EA033827B1 - Производные бензимидазола в качестве антигистаминных агентов - Google Patents

Производные бензимидазола в качестве антигистаминных агентов Download PDF

Info

Publication number
EA033827B1
EA033827B1 EA201791480A EA201791480A EA033827B1 EA 033827 B1 EA033827 B1 EA 033827B1 EA 201791480 A EA201791480 A EA 201791480A EA 201791480 A EA201791480 A EA 201791480A EA 033827 B1 EA033827 B1 EA 033827B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aryl
membered heteroaryl
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA201791480A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791480A1 (ru
Inventor
Solanes Rosa Rodes
Tizne Roberto Olivera
Herrero Gonzalo Hernandez
Royo Victor Rubio
Gomez Francisco Ledo
Original Assignee
Faes Farma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Faes Farma Sa filed Critical Faes Farma Sa
Publication of EA201791480A1 publication Critical patent/EA201791480A1/ru
Publication of EA033827B1 publication Critical patent/EA033827B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, способу синтеза указанных соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в лечении и/или профилактике состояний, опосредованных H-гистаминовым рецептором, таких как аллергические расстройства или заболевания.

Description

Давно известно, что гистамин играет очень важную роль в заболеваниях аллергического типа, таких как аллергический ринит, конъюнктивит, риноконъюнктивит, дерматит, крапивница и астма. Антигистаминные соединения, действующие на уровне Н1-гистаминового рецептора, могут быть использованы для лечения таких состояний.
I ^-Антигистаминные препараты первого поколения продемонстрировали ряд неблагоприятных эффектов, вызванных их воздействием на центральную нервную систему и холинергические рецепторы.
Поиск молекул, которые не пересекали бы гематоэнцефалический барьер, привел к замещению ранних антигистаминных препаратов другими антигистаминными препаратами второго поколения, которые преодолевают побочные эффекты, связанные с их воздействием на центральную нервную систему. Это новое поколение антигистаминных препаратов в последнее время стало проявлять негативный аспект в виде опасных сердечно-сосудистых эффектов, расширяющегося QT пространства и желудочковой аритмии, что потребовало избегать их использования в тех случаях, когда пациент подвержен таким нарушениям или когда его подвергают лечению веществами, которые могут мешать его метаболизму.
Попытки получения безопасных и эффективных Hi-антигистаминных препаратов в последние годы увеличились, и это исследование привело к нескольким недавним патентным заявкам, в которых заявлялись фармацевтические композиции для лечения аллергических заболеваний, содержащие антигистаминные препараты, лишенные аритмогенных эффектов.
В документах ЕР 0818454 А1 и ЕР 0580541 А1 описаны соединения бензимидазола с избирательной I h-антигистаминной активностью.
Однако все еще остается потребность в нахождении новых и альтернативных соединений для лечения аллергических заболеваний или расстройств для дополнения уже существующего выбора активных ингредиентов. Настоящее изобретение относится к группе новых соединений с бензимидазольной структурой, обладающих сильной избирательной H1 антигистаминной активностью, не имеющих активности в отношении центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения формулы (I) проявляют активность в качестве антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов и поэтому могут быть использованы при лечении аллергических расстройств или заболеваний.
Поэтому в соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
R1 (I) в которой
R1 представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу;
R2 выбран из водорода, -CORb, -COORc, необязательно замещенного C1-C6 алкила, необязательно замещенного С3-С7 циклоалкила и необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, где Rb и Rc независимо выбраны из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, С3-С7 циклоалкила, 3-10-членного гетероцикла, C6-C12 арила, С6-С12 арил C1-C6 алкила и 3-10-членного гетероарила;
n равно 1, 2 или 3;
X представляет собой СН или N;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в качестве лекарственного средства.
Еще одним аспектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты для применения в лечении и/или профилактике расстройства или заболевания, поддающегося облегчению за счет антагонизма Н1-гистаминового рецептора.
Еще одним аспектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты для применения в лечении и/или профилактике аллергического расстройства или заболевания.
- 1 033827
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики расстройства или заболевания, поддающегося облегчению за счет антагонизма Hj-гистаминового рецептора.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики аллергического расстройства или заболевания.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики расстройства или заболевания, поддающегося облегчению за счет антагонизма Hj-гистаминового рецептора, причем указанный способ включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики аллергического расстройства или заболевания, причем указанный способ включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Подробное описание изобретения
В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют значение, подробно описанное ниже.
Термин C1-6 алкил относится к линейному или разветвленному радикалу, представляющему собой углеводородную цепь, состоящему из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенности, имеющему 1-6, предпочтительно 1-3 (C1-3 алкил) атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, включая для примера и в неограничивающем смысле метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д. Предпочтительно алкил относится к метилу или этилу.
Термин C3-7 циклоалкил относится к насыщенной или частично насыщенной моно- или бициклической алифатической группе, имеющей 3-7, предпочтительно 3-6 атомов углерода, которая связана с остальной частью молекулы с помощью одинарной связи, включая для примера и в неограничивающем смысле циклопропил, циклогексил, циклопентил и т.д.
Термин C6-12 арил относится к ароматической группе, имеющей 6-12, предпочтительно 6-10 (C6-10 арил), более предпочтительно 6 или 10 атомов углерода, содержащей 1 или 2 ароматических ядра, связанных углерод-углеродной связи или конденсированных, включая для примера и в неограничивающем смысле фенил, нафтил, дифенил и т.д. Предпочтительно арил относится к фенилу.
3-10-Членный гетероциклил относится к стабильному 3-10-членному циклическому радикалу, предпочтительно 5- или 6-членному кольцу, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и который может быть частично или полностью насыщенным. В рамках настоящего изобретения гетероцикл может быть моноциклической или бициклической кольцевой системой. Примеры таких гетероциклов включают в себя, но не ограничиваются ими, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран.
3-10-Членный гетероарил относится к стабильному 3-10-членному ароматическому циклическому радикалу, предпочтительно 5- или 6-членному ароматическому кольцу, которое состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В рамках настоящего изобретения гетероарил может представлять собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, которая может включать в себя системы конденсированных колец. Примеры такого гетероарила включают в себя, но не ограничиваются ими, бензимидазол, бензотиазол, бензофуран, фуран, пиррол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, изотиазол, имидазол, индол, пурин, хинолин, тиадиазол. Предпочтительно гетероарил относится к пиридину.
Термин (С6-С12) арил (C1-C6) алкил относится к арильной группе, как определено выше, которая присоединена к остальной части молекулы через алкильную группу, как определено выше.
Термин C1-C6 галогеналкил относится к алкильной группе, как определено выше, в которой по меньшей мере один из атомов водорода замещен атомом галогена, такой как, например, CF3, CCl3, CHF2, CF2CF3 и т.д. Предпочтительно C1-C6 галогеналкил относится к CF3.
Термин галоген, или гало, или Hal относится к брому, хлору, йоду или фтору.
В рамках данной области техники может существовать определенная степень замещения ранее определенных радикалах. Таким образом, замещение может быть в любой из групп настоящего изобретения. Ссылки настоящего документа на замещенные группы в группах по настоящему изобретению показывают, что указанный радикал может быть замещен в одном или нескольких доступных положениях одним или несколькими заместителями. Указанные заместители включают в себя для примера и в неограничивающем смысле C1-6 алкил, C1-C6 галогеналкил, циклоалкил, С3-С7 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, С6-С12 арил, (C6-C12) арил (C1-C6) алкил или 3-10-членный гетероарил, галоген, CN, NO2,
- 2 033827
-ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCOR1, -SRj, -NRkRj; где каждый Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj, Rk и Rl независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, С6-С12 арила, (С6-С12) арил (C1-C6) алкила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила.
Соединения формулы (I).
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) || [ % ( (СН2)—О—R2 \—/ ь (I) как определено ранее, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления n равно 1 или 2. Согласно другому конкретному варианту осуществления n равно 2 или 3. Предпочтительно n равно 2.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, 3-10-членным гетероциклилом, C6-C12 арилом, 3-10-членным гетероарилом, галогеном, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2 или -ORa, где Ra выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6-галогеналкила, С3-С7 циклоалкила, 3-10членного гетероциклила, С6-С12 арила, (C6-C12) арил (C1-C6) алкила и 3-10-членного гетероарила.
Предпочтительно R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C6-C12 арилом, 3-10-членным гетероарилом или -ORa, где Ra выбран из водорода, C1-C6-алкила, C6-C12 арила, (C6-C12) арил (C1-C6) алкила и от 3-10-членного гетероарила. Более предпочтительно R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-С12 арилом, 5-6-членным гетероарилом или -ORa, где Ra выбран из водорода, ^-^-алкила, ОД-С^-арила, (С6-С12) арил (C1-C6) алкила и 3-10членного гетероарила. Еще более предпочтительно R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную -ORa, где Ra выбран из водорода, C1-C6 алкила, С6-С12 арила, (С6-С12) арил (C1C6) алкила и 3-10-членного гетероарила. Еще более предпочтительно R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 5-6-членным гетероарилом (таким как пиридинил) или ORa, где Ra выбран из ^-^-алкила, фенила и 5-6-членного гетероарила. Еще более предпочтительно R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную -ORa, где Ra выбран из C1-C6 алкила, фенила и 5-6-членного гетероарила.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную -OC1-6 алкилом. Предпочтительно R1 представляет собой C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную -OC1-3 алкилом. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -СН2СН2ОСН2СН3.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления R2 выбран из водорода; -CORb; -COORc; C1-C6 алкила, необязательно замещенного -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRj, -NRkRb галогеном, CN, NO2, C1-C6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, 3-10-членным гетероциклилом, C6-Q2 арилом, (С6С12) арил (C1-C6) алкилом или 3-10-членным гетероарилом; С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCOR1, -SRj, -NRkRb галогеном, CN, NO2, C1-C6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, 3-10-членным гетероциклилом, C6-С12-арилом, (C6-C12) арил (C1-C6) алкилом или 3-10членным гетероарилом; и С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCOR1, -SRj, -NRkRj, галогеном, CN, NO2, ^-^-алкилом, C3-C7 циклоалкилом, 3-10-членным гетероциклилом, С6-С12 арилом, (C6-C12) арил (C1-C6) алкилом или 3-10-членным гетероарилом; где каждый из Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj, Rk и Ri независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, С6-С12 арила, (С6-С12) арил (C1-C6) алкила и 3-10-членного гетероарила.
Предпочтительно R2 выбран из водорода, -CORb, -COORc и C1-C6 алкила, необязательно замещенного -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCOR1, -SRj, -NRkRl, галогеном, CN, NO2, C1-C6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, 3-10-членным гетероциклилом, С6-С12 арилом, (C6-C12) арил (C1-C6) алкилом или 3-10членным гетероарилом; где каждый из Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj, Rk и Rl независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, С6-С12 арила, (С6-С12) арил (C1-C6) алкила и 3-10-членного гетероарила. Более предпочтительно R2 выбран из водорода, -CORb, -COORc и C1-C6 алкила, необязательно замещенного -ORd, или -COORe, где Rb, Rc, Rd и Re независимо выбраны из водорода и C1-C6 алкила. Еще более предпочтительно R2 выбран из водорода, -CORb и C1-C6 алкила, необязательно замещенного -ORd, или -COORe, где Rb, Rd и Re независимо выбраны из водорода и C1-C6 алкила.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления R2 выбран из водорода, -CORb и C1-C3 алкила, необязательно замещенного -OC1-3 алкилом, -СООН или -COOC1-3 алкилом. В конкретном варианте осуществления R2 выбран из водорода, COCH3, -СН2СООН, -СН2СООСН3, СН2СООСН2СН3 и СН2СН2ОСН2СН3.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления X представляет собой СН. В альтернативном варианте осуществления X представляет собой N.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) предпочтительно выбрано из группы, состоящей из
- 3 033827
или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Соединения формулы (I) могут быть в форме солей или сольватов, предпочтительно фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Изобретение также относится к солям соединений, описанных в данном документе. В качестве иллюстрации указанные соли могут быть кислотно-аддитивными солями, основно-аддитивными солями или солями металлов и могут быть синтезированы из исходных соединений, содержащих основный или кислотный фрагмент, с помощью обычных химических процессов, известных специалистам в данной области техники. Такие соли обычно получают, например, путем взаимодействия указанных соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси. Как правило предпочтительными являются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, ацетон, изопропанол или ацетонитрил. Иллюстративные примеры кислотно-аддитивных солей включают в себя соли присоединения неорганических кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат и т. д., соли присоединения органических кислот, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, камфорсульфонат и т.д. Иллюстративные примеры основно-аддитивных солей включают в себя соли неорганических оснований, такие как, например, соли аммония и соли органических оснований, такие как, например, соли этилендиамина, этаноламина, П,П-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина, глутамина, аминокислот и т.д. Иллюстративные примеры солей металлов включают в себя, например, соли натрия, калия, кальция, магния, алюминия и лития.
Термин сольват в соответствии с настоящим изобретением следует понимать, как означающий любую форму активного соединения по настоящему изобретению, которая имеет другую молекулу (скорее всего, полярный растворитель), присоединенную к ней с помощью нековалентной связи. Примеры сольватов включают в себя гидраты и алкоголяты. Способы сольватации, как правило, известны специалистам в данной области техники.
Термин фармацевтически приемлемый относится к молекулярным объектам и композициям, физиологически переносимым и обычно не вызывающим аллергическую реакцию или подобную неблагоприятную реакцию, такую как дискомфорт в желудке, головокружение и тому подобное, при введении человеку. Предпочтительно в рамках настоящего изобретения термин фармацевтически приемлемый означает одобренный правительственным регулирующим органом или указанный в фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для использования для животных и более конкретно для людей.
- 4 033827
Одной из предпочтительных фармацевтически приемлемых форм является кристаллическая форма.
Соединения по настоящему изобретению могут представлять собой различные полиморфные формы, предполагается, что изобретение охватывает все такие формы.
Соединения по настоящему изобретению также должны включать в себя соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замещения водорода дейтерием или тритием, или замещение углерода углеродом, обогащенным 13С или 14С или азота азотом, обогащенным 15N, входят в объем настоящего изобретения.
Использование соединений формулы (I).
Было обнаружено, что соединения формулы (I) являются антагонистами И1-гистаминового рецептора и, таким образом, могут быть полезны в лечении и/или профилактике заболеваний, для которых известно, что они поддаются облегчению за счет антагонизма И1-гистаминового рецептора.
Следовательно, один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), как определено выше, или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в лечении и/или профилактике расстройства или заболевания, поддающегося облегчению за счет антагонизма H1гистаминового рецептора. Такими заболеваниями являются, например, аллергические заболевания или расстройства.
Поэтому в другом аспекте настоящее изобретение направлено на соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват для применения в лечении и/или профилактике аллергического заболевания или расстройства. Предпочтительно аллергическое заболевание или расстройство, выбрано из ринита, конъюнктивита, риноконъюнктивита, дерматита, крапивницы и астмы.
Термин лечение или лечить в контексте настоящего описания означает введение соединения или композиции в соответствии с настоящим изобретением для устранения или снятия заболевания или одного или нескольких симптомов, связанных с указанным заболеванием. Лечение также включает в себя устранение или снятие физиологических последствий заболевания.
Под понятием устранение в контексте настоящего изобретения понимается любое улучшение ситуации у лечащегося пациента.
Термин профилактика или предотвращать в контексте настоящего описания означает введение соединения или препарата в соответствии с изобретением для снижения риска приобретения или развития заболевания или одного или нескольких симптомов, связанных с указанным заболеванием.
Фармацевтические композиции
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Термин фармацевтически приемлемый эксципиент относится к носителю, разбавителю или адъюванту, который вводится вместе с активным компонентом. Такими фармацевтическими вспомогательными веществами могут быть стерильные жидкости, такие как вода и масла, в том числе нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. В качестве носителей предпочтительно используются водные или солевые водные растворы и водные растворы декстрозы и глицерина, особенно для инъекционных растворов. Подходящие фармацевтические носители описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences E.W. Martin, 21st Edition, 2005.
Эксципиенты и вспомогательные вещества, необходимые для изготовления желаемой фармацевтической формы введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, будут зависеть, помимо прочего, от избранной фармацевтической формы введения. Указанные фармацевтические формы введения фармацевтической композиции изготавливаются в соответствии с обычными способами, известными специалисту в данной области техники. Обзор различных способов введения активных компонентов, используемых эксципиентов и способов их получения можно найти в Tratado de Farmacia Galenica, C. Faulii Trillo, Luzan 5, S.A. de Ediciones, 1993.
Примеры фармацевтических композиций включают в себя любые твердые (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкие (растворы, суспензии или эмульсии) композиции для перорального, местного или парентерального введения.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтические композиции находятся в пероральной форме. Подходящими дозированными формами для перорального введения могут быть таблетки и капсулы и могут содержать обычные эксципиенты, известные в данной области техники, такие как связующие вещества, например сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие средства для таблетирования, например стеарат магния; разрыхлители, например
- 5 033827 крахмал, поливинилпирролидон, натрийгликолят крахмала или микрокристаллическую целлюлоза; или фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия.
Твердые пероральные композиции могут быть получены обычными способами смешивания, наполнения или таблетирования. Такие операции являются общепринятыми в данной области техники. Таблетки могут быть приготовлены, например, мокрым или сухим гранулированием и необязательно покрыты способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, в частности энтеросолюбильным покрытием.
Фармацевтические композиции также могут быть адаптированы для парентерального введения, например, стерильные растворы, суспензии или лиофилизированные продукты в соответствующей стандартной лекарственной форме. Могут быть использованы соответствующие эксципиенты, такие как объемообразующие агенты, буферные агенты или поверхностно-активные вещества.
Указанные рецептуры будут получены с использованием стандартных методов, таких как описанные или упомянутые в Фармакопеях Испании и США и аналогичных справочных текстах.
Соединения или композиции по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим способом, таким как пероральное, подъязычное, интраназальное, внутриглазное, парентеральное, подкожное, внутримышечное, внутривенное или трансдермальное введение. Предпочтительным является пероральное введение.
Как правило, эффективное вводимое количество соединения по настоящему изобретению будет зависеть от относительной эффективности выбранного соединения, тяжести расстройства, подвергаемого лечению и/или профилактике, и веса больного. Однако активные соединения обычно вводят один или несколько раз в день, например 1, 2, 3 или 4 раза в день, с обычными суммарными суточными дозами в диапазоне 0,01-1000 мг/кг/день.
Синтез соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть синтезированы в многостадийной последовательности доступными синтетическими способами. Например, они могут быть получены способом, обобщенным в общей схеме 1, показанной ниже
Схема 1
(I)
Соединения формулы (I) могут быть получены путем N-алкилирования соединения формулы (IV) алкилирующим агентом формулы (III), где Hal выбран из Cl и Br, a n и R2 являются такими, как определено ранее для соединения формулы (I), с получением соединения формулы (II). Это алкилирование проводят в стандартных условиях, известных в данной области техники, таких как нагревание в присутствии основания, например карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия, триэтиламина и т.п., предпочтительно карбоната натрия, в подходящем органическом растворителе, например N,Nдиметилформамиде (ДМФА), ацетонитриле (AcCN), тетрагидрофуране (ТГФ) и тому подобных, предпочтительно ДМФА. Соединение формулы (II) может быть выделено из реакционной смеси обычными процедурами, известными специалисту в данной области техники, например экстракцией. Это соединение формулы (II) может быть очищено с помощью общепринятых процедур очистки, известных специалисту в данной области, таких как колоночная хроматография, растирание и кристаллизация. Указанное соединение формулы (II) затем подвергают N-алкилированию в имидазольном кольце алкилирующим агентом формулы (V), где R1 является таким, как определено ранее для соединений формулы (I), и Z является подходящей уходящей группой, такой как галоген (такой как бром или хлор), или тозильная группа, предпочтительно тозильная группа. Это алкилирование также проводят в условиях реакции, известных в данной области техники, таких как нагревание в присутствии основания, например гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия, триэтиламина и т.п., предпочтительно гидроксида калия, в подходящих органических растворителях, например N, N-диметилформамиде (ДМФА), ацетонитриле (AcCN), тетрагидрофуране (ТГФ) и тому подобных, предпочтительно ДМФА. Соединение формулы (I) может быть выделено из реакционной смеси обычными процедурами, известными специалисту в данной области техники, например экстракцией. Это соединение формулы (I) может быть очищено с помощью общепринятых способов очистки, известных специалистам в данной области техники, таких как колоночная хроматография, растирание и кристаллизация. Кроме того, когда R2 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный группой СООН (Re представляет собой Н), в соединении формулы (I), его этерификация спиртом (C1-C6 алкил-ОН) дает соответствующее соединение формулы (I), где R2 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный COO-C1-C6 алкильной группой (Re представляет собой C1C6 алкил). Этерификация может быть проведена в обычных условиях реакции, таких как перемешивание при комнатной температуре и в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетилхлорид.
- 6 033827
Настоящее изобретение дополнительно поясняется ниже с помощью примеров. Это объяснение никоим образом не должно интерпретироваться как ограничение объема изобретения, как оно определено в формуле изобретения.
Примеры
Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением получают в соответствии с общей процедурой получения, подробно описанной ниже. Подробное получение некоторых соединений описано ниже. Все используемые реагенты коммерчески доступны. 1H ЯМР измеряли с помощью прибора BRUKER Avance 300 MHz в дейтерированном хлороформе с тетраметилсиланом (ТМС) в качестве эталонного стандарта или дейтерированном диметилсульфоксиде.
Стадия 1. Синтез промежуточных продуктов A-F.
Промежуточное соединение А. Синтез 2-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ола
он
Na2CO3 (3,8 г, 35,8 ммоль) и 2-бромэтанол (2,54 мл, 35,8 ммоль) добавляют к раствору 2(пиперидин-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазола (6 г, 30 ммоль) в 20 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают до 100°С при перемешивании в течение 20-24 ч. Добавляют воду (10 мл), и смесь экстрагируют CH2Cl2 (3x20 мл). Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, и выпаривают растворитель. Сухой остаток растирают в диэтиловом эфире, получая после фильтрации 3,5 г (выход 48%) 4-(1Нбензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ола в виде желтого твердого вещества. А-ЯМР (ДМСО): 12,1 (с, 1Н), 7,5-7,4 (2д, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 4,4 (м, 0,7Н), 3,5 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 2,8 (м, 1Н), 2,5 (т, 2Н), 2,11,8 (м, 6Н) м.д.
Следующие промежуточные соединения B-D и F получают в соответствии с описанным выше общим синтетическим способом, в частности реакцией 2-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазола (промежуточные соединения B-D) или 2-пиперидин-4-ил-3H-имидазол[4,5-с]пиридина (промежуточное соединение F) с соответствующими галогенированными соединениями (III).
Полученные промежуточные соединения В-Е могут быть очищены колоночной флэшхроматографией (дихлорметан (ДХМ)/метанол 9:1).
Промежуточное соединение В. 3-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-ол он
Л-ЯМР (ДМСО) 7,4 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 3,4 (м, 8Н), 2,9 (д, 2Н), 2,8 (м, 1Н) 2,3 (м, 2Н), 2,0 (м, 4Н), 1,9 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н) м.д.
Промежуточное соединение С. 2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол н
Л-ЯМР (ДМСО): 12,1 (с, 1NH), 7,4 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,5 (т, 2Н), 3,2 (с, 3H), 2,9 (м, 2Н), 2,8 (м, 1Н), 2,5 (м, 3H), 2,1-1,8 (м, 6Н) м.д.
Промежуточное соединение D. 2-(2-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этокси)уксусная кислота о он
Л-ЯМР (ДМСО) 12,1 (с, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 4,7 (с, 1Н), 4,3 (д, 2Н), 4,2 (д, 2Н), 3,9 (д, 1Н), 3,2 (м, 3H), 3,1 (м, 2Н), 2,8 (м, 1Н), 2,4 (м, 6Н), 1,8 (м, 2Н) м.д.
Промежуточное соединение Е. Метил-2-(2-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)этокси)ацетат.
он
Ацетилхлорид (0,1 мл, 1,44 ммоль) добавляют к раствору 2-(2-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)этокси)уксусной кислоты (промежуточное соединение D, 2 г, 7 ммоль) в 15 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 18-20 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (10 мл), и смесь экстрагируют CHCl3 (2x10 мл). Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (ДХМ/МеОН). Получают 1,2 г (выход 60%) желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3) 7,6 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 4,1 (с, 2Н), 3,8 (с+т, 5Н), 3,2 (м, 2Н), 3 (м, 1Н) 2,75 (т, 2Н), 2,4-1,8 (м, 6Н) м.д.
- 7 033827
Промежуточное соединение F. 2-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]этанол
Это промежуточное соединение получают в соответствии с описанным выше общим синтетическим способом, в частности реакцией 2-пиперидин-4-ил-3H-имидазол[4,5-с]пиридина с 2-бромэтанолом. 1H ЯМР (ДМСО) 12,1 (с, 1NH), 8,5 (м, 2Н), 7,5 (д, 1Н), 3,5 (м, 2Н), 2,7 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 2,2 (м, 4Н), 2,1-1,8 (м, 4Н) м.д.
Стадия 2. Синтез примеров 1-11.
Пример 1. Синтез 2-(4-(1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ола
2-Этоксиэтил-4-метилбензолсульфонат (2,4 г, 9,7 ммоль) и КОН (0,71 г, 13 ммоль) добавляют к раствору 2-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ола (промежуточное соединение А, 1,6 г,
5.1 ммоль) в 10 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают до 40-45°С при перемешивании в течение 5-6 ч. Добавляют воду (15 мл), и смесь экстрагируют CH2Cl2 (3x10 мл). Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме, получая масло, которое очищают флэш-хроматографией (ДХМ/CH3OH 95:5) с получением 1 г (выход 61,9%) 2-(4-(1-(2-этоксиэтил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ола в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (CDCl3) 7,7 (м, 1Н), 7,3-7,2 (м, 3H), 4,3 (т, 2Н), 3,7 (м, 4Н), 3,4 (с, 2Н), 3,3-3,1 (м, 4Н), 2,7 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 4Н),
1.1 (т, 3H) м.д.
Пример 2. 2-(1-(2-(2-этоксиэтокси)этил)пиперидин-4-ил)-1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол.
В том же эксперименте, как описано выше в примере 1, также получают 0,3 г соединения примера 2 (выход 15%) в виде желтого масла. Ή-ЯМР (CDClj) 7,7 (м, 1Н), 7,3-7,2 (м, 3H), 4,3 (т, 2Н), 3,7 (м, 4Н), 3,4 (с, 2Н), 3,3-3,1 (м, 4Н), 2,7 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 4Н), 1,1 (т, 3H) м.д.
Следующие соединения примеров 3-4, 6-7 и 11 были получены в соответствии с синтетическим способом, описанным выше для примера 1, конкретно реакцией 2-этоксиэтил-4-метилбензолсульфоната (примеры 3, 4, 6 и 11) или 2-хлорметилпиридина (пример 7), с соответствующим промежуточным соединением A-D или F.
Пример 3. 3-(4-( 1 -(2-этоксиэтил)-1 Н-бензо [б]имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пропан-1 -ол.
Из промежуточного соединения В и 2-этоксиэтил-4-метилбензолсульфоната
1H-NMR (CDCl3): 7,7 (м, 1Н), 7,3-7,2 (м, 3H), 4,3 (т, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 3,9 (с, 1Н), 3.4 (кв, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,0 (м, 1Н), 2,7 (м, 2Н), 2,2 (м, 4Н), 2,0 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 1,1 (т, 3H) м.д.
Пример 4. 1-(2-этоксиэтил)-2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-1Н-бензо[б] имидазол.
Из промежуточного соединения С и 2-этоксиэтил-4-метилбензолсульфоната
OEL 1H-NMR (CDClj): 7,7 (м, 1Н), 7,3-7,2 (2м, 3H), 4,3 (м, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 3,3 (с+м, 5Н), 3,1 (м, 2Н), 2,9 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 2,2 (м, 4Н), 1,9 (м, 2Н), 1,1 (т, 3H) м.д.
Пример 5. 2-(4-(1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этилацетат из соединения примера 1
2-(4-(1-(2-Этоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ол (пример 1, 0,5 г, 1,6
- 8 033827 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл) и, поддерживая реакционный сосуд в ледяной бане, добавляют триэтиламин (ТЭА) (0,2 мл) и ацетилхлорид (0,112 мл, 1,6 ммоль). Затем реакционную смесь оставляют для достижения комнатной температуры и дополнительно перемешивают в течение около 20 ч. Затем добавляют воду, и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2x20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением 0,4 г желтоватого масла, которое очищают колоночной флэшхроматографией (ДХМ/CHзOH 9:1) с получением 0,28 г масла, которое кристаллизуется в смеси диэтиловый эфир/гептан. Твердое вещество отфильтровывают и промывают гептаном с получением 0,16 г (выход 25%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3): 7,7 (м, 1Н), 7,3-7,12 (м, 3H), 4,3 (м, 4Н), 3,7 (т, 2Н), 3,4 (с, 2Н), 3,3-4 (м, 3H), 2,8 (м, 2Н), 2,4-1,9 (м+с, 10H), 1,1 (т, 3H) м.д.
Пример 6. 2-(2-(4-(1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этокси)уксусная ки слота.
Из промежуточного соединения D и 2-этоксиэтил-4-метилбензолсульфоната
и
ОЕ1
Ή-ЯМР (CDCl3): 7,8 (м, 1Н), 7,3 (м, 3H), 4,7 (д, 1,2Н), 4,4-4,2 (т+кв, 5Н), 4,0 (д, 1,4Н), 3,7 (м, 7Н), 3,4 (м, 3H), 3,2 (т, 1н), 2,8 (м, 1,5Н), 2,0 (м, 3H), 1,1 (т, 3H) м.д.
Пример 7. 2-(4-( 1 -(пиридин-2-илметил)-1 Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -ол.
Из промежуточного соединения А и 2-хлорметилпиридина
1Н-ЯМР (CDCl3): 8,5 (д, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,2 (м, 4Н), 6,8 (д, 1Н), 5,4 (с, 2Н) (М, 3H), 3,5-
3,2 (м, 1Н), 2,9 (м, 4Н), 2,2 (м, 4Н) м.д.
Пример 8. Этил-2-(2-(4-( 1 -(2-этоксиэтил)-1 Н-бензо [б]имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)этокси)ацетат
Это соединение получают после описанного выше способа синтеза для промежуточного соединения Е, но путем этерификации соединения, полученного в примере 6, этанолом и в присутствии ацетилхлорида в качестве катализатора.
1Н-ЯМР (CDCl3): 7,5 (м, 1Н), 7,2 (м, 3H), 4,3 (м, 6Н), 3,7 (м, 4Н), 3,4 (кв, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,1 (м, 1Н), 2,7 (м, 2Н), 2,4 (м, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 1,3 (т, 3H), 1,1 (т, 3H) м.д.
Пример 9. Метил-2-(2-(4-(1-(2-феноксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этокси)ацетат
Ph
2-(Бромэтокси)бензол (0,8 г, 0,6 мл, 3,9 ммоль) и КОН (0,21 г, 3,9 ммоль) добавляют к раствору метил-2-(2-(4-( 1 Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)этокси)ацетата (промежуточное соединение Е, 1,1 г, 2,6 ммоль) в 15 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают до 40-45°С при перемешивании в течение 5-6 ч. Добавляют воду (5 мл), и смесь экстрагируют CH2Cl2 (2x20 мл). Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией (ДХМ/CH3OH 90:10), с получением 0,6 г (выход 48,5%) метил-2-(2-(4-(1-(2феноксиэтил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этокси)ацетата в виде твердого вещества. 1HЯМР (CDCl3): 7,7 (м, 1Н), 7,4-7,1 (м, 6Н), 7,0 (м, 1Н), 6,8 (д, 2Н), 4,6 (м, 2Н), 4,3 (м, 2Н), 4,1 (с, 2Н), 3,83,7 (с+т, 5Н), 3,3-3,0 (м, 3-4Н), 2,7 (м, 2Н), 2,3 (м, 4н), 2,0 (м, 2н) м.д.
Пример 10. 2-(2-(4-(1-(2-феноксиэтил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил) пиперидин-1-ил)этокси)уксусная кислота.
- 9 033827
Следующее соединение получают способом, аналогичным описанному выше для примера 9, но исходя из промежуточного соединения D. Ή-ЯМР (CDCl3): 7,7 (д, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,2 (м, 4Н), 6,9 (т, 1Н),
6,7 (д, 2Н), 4,7 (д, 1Н), 4,5 (м, 2Н), 4,2 (м, 5Н), 3,9 (д, 1Н), 3,7 (д, 4Н), 3,3 (м, 1Н), 3,1 (т, 1Н), 2,7 (м, 1Н),
2,1-1,9 (м, 4Н) м.д.
Пример 11. 2-{4-[3-(2-этоксиэтил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиперидин-1-ил}этанол.
Это соединение получают из промежуточного соединения F и этоксиэтил-4-метилбензолсульфоната
1Н-ЯМР (CDCI3): 8,84 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 3,84-3,75 (м, 4Н), 3,45-3,31 (м, 5Н), 2,85 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 2,25-2,05 (м, 4Н) 1,05 (т, 3H) м.д.
Пример 12. 2-(4-(3-(2-феноксиэтил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-ол.
Это соединение получают из промежуточного соединения F и 2-феноксиэтилбромида
ШЯМР (CDCl3): 8,85 (д, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 6,88 (т, 1Н), 6,74 (д, 2Н), 4,74 (т, 2Н), 4,36 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,14-3,31 (м, 3H), 2,66 (т, 2Н), 2,34 (дт, 2Н), 2,20-1,97 (м, 4Н) м.д.
Пример 13. 2-(4-(3-(пиридин-2-илметил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1ол.
Это соединение получают из промежуточного соединения F и 2-хлорметилпиридина
ШЯМР (CD3OD): 8,73 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,48 (дд, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,66 (дд, 1Н) 7,31-7,35 (м, 2Н), 5,75 (с, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 3,34-3,08 (м, 3H), 2,59 (т, 2Н), 2,29-2,20 (м, 2Н), 2,17-2,03 (м, 2Н), 1,93-1,88 (м, 2Н) м.д.
Биологические испытания.
Аффинность к ^-гистаминовому рецептору определяют с помощью исследований связывания с H1 рецепторами. Используемый образец представляет собой суспензию мембран клеток ЯКХ, трансфицированных H1 рецептором человека (5 мг/мл, PerkinElmer), хранящегося при -80°С до использования. После оттаивания мембраны гомогенизировали в аналитическом буфере (50 мМ Na/K фосфат), полученном в очищенной воде, и выдерживали при комнатной температуре (рН 7,4). Испытание проводили в 96луночных микропланшетах. В каждую лунку добавляют 25 мкл буфера и 25 мкл носителя (полное связывание) или 10 мкМ пириламина (неспецифическое связывание) или тестируемых продуктов. Затем в каждую лунку добавляют 200 мкл мембранной суспензии, и микротитровальную пластинку предварительно инкубируют при 25°С в течение 15 мин. По истечении этого времени добавляют 25 мкл 3Hпириламина (1,5 нМ), и реакционную смесь оставляют для инкубации в течение 60 мин при 25°С. Затем свободный радиолиганд быстро отделяют от связанного радиолиганда с помощью вакуумной фильтрации (Multiscreen microplate Screener), выполняя 10 промывок аналитическим буфером (4°С). Затем в каждую лунку добавляют 45 мкл сцинтилляционной жидкости, и после герметизации микропланшета количественно определяют радиоактивность в жидком сцинтилляционном счетчике (TopCount). Графики кривых ингибирования и вычисления значения IC50 генерируют с помощью программы GraphPad Prism. Значения IC50 приведены в табл. 1.
- 10 033827
Аффинность к Hi-гистаминовому рецептору четырех соединений из предыдущего уровня техники определяют посредством исследований связывания с H1 рецепторами по тому же протоколу, который описан выше. Графики кривых ингибирования и вычисление значения IC50 генерируют также с помощью программы GraphPad Prism. Значения IC50 приведены в табл. 2.
Таблица 2
Сродство к ^-гистаминовому рецептору человека для сравнительных соединений
Соединение IC50 (нм)
t ξ /=у / OEt Пример 5 в ЕР 0580541 424
1 [ —\ Ν—\ /=> -оон v_/ OEt Соединение 1-8 в CN 103896915 1990
1 Γ /*—( ν—\ /=’\ соон OPh 271
- 11 033827
Соединение 1-3 в CN 103896915
> - N < х ( 1И h /=\ 1 ? OPh Соединение 1-11 в CN 103896915 260
Как показано выше, соединения формулы (I) по настоящему изобретению обеспечивают улучшенную аффинность к человеческому Hi-гистаминовому рецептору по сравнению с соединениями из предшествующего уровня техники, в которых отсутствует атом кислорода в алкиленовой цепи, (примеры 1-5 и 8 по настоящему изобретению в сравнении с примером 5 в ЕР 0580541) и по сравнению с соединениями, имеющими арилоксигруппу в алкиленовой цепи (примеры 1-5 и 8 по настоящему изобретению в сравнении с соединением I-8 в CN 103896915 и пример 9 по настоящему изобретению в сравнении с соединениями I-3 и I-11 в CN 103896915).
Антигистаминная активность: гистаминовые папулы [Mota I., Life Sci., 1963, 12, 917-927; Lefebvre P. и др., С. R. Soc. Biol., 1962, 156, 183-186; И Udaka K. et al., Proc Soc Exp Biol Med, 1970, 133, 13841387].
Используются крысы, самцы и/или самки (110-160 г), выдерживаются при обычных условиях температуры и влажности. В предыдущий день спины животных были выбриты и с этого времени (16-24 ч) животных подвергали голоданию в отношении твердой пищи, но поддерживали в любом количестве водным раствором сахарозы (8%) и хлорида натрия (0,2%). Испытуемые соединения растворяли в 0,1 М винной кислоте (Probus 015420) при концентрации 5 мг/мл и затем разбавляли водой до тех пор, пока концентрация не будет подтверждена. Эту суспензию или раствор тестируемого соединения вводили через жесткий желудочный зонд в количестве 10 мл/кг. Тем же способом введения контрольная группа получает 0,1 М раствор винной кислоты (Probus 015420) в воде. Через час после перорального введения (продукты, образцы или носитель) и под легкой эфирной анестезией на выбритой спине создают две бляшки путем внутрикожной инъекции гидрохлорида гистамина (Sigma H-7250), растворенного в стерильном физиологическом растворе (10 мг/0,1 мл/папула). Сразу после этого внутривенно вводят инъекцию красителя Evans blue (Merck No. 3169), растворенного в стерильном физиологическом растворе (25 мг/кг/4 мл). Через 30 мин после внутривенного введения красителя животных умерщвляют в атмосфере CO2, кожу со спины извлекают и замораживают для облегчения резки; затем пятна разрезают, краситель Evans Blue удаляют и экстрагируют (48 ч, 50°С) 5 мл формамида (Merck No. 9684). Концентрацию экстрагированного Evans Blue определяют с помощью считывающего устройства для микропланшетов.
Таблица 3
Соединение Доза (мг/кг) η % ингибирования
( Т;н У\ Ьрг 20 6 45,03
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (11)

1. Соединение формулы (I)
II Т S---( (СНД-0-R2
R1 (I) в которой
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 3-10-членным гетероарилом или -ORa, в котором Ra выбран из водорода, C1-C6 алкила, C6-C12 арила, (C6-C12) арил (C1-C6) алкила и 3-10-членного гетероарила;
R2 выбран из водорода, -CORb, -COORc, С1-С6-алкила, необязательно замещенного -ORd, -CORg, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRj, -NRkRl, галогеном, CN, NO2, C1-C6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, 3-10членным гетероциклилом, C6-C12 арилом, (C6-C12) арил (C1-C6) алкилом или 3-10-членным гетероарилом; С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRj, -NRkRl, галогеном, CN, NO2, C1-C6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, 3-10-членным гетероциклилом, C6-C12 арилом, (C6-C12) арил (C1-C6) алкилом или 3-10-членным гетероарилом; и С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRp -NRkRl, галогеном, CN, NO2, C1-C6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, 3-10-членным гетероциклилом, C6-C12 арилом, (C6-C12) арил (C1-C6) алкилом или 310-членным гетероарилом; в которых каждый из Rb, Rg, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, R Rk и Rl независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C6-C12 арила, (C6-C12) арил (Q-Сб) алкила и 3-10членного гетероарила;
причем 3-10-членный гетероциклил относится к стабильному 3-10-членному циклическому радикалу, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, со- 12 033827 стоящей из азота, кислорода и серы, и который может быть частично или полностью насыщенным;
3-10-членный гетероарил относится к стабильному 3-10-членному ароматическому циклическому радикалу, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
n равно 1, 2 или 3;
X представляет собой СН или N;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором X представляет собой СН.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 5-6-членным гетероарилом или -ORa, в котором Ra выбран из C1-C6 алкила, фенила и 5-6членного гетероарила.
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, замещенную -OC1-C6 алкилом.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R2 выбран из водорода, -CORb, -COORc и C1-C6 алкила, необязательно замещенного -ORd, -CORe, -COORf, -CONRgRh, -OCORi, -SRj, -NRkRi, галогеном, CN, NO2, C1-C6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, 3-10-членным гетероциклилом, C6-C12 арилом, (C6-C12) арил (C1-C6) алкилом или 3-10-членным гетероарилом; в которых каждый из Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk и Rl независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C6-C12 арила, (C6-C12) арил (C1C6) алкила и 3-10-членного гетероарила.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R2 выбран из водорода, -CORb, -COORc и C1-C6 алкила, необязательно замещенного -ORd, или -COORe, в которых Rb, Rc, Rd и Re независимо выбраны из водорода и C1-C6 алкила.
7. Соединение по любому из пп.1-6, которое выбрано из следующих соединений:
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении H1- 13 033827 гистаминового рецептора, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики расстройства или заболевания, поддающегося облегчению за счет антагонизма H1 -гистаминового рецептора.
10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики аллергического расстройства или заболевания.
11. Применение по п.10, в котором аллергическое расстройство или заболевание выбрано из ринита, конъюнктивита, риноконъюнктивита, дерматита, крапивницы и астмы.
EA201791480A 2014-12-29 2015-12-28 Производные бензимидазола в качестве антигистаминных агентов EA033827B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14382576.8A EP3040334A1 (en) 2014-12-29 2014-12-29 New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
PCT/EP2015/081292 WO2016107848A1 (en) 2014-12-29 2015-12-28 New benzimidazole derivatives as antihistamine agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791480A1 EA201791480A1 (ru) 2017-11-30
EA033827B1 true EA033827B1 (ru) 2019-11-29

Family

ID=52302107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791480A EA033827B1 (ru) 2014-12-29 2015-12-28 Производные бензимидазола в качестве антигистаминных агентов

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10106522B2 (ru)
EP (2) EP3040334A1 (ru)
JP (1) JP6585718B2 (ru)
KR (1) KR20170097669A (ru)
CN (1) CN107108575B (ru)
AU (1) AU2015373457B2 (ru)
BR (1) BR112017013998A2 (ru)
CA (1) CA2970854A1 (ru)
CL (1) CL2017001720A1 (ru)
CO (1) CO2017005806A2 (ru)
EA (1) EA033827B1 (ru)
ES (1) ES2706475T3 (ru)
MX (1) MX371102B (ru)
PE (1) PE20171089A1 (ru)
PT (1) PT3240783T (ru)
WO (1) WO2016107848A1 (ru)
ZA (1) ZA201704462B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3040334A1 (en) 2014-12-29 2016-07-06 Faes Farma, S.A. New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
CN111526869A (zh) * 2017-10-16 2020-08-11 费斯制药股份有限公司 包含比拉斯汀和莫米松的水性组合物
CA3088740A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Faes Farma, S.A. Ophthalmic compositions comprising bilastine, a beta-cyclodextrin and at least one gelling agent
DE102019211434B3 (de) 2019-07-31 2020-11-05 Premium Aerotec Gmbh Spantkomponente und verfahren zur herstellung einer spantkomponente, spant und rumpfstruktur für ein luftfahrzeug
WO2023156559A1 (en) 2022-02-17 2023-08-24 Faes Farma, S.A. Bilastine composition for once-daily parenteral administration

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992001697A1 (en) * 1990-07-19 1992-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
EP0580541A1 (en) * 1992-07-20 1994-01-26 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New piperidine derivatives of benzimidazole as antihistanminic and antiallergic agents
WO2000075130A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Almirall Prodesfarma, S.A. Indolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents
CN103896915A (zh) * 2014-04-01 2014-07-02 中国药科大学 苯并咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2124167B1 (es) 1996-06-04 1999-09-16 Espanola Prod Quimicos Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica.
WO2002034719A1 (fr) * 2000-04-21 2002-05-02 Sankyo Company, Limited Composes heterocycliques azotes satures
JP2001011050A (ja) * 1999-04-30 2001-01-16 Sankyo Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
WO2002036122A1 (fr) * 2000-10-30 2002-05-10 Sankyo Company,Limited Medicaments preventifs ou therapeutiques contre l'hepatite et/ou l'hepatopathie
JP2002322059A (ja) * 2001-04-25 2002-11-08 Sankyo Co Ltd 炎症性腸疾患の予防又は治療剤
EP3040334A1 (en) 2014-12-29 2016-07-06 Faes Farma, S.A. New benzimidazole derivatives as antihistamine agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992001697A1 (en) * 1990-07-19 1992-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
EP0580541A1 (en) * 1992-07-20 1994-01-26 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New piperidine derivatives of benzimidazole as antihistanminic and antiallergic agents
WO2000075130A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Almirall Prodesfarma, S.A. Indolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents
CN103896915A (zh) * 2014-04-01 2014-07-02 中国药科大学 苯并咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20180016251A1 (en) 2018-01-18
MX371102B (es) 2020-01-16
AU2015373457A1 (en) 2017-07-27
JP6585718B2 (ja) 2019-10-02
EA201791480A1 (ru) 2017-11-30
CO2017005806A2 (es) 2017-09-20
PT3240783T (pt) 2019-01-28
WO2016107848A1 (en) 2016-07-07
PE20171089A1 (es) 2017-08-03
CN107108575A (zh) 2017-08-29
CA2970854A1 (en) 2016-07-07
US10106522B2 (en) 2018-10-23
MX2017008495A (es) 2017-09-19
KR20170097669A (ko) 2017-08-28
BR112017013998A2 (pt) 2018-03-06
EP3240783B1 (en) 2018-11-21
CN107108575B (zh) 2019-07-26
ZA201704462B (en) 2019-09-25
AU2015373457B2 (en) 2019-09-19
JP2018502075A (ja) 2018-01-25
EP3040334A1 (en) 2016-07-06
CL2017001720A1 (es) 2018-03-16
EP3240783A1 (en) 2017-11-08
ES2706475T3 (es) 2019-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015330141B2 (en) Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
WO2020047208A1 (en) Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
EA033827B1 (ru) Производные бензимидазола в качестве антигистаминных агентов
KR20170042779A (ko) Mdm2-p53 억제제로서의 신규 스피로[3h-인돌-3,2&#39;-피롤리딘]-2(1h)-온 화합물 및 유도체
AU2016308717A1 (en) Heteroaryl derivatives as PARP inhibitors
KR20140072906A (ko) 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 키랄 N-아실-5,6,7,(8-치환된)-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 의약 조성물, NK-3 수용체 매개 질환에 사용하는 방법 및 그의 키랄 합성법
WO2015110999A1 (en) Ezh2 inhibitors and uses thereof
JP4605218B2 (ja) キヌクリジン誘導体の新規な塩
WO2012022121A1 (zh) 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物
KR20190026731A (ko) 베타-3 아드레날린성 수용체와 관련된 장애의 치료 또는 예방에 유용한 베타-3 아드레날린성 수용체의 조정제
AU2015315960B2 (en) Compounds as CRTH2 antagonist and uses thereof
BR112019021703A2 (pt) Compostos heteroaromáticos e composição farmacêutica como inibidores de vanina
JP6619796B2 (ja) Ｍｉｆ阻害剤
TW202336011A (zh) 胺基吡啶衍生物及其作為選擇性alk-2抑制劑之用途
JP7281834B2 (ja) Ｐｄ－ｌ１拮抗薬化合物
CA2983391C (en) Acylated 4-aminopiperidines as inhibitors of serine palmitoyltransferase
JP2024516518A (ja) Ｓｏｓ１分解剤及びその製造方法並びに応用
AU2020372682A1 (en) Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof
CN114369096A (zh) 三杂环衍生物、其药物组合物及应用
EA040024B1 (ru) Полициклические амиды в качестве положительных аллостерических модуляторов мускариновых рецепторов м1
MXPA06010252A (en) Hiv integrase inhibitors
EP2516446A2 (en) Substituted hexahydrochromeno[3,4-b]pyrroles with affinity for the serotonin receptor (5-ht) family

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM