CN107108575A - 作为抗组胺剂的新型苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物的合成方法，包含它们的药物组合物及其在治疗和/或预防由H1组胺受体介导的症状如过敏性病症或疾病中的用途。

Description

作为抗组胺剂的新型苯并咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及新型苯并咪唑衍生物，合成方法，包含它们的药物组合物及它们作为抗组胺剂和抗过敏剂的用途。
背景技术
长期以来人们就知道，组胺在诸如过敏性鼻炎、结膜炎、鼻结膜炎、皮炎、荨麻疹和哮喘的过敏型疾病中起非常重要的作用。以组胺H1-受体水平起作用的抗组胺化合物用于治疗这类症状。
第一代H1抗组胺剂由于其对中枢神经系统和胆碱能受体的作用产生了许多不良反应。
寻找不穿过血脑屏障的分子，导致早期抗组胺剂物被其它第二代抗组胺剂替代，第二代抗组胺剂克服了与它们对中枢神经系统的作用相关的副作用。最近，该新一代的抗组胺剂显示了危险的心血管效应形式的消极方面，这延长了QT空间和室性心律失常，这要求在其中患者容易患这种病态或在患者正在接受可能干扰其代谢的药物治疗的情况下避免其使用。
近年来，为获得安全和有效的H1抗组胺剂的尝试倍增，并且本研究得出了几项最近的专利申请，其要求保护用于治疗包含没有致心律失常效应的抗组胺剂的过敏性疾病的药物组合物。
文献EP 0818454 A1和EP 0580541 A1公开了具有选择性H1抗组胺活性的苯并咪唑化合物。
然而，仍需要找到新的和替代的化合物来治疗过敏性疾病或病症以补充存在的活性成分的选择。本发明涉及一组具有苯并咪唑结构的新化合物，其具有有效的选择性H1抗组胺活性，对中枢神经系统和心血管系统缺乏活性。
发明内容
本发明的作者发现了式(I)化合物显示出作为组胺H1受体拮抗剂的活性，因此可用于治疗过敏性病症或疾病。
因此，根据第一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R1是任选取代的C1-C6烷基；
R2选自氢、-CORb、-COORc、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基和任选取代的3-至10-元杂环基，其中Rb和Rc独立地选自C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基和3-至10-元杂芳基；
n是1、2或3；
X是CH或N。
根据其它方面，本发明涉及包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的其它方面涉及如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用作药物的用途。
本发明的其它方面是如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗和/或预防易受H1组胺受体的拮抗作用而改善的病症或疾病的用途。
本发明的其它方面是如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗和/或预防过敏性病症或疾病的用途。
根据其它方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防易受H1组胺受体的拮抗作用而改善的病症或疾病的药物中的用途。
根据其它方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防过敏性病症或疾病的药物中的用途。
在其它方面中，本发明涉及一种治疗和/或预防易受H1组胺受体的拮抗作用而改善的病症或疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗和/或预防的患者施用治疗有效量的至少一种如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在其它方面中，本发明涉及一种治疗和/或预防过敏性病症或疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗和/或预防的患者施用治疗有效量的至少一种如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
具体实施方式
在本发明的上下文中，以下术语具有以下详细描述的含义：
术语“C1-6烷基”是指由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不含不饱和度，具有1至6个，优选为1至3个(“C1-3烷基”)碳原子，并且其通过单键连接到分子的其余部分，包括例如并且在非限制性的意义上是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。优选地，“烷基”是指甲基或乙基。
术语“C3-7环烷基”是指具有3至7个，优选为3至6个碳原子的饱和或部分饱和的单环-或二环脂肪族基团，其通过单键与分子的其余部分键合，包括例如并且在非限制性的意义上是环丙基、环己基、环戊基等。
术语“C6-12芳基”是指具有6至12个，优选为6至10个(“C6-10芳基”)，更优选为6或10个碳原子的芳香族基团，其包含1或2个芳香族核，其通过碳-碳键键合或稠合，包括例如并且在非限制性的意义上是苯基、萘基、联苯基等。优选地，“芳基”是指苯基。
“3-至10-元杂环基”是指稳定的3-至10-元环基团，优选为5-或6-元环，其由碳原子和一至五个选自氮、氧和硫的杂原子组成，并且其可以是部分或完全饱和的。为了本发明的目的，杂环可以是单环或二环环体系。这种杂环的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃。
“3-至10-元杂芳基”是指稳定的3-至10-元芳香族环基团，优选为5-或6-元芳香族环，其由碳原子和一至五个选自氮、氧和硫的杂原子组成。为了本发明的目的，杂芳基可以是单环或二环环体系，其可包括稠环体系。这种杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、呋喃、吡咯、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、异噻唑、咪唑、吲哚、嘌呤、喹啉、噻二唑。优选地，“杂芳基”是指吡啶。
术语“(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基”是指如上定义的芳基，其通过如上定义的烷基连接到分子的其余部分。
术语“卤代(C1-C6烷基)”是指其中至少一个氢原子已被卤素原子取代的烷基基团，例如像CF3、CCl3、CHF2、CF2CF3等。优选地，“卤代(C1-C6烷基)”是指CF3。
术语“卤素”或“卤代”或“Hal”是指溴、氯、碘或氟。
如在本技术领域中所理解的，对先前定义的基团上可以存在一定程度的取代。因此，在本发明的任何基团中可以存在取代。本文献对本发明的基团中的取代基的引用表明，所指定的基团可在一个或多个可用位置被一个或多个取代基取代。所述取代基包括例如并且在非限制性的意义上是，C1-6烷基、卤代(C1-C6烷基)、环烷基、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基或3-至10-元杂芳基、卤素、CN、NO2、-ORd、-CORe、-COORf、-CONRgRh、-OCORi、-SRj、-NRkRl；其中各个Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、3-至10-元杂环基和3-至10-元杂芳基。
式(I)的化合物
本发明的一个实施方式涉及如前述定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
根据具体实施方式，n为1或2。根据另一具体实施方式，n为2或3。优选地，n优选为2。
根据具体实施方式，R1是由C1-C6烷基、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、3-至10-元杂芳基、卤素、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2或-ORa任选取代的C1-C6烷基基团，其中Ra选自氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基和3-至10-元杂芳基。
优选地，R1是由C6-C12芳基、3-至10-元杂芳基或-ORa任选取代的C1-C6烷基基团，其中Ra选自氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基和3-至10-元杂芳基。更优选地，R1是由C6-C12芳基、5-至6-元杂芳基或-ORa任选取代的C1-C6烷基基团，其中Ra选自氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基和3-至10-元杂芳基。甚至更优选地，R1是由-ORa任选取代的C1-C6烷基基团，其中Ra选自氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基和3-至10-元杂芳基。甚至更优选地，R1是由5-至6-元杂芳基(例如吡啶基)或-ORa任选取代的C1-C6烷基基团，其中Ra选自C1-C6烷基、苯基和5-至6-元杂芳基。仍更优选地，R1是由-ORa任选取代的C1-C6烷基基团，其中Ra选自C1-C6烷基、苯基和5-至6-元杂芳基。
根据另一个优选的实施方式，R1是由-OC1-6烷基任选取代的C1-C6烷基基团。优选地，R1是由-OC1-3烷基任选取代的C1-C3烷基基团。在具体实施方式中，R1是-CH2CH2OCH2CH3。
根据具体实施方式，R2选自氢；-CORb；-COORc；由-ORd、-CORe、-COORf、-CONRgRh、-OCORi、-SRj、-NRkRl、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、或3-至10-元杂芳基任选取代的C1-C6烷基；由-ORd、-CORe、-COORf、-CONRgRh、-OCORi、-SRj、-NRkRl、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基或3-至10-元杂芳基任选取代的C3-C7环烷基；和由-ORd、-CORe、-COORf、-CONRgRh、-OCORi、-SRj、-NRkRl、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基或3-至10-元杂芳基任选取代的C3-C7环烷基；其中Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl的每个独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基和3-至10-元杂芳基。
优选地，R2选自氢、-CORb、-COORc和由-ORd、-CORe、-COORf、-CONRgRh、-OCORi、-SRj、-NRkRl、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基或3-至10-元杂芳基任选取代的C1-C6烷基；其中Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl的每个独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基和3-至10-元杂芳基。更优选地，R2选自氢、-CORb、-COORc和由-ORd或-COORe任选取代的C1-C6烷基，其中Rb、Rc、Rd和Re独立地选自氢和C1-C6烷基。甚至更优选地，R2选自氢、-CORb和由-ORd或-COORe任选取代的C1-C6烷基，其中Rb、Rd和Re独立地选自氢和C1-C6烷基。
根据另一优选的实施方式，R2选自氢、-CORb和由-OC1-3烷基、-COOH或-COOC1-3烷基任选取代的C1-C3烷基。在具体实施方式中，R2选自氢、COCH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3和-CH2CH2OCH2CH3。
根据优选的实施方式，X是CH。在替代的实施方式中，X是N。
根据本发明的另一个实施方式，式(I)的化合物优选地选自由以下项组成的组：
或它们药学上可接受的盐或溶剂化物。
式(I)的化合物可以是盐或溶剂化物的形式，优选地药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供了本文所述的化合物的“盐”。通过例示，所述盐可以是酸加成盐，碱加成盐或金属盐，并且可通过本领域技术人员已知的常规化学方法由包含碱或酸部分的母体化合物合成。这样的盐通常例如通过使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备。诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、异丙醇或乙腈的非水介质通常是优选的。酸加成盐的例示性实例包括无机酸加成盐例如像盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，有机酸加成盐例如像乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等。碱加成盐的例示性实例包括无机碱盐例如像铵盐，和有机碱盐，例如像乙二胺、乙醇胺、N,N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、谷氨酰胺、氨基酸碱式盐等。金属盐的例示性实例包括例如钠、钾、钙、镁、铝和锂盐。
根据本发明的术语“溶剂化物”应理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其具有通过非共价键连接到其上的另一分子(最可能是极性溶剂)。溶剂化物的实例包括水合物和醇化物。溶剂化方法通常是现有技术中已知的。
术语“药学上可接受的”涉及生理上可耐受的分子实体和组合物，并且通常不引起过敏反应或类似的不良反应，例如当将它们施用于人类时的胃不适，头晕等。优选地，如在本说明书中所用的，术语“药学上可接受的”指由政府监管机构批准或在美国药典或另一普遍公认的药典中列出的用于动物，且更特别是人类的。
一种优选的药学上可接受的形式是结晶形式。本发明的化合物可呈现不同的多晶形式，本发明旨在包括所有这种形式。
本发明的化合物也意在包括仅在一种或多种同位素富集的原子的存在下不同的化合物。例如，除了通过氘或氚代替氢，或通过13C-或14C-富集的碳代替碳，或通过15N-富集的氮代替氮之外，具有本结构的化合物在本发明的范围内。
式(I)的化合物的用途
已经发现式(I)的化合物是组胺H1受体的拮抗剂，因此可用于治疗和/或预防已知易受组胺H1受体的拮抗作用而改善的疾病。
因此，本发明的一个方面涉及用作药物的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面中，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗和/或预防易受H1组胺受体的拮抗作用而改善的病症或疾病。这类疾病是例如，过敏性疾病或病症。
因此，在另一方面中，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗和/或预防过敏性病症或疾病。优选地，过敏性疾病或病症选自鼻炎、结膜炎、鼻结膜炎、皮炎、荨麻疹和哮喘。
在本说明书的上下文中，术语“治疗(treatment)”或“以治疗(to treat)”意指施用根据本发明的化合物或制剂来改善或消除与所述疾病相关的疾病或一种或多种症状。“治疗(treatment)”还包括改善或消除疾病的生理学后遗症。
在本发明的上下文中，术语“改善”理解为对所治疗患者的情况的任何改善。
在本说明书的上下文中，术语“预防(prevention)”或“以预防(to prevent)”意指施用根据本发明的化合物或制剂来降低获得或发展与所述疾病相关的疾病或一种或多种症状的风险。
药物组合物
根据其它方面，本发明涉及包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指与活性成分一起施用的载体、稀释剂或佐剂。这种药物赋形剂可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液，特别是可注射溶液优选用作载体。合适的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington'sPharmaceutical Sciences”，第21版，2005中。
制备本发明的药物组合物的期望药物形式所需的赋形剂和佐剂除了其它因素外将取决于所选择的给药药物形式。施用药物组合物的所述药物形式将根据本领域技术人员已知的常规方法制造。不同活性成分施用方法、待使用的赋形剂和它们的制备方法的综述可在“Tratado de Farmacia Galénica”,C.Faulíi Trillo,Luzán 5,S.A.de Ediciones,1993中获悉.
药物组合物的实例包括用于口服、局部或肠胃外施用的任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物。
在优选的实施方式中，药物组合物是口服形式。用于口服施用的合适剂型可以是片剂和胶囊剂，并且可包含本领域已知的常规赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆剂、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或药学上可接受的润湿剂，例如十二烷基硫酸钠。
可通过混合、灌装或压片的常规方法制备固体口服组合物。这样的操作在本领域中是常见的。片剂可例如通过湿法或干法制粒制备，并且任选地根据标准药物实践中所熟知的方法，特别是肠溶衣进行包衣。
药物组合物还可以适用于肠胃外施用，例如无菌溶液、悬浮液或以合适的单位剂型形式的冻干产品。可使用足够的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
所提及的制剂将使用标准方法制备，例如在西班牙和美国药典以及类似参考文献中描述或提及的那些。
本发明的化合物或组合物可通过任何合适的方法施用，例如口服、舌下、鼻内、眼内、肠胃外、皮下、肌内、静脉内或经皮施用。口服施用是优选的。
通常，本发明的化合物的有效施用量取决于所选择的化合物的相对功效，所治疗和/或预防的病症的严重程度和患者的体重。然而，通常每日施用一次或多次活性化合物，例如每日1次、2次、3次或4次，典型的总每日剂量为0.01至1000mg/kg/日。
式(I)的化合物的合成
可通过可利用的合成方法以多步骤顺序合成本发明的式(I)的化合物。例如，可通过下面所示的一般方案1中总结的过程来制备它们。
方案1
可通过式(IV)的化合物与式(III)的烷基化剂的N-烷基化制备式(I)的化合物，其中Hal选自Cl和Br，且n和R2如前面针对式(I)的化合物所定义的，得到式(II)的化合物。在本领域已知的标准条件下进行该烷基化，例如在诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(AcCN)、四氢呋喃(THF)等，优选地为DMF的合适的有机溶剂中，在诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺等，优选地为碳酸钠的碱的存在下加热。可通过本领域技术人员已知的常规方法从反应混合物中分离式(II)的化合物，例如通过萃取。可通过诸如柱层析、研磨和结晶的本领域技术人员已知的常规纯化方法纯化式(II)的化合物。然后，用式(V)的烷基化剂将所述式(II)的化合物进行咪唑环上的N-烷基化，其中R1如前面针对式(I)的化合物所定义的，且Z是诸如卤素(例如，溴或氯)或甲苯磺酰基的合适的离去基团，优选地为甲苯磺酰基。还在本领域已知的反应条件下进行该烷基化，例如在诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(AcCN)、四氢呋喃(THF)等，优选地为DMF的合适的有机溶剂中，在诸如氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺等，优选地为碳酸钾的碱的存在下加热。可通过本领域技术人员已知的常规方法从反应混合物中分离式(I)的化合物，例如通过萃取。可通过诸如柱层析、研磨和结晶的本领域技术人员已知的常规纯化方法纯化式(I)的化合物。此外，当R2是式(I)的化合物中被COOH基团(Re为H)取代的C1-C6烷基时，其与醇的酯化(C1-C6烷基-OH)得到相应的式(I)的化合物，其中R2是被COO-C1-C6烷基(Re为C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。可在常用的反应条件下进行该酯化，例如通过在室温下和在诸如乙酰氯的合适的催化剂的存在下搅拌。
以下通过实施例对本发明进行额外说明。这种说明绝对不能解释为对权利要求书中定义的本发明的范围的限制。
实施例
按照下面详述的一般制备策略制备根据本发明的式(I)的化合物。下文描述了一些化合物的详细制备。使用的所有反应物都是市售的。用其中四甲基硅烷(TMS)作为参考标准的氘代氯仿或氘代二甲基亚砜的BRUKER Avance 300MHz装置测量1HNMR。
步骤1：中间体A-F的合成
中间体A.2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇的合成
将Na2CO3(3.8g，35.8mmol)和2-溴乙醇(2.54ml，35.8mmol)加入到2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(6g，30mmol)的20ml的DMF溶液中。将反应在搅拌下加热至100℃，时间为20-24小时。加入水(10ml)，并用CH2Cl2(3×20ml)萃取混合物。在无水硫酸钠上干燥有机层，并将溶剂蒸发。在乙醚中研磨固体残余物，过滤后得到3.5g(48％产率)的黄色固体形式的4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇。1H-NMR(DMSO)：12.1(s,1H)7.5-7.4(2d,2H),7.1(m,2H),4.4(m,0.7H),3.5(m,2H),2.9(m,2H),2.8(m,1H),2.5(t,2H),2.1-1.8(m,6H)ppm。
按照上述一般合成方法，特别是通过2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(中间体B-D)或2-哌啶-4-基-3H-咪唑[4,5-c]吡啶(中间体F)与相应的卤化化合物(III)的反应获得以下中间体B-D和F。可通过快速柱色谱法(二氯甲烷(DCM)/甲醇9:1)纯化获得的中间体B-E。
中间体B.3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)丙-1-醇.
1H-NMR(DMSO)7.4(m,2H),7.1(m,2H),3.4(m,8H),2.9(d,2H),2.8(m,1H)2.3(m,2H),2.0(m,4H),1.9(m,2H),1.6(m,2H)ppm。
中间体C.2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
1H-NMR(DMSO)12.1(s,1NH),7.4(d,2H),7.1(d,2H),3.5(t,2H),3.2(s,3H),2.9(m,2H),2.8(m,1H),2.5(m,3H),2.1-1.8(m,6H)ppm。
中间体D.2-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸
1H-NMR(DMSO)12.1(s,1H),7.4(m,2H),7.1(m,2H),4.7(s,1H),4.3(d,2H),4.2(d,2H),3.9(d,1H),3.2(m,3H),3.1(m,2H),2.8(m,1H),2.4(m,6H),1.8(m,2H)ppm。
中间体E.2-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸甲酯.
将乙酰氯(0.1m，1.44mmol)加入到2-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸(中间体D，2g，7mmol)的15mL的甲醇溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18-20小时。加入水(10mL)，并将混合物用CHCl3(2×10mL)萃取。在无水硫酸钠上干燥有机层，并将溶剂蒸发。用快速柱色谱(DCM/MeOH)纯化残余物。得到1.2g(60％产率)的黄色固体。1H-NMR(CDCl3)7.6(m,2H),7.2(m,2H),4.1(s,2H),3.8(s+t,5H),3.2(m,2H),3(m,1H),2.75(t,2H),2.4-1.8(m,6H)ppm。
中间体F.2-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-基]-乙醇.
按照上述一般合成方法，特别地通过2-哌啶-4-基-3H-咪唑[4,5-c]吡啶与2-溴乙醇的反应获得该中间体。1H-NMR(DMSO)12.1(s,1NH),8.5(m,2H),7.5(d,1H),3.5(m,2H),2.7(m,1H),2.6(m,2H),2.2(m,4H),2.1-1.8(m,4H)ppm。
步骤2：实施例1-11的合成
实施例1. 2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇的合成
将4-甲基苯磺酸2-乙氧基乙酯(2.4g，9.7mmol)和KOH(0.71g，13mmol)加入到2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇(中间体A，1.6g，5.1mmol)的10ml的DMF的溶液中。在搅拌下将反应加热至40-45℃，时间为5-6小时。加入水(15ml)，并将混合物用CH2Cl2(3×10ml)萃取。在无水硫酸钠上干燥有机层，并真空蒸发溶剂，得到油状物，将其通过快速色谱(DCM/CH3OH 95:5)纯化，得到1g(61.9％产率)的黄色油状物形式的2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇。1H-NMR(CDCl3)7.7(m,1H),7.3-7.2(m,3H),4.3(t,2H),3.7(m,4H),3.4(c,2H),3.3-3.1(m,4H),2.7(m,2H),2.5(m,2H),2.3-2.1(m,4H),1.1(t,3H)ppm。
实施例2. 2-(1-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑
在与上述实施例1相同的实验中，也得到0.3g(15％产率)的黄色油状物形式的实施例2的化合物。1H-NMR(CDCl3)7.7(m,1H),7.3-7.2(m,3H),4.3(t,2H),3.7(m,4H),3.4(c,2H),3.3-3.1(m,4H),2.7(m,2H),2.5(m,2H),2.3-2.1(m,4H),1.1(t,3H)ppm。
按照上述实施例1所述的合成方法获得以下实施例3-4、6-7和11的化合物，具体地通过2-乙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯(实施例3、4、6和11)或2-氯甲基哌啶(实施例7)与相应的中间体A-D或F的反应。
实施例3. 3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)丙-1-醇.从中间体B和4-甲基苯磺酸2-乙氧基乙酯
1H-NMR(CDCl3)：7.7(m,1H),7.3-7.2(m,3H),4.3(t,2H),3.8(t,2H),3.7(t,2H),3.9(s,1H),3.4(q,2H),3.3(m,2H),3.0(m,1H),2.7(m,2H),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.8(m,2H),1.1(t,3H)ppm。
实施例4. 1-(2-乙氧基乙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑.从中间体C和4-甲基苯磺酸2-乙氧基乙酯
1H-NMR(CDCl3)：7.7(m,1H),7.3-7.2(2m,3H),4.3(m,2H),3.7(t,2H),3.4(t,2H),3.3(s+m,5H),3.1(m,2H),2.9(m,1H),2.6(m,2H),2.2(m,4H),1.9(m,2H),1.1(t,3H)ppm。
实施例5.来自实施例1的化合物的2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯
将2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇(实施例1，0.5g，1.6mmol)溶于THF(4ml)中，同时将反应容器保持在冰浴中，加入三乙基胺(TEA)(0.2ml)和乙酰氯(0.112ml，1.6mmol)。然后，使反应混合物达到室温，并进一步搅拌约20小时。然后，加入水，并用乙醚(2×20mL)萃取混合物，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，得到0.4g的淡黄色油状物，将其通过柱色谱法(DCM/CH3OH 9:1)纯化，得到0.28g的油，将其在乙醚/庚烷上固化。将固体过滤并用庚烷洗涤，得到0.16g(25％产率)的固体形式的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：7.7(m,1H),7.3-7.12(m,3H),4.3(m,4H),3.7(t,2H),3.4(c,2H),3.3-4(m,3H),2.8(m,2H),2.4-1.9(m+s,10H),1.1(t,3H)ppm。
实施例6. 2-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸.从中间体D和4-甲基苯磺酸2-乙氧基乙酯。
1H-NMR(CDCl3)：7.8(m,1H),7.3(m,3H),4.7(d,1.2H),4.4-4.2(t+q,5H),4.0(d,1.4H),3.7(m,7H),3.4(m,3H),3.2(t,1H),2.8(m,1.5H),2.0(m,3H),1.1(t,3H)ppm。
实施例7. 2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇.从中间体A和2-(氯甲基)吡啶。
1H-NMR(CDCl3)：8.5(d,1H),7.8(m,1H),7.6(t,1H),7.2(m,4H),6.8(d,1H),5.4(s,2H),3.8(m,3H),3.5-3.2(m,1H),2.9(m,4H),2.2(m,4H)ppm。
实施例8. 2-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸乙酯
按照上述对于中间体E的合成方法但通过实施例6中获得的化合物与乙醇和作为催化剂的乙酰氯的酯化获得该化合物。1H-NMR(CDCl3)：7.5(m,1H),7.2(m,3H),4.3(m,6H),3.7(m,4H),3.4(q,2H),3.2(m,2H),3.1(m,1H),2.7(m,2H),2.4(m,2H),2.2(m,2H),2.0(m,2H),1.3(t,3H),1.1(t,3H)ppm。
实施例9. 2-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸甲酯.
将2-(溴乙氧基)苯(0.8g,0.6ml,3.9mmol)和KOH(0.21g,3.9mmol)加入到2-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸甲酯(中间体E,1.1g,2.6mmol)的15ml的DMF的溶液中。在搅拌下将反应加热至40-45℃，时间为5-6小时。加入水(5ml)，并将混合物用CH2Cl2(2x20ml)萃取。在无水硫酸钠上干燥有机层，并真空蒸发溶剂，得到油状物，将其通过快速色谱(DCM/CH3OH 90:10)纯化，得到0.6g(48.5％产率)的固体形式的2-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)：7.7(m,1H),7.4-7.1(m,6H),7.0(m,1H),6.8(d,2H),4.6(m,2H),4.3(m,2H),4.1(s,2H),3.8-3.7(s+t,5H),3.3-3.0(m,3-4H),2.7(m,2H),2.3(m,4H),2.0(m,2H)ppm。
实施例10：2-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸
以与上述对实施例9描述的类似的方式制备以下化合物，但从中间体D开始。1H-NMR(CDCl3)：7.7(d,1H),7.4(d,1H),7.2(m,4H),6.9(t,1H),6.7(d,2H),4.7(d,1H),4.5(m,2H),4.2(m,5H),3.9(d,1H),3.7(d,4H),3.3(m,1H),3.1(t,1H),2.7(m,1H),2.1-1.9(m,4H)ppm。
实施例11：2-{4-[3-(2-乙氧基-乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-基}-乙醇.从中间体F和4-甲基苯磺酸乙氧基乙酯制备该化合物。
1H-NMR(CDCl3)：8,84(d,1H),8,32(d,1H),7,66(dd,1H),4,55(t,2H),3,84-3,75(m,4H),3,45-3,31(m,5H),2,85(t,2H),2,61(t,2H),2,25-2,05(m,4H),1,05(t,3H)ppm。
实施例12：2-(4-(3-(2-苯氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇.从中间体F和2-苯氧基乙基溴制备该化合物。
1H-NMR(CDCl3)：8,85(d,1H),8,33(d,1H),7,72(dd,1H),7,20(t,2H),6,88(t,1H),6,74(d,2H),4,74(t,2H),4,36(t,2H),3,75(t,2H),3,14-3,31(m,3H),2,66(t,2H),2,34(dt,2H),2,20-1,97(m,4H)ppm。
实施例13：2-(4-(3-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇.从中间体F和2-氯甲基吡啶制备该化合物。
1H-NMR(CD3OD)：8,73(s,1H),8,50(d,1H),8.48(dd,1H),7,83(t,1H),7,66(dd,1H),7.31-7.35(m,2H),5.75(s,2H),3.71(t,2H),3.34-3.08(m,3H),2.59(t,2H),2.29-2.20(m,2H),2.17-2.03(m,2H),1.93-1.88(m,2H)ppm。
生物测定
通过对H1受体的结合研究确定组胺H1-受体的亲和力。所使用的样品是在-80℃下储存直到使用的用人类H1受体(5mg/ml，PerkinElmer)转染的CHO细胞的膜的悬浮液。在解冻后，将膜在纯化水中制备的测定缓冲液(50mM Na/K磷酸盐)中均质化，并保持在室温(pH7.4)下。该测定在96孔微孔板中进行。在每个孔中加入25μl的缓冲液和25μl的载体(总结合)或10μM的美吡拉敏(非特异性结合)或待测试的产物。随后，将200μl的膜悬浮液加入到所有孔中，并将微量滴定板在25℃下预孵育15分钟。此后，加入25μl的3H-美吡拉敏(1.5nM)，并使反应在25℃下孵育60分钟。然后，通过真空过滤(多屏微孔板筛)将游离放射性配体与结合的放射性配体快速分离，用测定缓冲液(4℃)进行10次洗涤。随后，向各个孔加入45μl的闪烁液，并在密封微孔板后，在液体闪烁计数器(TopCount)中定量放射活性。使用GraphPad Prism程序生成抑制曲线和计算IC50值的图表。IC 50值列于表1中。
表1.用于人类组胺H1-受体的亲和力
通过使用与上述相同的方案，通过对H1受体的结合研究确定来自现有技术的四种化合物的组胺H1-受体的亲和力。还使用GraphPad Prism程序生成抑制曲线和计算IC50值的图表。IC50值列于表2中。
表2.对于比较化合物用于人类组胺H1-受体的亲和力
如上所示，相比于在亚烷基链中缺乏氧原子的现有技术的化合物(本发明的实施例1-5和8与EP 0580541中的实施例5)以及相比于在亚烷基链中具有芳氧基的化合物(本发明的实施例1-5和8与CN 103896915中的化合物I-8以及本发明的实施例9与CN 103896915中的化合物I-3和I-11)，本发明的式(I)的化合物提供了对人类组胺H1-受体的改善的亲和力。
抗组胺活性：组胺丘疹[Mota I.,Life Sci.,1963,12,917-927；Lefebvre P.等人,C.R.Soc.Biol.,1962,156,183-186；和Udaka K.等人,Proc Soc Exp Biol Med,1970,133,1384-1387]
使用大鼠、雄性和/或雌性(110-160g)，保持在通常的温度和湿度条件下。前一天，将动物的背部剃毛，并且从那时起(16-24小时)使动物快速进食固体，但随意供应蔗糖水溶液(8％)和氯化钠(0.2％)。将待测试的化合物以5mg/ml的浓度溶解在0.1M的酒石酸(Probus 015420)中，然后用水稀释至待测试的浓度。通过强硬口服填喂法以10mL/kg施用待测试的化合物的悬浮液或溶液。对照组通过相同的施用方式接受0.1M的酒石酸(Probus015420)的溶液。口服施用1小时(产品、模型或载体)后，在轻度乙醚麻醉下，通过皮内注射溶于无菌盐水(10mg/0.1mL/丘疹)中的组胺盐酸盐(Sigma H-7250)在剃毛的背上制作两个肿块。紧接着，静脉施用溶于无菌盐水(225mg/kg/4mL)中的伊文思蓝(Evans blue)(Merck号3169)的染料注射。静脉染料注射三十分钟后，在CO2气氛下将动物致死，将背部皮肤提取并冷冻以便于切割；随后将斑点切割，与5mL的甲酰胺(Merck号9684)一起伊文思蓝染料穿孔和提取(48小时；50℃)。通过酶标仪测定提取的伊文思蓝的浓度。
表3：
。

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物：
其中：
R1是任选取代的C1-C6烷基基团；
R2选自氢、-CORb、-COORc、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基和任选取代的3-至10-元杂环基，其中Rb和Rc独立地选自C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基和3-至10-元杂芳基；
n是1、2或3；
X是CH或N；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1是由C1-C6烷基、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、3-至10-元杂芳基、卤素、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2或-ORa任选取代的C1-C6烷基基团，其中Ra选自氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基和3-至10-元杂芳基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是由3-至10-元杂芳基或-ORa任选取代的C1-C6烷基基团，其中Ra选自氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基和3-至10-元杂芳基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是由5-至6-元杂芳基或-ORa任选取代的C1-C6烷基基团，其中Ra选自C1-C6烷基、苯基和5-至6-元杂芳基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是由-OC1-C6烷基取代的C1-C6烷基基团。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2选自氢；-CORb；-COORc；由-ORd、-CORe、-COORf、-CONRgRh、-OCORi、-SRj、-NRkRl、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、或3-至10-元杂芳基任选取代的C1-C6烷基；由-ORd、-CORe、-COORf、-CONRgRh、-OCORi、-SRj、-NRkRl、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基或3-至10-元杂芳基任选取代的C3-C7环烷基；和由-ORd、-CORe、-COORf、-CONRgRh、-OCORi、-SRj、-NRkRl、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基或3-至10-元杂芳基任选取代的C3-C7环烷基；其中Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl的每个独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基和3-至10-元杂芳基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2选自氢，-CORb，-COORc和由-ORd、-CORe、-COORf、-CONRgRh、-OCORi、-SRj、-NRkRl、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、3-至10-元杂环基、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基或3-至10-元杂芳基任选取代的C1-C6烷基；其中Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl的每个独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C6-C12芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基和3-至10-元杂芳基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2选自氢、-CORb、-COORc和由-ORd或-COORe任选取代的C1-C6烷基，其中Rb、Rc、Rd和Re独立地选自氢和C1-C6烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，所述化合物选自以下化合物：
或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.一种药物组合物，包含权利要求1至10中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
12.一种权利要求1至10中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于作为药物的用途。
13.一种权利要求1至10中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于在治疗和/或预防易受由H1组胺受体的拮抗作用而改善的病症或疾病中的用途。
14.一种权利要求1至10中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于在治疗和/或预防过敏性病症或疾病中的用途。
15.根据权利要求14所述的用于用途的化合物，其中所述过敏性病症或疾病选自鼻炎、结膜炎、鼻结膜炎、皮炎、荨麻疹和哮喘。
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