-l-yl)fenyl]M,5,6,7-tetrahydro1 //-pyrazolo[3,4-c] pyridin-3-karboxy lát (4,5 g; 9,2 mmol) byl uzavřen v ampuli s 40 ml ethylenglykolu s obsahem 15 % hmotn. amoniaku. Ampule byla umístěna do olejové lázně a zahřívána na 120 °C po dobu 1 h. Po ochlazení byla reakční směs vylita do 50 ml ethanolu. Vyloučil se krystalický produkt ve výtěžku 90 %.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy apixabanu I, při kterém reaguje ethyl 6-(4-jodfeny 1)-1 -(4-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 //-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylát vzorce IIICOOEt s piperidin-2-onem vzorce IV (IV)- 11 CZ 304846 B6 v přítomnosti báze a ligandu a za katalýzy mědí nebo mědnatými ionty, vyznačující se tím, že se použije báze vybraná ze solí kyseliny fosforečné a ligand zvolený ze skupiny 1,2diaminů v aprotickém rozpouštědle, zvoleném ze skupiny etherů obecného vzorce R'-O-R2, kde R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující Cl až C5 alkyl nebo cykloalkyl, k přípravě ethyl l-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidin-l-yl)fenyl]4,5,6,7-tetrahydro-17/-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxylátu vzorce II, který se převede reakcí s amoniakem ve vhodném rozpouštědle na apixaban vzorce I, který se izoluje a případně krystaluje.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že solí kyseliny fosforečné je fosforečnan draselný.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že se fosforečnan draselný použije v množství v rozmezí 2 až 5 ekvivalentů.
- 4. Způsob přípravy podle nároků laž3, vyznačující se tím, že vhodný ligand ze skupiny 1,2-diaminů se použije v množství v rozmezí 20 až 60 % molámích.
- 5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že vhodným ligandem ze skupiny 1,2-diaminů je A,/V'-dirnethylethylendiamin.
- 6. Způsob přípravy podle nároků laž5, vyznačující se tím, že aprotickým rozpouštědlem je cyklopentylmethylether.
- 7. Způsob přípravy podle nároků laž6, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě varu rozpouštědla.
- 8. Způsob přípravy podle nároku 7, vyznačující se tím, že vhodným rozpouštědlem pro reakci sloučeniny II s amoniakem je ethylenglykol.
- 9. Způsob přípravy podle nároků laž8, vyznačující se tím, že se ethylenglykolový roztok apixabanu po reakci s amoniakem přidá do Cl až C4 alkoholu a vyloučený pevný apixaban se izoluje.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že vhodným alkoholem je ethanol.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-784A CZ304846B6 (cs) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Způsob přípravy APIXABANU |
| PCT/CZ2013/000149 WO2014075648A1 (en) | 2012-11-13 | 2013-11-12 | A method of preparing apixaban |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-784A CZ304846B6 (cs) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Způsob přípravy APIXABANU |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012784A3 CZ2012784A3 (cs) | 2014-05-21 |
| CZ304846B6 true CZ304846B6 (cs) | 2014-12-03 |
Family
ID=49724921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-784A CZ304846B6 (cs) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Způsob přípravy APIXABANU |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304846B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014075648A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170008886A1 (en) * | 2014-01-21 | 2017-01-12 | Wanbury Ltd. | A process for the preparation of apixaban and its intermediates |
| CN109369642B (zh) * | 2018-09-18 | 2019-10-29 | 湖北扬信医药科技有限公司 | 一种阿哌沙班有关物质及其制备方法和用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003026652A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| WO2007001385A2 (en) * | 2004-09-28 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones |
| WO2010030983A2 (en) * | 2008-09-15 | 2010-03-18 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole carboxamide inhibitors of factor xa |
| CN101967145A (zh) * | 2010-09-09 | 2011-02-09 | 华东理工大学 | 一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法 |
| CN102675314A (zh) * | 2012-06-14 | 2012-09-19 | 南京正科制药有限公司 | 一种阿哌沙班的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200303201A (en) | 2001-12-10 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones |
| US8884016B2 (en) * | 2011-06-10 | 2014-11-11 | Dipharma Francis S.R.L. | Apixaban preparation process |
-
2012
- 2012-11-13 CZ CZ2012-784A patent/CZ304846B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-11-12 WO PCT/CZ2013/000149 patent/WO2014075648A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003026652A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| WO2007001385A2 (en) * | 2004-09-28 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones |
| WO2010030983A2 (en) * | 2008-09-15 | 2010-03-18 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole carboxamide inhibitors of factor xa |
| CN101967145A (zh) * | 2010-09-09 | 2011-02-09 | 华东理工大学 | 一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法 |
| CN102675314A (zh) * | 2012-06-14 | 2012-09-19 | 南京正科制药有限公司 | 一种阿哌沙班的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| (Bristol-Myers Squibb Co.), Drug Report: apixaban 19.10.2012 * |
| Jian´an Jiang, Yafei Ji: Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry 2013, 43 (1), 72-79; abstrakt * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2012784A3 (cs) | 2014-05-21 |
| WO2014075648A1 (en) | 2014-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2971872C (en) | Mutant idh1 inhibitors useful for treating cancer | |
| JP6777398B2 (ja) | 薬剤を調製するための方法と中間体 | |
| EP2707367B1 (en) | Methods for preparing naphthyridines | |
| HRP20050159A2 (en) | Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via 1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-ph-thalimide intermediates | |
| WO2010058314A1 (en) | Hydroxyquinolin-2(1h)-ones and derivatives thereof | |
| WO2013119328A1 (en) | Solid state forms of apixaban | |
| RU2725888C2 (ru) | Способ получения ценикривирока и родственных аналогов | |
| JP2020128426A (ja) | Ｃｒｅｂ結合タンパク質（ｃｂｐ）の阻害 | |
| CZ2012114A3 (cs) | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu | |
| CN111393438B (zh) | 一种6-取代-β-咔啉碱类化合物及衍生物的制备方法、应用 | |
| JP2022513934A (ja) | 置換複素環縮合γ－カルボリンの合成 | |
| JP2023528394A (ja) | 大環状ｊａｋ阻害剤およびその適用 | |
| WO2004100891A2 (en) | Cytotoxic indeno and isoindoloisoquinolones | |
| EA033827B1 (ru) | Производные бензимидазола в качестве антигистаминных агентов | |
| CZ304846B6 (cs) | Způsob přípravy APIXABANU | |
| JP7523480B2 (ja) | ヒドラゾンアミド誘導体及びその抗骨粗鬆症薬の調製における応用 | |
| EP2332908A1 (en) | Method for purifying aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and salt thereof | |
| AU2014302595B2 (en) | Method for the preparation of [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridines | |
| KR20240007121A (ko) | Kit- 및 pdgfra-매개 질환을 치료하기 위한 화합물을 생산하기 위한 합성 방법 및 중간체 | |
| CN115745955A (zh) | 嘧啶酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN115215883A (zh) | Usp7抑制剂 | |
| EP2009002A1 (en) | New process for the manufacture of 1H-imidazo [4,5-c]-quinoline ring systems | |
| Jalilzadeh et al. | One-pot Four Component Reaction of Unsymmetrical 1-Methylbarbituric Acid with BrCN and Various Aldehydes in the Presence of Et 3 N and/or Pyridine | |
| CA2858778A1 (en) | Process for the preparation of 2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine derivatives | |
| JP2012523392A (ja) | ピリミジン誘導体の調製プロセス |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191113 |