CN103896915A - 苯并咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Abstract
本发明涉及苯并咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯并咪唑类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述苯并咪唑类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是治疗炎症和(或)过敏性等疾病的药物中的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型苯并咪唑类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明进一步涉及所述苯并咪唑类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是治疗过敏和(或)炎症等疾病的药物中的用途。
背景技术
过敏性疾病是最常见的多发疾病。据统计患过敏性疾病的人口占世界人口的10-30％，包括各种皮肤过敏、呼吸道过敏和消化道过敏，如过敏性鼻炎、支气管哮喘和荨麻疹。临床上应用最多的抗过敏药物是抗组胺类药物，但是抗组胺药有中枢神经抑制作用、抗胆碱作用、心脏毒性及体质量增加等副作用。现研究发现，在过敏反应中，除了有炎症介质参与外，还有许多细胞因子和趋化因子参与，引发了炎症细胞的聚积，从而诱发慢性炎症。当前使用的抗组胺药物能够控制组胺介导的发病症状，但是不能改善慢性炎症，因此需要同时服用一些抗炎药物。因此开发同时兼具抗组胺活性和抗炎活性的药物具有重要的研究价值和应用前景。
目前公开了具有抗组胺活性的苯并咪唑类衍生物的专利申请，主要有WO2009102155和CN1176964A等。
尽管目前已公开了一些苯并咪唑类衍生物，但是仍需开发新的具有更强抗炎活性的抗组胺药物。本发明通过设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现此类结构表现出优异的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供通式(I)所示的化合物及其可药用的盐。
其中：
R1选自羧基、羧甲基。R2选自1-4碳的烷基、1-4碳烷氧基乙基、苯氧基乙基、苯甲基、卤代苯甲基、甲氧基苯甲基。
其优选的化合物为：
4-(2-(4-(1-丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-1)；
4-2-(4-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-2)；
4-(2-(4-(1-(2-苯氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-3)；
4-(2-(4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-4)；
4-(2-(4-(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-5)；
4-(2-(4-(1-甲氧苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-6)；
4-(2-(4-(1-(4-氯苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-7)；
4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-8)；
4-(2-(4-(1-丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-9)；
4-(2-(4-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-10)；
4-(2-(4-(1-(2-苯氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-11)；
4-(2-(4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-12)；
4-(2-(4-(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-13)；
4-(2-(4-甲氧基苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-14)；
4-(2-(4-(1-(4-氯苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-15)；
4-(2-(4-(1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-16)；
其对应结构式：
本发明进一步涉及一种制备通式(1)所述的化合物及其可药用的盐。
通式(II)和通式(III)化合物在碱性条件下进行取代反应，进而水解，得到通式(I)化合物，其中：X代表卤素；R3代表羧酸酯、甲基羧酸酯；R1，R2的定义如权利要求1中所述。
本发明目的还在于提供通式(I)所示的化合物及其可药用的盐在制备治疗过敏和(或)炎症疾病的药物中的用途。
本发明化合物的合成方法
为完成本发明的目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
以邻苯二胺(1)和4-哌啶甲酸为原料，经脱水环合得化合物2，用Boc保护化合物2的哌啶环上4位氨基得化合物3，化合物3与相应的卤代物发生取代反应的得化合物4，脱除保护基团后得II；4-羟基苯甲酸酯(5)与二溴代乙烷反应得到III，化合物II和III发生取代反应、水解和酸化得通式(I)化合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的发明范围。
实施例
熔点用天津分析仪器厂RY-1型熔点仪测定，温度计未经校正；IR用Nicolet Impact410型红外光谱仪测定，KBr压片或液膜；1H-NMR和13C-NMR用BruKerAM-300MHz/500MHz型核磁共振仪测定，TMS为内标；MS用HP1100型质谱仪测定。薄层层析(TLC)使用烟台江 友硅胶开发有限公司生产HSGF254硅胶板，用ZF7型三用紫外分析仪254nm显色或磷钼酸显色；柱层析使用青岛海洋化工厂分厂生产粗孔(zcx.H)型100-200、200-300或者300-400目柱层析硅胶。试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。
实施例1
4-(2-(4-(1-丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-1)
2-(4-哌啶)-1H-苯并[d]咪唑(2)
25mL三颈瓶，邻苯二胺(0.84g，7.74mmol)与4-哌啶甲酸(1.00g，7.74mmol)加入到10mL多聚磷酸中，机械搅拌，升温至150℃，TLC检测，反应5-7h，冷却至室温倾入冷水中，搅拌溶解后抽滤，滤液用50％的氢氧化钠溶液调pH至11，大量固体析出，抽滤，滤饼用清水(50mL×4)冲洗至中性，得黄白色滤饼，红外下干燥过夜，得粗品，黄白色固体粉末(1.32g，85％)，不经处理直接用于下一步反应。
4-(1H-苯并咪唑-2-取代)哌啶-1-叔丁酰基羧化物(3)
50mL三颈瓶，化合物2(1.32g，约0.65mmol)溶于20mL乙醇/1M NaOH(1/4)中，搅拌溶解后冰浴下滴加(Boc)2O(0.28g，1.30mmol)，滴加结束后升温至室温，TLC检测，反应16h。反应结束后减压蒸除乙醇，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)，合并有机相，水洗(100mL×3)，饱和食盐水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，与滤饼合并，得粗品，为黄白色固体粉末(1.72g，88％)，不经处理直接用于下一步反应。
4-(1-丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-叔丁酰基羧化物(4a)
50mL三颈瓶，化合物3(1.72g，约5.72mmol)溶于15mL DMF中，加入NaH(0.5g，约11.4mmol)，室温搅拌2h后滴加溴代正丁烷(1.2g，8.58mmol)，加毕。升温至80℃，反应2-3h，TLC监测反应结束后用水淬灭NaH，饱和食盐水稀释，乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)，合并有机相，水洗(100mL×3)，饱和食盐水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，加入大量石油醚后置于冷井中浸渍，析出固体，抽滤，滤饼用石油醚多次洗涤，得粗品，为黄白色固体(1.80g，88％)，不经处理直接用于下一步反应。
1-丁基-2-(4-哌啶基)-1H-苯并[d]咪唑(IIa)
50mL三颈瓶，化合物4a(1.80g，约0.5mmol)溶于3-4mL二氯甲烷中，冰浴下滴加氯化氢饱和的乙酸乙酯15mL，加毕，升至室温反应3h，TLC检测反应结束，大量白色固体析出，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，红外下干燥，得粗品，为白色固体(1.02g，90％)，不经处理直接用于下一步反应。
4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(IIIa)
50mL三颈瓶，化合物5a(1.52g，10mmol)溶于20mL乙腈，加入研磨成粉末状的碳酸钾固体(2.76g，20mmol)室温下搅拌1h，滴加1，2-二溴乙烷(3.7g，20mmol)，催化量的碘化钾固体，加毕，升温至回流，TLC检测，反应18h。冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸除丙酮，得黄色油状物，石油醚/乙酸乙酯(10/1)柱层析纯化，得白色固体(1.55g，60％)。
4-(2-(4-(1-丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸甲酯(IVa)
50mL三颈瓶，化合物IIa(1.02g，4.96mmol)溶于20mL DMF中，加入DIPEA(1.53g，14.88mmol)，化合物IIIa(1.92g，7.44mmol)，升温至80℃，反应16h。TLC监测反应结束后，加水淬灭，饱和食盐水稀释，乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)，合并有机相，水洗(100mL×3)，饱和食盐水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，得褐色油状物，柱层析纯化，二氯甲烷/甲醇(20/1)，得棕黄色油状物(1.08g，50％)。
4-(2-(4-(1-丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-1)
50mL三颈瓶，化合物IVa(1.08g，2.48mmol)溶于20mL MeOH/THF/H2O(1∶2∶2)的溶液，加入LiOH(0.12g，4.96mmol)，加热至70℃，TLC监测，反应16h。反应结束后，用1mol/L的盐酸酸化至pH＝7时，溶液变为乳白色，乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)，合并有机相，水洗(100mL×3)，饱和食盐水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，得到 黄色油状物，柱层析纯化，二氯甲烷/甲醇(10/l)，得黄色固体1.02g，收率45％。Mp：＞250℃，
MS(ESI)m/z：422.24(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3545，3479，3415，3126，1634，1614，1400，1136，1113，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：8.05(d，J＝8.46Hz，2H，
)，7.69(m，2H，
)，7.57(m，2H，
)，7.09(d，J＝8.46Hz，2H，
)，4.43(t，J＝5.20Hz，2H，N-CH 2-CH2)，4.36(m，2H，N-CH 2-CH2-CH2-CH3)，3.57(m，2H，N-CH2-CH 2-CH2-CH3)，2.89(t，J＝5.20Hz，2H，N-CH2-CH 2)，2.21-2.30(m，CH-CH2-CH2-N，1H)，2.14-2.30(m，4H，CH-CH 2-CH2-N)，1.86-1.91(m，2H，N-CH2-CH2-CH 2-CH3)，1.25-1.53(m，2H，CH-CH2-CH 2-N)，1.06(d，3H，CH2-CH 3).
实施例2
4-(2-(4-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-2)
具体操作步骤同化合物实施例1，加氯乙基甲基醚(0.933g，9.93mmol)，得化合物2黄白色固体0.66g，Mp：110-115℃，总收率15.5％。
MS(ESI)m/z：424.1(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3545，3479，3415，3126，1634，1614，1400，1136，1113，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.55(d，J＝6.66Hz，2H，
)，7.52(m，2H，
)，7.16(m，2H，)，7.04(d，J＝6.66Hz，2H，
)，4.39(t，J＝9.96Hz，2H，N-CH 2-CH2-O)，4.20（t，J＝11.28Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，3.65(t，J＝9.96Hz，2H，N-CH2-CH 2-O)，3.19(s，3H，CH2-O-CH 3)，2.95-3.09(m，4H，CH2-CH 2-N)，2.94-2.98(m，1H，N-CH-(CH3)2)，2.78(t，11.28，2H，N-CH 2-CH2-O-Ar)，1.85-1.97(m，4H，CH 2-CH2-N).
实施例3
4-(2-(4-(1-(2-苯氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-3)
具体操作步骤同化合物实施例1，加入4-甲氧基溴苄(0.8g，4mmol)，得化合物3白色固体0.56g，Mp：112-114℃，总收率28.7％。
MS(ESI)m/z：486.7(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3545，3479，3415，3126，1634，1614，1400，1136，1113，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.60(d，J＝7.41Hz，2H，)，7.55(m，2H，)，7.22-7.27(dd，2H，)，7.19-7.22(m，2H，
)，7.03(d，J＝7.41Hz，2H，
)，6.87-6.92(m，1H，
)，6.83(dd，2H，
)，4.63(t，J＝4.5Hz，2H，N-CH 2-CH2-O-Ar)，4.29(t，J＝4.5Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，4.19(t，J＝11.28Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，3.05-3.09(m，4H，CH-CH 2-CH2-N)，2.77(t，J＝11.28Hz，2H，N-CH 2-CH2-O-Ar)，2.19-2.33(m，1H，N-CH-(CH2)2)，2.14-2.19(m，4H，CH-CH2-CH 2-N).
实施例4
4-(2-(4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-4)
具体操作步骤同化合物实施例1，加入溴乙烷(1.81g，16.55mmol)，得化合物4，白色固体0.45g，Mp：122-124℃，总收率16.7％。
MS(ESI)m/z：394.8(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3545，3479，3415，3126，1634，1614，1400，1136，1113，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.89(d，J＝8.73Hz，2H，
)，7.54-7.57(m，2H，
)，7.13-7.18(m，2H，
)，7.06(d，J＝8.73Hz，2H，
)，4.26(q，J＝14.16Hz，2H，N-CH 2-CH3)，4.24(t，J＝7.32Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，3.13-3.21(m，4H，CH-CH 2-CH2-N)，3.11-3.12(t，J＝7.32Hz，2H，N-CH 2-CH2-O-Ar)，2.27-2.50(m，1H，N-CH-(CH2)2)，2.14-2.19(m，4H，CH-CH2-CH 2-N)，1.31(t，J＝14.16Hz，3H，N-CH2-CH 3).
实施例5
4-(2-(4-(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-5)
具体操作步骤同化合物实施例1，加入溴苄(0.67g，4mmol)，得化合物5白色固体0.40g，Mp：104-106℃，总收率22％。
MS(ESI)m/z：456.8(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3545，3479，3415，3126，1634，1614，1400，1136，1113，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.60(d，J＝5.46Hz，2H，)，7.41-7.44(m，2H，
)， 7.32-7.34(m，2H，
)，7.29(d，J＝5.46Hz，2H，
)，7.26-7.28(m，1H，
)，7.14-7.17(m，2H，
)，7.04-7.09(m，2H，
)，5.55(s，2H，N-CH 2-Ar)，4.31(t，J＝5.46Hz，2H，N-CH2-CH 2-O)，3.13-3.21(m，4H，CH-CH 2-CH2-N)，2.30(m，1H，N-CH-(CH2)2)，2.27(t，J＝5.46Hz，2H，N-CH 2-CH2-O)，2.14-2.19(m，4H，CH-CH2-CH 2-N).
实施例6
4-(2-(4-(1-甲氧苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-6)
具体操作步骤同化合物实施例1，加入对甲氧基苄溴(0.99g，4.96mmol)，得化合物6，白色固体0.56g，Mp：118-123℃，总收率23.3％。
MS(ESI)m/z：486.57(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3545，3479，3415，3126，1634，1614，1400，1136，1113，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.87(d，J＝8.52Hz，2H，
)，
7.56-7.59(m，2H，
)，7.41-7.44(m，2H，
)，7.05(d，J＝8.52Hz，2H，
)，7.02(d，J＝8.67Hz，2H，
)，6.87(d，J＝8.67Hz，2H，
)，5.44(s，2H，N-CH 2-Ar)，4.17(t，J＝5.64Hz，2H，N-CH2-CH 2-O)，3.70(s，3H，Ar-O-CH 3)，3.60-3.63(m，1H，N-CH-(CH2)2)，2.97-3.03(m，4H，CH-CH 2-CH2-N)，2.77(t，J＝5.64Hz，2H，N-CH 2-CH2-O)，1.89-1.93(m，4H，CH-CH2-CH 2-N).
实施例7
4-(2-(4-(1-(4-氯苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-7)
具体操作步骤同化合物实施例1，加入对氯溴苄基(0.82g，4mmol)，得到化合物7。黄白色固体，0.47g，Mp：98-100℃，总收率24.7％。
MS(ESI)m/z：486.7(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3545，3479，3415，3126，1634，1614，1400，1136，1113，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.88(d，J＝8.67Hz，2H，
)，7.60-7.63(m，2H，
)，7.39(d，J＝8.49Hz，2H，
)，7.17-7.18(m，2H，
)，7.16(d，J＝8.67Hz，2H，
)，7.10(d，J＝8.49Hz，2H，)，5.59(s，2H，N-CH 2-Ar)，4.29(t，J＝6.33Hz，2H，N-CH2-CH 2-O)， 3.44-3.46(m，1H，N-CH-(CH2)2)，2.97-3.03(m，4H，CH-CH 2-CH2-N)，2.77（t，J＝6.33Hz，2H，N-CH 2-CH2-O)，1.92-2.09(m，4H，CH-CH2-CH 2-N).
实施例8
4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-8)
具体操作步骤同化合物实施例1，加入氯乙基乙基醚(0.48g，4.5mmol)得到化合物8，白色固体0.45g，Mp：112-114℃，总收率22.3％。
MS(ESI)m/z：438.9(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3545，3479，3415，3126，1634，1614，1400，1136，1113，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.92(d，J＝8.37Hz，2H，
)，7.56(m，2H，
)，7.13(m，2H，
)，7.09(d，J＝8.37Hz，2H，
)，4.39(t，J＝9.96Hz，2H，N-CH 2-CH2-O)，4.20(t，J＝11.28Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，3.65(t，J＝9.96Hz，2H，N-CH2-CH 2-O)，3.19(s，3H，CH2-O-CH 3)，2.95-3.09(m，4H，CH2-CH 2-N），2.94-2.98(m，1H，N-CH-(CH3)2)，2.78(t，J＝11.28Hz，2H，N-CH 2-CH2-O-Ar)，1.85-1.97(m，4H，CH 2-CH2-N).
实施例9
4-(2-(4-(1-丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-9)
4-(2-溴乙氧基)苯乙酸甲酯(IIIb)
50mL三颈瓶(含循环水冷凝管和无水氯化钙干燥管)，4-羟基苯基乙酸甲酯5b(1.66g，10mmol)溶于20mL乙腈，加入研磨成粉末状的碳酸钾固体(2.76g，20mmol)催化量的碘化钾固体，室温下搅拌1h，滴加1，2-二溴乙烷(3.7g，20mmol)，加毕，升温至回流，TLC检测，反应16h。冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸除乙腈，得黄色油状物，石油醚/乙酸乙酯(10/1)柱层析纯化，得白色固体1.65g，收率60％。
4-(2-(4-(1-丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-9)
50mL三颈瓶(含循环水冷凝管和无水氯化钙干燥管)，化合物IIa(1.02g，4.96mmol)溶于20mL DMF中，加入DIPEA(1.53g，14.88mmol)，化合物IIIb(1.92g，7.44mmol)，升温至80℃，反应16h。TLC监测反应结束后，加水淬灭，饱和食盐水稀释，乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)，合并有机相，水洗(100mL×3)，饱和食盐水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥过夜，滤液减压浓缩至干，得褐色油状物，二氯甲烷/甲醇(20∶1)，柱层析纯化，得棕黄色油状物(化合物II-3a)1.03g，收率50％。
水解方法同实施例1的合成，得到黄白色固体，0.45g，Mp：170-175℃，收率20％。
MS(ESI)m/z：436.3(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3474，3126，2359，1637，1614，1400，1136，1116，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.59-7.62(m，2H，
)，7.47-7.51(m，2H，)，7.22-7.28(m，2H，
)，6.90-6.93(m，2H，
)，4.30(t，J＝5.01Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，4.27(m，2H，N-CH 2-CH2-CH2-CH3)，3.42-3.47(m，4H，CH-CH2-CH 2-N），3.30(S，2H，Ar-CH 2-C＝O)，3.09(m，1H，N-CH-(CH3)2)，3.06(t，J＝5.01Hz，2H，N-CH 2-CH2-O-Ar)，2.16-2.26(m，4H，CH-CH 2-CH2-N)，1.77-1.83(m，2H，N-CH2-CH 2-CH2-CH3)，1.37-1.44(m，2H，N-CH2-CH 2-CH2-CH3)，0.972(t，3H，N-CH2-CH2-CH2-CH 3).
实施例10
4-(2-(4-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-10)
合成方法同实施例9的合成，加入氯乙基甲基醚(0.5g，5mmol)，得到黄白色固体0.40g，Mp：102-106℃，总收率22％。
MS(ESI)m/z：438.2(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3474，3126，2359，1637，1614，1400，1136，1116，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.63-7.69(m，2H，
)，7.35-7.38(m，2H，
)，7.20(d，J＝8.55Hz，2H，
)，6.90-6.93(d，J＝8.55Hz，2H，
)，4.61(t，J＝4.68Hz，2H，N-CH 2-CH2-O)，4.40(t，J＝4.56Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，3.85(t，J＝4.68Hz，2H，N-CH2-CH 2-O)，3.66-3.70(m，4H，CH2-CH 2-N)，3.50(S，2H，Ar-CH 2-C＝O)，3.35(s，3H，CH2-O-CH 3)，2.94-2.98(m，1H，N-CH-(CH3)2)，2.78(t，J＝4.56Hz，2H，N-CH 2-CH2-O-Ar)，2.28-2.35(m，4H，CH 2-CH2-N).
实施例11
4-(2-(4-(1-(2-苯氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-11)
合成方法同实施例9的合成，加入4-甲氧基溴苄(0.8g，4mmol)，得到黄白色固体0.36g，Mp：98-100℃，总收率18％。
MS(ESI)m/z：500.6(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3474，3126，2359，1637，1614，1400，1136，1116，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.41-7.59(m，2H，
)，7.14-7.15(m，2H，
)，7.13-7.14(m，2H，
)，7.02-7.05(m，2H，
)，6.85-6.89(m，2H，)，6.82-6.85(m，2H， )，5.43(s，2H，N-CH 2-Ar)，4.41(t，J＝5.7Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，3.93(s，3H，Ar-O-CH 3)，3.34(s，2H，Ar-CH 2-COOH)，2.98(t，J＝5.7Hz，2H，N-CH 2-CH2-O-Ar)，2.15-2.18(m，1H，N-CH-(CH2)2)，2.08-2.15(m，4H，CH-CH 2-CH2-N)，1.73-1.85(m，4H，CH-CH2-CH 2-N).
实施例12
4-(2-(4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-12)
合成方法同实施例9的合成，加入溴乙烷(1.5g，13.72mmol)得到黄白色固体，0.45g，Mp：118-122℃，总收率16.1％。
MS(ESI)m/z：408.9(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3474，3126，2359，1637，1614，1400，1136，1116，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.59(m，2H，
)，7.26(m，2H，
)，7.23(m，2H， 
)，6.99(m，2H，
)，4.26(q，2H，N-CH 2-CH3)，4.24(t，J＝7.32Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，3.70(S，2H，Ar-CH 2-C＝O)，3.13-3.21(m，4H，CH-CH 2-CH2-N)，3.11-3.12(t，J＝7.32Hz，2H，N-CH 2-CH2-O-Ar)，2.27-2.50(m，1H，N-CH-(CH2)2)，2.14-2.19(m，4H，CH-CH2-CH 2-N)，1.31(t，3H，N-CH2-CH 3).
实施例13
4-(2-(4-(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-13)
合成方法同实施例9的合成，加入溴苄(0.67g，4mmol)，得到黄白色固体，0.48g，Mp：123-125℃，收率26％。
MS(ESI)m/z：470.4(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3474，3126，2359，1637，1614，1400，1136，1116，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.64-7.68(m，2H，)，7.48-7.50(m，2H，
)，7.46-7.47(m，1H，
)，7.33-7.35(m，2H，
)，7.18-7.21(m，2H，
)，7.12-7.14(m，2H， )，6.88-6.91(m，2H，
)，5.59(s，2H，N-CH 2-Ar)，4.11(t，J＝5.64Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，3.46-3.51(m，1H，N-CH-(CH2)2)，3.38(S，2H，Ar-CH 2-C＝O)，2.96-3.05(m，4H，CH-CH 2-CH2-N)，2.76(t，J＝5.64Hz，2H，N-CH 2-CH2-O-Ar)，2.14-2.19(m，4H，CH-CH2-CH 2-N).
实施例14
4-(2-(4-甲氧基苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-14)
合成方法同实施9的合成，加入4-甲氧基苄溴(0.66g，3.31mmol)得到黄白色固体，0.44g，Mp：102-104℃，总收率28％。
MS(ESI)m/z：500.2(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3474，3126，2359，1637，1614，1400，1136，1116，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.63-7.69(m，2H，
)，7.32-7.37(m，2H，)，7.23-7.27(m，2H，
)，7.18-7.21(m，2H，
)，7.01(d，J＝8.40Hz，2H，
)，6.87-6.92(m，1H，
)，6.81(d，J＝8.40Hz，2H，
)，4.42(t，J＝4.62Hz，2H，N-CH 2-CH2-O)，4.79(t，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，4.38(t，J＝4.62Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，3.84(t，2H，N-CH 2-CH2-O-Ar)，3.56(S，2H，Ar-CH 2-C＝O)，3.30-3.34(m，4H，CH2-CH 2-N)，2.94-2.98(m，1H，N-CH-(CH3)2)，2.32-2.40(m，4H，CH 2-CH2-N).
实施例15
4-(2-(4-(1-(4-氯苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-15)
合成方法同实施例9的合成，加入对氯溴苄基(0.82g，4mmol)得到黄白色固体，0.33g，Mp：138-140℃，总收率16％。
MS(ESI)m/z：504.1(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3474，3126，2359，1637，1614，1400，1136，1116，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.63-7.64(m，2H，)，7.38(d，J＝8.34Hz，2H，
)， 7.18-7.21(m，2H，
)，7.16-7.15(m，2H，
)，7.13(d，J＝8.34Hz，2H，)，6.92-6.94(m，2H，)，5.59(s，2H，N-CH 2-Ar)，4.37(t，J＝5.64Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，3.83(s，2H，Ar-CH 2-COOH)，3.22-3.42(m，4H，CH-CH 2-CH2-N)，2.98(t，J＝5.64Hz，2H，N-CH 2-CH2-O-Ar)，2.15-2.18(m，1H，N-CH-(CH2)2)，1.92-2.18(m，4H，CH-CH2-CH 2-N).
实施例16
4-(2-(4-(1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-16)
合成方法同实施例9的合成，加入氯乙基乙基醚(0.48g，4.5mmol)，得到黄白色固体0.41g，Mp：118-120℃，收率17.2％。
MS(ESI)m/z：452.8(M+H)+；
IR(KBr，cm-1)：3474，3126，2359，1637，1614，1400，1136，1116，1065，992，951；
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：7.49-7.59(m，2H，)，7.16-7.18(m，2H，
)，7.11(d，J＝8.31Hz，2H，
)，6.90(d，2H，J＝8.31Hz，
)，4.39(t，J＝4.71Hz，2H，N-CH 2-CH2-O)，4.09(t，J＝5.46Hz，2H，N-CH2-CH 2-O-Ar)，3.67(t，J＝4.71Hz，2H，N-CH2-CH 2-O)，3.63(s，2H，Ar-CH 2-COOH)，3.42(q，J＝6.96Hz，2H，O-CH 2-CH3)，3.04-3.09(m，4H，CH2-CH 2-N)，2.94-2.98(m，1H，N-CH-(CH3)2)，2.75(t，2H，J＝5.46Hz，N-CH 2-CH2-O-Ar)，1.85-2.00(m，4H，CH 2-CH2-N)，1.00(t，3H，J＝6.96Hz，O-CH2-CH 3).
测试例
生物学评价
测试例1本发明化合物对组胺致小鼠毛细血管通透性的影响
试验方法简述如下：
每组小鼠8只，各组单次经口给予受试药8mg/kg/10mL，阳性药组口服氯雷他定，空白对照组给予等体积的溶媒生理盐水，给药后1h，小鼠尾静脉注射1％伊文思蓝10mL/kg后，立即皮下注射0.1％磷酸组胺0.2mL/只，形成一个小皮丘，30min后小鼠脱颈椎处死，剥下腹部蓝染皮肤，用手术剪剪碎置于试管中，用丙酮-生理盐水2mL(7∶3)浸泡24h，2000r/min离心10min，取其上清液于610nm处比色，记录OD值，并通过伊文思蓝的标准曲线，计算出浓度。统计：实验数据以
表示，并用t检验统计表示组间差异。
注：各组与氯雷他定作t检验，P＜0.01，以**表示；P＜0.05，以*表示，与空白组比较
结论：本发明化合物明显降低组胺所致的小鼠毛细血管通透性(P＜0.01)
测试例2本发明化合物对LPS诱导的巨噬细胞的NO的抑制活性
1.摘要
NO是重要的致炎因子，在炎症的发病过程中发挥重要作用。本实验评估本发明化合物对LPS诱导的巨噬细胞的NO的抑制活性。
2.药品及试剂
脂多糖(LPS)购自Sigma公司；小鼠单核巨噬细胞RAW264.7购自中科院上海细胞库(ATCC T IB-71)，培养于含10％热灭活(56℃，30min)胎牛血清(FBS)、100μg/mL青霉素钠、100μg/mL链霉素的RPM I1640培养基中，37℃、5％CO2恒温培养箱中孵育生长，隔天传代。
3实验方法：
NO释放量的测定：采用Griess法测定样品中NO2 -的浓度作为衡量NO水平的指标。Griess试剂A：0.1％N-萘乙二胺盐酸盐；Griess试剂B：5％H3PO4含1％对氨基苯磺酰胺，使用前等体积混合试剂A和B。用RPMI1640培养基将RAW264.7细胞稀释至5×105/mL，接种于96孔细胞培养板中，每孔加入200μL细胞悬液。CO2培养箱中培养1h后，每孔加入LPS(100ng/mL)和不同浓度的测试样品1μL，以1μL的DMSO作为空白对照组，同时设LPS组(不加入被测重组人干化合物)，每个样品4个重复。在37℃、5％CO2条件下培养24h后吸取培养液上清100μL至酶标板中，加入等体积的Griess试剂，室温反应10min后测定540nm处的吸光值。用浓度分别为1、5、10、50μmol/L的NaNO2绘制标准 曲线，根据NaNO2标准曲线计算细胞培养上清液中NO2 -的浓度以及对NO释放的抑制率，计算公式为：
抑制率(％)＝100×([NO2 -]LPS-[NO2 -]LPS+样品)/([NO2 -]LPS-[NO2 -]空白)
实验结果
结论：本发明化合物均能够抑制LPS诱导的巨噬细胞的致炎因子NO的释放。
Claims (4)
1.一种通式(I)所示的化合物及其可药用的盐：
其中：
R1选自羧基、羧甲基。R2选自1-4碳的烷基、1-4碳烷氧基乙基、苯氧基乙基、苯甲基、卤代苯甲基、甲氧基苯甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其优选的化合物为：
4-(2-(4-(1-丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-1)；
4-2-(4-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-2)；
4-(2-(4-(1-(2-苯氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-3)；
4-(2-(4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-4)；
4-(2-(4-(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-5)；
4-(2-(4-(1-甲氧苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-6)；
4-(2-(4-(1-(4-氯苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-7)；
4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯甲酸(I-8)；
4-(2-(4-(1-丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-9)；
4-(2-(4-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-10)；
4-(2-(4-(1-(2-苯氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-11)；
4-(2-(4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-12)；
4-(2-(4-(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-13)；
4-(2-(4-甲氧基苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-14)；
4-(2-(4-(1-(4-氯苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-15)；
4-(2-(4-(1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-取代)哌啶-1-取代)乙氧基)苯乙酸(I-16)；
其对应结构式：
3.根据权利要求1所述的化合物及其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(II)和通式(III)化合物在碱性条件下进行取代反应，进而水解，得到通式(I)化合物：
其中：X代表卤素；R3代表羧酸酯、甲基羧酸酯；R1，R2的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1所述的化合物，其可药用的盐，或药物组合在制备治疗过敏或者炎症疾病的药物中的用途。
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