JP2001011050A

JP2001011050A - 含窒素飽和複素環化合物

Info

Publication number: JP2001011050A
Application number: JP2000120206A
Authority: JP
Inventors: Akio Shiraishi; 明郎白石; Toru Tatsuta; 融龍田; Takehide Nishi; 剛秀西
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1999-04-30
Filing date: 2000-04-21
Publication date: 2001-01-16

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、優れたＴＨ１選択的免疫抑制作用を
有する含窒素飽和複素環化合物、その薬理上許容される
塩、そのエステル又はその他の誘導体に関する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、アリール基等；Ｘは、酸素原
子等；Ｙは、アルキレン基等；Ｌは、式−Ｃ（Ｒ³）
（Ｒ⁴）−を有する基（式中、Ｒ³は、アリール基、ヘ
テロアリール基等；Ｒ⁴は、式−ＣＯ−Ｒ⁵を有する基
を示すか、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合し
ている炭素原子を含めて形成する、５乃至８員飽和複素
環等；又は、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合
している炭素原子を含めて形成する３乃至１０員飽和炭
素環等；）を示す。］を有する化合物、その薬理上許容
される塩、そのエステル又はその他の誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたＴＨ１（ヘ
ルパーＴ細胞サブセットの１つであるＴＨ１細胞をい
う。）選択的免疫抑制作用を有する含窒素飽和複素環化
合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、リウマチやその他の自己免疫疾患
等の免疫関連病の治療においては、異常な免疫反応によ
って生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬
が使用されてきた。しかしながらこれらは対症療法であ
り根本的治療法ではない。

【０００３】また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫
系の異常が関与することは報告されているが［Kidney
International, 51, 94(1997);Journal of Immunol
ogy,157, 4691(1996)］、その異常を改善するような薬
剤の開発には至っていない。

【０００４】免疫反応において中心的な役割を担ってい
るヘルパーＴ細胞は、異なる２種のサブセット、即ちＴ
Ｈ１細胞及びＴＨ２細胞に分類される。ＴＨ１細胞及び
ＴＨ２細胞は、互いに相手の作用を阻害することが知ら
れており、免疫反応は、ＴＨ１細胞とＴＨ２細胞の作用
のバランスによって調節されていることから、多くの免
疫関連病の発症には、この両者の作用のバランスの乱れ
が一因であると考えられている。

【０００５】また、免疫関連病については、その病態ご
とにＴ細胞によって産出される種々のサイトカインの関
与が証明されていることから、少なくとも１種のサイト
カインの産生を誘導又は抑制することは免疫関連病に有
効であると考えられる。

【０００６】インターロイキン４及びインターロイキン
１０（以下、各々ＩＬ−４、ＩＬ−１０という。）は、
ＴＨ２細胞が産生するサイトカインであり、ＴＨ２細胞
を活性化させる反面ＴＨ１細胞活性抑制作用を有する。
つまり、ＩＬ−４、ＩＬ−１０の産生を誘導する作用を
有する化合物は、ＴＨ１細胞活性が優位になりＴＨ２細
胞とのバランスが乱れることにより生じる疾患の治療薬
として期待される。

【０００７】例えば、リウマチ、脳脊髄炎、多発性硬化
症、糖尿病、腎炎等の自己免疫疾患にＴＨ１細胞の活性
化が関与していること［Journal of Immunology, 15
5,5029(1995)]、並びにＩＬ−４及びＩＬ−１０が上記
疾患の治療に有用であること [Kidney International,
52, 52(1997) ;Journal of Immunology, 159, 4
686(1997) ;Journal of Immunology, 159, 5687(19
97)］が認められている。

【０００８】現在までの研究で、ＩＬ−４を体内で増加
させる作用を有する化合物としては、例えば、１，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ３が知られているが、その作
用は間接的なものと考えられている［Journal of Imm
unology, 160, 5314(1998)］。また、金、Ｄ−ペニシ
ラミンも同様な作用を有することが知られているが、こ
れらの作用は弱くかつ直接的なＩＬ−４産生誘導作用で
あるかどうか証明されていない［Clinical Experiment
al Immunology, 438, 108(1997)］。

【０００９】一方、ＩＬ−１０を体内で増加させる作用
を有する化合物としては、例えば、２，４−ジニトロク
ロロベンゼンが知られているが、この作用についても直
接的なＩＬ−１０産生誘導作用であるかどうか証明され
ていない［Immunology, 89,502(1996)］。

【００１０】このような背景から、直接的にＩＬ−４及
びＩＬ−１０の産生を誘導することにより、ＴＨ２細胞
活性を抑制することなくＴＨ１細胞活性のみを選択的に
抑制する作用を有する優れた化合物を見出すことが試み
られている。本願発明の先行技術としては、以下のもの
がある。（１）特開昭５０−８９３６３号公報（ＵＳＰ３，９６
２，２５９）及び特開昭５０−１０００５２号公報（Ｕ
ＳＰ３，９５９，４７５）特開昭５０−８９３６３号公
報には、下記一般式（Ａ）

【００１１】

【化３】［上記化合物（Ａ）において、Ｒ₁は、式(CH₂)nOCHPh₂
で表されるジフェニルメトキシアルキル基であり、Ｙ
は、CH₂又はC=Oである。］を有する化合物が開示されて
おり、特開昭５０−１０００５２号公報には、下記一般
式（Ｂ）

【００１２】

【化４】［上記化合物（Ｂ）において、Ｒ₁は、式(CH₂)nOCHPh₂
で表されるジフェニルメトキシアルキル基である。］を
有する化合物が開示されている。

【００１３】本発明の化合物（Ｉ）において、かかる先
行技術に構造が近いものとしては、Ｒ³とＲ⁴が一緒に
なってそれらが結合している炭素原子を含めて５乃至８
員飽和複素環を形成するものであるが、該飽和複素環か
らテトラヒドロフランを除いていることから、本発明の
化合物（Ｉ）は上記化合物（Ａ）及び（Ｂ）と相違す
る。

【００１４】更に本公報らには発明の化合物（Ｉ）の構
造と類似するような構造を有する化合物は、具体的には
全く開示されておらず、本発明の化合物（Ｉ）の構造と
最も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、下記
のような化合物しか開示されていない。

【００１５】

【化５】また、上記化合物（Ａ）及び（Ｂ）は、抗うつ病剤、精
神安定剤、鎮痛剤として開示されており、ＴＨ１選択的
免疫抑制作用としての用途は記載も示唆もされていな
い。（２）特開昭５０−１４２５７４号公報（ＥＰ７５１９
３７Ａ）本公報には、下記一般式（Ｃ）

【００１６】

【化６】［上記化合物（Ｃ）において、Ａは、下記一般式（Ａ−
１）

【００１７】

【化７】又は（Ａ−２）

【００１８】

【化８】を有する基を示す。］を有する化合物が開示されてい
る。

【００１９】本発明の化合物（Ｉ）において、上記一般
式（Ａ−１）を有する先行技術の化合物（Ｃ）と構造が
近いものとしては、Ｒ³とＲ⁴が一緒になってそれらが
結合している炭素原子を含めて５乃至８員飽和複素環を
形成しているものであるが、該飽和複素環からイミダゾ
リジンを除いている点で、本発明の化合物（Ｉ）は上記
化合物（Ｃ）と相違する。

【００２０】また、本発明の化合物（Ｉ）において、上
記一般式（Ａ−２）を有する先行技術の化合物（Ｃ）と
構造が近いものとしては、ピペリジンの４位にアリール
と式−ＣＯ−Ｒ⁵を有する基を有しているものである
が、上記化合物（Ｃ）とは、ピペリジンの４位における
置換基が異なる。

【００２１】更に本公報には発明の化合物（Ｉ）の構造
と類似するような構造を有する化合物は、具体的には全
く開示されておらず、本発明の化合物（Ｉ）の構造と最
も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、下記の
ような化合物しか開示されていない。

【００２２】

【化９】また、上記化合物（Ｃ）は中枢神経抑制作用、自律神経
作用を有する化合物として開示されており、ＴＨ１選択
的免疫抑制作用としての用途は記載も示唆もされていな
い。（３）特開昭５６−１２８７８２号公報（ＥＰ０７３８
４５Ａ）本公報には、向精神作用を有する化合物として下記一般
式（Ｄ）

【００２３】

【化１０】［上記化合物（Ｄ）において、Ｒは、下記一般式（Ｒ−
１）

【００２４】

【化１１】を有する基を示す。］を有する化合物が開示されてい
る。

【００２５】本発明の化合物（Ｉ）において、かかる先
行技術に構造が近いものとしては、Ｒ³とＲ⁴が一緒に
なってそれらが結合している炭素原子を含めて５乃至８
員飽和複素環を形成しているものであるが、該飽和複素
環からイミダゾリジンを除いている点で本発明の化合物
（Ｉ）は上記化合物（Ｄ）と相違する。

【００２６】更に本公報には発明の化合物（Ｉ）の構造
と類似するような構造を有する化合物は、具体的には全
く開示されておらず、本発明の化合物（Ｉ）の構造と最
も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、下記の
ような化合物しか開示されていない。

【００２７】

【化１２】また、上記化合物（Ｄ）は向精神作用を有する化合物と
して開示されており、ＴＨ１選択的免疫抑制作用として
の用途は記載も示唆もされていない。（４）特開昭５９−５３４８９号公報（ＥＰ１０２０３
４Ａ）本公報には、下記一般式（Ｅ）

【００２８】

【化１３】［上記化合物（Ｅ）において、Ｒ₁は、下記一般式

【００２９】

【化１４】（上記式中、Ｒ₅は置換されてもよいフェニル基を示
す。）を有する基を示す。］を有する化合物が開示され
ている。

【００３０】本発明の化合物（Ｉ）において、かかる先
行技術に構造が近いものとしては、Ｒ³とＲ⁴が一緒に
なってそれらが結合している炭素原子を含めて５乃至８
員飽和複素環を形成するものであるが、該飽和複素環か
らジオキセパンを除いている点で本発明の化合物（Ｉ）
は上記化合物（Ｅ）と相違する。

【００３１】更に本公報には発明の化合物（Ｉ）の構造
と類似するような構造を有する化合物は、具体的に全く
開示されておらず、本発明の化合物（Ｉ）の構造と最も
近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、下記のよ
うな化合物しか開示されていない。

【００３２】

【化１５】また、上記化合物（Ｅ）は高血圧治療剤、鎮痛治療剤と
して開示されており、ＴＨ１選択的免疫抑制作用として
の用途は記載も示唆もされていない。（５）ＦＲ２７１７８０３号公報（ＷＯ９５／２６３３
６）本公報には、下記一般式（Ｆ）

【００３３】

【化１６】［上記化合物（Ｆ）において、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ⁵と
Ｒ⁶、又は、Ｒ³とＲ⁵が一緒になって、５乃至７員ヘ
テロ環を形成する。］を有する化合物が開示されてい
る。

【００３４】本発明の化合物（Ｉ）において、かかる先
行技術に構造が近いものとしては、ピペリジンの４位に
おいてＲ³とＲ⁴が一緒になってそれらが結合している
炭素原子を含めて５乃至８員飽和複素環を形成するもの
であるが、上記化合物（Ｆ）は、ピペリジンの４位以外
の炭素原子を含めて５乃至７員ヘテロ環を形成している
点で、本発明の化合物（Ｉ）と構造が異なる。

【００３５】更に、本公報には、本発明の化合物（Ｉ）
の構造と類似するような構造を有する化合物は、具体的
には全く開示されておらず、本発明の化合物（Ｉ）の構
造と最も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、
下記のような化合物しか開示されていない。

【００３６】

【化１７】また、上記化合物（Ｆ）は「うつ病、衝動的脅迫観念、
パニック発作、記憶障害、精神分裂症、パーキンソン
病、依存症等」の治療に有用な化合物として開示されて
おり、ＴＨ１選択的免疫抑制作用としての用途は記載も
示唆もされていない。（６）ＷＯ９７／２７１７５号公報本公報には、下記一般式（Ｇ）

【００３７】

【化１８】［上記化合物（Ｇ）において、Ｙは、置換基を有しても
よく、飽和又は不飽和の脂肪族若しくは芳香族ヘテロ環
アミンラジカル（該置換基は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、カル
ボニル、ケトン、エステル、シクロヘキシル、シクロヘ
キサジエニル及びアリール基から選択される１以上の基
である。）を有する。］を有する化合物が開示されてい
る。

【００３８】本公報では、Ｙにおける飽和又は不飽和の
脂肪族若しくは芳香族ヘテロ環アミンラジカルは、無置
換の、又は置換基を有する、アゼチジン、ピロリジン、
ピロリン、ピロール、ピペリジン、ピリジン、イミダゾ
ール及びピリミジンラジカルから選択されるとの記載が
あるのみであり、スピロ結合を有する化合物については
全く開示されていない。

【００３９】従って、本発明の化合物（Ｉ）において、
かかる先行技術に構造が近いものとしては、ピペリジン
の４位にアリールと式−ＣＯ−Ｒ⁵を有する基を挙げる
ことができるが、上記化合物（Ｇ）は、ヘテロ環アミン
ラジカルの置換基としてＣ₁−Ｃ₆アルキル、カルボニ
ル、ケトン、エステル、シクロヘキシル、シクロヘキサ
ジエニル及びアリール基から選択される１以上の基を置
換基として有するという記載があるのみであり、各置換
基の具体的な説明や例は全く開示されていない。

【００４０】更に、本公報には、本発明の化合物（Ｉ）
の構造と類似するような構造を有する化合物は、具体的
に全く開示されておらず、本発明の化合物（Ｉ）の構造
と最も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、下
記のような化合物しか開示されていない。

【００４１】

【化１９】また、上記化合物（Ｇ）は、ドパミン摂取阻害作用を有
する化合物として開示されており、ＴＨ１選択的免疫抑
制作用としての用途は記載も示唆もされていない。（７）特公昭４０−６４６５号公報本公報には、下記一般式（Ｈ）

【００４２】

【化２０】［上記化合物（Ｈ）において、Ｒ₁は、水素原子又はカ
ルバモイル基を示し、Ｒ ₂、Ｒ₃は、同一又は異なっ
て、アルキル基あるいは窒素とともにピロリジノまたは
ピペリジノ基を形成する基を示す。］を有する化合物が
開示されている。

【００４３】本発明の化合物（Ｉ）において、かかる先
行技術に構造が近いものとしては、ピペリジンの４位に
芳香族複素環であるヘテロアリール基及び式−ＣＯ−Ｒ
⁵を有する基を有してものであるが、上記化合物（Ｈ）
は、ピペリジンの４位に飽和複素環であるピロリジノ又
はピペリジノ基とカルバモイル基を有している点で、本
発明の化合物（Ｉ）と相違する。

【００４４】更に、本公報には本発明の化合物（Ｉ）の
構造と類似するような構造を有する化合物は、具体的に
全く開示されておらず、本発明の化合物（Ｉ）の構造と
最も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、下記
のような化合物しか開示されていない。

【００４５】

【化２１】また、上記化合物（Ｈ）は抗ヒスタミン剤及び鎮痙剤と
して開示されており、ＴＨ１選択的免疫抑制作用として
の用途は記載も示唆もされていない。（８）特公昭４０−１２９０３号公報本公報には、下記一般式（Ｊ）

【００４６】

【化２２】［上記化合物（Ｊ）において、Ｚは、シアノ基、アルコ
キシカルボニル基、アシルアミノメチル基を示す。］を
有する化合物が開示されている。

【００４７】本発明の化合物（Ｉ）において、かかる先
行技術に構造が近いものとしては、ピペリジンの４位に
アリール及び式−ＣＯ−Ｒ⁵を有する基（式中、Ｒ
⁵は、アミン残基、アリール基等を示す。）を有しても
のであるが、ピペリジンの４位における置換基が本発明
の化合物（Ｉ）と化合物（Ｊ）では異なる。

【００４８】更に、本公報には発明の化合物（Ｉ）の構
造と類似するような構造を有する化合物は、具体的に全
く開示されておらず、本発明の化合物（Ｉ）の構造と最
も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、下記の
ような化合物しか開示されていない。

【００４９】

【化２３】また、上記化合物（Ｊ）は抗ヒスタミン剤及び鎮痙剤と
して開示されており、ＴＨ１選択的免疫抑制作用として
の用途は記載も示唆もされていない。（９）ＵＳＰ３２３８２１６号公報本公報には、下記一般式（Ｋ）

【００５０】

【化２４】［上記化合物（Ｋ）において、Ｒ₄は、(aryl)₂CH-O-を
有する基を示す。］を有する化合物が開示されている。

【００５１】本発明の化合物（Ｉ）において、かかる先
行技術に構造が近いものとしては、Ｒ³とＲ⁴が一緒に
なってそれらが結合している炭素原子を含めて５乃至８
員飽和複素環を形成するものであるが、該飽和複素環か
らイミダゾリジンを除いている点で、本発明の化合物
（Ｉ）は上記化合物（Ｋ）と相違する。

【００５２】更に、本公報には発明の化合物（Ｉ）の構
造と類似するような構造を有する化合物は、具体的に全
く開示されておらず、本発明の化合物（Ｉ）の構造と最
も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、下記の
ような化合物しか開示されていない。

【００５３】

【化２５】また、上記化合物（Ｋ）は中枢神経抑制作用を有する化
合物として開示されており、ＴＨ１選択的免疫抑制作用
としての用途は記載も示唆もされていない。（１０）Chem. Pharm. Bull., 41(5), 882-888 (1
993) 本文献には、下記一般式（Ｌ）及び（Ｍ）

【００５４】

【化２６】［上記化合物（Ｌ）及び（Ｍ）において、Ｒ₃はフェニ
ル基である。］を有する化合物が開示されている。

【００５５】本発明の化合物（Ｉ）において、かかる先
行技術に構造が近いものとしては、ピペリジンの４位に
アリールと式−ＣＯ−Ｒ⁵を有する基（Ｒ⁵は、アミン
残基等を示す。）を有するものであるが、ピペリジンの
４位における置換基が本発明の化合物（Ｉ）と上記化合
物（Ｌ）及び（Ｍ）では異なる。

【００５６】更に、上記化合物（Ｌ）及び（Ｍ）は抗ヒ
スタミン作用を有する化合物の中間体として開示されて
いるだけであり、ＴＨ１選択的免疫抑制作用としての用
途は記載も示唆もされていない。

【００５７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ＴＨ１
選択的免疫抑制作用を有する誘導体について鋭利研究を
行った結果、含窒素飽和複素環化合物が優れたＴＨ１選
択的免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成
した。

【００５８】

【課題を解決するための手段】（１）本発明の含窒素
飽和複素環化合物は、下記一般式（Ｉ）を有する。

【００５９】一般式（Ｉ）

【００６０】

【化２７】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、アリール
基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択される基で
１乃至３個置換されたアリール基、又は、置換基群ａか
ら選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール
基を示し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＲ−を
有する基（式中、Ｒは、水素原子又は置換基群ｂから選
択された基である。）を示し、Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレ
ン基又はＣ₂−Ｃ₈アルケニレン基を示し、Ｌは、式−Ｃ
（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基［式中、Ｒ³は、アリー
ル基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択される基
で１乃至３個置換されたアリール基、又は、置換基群ａ
から選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリー
ル基を示し、Ｒ⁴は、式−ＣＯ−Ｒ⁵を有する基（式
中、Ｒ⁵は、アミン残基、アリール基、ヘテロアリール
基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換され
たアリール基、又は、置換基群ａから選択される基で１
乃至３個置換されたヘテロアリール基を示す。）を示す
か、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している
炭素原子を含めて形成する、５乃至８員飽和複素環若し
くは置換基群ｃから選択される基で１乃至３個置換され
た５乃至８員飽和複素環（但し、該飽和複素環は、テト
ラヒドロフラン、イミダゾリジン又はジオキセパンを除
く。）を示すか、又は、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、そ
れらが結合している炭素原子を含めて形成する３乃至１
０員飽和炭素環若しくは置換基群ａ及びｃから選択され
る基で１乃至３個置換された３乃至１０員飽和炭素環を
示す。］を示す。］を有する化合物、その薬理上許容さ
れる塩、そのエステル、又は、その他の誘導体。＜置換基群ａ＞ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシ
ル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シ
アノ基＜置換基群ｂ＞低級アルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換さ
れた低級アルキル基、置換基群ａから選択される基で１
乃至３個置換されたアリール基、置換基群ａから選択さ
れる基で１乃至３個置換されたアラルキル基、低級脂肪
族アシル基、及び、低級アルキルスルホニル基＜置換基群ｃ＞オキソ基、並びに、窒素原子がある場合
において窒素原子上の置換基として、置換基群ｂから選
択される基。

【００６１】これらのうち、好適な化合物としては、以
下の化合物を挙げることができる。（２）Ｒ¹及びＲ
²が、同一又は異なって、アリール基、ヘテロアリール
基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換さ
れたアリール基である化合物、（３）Ｒ¹及びＲ
²が、同一又は異なって、アリール基又は置換基群ａか
ら選択される基で１乃至３個置換されたアリール基であ
る化合物、（４）Ｒ¹及びＲ²が、同一又は異なっ
て、アリール基、又は、１乃至３個置換されたアリール
基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ
ゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選択され
る基である。）である化合物、（５）Ｒ¹及びＲ
²が、同一又は異なって、アリール基、又は、ハロゲン
原子で１個置換されたアリール基である化合物、（６）
Ｒ¹及びＲ²が、同一に、ハロゲン原子で１個置換さ
れたアリール基である化合物、（７）Ｘが、酸素原
子、硫黄原子又は式−ＮＨ−を有する基である化合物、
（８）Ｘが、酸素原子である化合物、（９）Ｙが、
Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン基である化合物、（１０）Ｙが、
Ｃ₁−Ｃ₅アルキレン基である化合物、（１１）Ｙが、
Ｃ₂−Ｃ₃アルキレン基である化合物、（１２）Ｙが、
エチレン基である化合物、（１３）Ｌが、式−Ｃ（Ｒ
³）（Ｒ⁴）−を有する基（式中、Ｒ³は、アリール基、
ヘテロアリール基、置換基群ａから選択される基で１乃
至３個置換されたアリール基、又は、置換基群ａから選
択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール基で
あり、Ｒ⁴は、式−ＣＯ−Ｒ⁵を有する基である。）であ
る化合物、（１４）Ｒ³が、アリール基又はヘテロア
リール基である化合物、（１５）Ｒ³が、フェニル基
又はピリジル基である化合物、（１６）Ｒ³が、ピリ
ジル基である化合物、（１７）Ｒ⁵が、アミン残基で
ある化合物、（１８）Ｒ⁴が、カルバモイル基である
化合物、（１９）Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有
する基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合
している炭素原子を含めて形成する、５乃至８員飽和複
素環又は置換基群ｃから選択される基で１乃至３個置換
された５乃至８員飽和複素環である化合物、（２０）
Ｌが、５乃至６員飽和複素環又は置換基群ｃから選択さ
れる基で１乃至３個置換された５乃至６員飽和複素環で
ある化合物、（２１）Ｌが、置換基群ｃから選択され
る基で１乃至３個置換された５乃至６員飽和複素環であ
る化合物、（２２）Ｌが、オキソ基で１個置換され、
更に置換基群ｃから選択される基で１乃至２個置換され
てもよい５乃至６員飽和複素環である化合物、（２３）
Ｌが、下記式（Ｌ−１）

【００６２】

【化２８】（式中、Ｇ及びＪは、同一又は異なって、酸素原子、硫
黄原子又は式−ＮＲ−を有する基である。但し、Ｇ及び
Ｊは、同一に式−ＮＲ−を有する基を示さない。）を有
する基である化合物、（２４）Ｇが酸素原子又は硫黄
原子であり、Ｊが−ＮＨ−を有する基である化合物、
（２５）Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基で
あり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している
炭素原子を含めて形成する、３乃至１０員飽和炭素環又
は置換基群ａ及びｃから選択される基で１乃至３個置換
された３乃至１０員飽和炭素環である化合物、（２６）
Ｌが、５乃至６員飽和炭素環又は置換基群ａ及びｃか
ら選択される基で１乃至３個置換された５乃至６員飽和
炭素環である化合物、（２７）Ｌが、ベンゼン環と縮
合した５乃至６員飽和炭素環（該５乃至６員飽和炭素環
は、置換基としてオキソ基又は水酸基を有する。）であ
る化合物、（２８）Ｌが、２−ヒドロキシインダン又
は２−オキソインダン基である化合物、（２９）下記
より選択されるいずれか１つの化合物、1-[2-ビス(4-フ
ルオロフェニル)メトキシエチル]-4-フェニルピペリジ
ン-4-カルボン酸アミド、1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン
酸モルホリンアミド、1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カル
ボン酸アミド、8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン、8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシプロピ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8
-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-3-フェ
ニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、
8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-3-ベ
ンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン、8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1
-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-ビ
ス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-3-フェニル-1
-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、1-[2-ビ
ス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ[2,3-ジ
ヒドロベンゾチオフェン-3,4'-ピペリジン]-1-オキシ
ド、1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]ス
ピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]、1-
[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]-2-オキシ
ド、1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]ス
ピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン)-1,4'-ピ
ペリジン]、1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(インダン)-1,4'-ピペリジン]、1-[2-ビス
(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ[(インダ
ン-1-オン)-3,4'-ピペリジン]、1-[2-ビス(4-フルオロ
フェニル)メトキシエチル]スピロ[(2-ヒドロキシ)イン
ダン-1,4'-ピペリジン]、1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3
H),4'-ピペリジン]-2,2-ジオキシド、及び8-[2-ビス(4-
クロロフェニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4.5]デカン-2-オン。

【００６３】更に本発明のＴＨ１選択的免疫抑制剤は、
以下の一般式（ＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容
される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分
として含有する。（３０）一般式（ＩＩ）

【００６４】

【化２９】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、アリール
基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択される基で
１乃至３個置換されたアリール基、又は、置換基群ａか
ら選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール
基を示し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＲ−を
有する基（式中、Ｒは、水素原子又は置換基群ｂから選
択された基である。）を示し、Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレ
ン基又はＣ₂−Ｃ₈アルケニレン基を示し、Ｌ¹は、式−
Ｃ（Ｒ^3a）（Ｒ^4a）−を有する基［式中、Ｒ^3aは、水素
原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群ａから
選択される基で１乃至３個置換されたアリール基、又
は、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換され
たヘテロアリール基を示し、Ｒ^4aは、式−Ｄ−Ｅ−Ｒ⁶
を有する基［式中、Ｄは、単結合又は式−Ｃ（Ｒ⁷）Ｈ
−を有する基（式中、Ｒ⁷は、水素原子又は置換基群ａ
から選択される基である。）を示し、Ｅは、単結合又は
Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン基を示し、Ｒ⁶は、水素原子、水酸
基、アミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、芳香族アシ
ルアミノ基、又は、式−ＣＯ−Ｒ^5aを有する基（式中、
Ｒ^5aは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミン残
基、水酸基、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群
ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリール
基、又は、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置
換されたヘテロアリール基を示す。）を示す。］を示す
か、Ｒ^3aとＲ^4aが一緒になって、それらが結合している
炭素原子を含めて、５乃至８員飽和複素環又は置換基群
ｃから選択される基で１乃至３個置換された５乃至８員
飽和複素環を形成するか、又は、Ｒ^3aとＲ^4aが一緒にな
って、それらが結合している炭素原子を含めて、３乃至
１０員飽和炭素環又は置換基群ａ及びｃから選択される
基で１乃至３個置換された３乃至１０員飽和炭素環を形
成する。

【００６５】但し、Ｄが単結合を示すとき、Ｅは単結合
を示す。］を示すか、式−Ｎ（Ｒ^4b）−を有する基［式
中、Ｒ^4bは、式−Ｄ−Ｅ−Ｒ⁶を有する基（式中、Ｄ、
Ｅ及びＲ⁶は前述したものと同意義を示す。）を示す
か、又は式−Ｃ（Ｒ^4c）−を有する基［式中、Ｒ^4cは、
式＝Ｃ（Ｒ⁷）−Ｅ−Ｒ⁶を有する基（式中、Ｅ、Ｒ⁶
及びＲ⁷は前述したものと同意義を示す。）を示す。］
を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステ
ル、又は、その他の誘導体。＜置換基群ａ＞ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシ
ル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シ
アノ基＜置換基群ｂ＞低級アルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換さ
れた低級アルキル基、置換基群ａから選択される基で１
乃至３個置換されたアリール基、置換基群ａから選択さ
れる基で１乃至３個置換されたアラルキル基、低級脂肪
族アシル基、及び、低級アルキルスルホニル基＜置換基群ｃ＞オキソ基、並びに、窒素原子がある場合
において窒素原子上の置換基として、置換基群ｂから選
択される基。

【００６６】これらのうち、好適な化合物としては、以
下の化合物を挙げることができる。（３１）Ｒ¹及び
Ｒ²が、同一又は異なって、アリール基、ヘテロアリー
ル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換
されたアリール基である化合物、（３２）Ｒ¹及びＲ
²が、同一又は異なって、アリール基又は置換基群ａか
ら選択される基で１乃至３個置換されたアリール基であ
る化合物、（３３）Ｒ¹及びＲ²が、同一又は異なっ
て、アリール基、又は、１乃至３個置換されたアリール
基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ
ゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選択され
る基である。）である化合物、（３４）Ｒ¹及びＲ²
が、同一又は異なって、アリール基、又は、ハロゲン原
子で１個置換されたアリール基である化合物、（３５）
Ｒ¹及びＲ²が、同一に、ハロゲン原子で１個置換さ
れたアリール基である化合物、（３６）Ｘが、酸素原
子、硫黄原子又は式−ＮＨ−を有する基である化合物、
（３７）Ｘが、酸素原子である化合物、（３８）Ｙ
が、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン基である化合物、（３９）Ｙ
が、Ｃ₁−Ｃ₅アルキレン基である化合物、（４０）Ｙ
が、Ｃ₂−Ｃ₃アルキレン基である化合物、（４１）Ｙ
が、エチレン基である化合物、（４２）Ｌ¹が、式−
Ｃ（Ｒ^3a）（Ｒ^4a）−を有する基（式中、Ｒ^3aは、アリ
ール基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択される
基で１乃至３個置換されたアリール基、又は、置換基群
ａから選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリ
ール基であり、Ｒ^4aは、式−Ｄ−Ｅ−Ｒ⁶を有する基で
ある。）である化合物、（４３）Ｒ^3aが、アリール基
又はヘテロアリール基である化合物、（４４）Ｒ
^3aが、フェニル基又はピリジル基である化合物、（４
５）Ｒ^3aが、ピリジル基である化合物、（４６）Ｄ
及びＥが、単結合である化合物、（４７）Ｒ⁶が、式
−ＣＯ−Ｒ^5aを有する基である化合物、（４８）Ｒ^5a
が、アミン残基である化合物、（４９）Ｒ^5aが、アミ
ノ基である化合物、（５０）Ｌ¹は、式−Ｃ（Ｒ^3a）
（Ｒ^4a）−を有する基（式中、Ｒ^3a水素原子であり、Ｒ
^4aは、式−Ｄ−Ｅ−Ｒ⁶を有する基である。）である化
合物、（５１）Ｄが、式−Ｃ（Ｒ⁷）Ｈ−を有する基
である化合物、（５２）Ｒ⁷が、シアノ基又は低級ア
ルキル基である化合物、（５３）Ｅが、単結合である
化合物、（５４）Ｒ⁶が、式−ＣＯ−Ｒ^5aを有する基
である化合物、（５５）Ｒ^5aが、低級アルコキシ基で
ある化合物、（５６）Ｌ¹が、式−Ｃ（Ｒ^3a）
（Ｒ^4a）−を有する基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になっ
て、それらが結合している炭素原子を含めて形成する、
５乃至８員飽和複素環又は置換基群ｃから選択される基
で１乃至３個置換された５乃至８員飽和複素環である化
合物、（５７）Ｌ¹が、５乃至６員飽和複素環又は置
換基群ｃから選択される基で１乃至３個置換された５乃
至６員飽和複素環である化合物、（５８）Ｌ¹が、置
換基群ｃから選択される基で１乃至３個置換された５乃
至６員飽和複素環である化合物、（５９）Ｌ¹が、オ
キソ基で１個置換され、更に置換基群ｃから選択される
基で１乃至２個置換されてもよい５乃至６員飽和複素環
である化合物、（６０）Ｌ¹が、下記式（Ｌ−１）

【００６７】

【化３０】（式中、Ｇ及びＪは、同一又は異なって、酸素原子、硫
黄原子又は式−ＮＲ−を有する基である。）を有する基
である化合物、（６１）Ｇが酸素原子又は硫黄原子で
あり、Ｊが−ＮＨ−を有する基である化合物、（６２）
Ｌ¹が、式−Ｃ（Ｒ^3a）（Ｒ^4a）−を有する基であ
り、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している炭
素原子を含めて形成する、３乃至１０員飽和炭素環又は
置換基群ａ及びｃから選択される基で１乃至３個置換さ
れた３乃至１０員飽和炭素環である化合物、（６３）
Ｌ¹が、５乃至６員飽和炭素環又は置換基群ａ及びｃか
ら選択される基で１乃至３個置換された５乃至６員飽和
炭素環である化合物、（６４）Ｌ¹が、ベンゼン環と
縮合した５乃至６員飽和炭素環（該５乃至６員飽和炭素
環は、置換基としてオキソ基又は水酸基を有する。）で
ある化合物、（６５）Ｌ¹が、２−ヒドロキシインダ
ン又は２−オキソインダン基である化合物、（６６）
Ｌ¹が、式−Ｎ（Ｒ^4b）−を有する基である化合物、
（６７）Ｒ^4bが、式−Ｄ−Ｅ−Ｒ⁶を有する基（式
中、Ｄが、単結合である。）である化合物、（６８）
Ｅが、単結合である化合物、（６９）Ｒ⁶が、式−Ｃ
Ｏ−Ｒ^5aを有する基である化合物、（７０）Ｒ⁶は、
低級アルコキシカルボニル基である化合物、（７１）
Ｌ¹が、式−Ｃ（Ｒ^4c）−を有する基である化合物、
（７２）Ｒ⁷が、シアノ基又は低級アルキル基である
化合物、（７３）Ｅが、単結合である化合物、（７
４）Ｒ⁶が、式−ＣＯ−Ｒ^5aを有する基である化合
物、（７５）Ｒ^5aが、低級アルコキシ基である化合
物、（７６）下記より選択されるいずれか１つの化合
物、1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4
-フェニルピペリジン-4-カルボン酸アミド、1-[2-ビス
(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-フェニルピペ
リジン-4-カルボン酸モルホリンアミド、1-[2-ビス(4
-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-(4-クロロベン
ジル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、1-[2
-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-[1-(4-
フルオロベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-
ヒドロキシピペリジン、1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カル
ボン酸アミド、8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン、8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシプロピ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8
-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-3-フェ
ニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、
8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-3-ベ
ンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン、8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1
-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-ビ
ス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-3-フェニル-1
-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-ビ
ス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-フェニル-
1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン、1-[2-ビス
(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ[2,3-ジヒ
ドロベンゾチオフェン-3,4'-ピペリジン]-1-オキシド、
1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]、1-[2-ビ
ス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]-2-オキシド、1-
[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン)-1,4'-ピペリ
ジン]、1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[(インダン)-1,4'-ピペリジン]、1-[2-ビス(4
-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ[(インダン-
1-オン)-3,4'-ピペリジン]、1-[2-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メトキシエチル]スピロ[(2-ヒドロキシ)インダン-
1,4'-ピペリジン]、2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)
メトキシエチル]-ピペリジン-4-イル]プロピオン酸エチ
ルエステル、1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-ピペリジン-4-イリデン]-プロピオン酸メチル
エステル、1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルアミド、1-[2-
ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]ピペリジン-
4-イリデン酢酸メチル、1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]-4-エトキシカルボニルピペラジ
ン、1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]ス
ピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]-2,2-
ジオキシド、1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン]、及び8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシエチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン（７７）ＩＬ−４の産生を促進することを特徴とす
る、（３０）乃至（７６）に記載の化合物、（７８）
ＩＬ−１０の産生を促進することを特徴とする、（３
０）乃至（７６）に記載の化合物を挙げることができ
る。

【００６８】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ⁵、Ｒ
^5a及び置換基群ｂの定義における「アリール基」及び
「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換された
アリール基」のアリール部分は、例えば、フェニル、イ
ンデニル、ナフチルのような炭素数６乃至１０個の芳香
族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニル基
である。

【００６９】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ⁵及び
Ｒ^5aの定義における「ヘテロアリール基」及び「置換基
群ａから選択される基で１乃至３個置換されたヘテロア
リール基」のヘテロアリール部分は、例えば、フリル、
チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルの
ような芳香族複素環基であり、更に上記ヘテロアリール
基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していても
よく、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニルのような基を挙
げることができる。そのようなヘテロアリール基におい
て、好適には５乃至６員芳香族複素環基であり、更に好
適にはピリジル又はピラジニル基であり、最も好適には
２−ピリジル基である。

【００７０】上記式中、Ｙ及びＥの定義における「Ｃ₁
−Ｃ₈アルキレン基」は、例えば、メチレン、メチルメ
チレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、１−メ
チルエチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレ
ン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレ
ン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレ
ン、ペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−
メチルテトラメチレン、３−メチルテトラメチレン、４
−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルトリメチレ
ン、２，２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチル
トリメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルペンタメチ
レン、２−メチルペンタメチレン、３−メチルペンタメ
チレン、４−メチルペンタメチレン、５−メチルペンタ
メチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、２，２−
ジメチルテトラメチレン、３，３−ジメチルテトラメチ
レン、４，４−ジメチルテトラメチレン、ヘプタメチレ
ン、１−メチルヘキサメチレン、２−メチルヘキサメチ
レン、５−メチルヘキサメチレン、３−エチルペンタメ
チレン、オクタメチレン、２−メチルヘプタメチレン、
５−メチルヘプタメチレン、２−エチルヘキサメチレ
ン、２−エチル−３−メチルペンタメチレン、３−エチ
ル−２−メチルペンタメチレン基のような炭素数１乃至
８個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、Ｙにおい
て、好適にはＣ₁−Ｃ₅アルキレン基であり、更に好適に
はＣ₂−Ｃ₃アルキレン基であり、最も好適にはエチレン
基であり、Ｅにおいて、好適にはＣ₁−Ｃ₄アルキレン基
であり、更に好適にはＣ₁−Ｃ₂アルキレン基であり、最
も好適にはメチレン基である。

【００７１】上記式中、Ｙの定義における「Ｃ₂−Ｃ₈ア
ルケニレン基」は、例えば、エテニレン、２−プロペニ
レン、１−メチル−２−プロペニレン、２−メチル−２
−プロペニレン、２−エチル−２−プロペニレン、２−
ブテニレン、１−メチル−２−ブテニレン、２−メチル
−２−ブテニレン、１−エチル−２−ブテニレン、３−
ブテニレン、１−メチル−３−ブテニレン、２−メチル
−３−ブテニレン、１−エチル−３−ブテニレン、２−
ペンテニレン、１−メチル−２−ペンテニレン、２−メ
チル−２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、１−メチ
ル−３−ペンテニレン、２−メチル−３−ペンテニレ
ン、４−ペンテニレン、１−メチル−４−ペンテニレ
ン、２−メチル−４−ペンテニレン、２−ヘキセニレ
ン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、５−ヘキセ
ニレン、９−ヘキサデセニレン基のような炭素数２乃至
８個の直鎖又は分枝鎖アルケニレン基であり、好適には
Ｃ₁−Ｃ₅アルケニレン基であり、更に好適にはＣ₂−Ｃ₃
アルケニレン基であり、最も好適にはエテニレン基であ
る。

【００７２】上記式中、Ｒ⁵及びＲ^5a定義における「ア
ミン残基」は、例えば、アミノ基；メチルアミノ、エチ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ
ブチルアミノのような「低級アルキル基」が１又は２個
置換したアミノ基；シクロペンチルアミノ、シクロヘキ
シルアミノ、ジシクロペンチルアミノ、ジシクロヘキシ
ルアミノのような「炭素数５乃至７個のシクロアルキル
基」が１又は２個置換したアミノ基；ピロリジノ、ピペ
リジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノのような窒素原子を環内に有する飽
和環状アミン残基；アニリノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メ
チルアニリノ、Ｎ−メチルベンジルアミノのような、窒
素原子が「低級アルキル基」で置換されていてもよいア
リール若しくはアラルキルアミノ基；ピリジルアミノ、
Ｎ−メチルピリジルアミノ、Ｎ−エチルピリジルアミノ
のような窒素原子が「低級アルキル基」で置換されてい
てもよいヘテロアリールアミノ基等の窒素原子で結合す
るアミン残基を挙げることができ、好適には、アミノ
基；「低級アルキル基」が１又は２個置換したアミノ
基；ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチル
ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノのような窒素
原子を環内に有する飽和環状アミン残基及びアニリノ、
ベンジルアミノ、Ｎ−メチルアニリノ、Ｎ−メチルベン
ジルアミノのような、窒素原子が「低級アルキル基」で
置換されていてもよいアリール若しくはアラルキルアミ
ノ基；であり、最も好適にはアミノ基である。

【００７３】上記式中、Ｒ^3a及びＲ^4aが一緒になってそ
れらが結合している炭素原子を含めて形成する「５乃至
８員飽和複素環」及び「置換基群ｃから選択される基で
１乃至３個置換された５乃至８員飽和複素環」の５乃至
８員飽和複素環部分は、硫黄原子、酸素原子及び／又は
窒素原子を１乃至３個含む５乃至８員飽和複素環であ
る。このような５乃至８員飽和複素環としては、例え
ば、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソ
キサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニルのよ
うな基を挙げることができ、更に上記５乃至８員飽和複
素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環してい
てもよい。そのような５乃至８員飽和複素環において、
好適には５乃至６員飽和複素環基である。

【００７４】上記式中、Ｒ³及びＲ⁴が一緒になってそれ
らが結合している炭素原子を含めて形成する「５乃至８
員飽和複素環」及び「置換基群ｃから選択される基で１
乃至３個置換された５乃至８員飽和複素環」の５乃至８
員飽和複素環部分は、テトラヒドロフラン、イミダゾリ
ジン又はジオキセパンを除く他、上記Ｒ^3a及びＲ^4aが一
緒になってそれらが結合している炭素原子を含めて形成
する「５乃至８員飽和複素環」及び「置換基群ｃから選
択される基で１乃至３個置換された５乃至８員飽和複素
環」の５乃至８員飽和複素環部分と同意義を示す。

【００７５】上記式中、Ｒ³及びＲ⁴、又は、Ｒ^3a及びＲ
^4aが一緒になってそれらが結合している炭素原子を含め
て形成する「３乃至１０員飽和炭素環」及び「置換基群
ａ及びｃから選択される基で１乃至３個置換された３乃
至１０員飽和炭素環」の３乃至１０員飽和炭素環部分
は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニ
ル、アダマンチル、インダニルのような基を挙げること
ができ、ベンゼン環のようなの他の環式基と縮環してい
てもよい。そのような３乃至１０員飽和炭素環として
は、好適には、ベンゼン環と縮環してもよい５乃至６員
飽和環状炭化水素基であり、最も好適にはインダニル基
である。

【００７６】上記式中、置換基群ａの定義における「ハ
ロゲン原子」は、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり、
好適には、弗素原子又は塩素原子であり、最も好適には
弗素原子である。

【００７７】上記式中、Ｒ^5a、置換基群ａ及びｂの定義
における「低級アルキル基」及び「置換基群ａから選択
される基で１乃至３個置換された低級アルキル基」の低
級アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチ
ル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イ
ソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチ
ル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３
−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−
ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジ
メチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブ
チル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アル
キル基であり、好適にはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、更
に好適にはＣ₁−Ｃ₂アルキル基であり、最も好適にはメ
チル基である。

【００７８】上記式中、置換基群ａの定義における「ハ
ロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」に
ハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジク
ロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロ
エチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フ
ルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピ
ル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２
−ジブロモエチルであり、好適にはＣ₁−Ｃ₄ハロゲノア
ルキル基であり、更に好適にはＣ₁−Ｃ₂ハロゲノアルキ
ル基であり、最も好適にはトリフルオロメチル基であ
る。

【００７９】上記式中、Ｒ^5a及び置換基群ａの定義にお
ける「低級アルコキシ基」は、前記「低級アルキル基」
が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、
イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキ
シ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチ
ルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチ
ルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメ
チルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジ
メチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ基のような
炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であ
り、好適にはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基であり、更に好適に
はＣ₁−Ｃ₂アルコキシ基であり、最も好適にはメトキシ
基である。

【００８０】上記式中、置換基群ａの定義における「低
級アルコキシカルボニル基」は、前記「低級アルコキシ
基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、
イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボ
ニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチル
ペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニ
ル、３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジ
メチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシ
カルボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、
１，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，３−ジメチ
ルブトキシカルボニル基であり、好適にはＣ₁−Ｃ₄アル
コキシカルボニル基であり、更に好適にはＣ₁−Ｃ₂アル
コキシカルボニル基であり、最も好適にはメトキシカル
ボニル基である。

【００８１】上記式中、置換基群ａ及びｂの定義におけ
る「低級脂肪族アシル基」は、水素原子又は飽和若しく
は不飽和の鎖状炭化水素基がカルボニル基に結合した基
を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピ
バロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイ
ル、クロトノイル基であり、好適には、アセチル又はプ
ロピオニル基であり、最も好適にはアセチル基である。

【００８２】上記式中、Ｒ⁶及び置換基群ａの定義にお
ける「低級脂肪族アシルアミノ基」は、上記「低級脂肪
族アシル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、
ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルア
ミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサ
ノイルアミノ、アクリロイルアミノ、メタクリロイルア
ミノ、クロトノイルアミノ基であり、好適には、アセチ
ルアミノ又はプロピオニルアミノ基であり、最も好適に
はアセチルアミノ基である。

【００８３】上記式中、置換基群ｂの定義における「ア
ラルキル基」及び「置換基群ａから選択される基で１乃
至３個置換されたアラルキル基」のアラルキル部分は、
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、
インデニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチル
エチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、
２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナ
フチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチル
プロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、
３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチ
ルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、
４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェ
ニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペ
ンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチ
ル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４
−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェ
ニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘ
キシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシ
ル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２
−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフ
チルヘキシル、５−ナフチルヘキシル又は６−ナフチル
ヘキシル基のようなＣ₇−Ｃ₁₆アラルキル基であり、好
適にはベンジル基である。

【００８４】上記式中、置換基群ｂの定義における「低
級アルキルスルホニル基」は、上記「低級アルキル基」
がスルホニル基に結合した基を示し、例えば、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチル
スルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホ
ニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、
２−メチルブチルスルホニル、ネオペンチルスルホニ
ル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニ
ル、イソヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスル
ホニル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペ
ンチルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、
３，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチル
ブチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニ
ル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメ
チルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホ
ニル、２−エチルブチルスルホニル基であり、好適には
Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル基であり、更に好適にはＣ
₁−Ｃ₂アルキルスルホニル基であり、最も好適にはメチ
ルスルホニル基である。

【００８５】上記式中、Ｒ⁶の定義における「芳香族ア
シルアミノ」は、前記アリール基がカルボニルアミノ基
に結合した基を示し、例えば、ベンゾイルアミノ、１−
インダンカルボニルアミノ、２−インダンカルボニルア
ミノ、１−若しくは２−ナフトイルアミノ基であり、好
適には、ベンゾイルアミノ基である。

【００８６】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ⁵、Ｒ
^5a及び置換基群ｂの定義における「置換基群ａから選択
される基で１乃至３個置換されたアリール基」の具体例
としては、例えば、２−，３−若しくは４−フルオロフ
ェニル、２−，３−若しくは４−クロロフェニル、２
−，３−若しくは４−ブロモフェニル、２−，３−若し
くは４−ヨードフェニル、２−，３−若しくは４−メチ
ルフェニル、２−，３−若しくは４−エチルフェニル、
２−，３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル、
２−，３−若しくは４−メトキシフェニル、２−，３−
若しくは４−エトキシフェニル、２−，３−若しくは４
−メトキシカルボニルフェニル、２−，３−若しくは４
−エトキシカルボニルフェニル、２−，３−若しくは４
−カルボキシフェニル、２−，３−若しくは４−ヒドロ
キシフェニル、２−，３−若しくは４−ホルミルフェニ
ル、２−，３−若しくは４−アセチルフェニル、２−，
３−若しくは４−プロピオニルフェニル、２−，３−若
しくは４−ホルミルアミノフェニル、２−，３−若しく
は４−アセチルアミノフェニル、２−，３−若しくは４
−プロピオニルアミノフェニル、２−，３−若しくは４
−アミノフェニル、２−，３−若しくは４−シアノフェ
ニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロ
フェニル、３，４−ジブロモフェニル、２，３−ジメト
キシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−
ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニ
ル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メチル
−２−メトキシフェニル、６−フルオロ−４−メチル−
２−メトキシフェニル、５−フルオロインデン−３−イ
ル、５−フルオロインデン−３−イル、５−メチルイン
デン−３−イル、５−メトキシインデン−３−イル、５
−フルオロインデン−２−イル、５−クロロインデン−
２−イル、５−メチルインデン−２−イル、５−メトキ
シインデン−２−イル、５−フルオロナフタレン−２−
イル、５−フルオロナフタレン−２−イル、５−メチル
ナフタレン−２−イル、５−メトキシナフタレン−２−
イル、５−フルオロナフタレン−１−イル、５−フルオ
ロナフタレン−１−イル、５−メチルナフタレン−１−
イル、５−メトキシナフタレン−１−イル、５−ヒドロ
キシインデン−３−イル、５−ヒドロキシナフタレン−
２−イル、５−ヒドロキシナフタレン−１−イル基であ
り、好適には、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選択される
基で１乃至３個置換されたアリール基あり、更に好適に
は、ハロゲン原子で１個置換されたアリール基であり、
より好適には、弗素原子又は塩素原子で置換されたフェ
ニル基であり、最も好適には、４−フルオロフェニル基
である。

【００８７】上記式中、Ｒ³及びＲ⁴、又は、Ｒ^3a及びＲ
^4aが一緒になってそれらが結合している炭素原子を含め
て形成する「置換基群ｃから選択される基で１乃至３個
置換された５乃至８員飽和複素環」としては、好適に
は、置換基群ｃから選択された基で１乃至３個置換され
た５乃至６員飽和複素環であり、更に好適には、オキソ
基で１個置換され、更に置換基群ｃから選択された基で
１乃至２個置換されてもよい５乃至６員飽和複素環であ
り、より好適には、下記式（Ｌ−１）

【００８８】

【化３１】（上記式中、Ｇ及びＪは、同一又は異なって、酸素原
子、硫黄原子又は式−ＮＲ−を有する基である。但し、
Ｇ及びＪは、同一に式−ＮＲ−を有する基を示さな
い。）を有する基であり、最も好適には、上記式中、Ｇ
が酸素原子又は硫黄原子であり、Ｊが−ＮＨ−を有する
基である基である。

【００８９】上記式中、Ｒ³及びＲ⁴、又は、Ｒ^3a及びＲ
^4aが一緒になってそれらが結合している炭素原子を含め
て形成する「置換基群ａ及びｃから選択される基で１乃
至３個置換された３乃至１０員飽和炭素環」としては、
好適には、置換基群ａ及びｃから選択される基で１乃至
３個置換された５乃至６員飽和炭素環であり、更に好適
には、ベンゼン環と縮合した５乃至６員飽和炭素環（該
５乃至６員飽和炭素環は、置換基としてオキソ基又は水
酸基を有する。）であり、最も好適には、２−ヒドロキ
シインダン又は２−オキソインダン基である。

【００９０】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、アミノ基のような塩基
性の基を有する場合には酸と反応させることにより、
又、カルボキシ基のような酸性基を有する場合には塩基
と反応させることにより、塩にすることができるので、
その塩を示す。

【００９１】塩基性基に基づく塩としては、好適には、
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸
塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マ
レイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン
塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることがで
き、最も好適には有機酸塩を挙げることができる。

【００９２】一方、酸性基に基づく塩としては、好適に
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属
塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジ
ン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル
ニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のような
アミノ酸塩を挙げることができる。

【００９３】本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）を有す
る化合物は、その分子内に不斉炭素原子が存在するの
で、種々の異性体を有する。本発明の化合物において
は、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がす
べて単一の式、即ち一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示され
ている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれら
の異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものであ
る。

【００９４】本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）を有す
る化合物は、大気中に放置したり、又は、再結晶をする
ことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物
となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含さ
れる。

【００９５】上記における「エステル」とは、本発明の
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、エステルにすることがで
きるので、そのエステルをいい、そのようなエステルと
しては、「水酸基のエステル」及び「カルボキシ基のエ
ステル」を挙げることができ、各々のエステル残基が
「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物
学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをい
う。

【００９６】「一般的保護基」とは、加水素分解、加水
分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基をいう。

【００９７】「水酸基のエステル」に斯かる「一般的保
護基」としては、好適には、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピ
バロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノ
ナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メ
チルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジ
メチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、
トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイ
ル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、
１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチル
テトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘ
キサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタ
デカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイ
コサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ
アセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メ
トキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル
基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、
クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル
−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基
等の「低級脂肪族アシル基」（好適には、炭素数１乃至
６個の低級脂肪族アシル基である。）；ベンゾイル、α
−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボ
ニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイル
のようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６
−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級
アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのよ
うな低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニト
ロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化
アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベ
ンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ル
カルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−
ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキ
ルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等
の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−
２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、
４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒ
ドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル
又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラ
ン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのよ
うな「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラ
ニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシ
リル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキ
ルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチ
ルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジ
イソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で
置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル
基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル
のような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチ
ル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス
（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級ア
ルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エト
キシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低
級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチ
ルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチル
ジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃
至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−
メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、
３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニト
ロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジ
ル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような
低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シ
アノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル
基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのよ
うな「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキ
シカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２
−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコ
キシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい
「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ
る。

【００９８】「カルボキシ基のエステル」に斯かる「一
般的保護基」としては、好適には、前記「低級アルキル
基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１
−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メ
チル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−
エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３
−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−
３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−
メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２
−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチ
ル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル１−
ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘ
キセニル、５−ヘキセニルのような低級アルケニル基；
エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニ
ル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プ
ロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、
２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニ
ル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メ
チル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−
ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル
−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−
ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチ
ニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−
ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘ
キシニル、５−ヘキシニルのような低級アルキニル基；
前記「ハロゲノ低級アルキル」；２−ヒドロキシエチ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプ
ロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシ
ブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」；アセチ
ルメチルのような「低級脂肪族アシル」−「低級アルキ
ル基」；前記「アラルキル基」；前記「シリル基」を挙
げることができる。

【００９９】「生体内で加水分解のような生物学的方法
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生
成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、
その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬
理学的に許容される塩を検出できることにより決定で
き、「水酸基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解
のような生物学的方法により開裂し得る保護基」として
は、好適には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメ
チル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシ
エチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキ
シエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイル
オキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバ
レリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、
１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピ
ル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオ
キシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バ
レリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピ
ル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシ
ブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリル
オキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセ
トキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１
−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペン
チル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１−
（「低級脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」、
シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシ
ルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボ
ニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキ
シエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピ
ル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１
−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロ
ヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−（「シク
ロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、
ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香族アシ
ル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシルオキ
シ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメ
チル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカ
ルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキ
シメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブト
キシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニ
ルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシ
ル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）
プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニル
オキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロ
ピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１
−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブト
キシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシ
カルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカ
ルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオ
キシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチ
ル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブ
トキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシ
カルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニル
オキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのよう
な（低級アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；
（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、
〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−フル
オロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフェニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、
（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオ
キソジオキソレニルメチル基；等の「カルボニルオキシ
低級アルキル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、
ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：前記
「低級脂肪族アシル基」：前記「芳香族アシル基」：
「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「燐酸エステル
塩残基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」：カルバ
モイル基：１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカ
ルバモイル基：及び、ピバロイルオキシメチルオキシカ
ルボニルのような「１−（アシルオキシ）アルキルオキ
シカルボニル基」を挙げることができ、好適には、「カ
ルボニルオキシアルキル基」である。

【０１００】一方、「カルボキシ基のエステル」に斯か
る「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂
し得る保護基」としては、好適には、メトキシエチル、
１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチ
ル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メト
キシエチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、
イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブト
キシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、２
−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低
級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのよう
な「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２
−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキ
シ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アル
キル基等の「アルコキシアルキル基」；メトキシカルボ
ニルメチルのような「「低級アルコキシ」カルボニル
「低級アルキル基」」；シアノメチル、２−シアノエチ
ルのような「シアノ「低級アルキル基」；メチルチオメ
チル、エチルチオメチルのような「「低級アルキル」チ
オメチル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチ
ルのような「「アリール」チオメチル基」；２−メタン
スルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニル
エチルのような「ハロゲンで置換されていてもよい「低
級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」」；２−ベ
ンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチ
ルのような「「アリール」スルホニル「低級アルキル
基」」；前記「１−（アシルオキシ）「低級アルキル
基」」；前記「フタリジル基」；前記「アリール基」；
前記「低級アルキル基」；カルボキシメチルのような
「カルボキシアルキル基」；及びフェニルアラニンのよ
うな「アミノ酸のアミド形成残基」を挙げることができ
る。

【０１０１】「その他の誘導体」とは、本発明の化合物
（Ｉ）又は（ＩＩ）が、アミノ基及び／又はカルボキシ
基を有する場合、上記「薬理上許容される塩」及び上記
「そのエステル」以外の誘導体にすることができるの
で、その誘導体を示す。そのような誘導体としては、例
えばアミド誘導体を挙げることができる。

【０１０２】本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）を有す
る化合物の具体例としては、例えば、下記表１に記載の
化合物を挙げることが、本発明は、これらの化合物に限
定されるものではない。なお、表１の化合物は、構造式
（ＩＩ−１）を有する。

【０１０３】表１中、Ｍの置換基は、下記の基を示す。

【０１０４】

【化３２】

【０１０５】

【化３３】

【０１０６】

【化３４】

【０１０７】

【化３５】更に表中の略号は下記の通りである。Ａｃ：アセチル基Ｂｚ：ベンジル基Ｅｔ：エチル基Ｍｅ：メチル基Ｐｈ：フェニル基。

【０１０８】

【表１】

【０１０９】

【化３６】 Compd. R¹ R² X Y M No. 置換基No. 1 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 2 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (1) 3 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (2) 4 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (3) 5 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 6 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 7 Ph Ph -O- -(CH₂)₄- (15) 8 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (16) 9 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (17) 10 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 11 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (18) 12 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (19) 13 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (20) 14 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 15 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (21) 16 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (22) 17 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (23) 18 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 19 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 20 Ph Ph -O- -(CH₂)₄- (30) 21 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (31) 22 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 23 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (32) 24 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 25 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (33) 26 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (34) 27 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (35) 28 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 29 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (36) 30 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (37) 31 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (38) 32 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (59) 33 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (73) 34 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 35 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (74) 36 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (75) 37 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 38 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (1) 39 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (1) 40 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (2) 41 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (2) 42 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (3) 43 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (3) 44 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (4) 45 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (5) 46 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (6) 47 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 48 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 49 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (15) 50 2-F-Ph 2-F-Ph -S- -(CH₂)₂- (15) 51 2-F-Ph 2-F-Ph -NH- -(CH₂)₂- (15) 52 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (16) 53 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (16) 54 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (17) 55 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (17) 56 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 57 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (18) 58 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (18) 59 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (19) 60 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (19) 61 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (20) 62 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (20) 63 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 64 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (21) 65 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (21) 66 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (22) 67 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (22) 68 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (23) 69 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (23) 70 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (24) 71 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 72 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 73 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (30) 74 2-F-Ph 2-F-Ph -S- -(CH₂)₂- (30) 75 2-F-Ph 2-F-Ph -NH- -(CH₂)₂- (30) 76 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (31) 77 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (31) 78 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 79 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (32) 80 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (32) 81 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 82 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (33) 83 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (33) 84 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (34) 85 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (34) 86 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (35) 87 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (35) 88 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 89 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (36) 90 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (36) 91 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (37) 92 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (37) 93 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (38) 94 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (38) 95 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (40) 96 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (42) 97 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (55) 98 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (56) 99 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (57) 100 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (58) 101 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (59) 102 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (59) 103 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (60) 104 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (73) 105 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (73) 106 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 107 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (74) 108 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (74) 109 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (75) 110 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (75) 111 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (78) 112 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 113 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (1) 114 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (1) 115 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (2) 116 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (2) 117 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (3) 118 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (3) 119 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (4) 120 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (5) 121 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (6) 122 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 123 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 124 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (15) 125 3-F-Ph 3-F-Ph -S- -(CH₂)₂- (15) 126 3-F-Ph 3-F-Ph -NH- -(CH₂)₂- (15) 127 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (16) 128 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (16) 129 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (17) 130 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (17) 131 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 132 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (18) 133 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (18) 134 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (19) 135 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (19) 136 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (20) 137 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (20) 138 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 139 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (21) 140 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (21) 141 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (22) 142 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (22) 143 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (23) 144 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (23) 145 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (24) 146 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 147 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 148 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (30) 149 3-F-Ph 3-F-Ph -S- -(CH₂)₂- (30) 150 3-F-Ph 3-F-Ph -NH- 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4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (3) 776 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (3) 777 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (4) 778 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (5) 779 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (6) 780 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 781 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 782 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (15) 783 4-Br-Ph 4-Br-Ph -S- -(CH₂)₂- (15) 784 4-Br-Ph 4-Br-Ph -NH- -(CH₂)₂- (15) 785 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (16) 786 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (16) 787 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (17) 788 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (17) 789 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 790 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (18) 791 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (18) 792 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (19) 793 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (19) 794 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (20) 795 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (20) 796 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 797 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (21) 798 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (21) 799 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (22) 800 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (22) 801 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (23) 802 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (23) 803 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (24) 804 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 805 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 806 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (30) 807 4-Br-Ph 4-Br-Ph -S- -(CH₂)₂- (30) 808 4-Br-Ph 4-Br-Ph -NH- -(CH₂)₂- (30) 809 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (31) 810 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (31) 811 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 812 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (32) 813 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (32) 814 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 815 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (33) 816 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (33) 817 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (34) 818 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (34) 819 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (35) 820 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (35) 821 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 822 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (36) 823 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (36) 824 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (37) 825 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (37) 826 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (38) 827 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (38) 828 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (40) 829 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (42) 830 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (55) 831 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (56) 832 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (57) 833 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (58) 834 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (59) 835 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (59) 836 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (60) 837 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (73) 838 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (73) 839 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 840 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (74) 841 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (74) 842 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (75) 843 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (75) 844 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (78) 845 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 846 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 847 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 848 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 849 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 850 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 851 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 852 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 853 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 854 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 855 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 856 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 857 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 858 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 859 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 860 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 861 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 862 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 863 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 864 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 865 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 866 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 867 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 868 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (1) 869 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (2) 870 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (3) 871 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 872 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 873 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₄- (15) 874 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (16) 875 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (17) 876 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 877 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (18) 878 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (19) 879 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (20) 880 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 881 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (21) 882 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (22) 883 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (23) 884 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 885 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 886 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₄- (30) 887 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (31) 888 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 889 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (32) 890 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 891 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (33) 892 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (34) 893 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (35) 894 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 895 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (36) 896 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (37) 897 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (38) 898 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (59) 899 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (73) 900 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 901 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (74) 902 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (75) 903 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 904 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 905 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 906 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 907 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 908 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 909 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 910 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 911 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 912 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 913 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 914 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 915 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 916 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 917 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 918 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 919 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 920 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 921 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 922 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 923 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 924 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 925 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 926 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (1) 927 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (2) 928 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (3) 929 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 930 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 931 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₄- (15) 932 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (16) 933 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (17) 934 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 935 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (18) 936 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (19) 937 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (20) 938 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 939 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (21) 940 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (22) 941 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (23) 942 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 943 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 944 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₄- (30) 945 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (31) 946 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 947 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (32) 948 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 949 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (33) 950 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (34) 951 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (35) 952 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 953 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (36) 954 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (37) 955 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (38) 956 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (59) 957 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (73) 958 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 959 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (74) 960 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (75) 。

【０１１０】上記表中、好適な化合物としては、化合物番号：188-214，231-357，377-398，481，482，5
77-593，602-676，688-699，及び746を挙げることがで
き、更に好適な化合物としては、化合物番号：188-191，196-198，201-203，206-214，23
1-236，245-247，250-252，255-259，264-266，269-27
1，274-278，283-285，288-290，293-312，321-325，33
0-334，339-343，348-350，353-355，377-398，481，48
2，及び648を挙げることができ、より好適な化合物とし
ては、化合物番号：188，196，201，206，209，212，215，21
7，219，221，223，225，227，229，232，245，250，25
6，264，269，275，283，288，293，296，298，300，30
3，305，308，322，331，340，348，353，359，367，37
2，377，379，382，384，387，389，391，393，395，39
7，399，401，403，405，407，409，411，414，417，42
0，423，428，431，433，435，437，439，441，443，44
5，447，449，451，453，455，461，469，474，476，47
8，481，483，485，488，491，495，498及び502を挙げ
ることができ、最も好適な化合物としては、化合物番号188：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸アミ
ド、化合物番号212：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸モル
ホリンアミド、化合物番号232：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸ア
ミド、化合物番号308：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン、化合物番号309：8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シプロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2
-オン、化合物番号322：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、化合物番号331：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、化合物番号340：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン、化合物番号348：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-3-フェニル-1-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン、化合物番号379：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-
ピペリジン]-1-オキシド、化合物番号382：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペ
リジン]、化合物番号384：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペ
リジン]-2-オキシド、化合物番号389：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オ
ン)-1,4'-ピペリジン]、化合物番号393：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(インダン)-1,4'-ピペリジン]、化合物番号395：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(インダン-1-オン)-3,4'-ピペリジ
ン]、化合物番号397：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-ピペリ
ジン]、化合物番号481：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペ
リジン]-2,2-ジオキシド、及び化合物番号648：8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシ
エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ンを挙げることができる。

【０１１１】また、上記表中、ＴＨ１選択的免疫抑制剤
として好適な化合物としては、化合物番号：188-504及び577-747を挙げることができ、
更に好適な化合物としては、化合物番号：188-191，196-198，201-203，206-236，24
5-247，250-252，255-259，264-266，269-271，274-27
8，283-285，288-290，293-312，321-325，330-334，33
9-343，348-350，353-355，358-362，367-369，372-37
4，377-425，428-457，460-464，469-471及び474-504を
挙げることができ、より好適な化合物としては、化合物番号：188，196，201，206，209，212，215，21
7，219，221，223，225，227，229，232，245，250，25
6，264，269，275，283，288，293，296，298，300，30
3，305，308，322，331，340，348，353，359，367，37
2，377，379，382，384，387，389，391，393，395，39
7，399，401，403，405，407，409，411，414，417，42
0，423，428，431，433，435，437，439，441，443，44
5，447，449，451，453，455，461，469，474，476，47
8，481，483，485，488，491，495，498及び502を挙げ
ることができ、最も好適な化合物としては、化合物番号188：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸アミ
ド、化合物番号212：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸モル
ホリンアミド、化合物番号219：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボ
ン酸メチルエステル、化合物番号229：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ベンゾイミ
ダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン、化合物番号232：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸ア
ミド、化合物番号308：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン、化合物番号309：8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シプロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2
-オン、化合物番号322：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、化合物番号331：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、化合物番号340：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン、化合物番号348：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-3-フェニル-1-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン、化合物番号367：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ
ン-4-オン、化合物番号379：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-
ピペリジン]-1-オキシド、化合物番号382：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペ
リジン]、化合物番号384：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペ
リジン]-2-オキシド、化合物番号389：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オ
ン)-1,4'-ピペリジン]、化合物番号393：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(インダン)-1,4'-ピペリジン]、化合物番号395：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(インダン-1-オン)-3,4'-ピペリジ
ン]、化合物番号397：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-ピペリ
ジン]、化合物番号417：2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メ
トキシエチル]-ピペリジン-4-イル]プロピオン酸エチル
エステル、化合物番号423：2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メ
トキシエチル]-ピペリジン-4-イル]-2-シアノ酢酸メチ
ルエステル、化合物番号441：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルアミド、化合物番号461：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-ピペリジン-4-イリデン]-プロピオン酸メチ
ルエステル、化合物番号478：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-エトキシカルボニルピペラジン、化合物番号481：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペ
リジン]-2,2-ジオキシド、化合物番号483：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン]、及び化合物番号648：8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシ
エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ンを挙げることができる。

【０１１２】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（ＩＩ）を有する
化合物は、以下に記載する方法に従って製造することが
できる。また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物に
おいても、一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方
法と同様な方法で製造することができる。

【０１１３】Ａ法は、化合物（ＩＩ）を製造する方法で
ある。

【０１１４】

【化３７】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ及びＬ₁は、前述したも
のと同意義を示し、Ｒ¹ ^a、Ｒ^2a及びＬ_1aは、Ｒ¹、Ｒ²
及びＬ₁の基に置換基として含まれるアミノ基、水酸基
及び／又はカルボキシ基が、保護されてもよいアミノ
基、水酸基及び／又はカルボキシ基である他Ｒ¹、Ｒ²
及びＬ₁の基の定義における基と同様の基を示し、Ｑ
は、通常、求核残基として脱離する基であれば特に限定
はないが、好適には、塩素、臭素、沃素のようなハロゲ
ン原子；トリクロロメチルオキシのようなトリハロゲノ
メチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタンスル
ホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ
基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフル
オロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アル
カンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基を
挙げることができ、特に好適には、ハロゲン原子及び低
級アルカンスルホニルオキシ基である。

【０１１５】上記において、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＬ_1aの定義
における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」
は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基
であれば特に限定はされないが、例えば、前記Ｃ₁−Ｃ₇
脂肪族アシル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハ
ロゲノＣ₂−Ｃ₇アルキルカルボニル基、メトキシアセチ
ルのようなＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されたＣ₂−Ｃ₇ア
ルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル類」；前記Ｃ₆
−Ｃ₁₀アリールにカルボニル基が結合したＣ₇−Ｃ₁₁芳
香族アシル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベン
ゾイルのようなハロゲノＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基、
２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルの
ようなＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されたＣ₇−Ｃ₁₁芳香族
アシル基、４−アニソイルのようなＣ₁−Ｃ₆アルコキシ
で置換されたＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基、４−ニトロベ
ンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロで置換
されたＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基、２−（メトキシカル
ボニル）ベンゾイルのようなＣ₂−Ｃ₇アルコキシカルボ
ニルで置換されたＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基、４−フェ
ニルベンゾイルのようなＣ₆−Ｃ₁₀アリ−ルで置換され
たＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基等の「芳香族アシル類」；
前記Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル基、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニルのようなハロゲン又はトリＣ₁−Ｃ₆ア
ルキルシリルで置換されたＣ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニ
ル基等の「アルコキシカルボニル類」；ビニルオキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニ
ルオキシカルボニル類」；ベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル
オキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのような、「１乃至２個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ又はニ
トロでアリ−ル環が置換されていてもよいアラルキルオ
キシカルボニル類」；トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ
−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ
Ｃ₁−Ｃ₆アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、
ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリ
ル、フェニルジイソプロピルシリルのようなアリ−ル及
びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択された基で３個置換された
シリル基等の「シリル類」；ベンジル、フェネチル、３
−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチ
ルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α
−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルの
ような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ₁−Ｃ₆ア
ルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチ
ルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メ
トキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチ
ル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−ク
ロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジ
ル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−
ニトロフェニル）メチル、ピペロニルのようなＣ₁−Ｃ₆
アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シ
アノでアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基
で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基等の「アラルキル
類」；又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリ
デン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリ
デン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェ
ニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する
置換されたメチレン基」；であり、好適には、脂肪族ア
シル類、アルコキシカルボニル類又はアルケニルオキシ
カルボニル類であり、特に好適にはアルコキシカルボニ
ル類である。

【０１１６】上記において、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＬ_1aの定義
における「保護されてもよい水酸基」の「保護基」は、
有機合成化学の分野で使用される水酸基の保護基であれ
ば特に限定はされないが、例えば、前記Ｃ₁−Ｃ₇脂肪族
アシル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルの
ようなカルボキシで置換されたＣ₂−Ｃ₇アルキルカルボ
ニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノＣ
₂−Ｃ₇アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのよう
なＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されたＣ₂−Ｃ₇アルキルカ
ルボニル基等の「脂肪族アシル類」；前記Ｃ₇−Ｃ₁₁芳
香族アシル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベン
ゾイルのようなハロゲノＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基、
２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルの
ようなＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されたＣ₇−Ｃ₁₁芳香族
アシル基、４−アニソイルのようなＣ₁−Ｃ₆アルコキシ
で置換されたＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基、２−カルボキ
シベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボ
キシベンゾイルのようなカルボキシで置換されたＣ₇−
Ｃ₁₁芳香族アシル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニト
ロベンゾイルのようなニトロで置換されたＣ₇−Ｃ₁₁芳
香族アシル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル
のようなＣ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニルで置換されたＣ
₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基、４−フェニルベンゾイルのよ
うなＣ₆−Ｃ₁₀アリ−ルで置換されたＣ₇−Ｃ₁₁芳香族ア
シル基等の「芳香族アシル類」；テトラヒドロピラン−
２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、
４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒ
ドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル
又はテトラヒドロチオピラニル類」；テトラヒドロフラ
ン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのよ
うな「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラ
ニル類」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシ
リル、トリイソプロピルシリルのようなトリＣ₁−Ｃ₆ア
ルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニル
ブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニ
ルジイソプロピルシリルのようなアリ−ル及びＣ₁−Ｃ₆
アルキルから選択された基で３個置換されたシリル基等
の「シリル類」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−
１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブト
キシメチルのような（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）メチル基、
２−メトキシエトキシメチルのようなＣ₁−Ｃ₆アルコキ
シで置換された（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）メチル基、２，
２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロ
エトキシ）メチルのようなハロゲノ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ）メチル等の「アルコキシメチル類」；１−エトキシ
エチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ₁
−Ｃ₆アルコキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロ
エチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル
類」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメ
チル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナ
フチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのよう
な１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキ
ル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベ
ンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキ
シベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、
２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロ
ベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、
メチル、ピペロニルのようなＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−
Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、シアノでアリ−ル環が置換
された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ₁−Ｃ₆ア
ルキル基等の「アラルキル類」；前記Ｃ₂−Ｃ₇アルコキ
シカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのよ
うなハロゲン又はトリＣ₁−Ｃ₆アルキルシリル基で置換
されたＣ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル基等の「アルコキ
シカルボニル類」；ビニルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル
類」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキ
シカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至
２個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ又はニトロでアリ−ル環が置
換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル類」
であり、好適には、脂肪族アシル類、芳香族アシル類又
はシリル類であり、最も好適には、シリル類である。

【０１１７】上記において、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＬ_1aの定義
における「保護されてもよいカルボキシ基」の「保護
基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシ基
の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチルのようなＣ₁−Ｃ₆アルキル基、ベンジ
ル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチル
メチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−
メチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベ
ンジル、４−フルオロベンジル、４−シアノベンジルの
ようなＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン若しくはシアノで置換されてもよい１乃至
３個のＣ₆−Ｃ₁₀アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキ
ル基であり、好適にはＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり、最も
好適には、メチル又はエチル基である。

【０１１８】第Ａ１工程は、化合物（ＩＩ）を製造する
工程であり、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、不活
性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）を有する化合
物又はその酸付加塩（例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩
のような鋼酸塩）と反応させた後、所望によりＲ^1a、Ｒ
^2a及びＬ_1aにおけるアミノ基、水酸基及び／又はカルボ
キシ基の保護基を除去することにより行われる。

【０１１９】上記反応において使用される不活性溶媒と
しては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘ
プタン、リグロイン、石油エ−テルのような脂肪族炭化
水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジク
ロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、４−メチル−２−ペンタノン、イソホロン、シクロ
ヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベ
ンゼンのようなニトロ化化合物類；アセトニトリル、イ
ソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなア
ミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなス
ルホキシド類；スルホラン；であり、好適には、ケトン
類、アミド類、エーテル類又はニトリル類（特に好適に
はケトン類）である。

【０１２０】上記反応に使用される塩基としては、通常
の反応において塩基として使用されるものであれば、特
に限定はないが、例えば、沃化リチウム、沃化ナトリウ
ム、沃化カリウムのようなアルカリ金属沃化物と、炭酸
リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩
類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金
属水酸化物類；又は弗化リチウム、弗化ナトリウム、弗
化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基
類との組み合わせ、或いは、Ｎ−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（Ｄ
ＢＵ）のような有機アミン類；であり、好適には金属沃
化物と無機塩基類との組み合わせであり、更に好適には
金属沃化物とアルカリ金属炭酸塩類との組み合わせであ
る。

【０１２１】反応温度は、原料化合物、使用される試
薬、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０
℃（好適には、０℃乃至１００℃）である。

【０１２２】反応時間は、原料化合物、使用される試
薬、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間
乃至５０時間（好適には、１時間乃至１２時間）であ
る。

【０１２３】アミノ基、水酸基及びカルボキシ基の保護
基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成
化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Green,
（Protective Groups in Organic Synthesis）,John Wi
ley & Sons:J.F.W.McOmis,（Protective Groups in Or
ganicChemistry）,Plenum Pressに記載の方法により以
下のように行うことができる。

【０１２４】アミノ基の保護基が、シリル類である場合
には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素
酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素
アニオンを生成する化合物で処理することにより除去さ
れる。

【０１２５】上記反応に使用される溶媒は、反応を阻害
しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエ−テル類が好適であ
る。

【０１２６】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、０℃乃至５０℃で１０時間乃至１８時間実施
される。

【０１２７】アミノ基の保護基が、脂肪族アシル類、芳
香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基
を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性
溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去
することができる。

【０１２８】上記反応に使用される酸としては、通常酸
として使用されるもので反応を阻害しないものであれば
特に限定はないが、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、
過塩素酸、燐酸、硝酸のような無機酸であり、好適には
塩酸である。

【０１２９】上記反応に使用される塩基としては、化合
物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブ
トキシドのような金属アルコキシド類；アンモニア水、
濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類；が用
いられる。

【０１３０】上記反応に使用される溶媒としては、通常
の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はな
いが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ
−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ
−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチ
レングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘ
キサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；
水；水と上記有機溶媒との混合溶媒；であり、好適には
エーテル類（特に好適にはジオキサン）である。

【０１３１】反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶
媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に
限定はないが、副反応を抑制するために、通常、０℃乃
至１５０℃で、１時間乃至１０時間反応させる。

【０１３２】アミノ基の保護基が、アラルキル類又はア
ラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不
活性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適に
は、触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化
剤を用いて除去する方法が好適である。

【０１３３】接触還元による除去に使用される溶媒とし
ては、本反応に不活性なものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチル
のようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロ
パノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブ
タノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジ
エチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シク
ロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル
類；酢酸のような有機酸類；水；上記溶媒と水との混合
溶媒；であり、好適には、アルコ−ル類、エーテル類、
有機酸類又は水（特に好適には、アルコール類又は有機
酸類）である。

【０１３４】接触還元による除去に使用される使用され
る触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるもの
であれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム−
炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−
酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジ
ウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。

【０１３５】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【０１３６】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃
で、５分間乃至２４時間実施される。

【０１３７】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。

【０１３８】このような有機溶媒としては、例えば、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；アセトンのようなケトン
類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなア
ミド類；及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシ
ド類；スルホラン；であり、好適には、ハロゲン化炭化
水素類、エ−テル類又はスルホキシド類（特に好適に
は、ハロゲン化炭化水素類又はスルホキシド類）であ
る。

【０１３９】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。

【０１４０】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃
で、１０分間乃至２４時間実施される。

【０１４１】また、アミノ基の保護基が、アラルキル類
である場合には、酸を用いて保護基を除去することもで
きる。

【０１４２】上記反応に使用される酸は、通常の反応に
おいて酸触媒として使用されるものであれば特に限定は
ないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、
燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩
化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、
ボロントリブロミドのようなルイス酸；酸性イオン交換
樹脂；であり、好適には、無機酸又は有機酸（特に好適
には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）である。

【０１４３】上記前段の反応に使用される不活性溶媒
は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化
炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよ
うなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ
−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ
−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチ
レングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘ
キサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；
ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類；水；或は水又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適
には、エーテル類、アルコ−ル類又は水（特に好適に
は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール又は
水）である。

【０１４４】反応温度は、原料化合物、使用される酸、
溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度
（好適には、０℃乃至１００℃）である。

【０１４５】反応時間は、原料化合物、使用される酸、
溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至
４８時間（好適には、３０分間乃至２０時間）である。

【０１４６】アミノ基の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル類である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記
の脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボ
ニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより行われる。

【０１４７】尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、
特に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しく
はニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が
簡便で、副反応が少なく実施することができる。

【０１４８】水酸基の保護基として、シリル類を使用し
た場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗
化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのよう
な弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機
酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ
酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸で
処理することにより除去できる。

【０１４９】尚、弗素アニオンにより除去する場合に、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えること
によって、反応が促進することがある。

【０１５０】上記反応に使用される不活性溶媒として
は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされない
が、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよ
うなニトリル類；酢酸のような有機酸；水；上記溶媒の
混合溶媒；である。

【０１５１】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃
（好適には、１０℃乃至５０℃）で、１時間乃至２４時
間実施される。

【０１５２】水酸基の保護基が、アラルキル類又はアラ
ルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不活
性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、
触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を
用いて除去する方法が好適である。

【０１５３】接触還元による除去に使用される溶媒とし
ては、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピ
ルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソ
ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、
ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シ
クロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−
ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドのようなアミド類；蟻酸、酢酸の
ような脂肪酸類；水；上記溶媒の混合溶媒；であり、好
適にはアルコ−ル類（特に好適にはメタノール）であ
る。

【０１５４】接触還元による除去に使用される触媒とし
ては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、
特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、パラジ
ウム−黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウ
ム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化
ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適には
パラジウム−炭素である。

【０１５５】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【０１５６】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃
（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分間乃至４８時間
（好適には、１時間乃至２４時間）である。

【０１５７】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。

【０１５８】このような有機溶媒として好適には、アセ
トンのようなケトン類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセト
ニトリルのようなニトリル類；ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドのようなアミド類；及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類；を挙げることがで
きる。

【０１５９】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。

【０１６０】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃
で、１０分間乃至２４時間実施される。

【０１６１】また、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ル、ｎ−プロプアノール、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類中において、−７８℃
乃至０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのようなア
ルカリ金属類を作用させることによっても除去できる。

【０１６２】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナ
トリウム又はトリメチルシリルイオダイドのようなアル
キルシリルハライド類を用いて除去することができる。

【０１６３】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、好適には、メチレ
ンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；
上記溶媒の混合溶媒；が挙げられる。

【０１６４】反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶
媒等により異なるが、通常は０℃乃至５０℃で、５分間
乃至７２時間実施される。

【０１６５】尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、
好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いら
れる。

【０１６６】水酸基の保護基が、脂肪族アシル類、芳香
族アシル類又はアルコキシカルボニル基類である場合に
は、溶媒中塩基で処理することにより除去される。

【０１６７】上記反応において使用される塩基として
は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特
に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸
水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
のようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド
のような金属アルコキシド類；アンモニア水、濃アンモ
ニア−メタノ−ルのようなアンモニア類；であり、好適
には、アルカリ金属水酸化物類、金属アルコキシド類又
はアンモニア類（特に好適には、アルカリ金属水酸化物
類又は金属アルコキシド類）である。

【０１６８】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例え
ば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−
ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコ
ール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；水；上記
溶媒の混合溶媒が好適である。

【０１６９】反応温度及び反応時間は、原料化合物、使
用される塩基、溶媒等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常、−２０℃乃至１５０℃
で、１時間乃至１０時間実施される。

【０１７０】水酸基の保護基が、アルコキシメチル類、
テトラヒドロピラニル類、テトラヒドロチオピラニル
類、テトラヒドロフラニル類、テトラヒドロチオフラニ
ル類又は置換されたエチル類である場合には、通常、溶
媒中、酸で処理することにより除去される。

【０１７１】使用される酸としては、通常、ブレンステ
ッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に
限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸の
ような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等の
ブレンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であ
るが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交
換樹脂も使用することができる。

【０１７２】上記反応に使用される溶媒としては、本反
応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、
ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのよう
な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；水；上記溶媒の混合溶媒；であり、好
適には、エ−テル類（特に好適には、テトラヒドロフラ
ン）又はアルコール類（特に好適には、メタノール）で
ある。

【０１７３】反応温度及び反応時間は、原料化合物、使
用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−１０℃乃
至２００℃（好適には、０℃乃至１５０℃）で、５分間
乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１０時間）であ
る。

【０１７４】水酸基の保護基が、アルケニルオキシカル
ボニル類である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボ
ニル類である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。

【０１７５】尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、
特にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビ
ス（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオ
クタジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフ
ェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少な
く実施することができる。

【０１７６】カルボキシ基の保護基が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル基又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン若しくはシアノで置換されてもよい１乃至
３個のＣ₆−Ｃ₁₀アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキ
ル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の脂肪
族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル
類である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処
理することにより達成される。

【０１７７】また、アミノ基、水酸基及び／又はカルボ
キシ基の保護基の除去は、順不同で希望する除去反応を
順次実施することができる。

【０１７８】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＩ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【０１７９】Ｂ法は、Ａ法とは別途に化合物（ＩＩ）を
製造する方法である。

【０１８０】

【化３８】上記式中、Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ^2a、Ｘ、Ｙ、Ｌ₁及び
Ｌ_1aは、前述したものと同意義を示し、Ｙ’は、Ｙの定
義における「Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン基又はＣ₂−Ｃ₈アルケ
ニレン基」より炭素数が１つ少ないアルキレン基又はア
ルケニレン基を示す。

【０１８１】第Ｂ１工程は、化合物（ＩＩ）を製造する
工程であり、一般式（Ｖ）を有する化合物を、不活性溶
媒中、化合物（ＩＶ）又はその酸付加塩（例えば、塩酸
塩、硝酸塩、硫酸塩のような鋼酸塩）と還元的アミノ化
により反応させた後、所望によりＲ^1a、Ｒ^2a及びＬ_1aに
おけるアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基の保護
基を除去することにより行われる。

【０１８２】上記反応において使用される不活性溶媒と
しては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、
エタノール、プロパノールのようなエタノール類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、
好適にはアルコール類（特に好適には、メタノール又は
エタノール）である。

【０１８３】上記反応において使用される還元剤は、通
常、還元剤として使用されるものであれば特に限定はさ
れないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムのような
水素化ホウ素アルカリ金属類；水素化ジイソブチルアル
ミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウ
ムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニ
ウム化合物；水素化テルルナトリウム；ジ（イソブチ
ル）アルミニウムヒドリド、ビス（メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウムヒドリドのような水素化有機ア
ルミニウム系還元剤等のヒドリド試薬であり、好適には
水素化ホウ素アルカリ金属類である。

【０１８４】反応温度は、原料化合物、使用される試
薬、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００
℃（好適には、室温乃至８０℃）である。

【０１８５】反応時間は、原料化合物、使用される試
薬、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分間
乃至５０時間（好適には、１時間乃至６時間）である。

【０１８６】所望により行われるＲ^1a、Ｒ^2a及びＬ_1aに
おけるアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基の保護
基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ１工程のアミノ基、
水酸基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去する方法
と同様に行われる。

【０１８７】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＩ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【０１８８】Ｃ法は、化合物（ＩＩ）において、Ｌ₁が
式−ＣＨ（Ｒ^4a）−を有する基でありＲ^4aが式−ＣＨ
（Ｒ⁷）−Ｅ−Ｒ⁶を有する基である化合物（ＩＩ
ａ）、Ｌ₁が式−Ｃ（Ｒ^4c）−を有する基でありＲ^4cが
式＝Ｃ（Ｒ⁷）−Ｅ−Ｒ⁶を有する基である化合物（Ｉ
Ｉｂ）、及び、Ｌ₁が式−ＣＨ（ＯＨ）−を有する基で
ある化合物（ＩＩｃ）を製造する方法である。

【０１８９】

【化３９】上記式中、Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ^2a、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、
Ｙ、Ｅ及びＱは、前述したものと同意義を示し、Ｒ^6a及
びＲ^7aは、Ｒ⁶及びＲ⁷の基の定義におけるアミノ基、
水酸基及び／又はカルボキシ基が、保護されてもよいア
ミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基である他Ｒ⁶及
びＲ⁷の基の定義における基と同様の基を示し、Ｒ
⁸は、低級アルキル基（前述したものと同意義を示
す。）を示す。

【０１９０】第Ｃ１工程は、一般式（ＶＩ）を有する化
合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩＩ）を有する
化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ
ａ）を有する化合物又はその酸付加塩（例えば、塩酸
塩、硝酸塩、硫酸塩のような鋼酸塩）と反応させること
により行われ，本工程は前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行
われる。

【０１９１】第Ｃ２工程は、一般式（ＶＩＩ）を有する
化合物を製造する工程であり、化合物（ＶＩ）を、不活
性溶媒中、酸化剤と接触させることにより行われる。

【０１９２】上記反応において使用される不活性溶媒と
しては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘ
プタン、リグロイン、石油エ−テルのような脂肪族炭化
水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジク
ロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−
ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類；酢酸、プロピオン酸のような酸類；ジメチルスルホ
キシド、スルホランのようなスルホキシド類；スルホラ
ン；又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、ハロ
ゲン化炭化水素類（特に好適にはジクロロメタン）であ
る。

【０１９３】上記反応に使用される酸化剤としては、通
常、酸化反応に使用されるものであれば特に限定はない
が、例えば、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンの
ような酸化マンガン類；四酸化ルテニウムのような酸化
ルテニウム類；二酸化ゼレンのようなゼレン化合物；塩
化鉄のような鉄化合物；四酸化オスミウム、オスミン酸
カリウム・二水和物(K₂OsO₄・2H₂O) のようなオスミウム
化合物；酸化銀のような銀化合物；酢酸水銀のような水
銀化合物；酸化鉛、四酢酸鉛のような酸化鉛化合物；ク
ロム酸カリウム、クロム酸−硫酸錯体、クロム酸−ピリ
ジン錯体のようなクロム酸化合物、アンモニウムセリウ
ムナイトレイト（ＣＡＮ）のようなセリウム化合物等の
無機金属酸化剤；塩素分子、臭素分子、沃素分子のよう
なハロゲン分子；過沃素酸ナトリウムのような過沃素酸
類；オゾン；過酸化水素水；亜硝酸のような亜硝酸化合
物；亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウムのような亜
塩素酸化合物；過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウムのよ
うな過硫酸化合物等の無機酸化剤；ＤＭＳＯ酸化に使用
される試薬類（ジメチルスルホキシドとジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、オキザリルクロリド、無水酢酸若し
くは五酸化燐との錯体又はピリジン−無水硫酸の錯
体）；ｔ−ブチルヒドロパーオキシドのようなパーオキ
シド類とバナジウム又はモリブデン錯体との組合せ；ト
リフェニルメチルカチオンのような安定なカチオン類；
Ｎ−ブロモコハク酸イミドのようなコハク酸イミド類と
アルカリの組合せ；ジメチルジオキシランのようなオキ
シラン類；次亜塩素酸ｔ−ブチルのような次亜塩素酸化
合物；アゾジカルボン酸エステルのようなアゾジカルボ
ン酸化合物；ｍ−クロロ過安息香酸、過フタル酸のよう
な過酸類；ジメチルジスルフィド、ジフェニルジスルフ
ィド、ジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド類
とトリフェニルホスフィン；亜硝酸メチルのような亜硝
酸エステル類；四臭化メタンのようなテトラハロゲン化
炭素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベン
ゾキノン（ＤＤＱ）のようなキノン化合物等の有機酸化
剤；であり、好適には、ＤＭＳＯ酸化に使用される試薬
類（特に好適にはジメチルスルホキシドとオキザリルク
ロリド）である。

【０１９４】反応温度は、原料化合物、使用される酸化
剤、溶媒等により異なるが、通常、−１００℃乃至５０
℃（好適には、−８０℃乃至４０℃）である。

【０１９５】反応時間は、原料化合物、使用される酸化
剤、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分間乃
至５０時間（好適には、１０分間乃至２５時間）であ
る。

【０１９６】反応終了後、本反応の目的化合物（ＶＩ
Ｉ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を
分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０１９７】第Ｃ３工程は、ＨＯＲＮＥＲ−ＥＭＭＯＮ
Ｓ反応により一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する
工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＶＩＩＩ）を有す
る化合物を窒素気流中、塩基と処理しアニオンを生成
し、次いで化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより行
われる。

【０１９８】一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を塩基
と反応させる際に使用される不活性溶媒としては、反応
を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば
特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグ
ロイン、石油エ−テルのような脂肪族炭化水素類；ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；で
あり、好適にはエーテル類（特に好適にはテトラヒドロ
フラン）である。

【０１９９】一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を塩基
と反応させる際に使用される塩基としては、通常の反応
において塩基として使用されるものであれば、特に限定
はないが、例えば、前記Ａ法第Ａ１工程で使用されるも
のと同様なものを挙げることができ、好適にはアルカリ
金属水素化物類（特に好適には水素化ナトリウム）であ
る。

【０２００】一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を塩基
と反応させる際の反応温度は、原料化合物、使用される
酸化剤、溶媒等により異なるが、通常、−７０℃乃至８
０℃（好適には、−２０℃乃至５０℃）である。

【０２０１】一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を塩基
と反応させる際の反応時間は、原料化合物、使用される
酸化剤、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０
分間乃至５０時間（好適には、１時間乃至２５時間）で
ある。

【０２０２】化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）と
反応させる際に使用される不活性溶媒としては、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）を塩基と
反応させる際に使用される不活性溶媒と同様なものを挙
げることができる。

【０２０３】化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）と
反応させる際の反応温度は、原料化合物、使用される酸
化剤、溶媒等により異なるが、通常、−１００℃乃至５
０℃（好適には、０℃乃至室温付近）である。

【０２０４】化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）と
反応させる際の反応時間は、原料化合物、使用される酸
化剤、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分
間乃至５０時間（好適には、１時間乃至２５時間）であ
る。

【０２０５】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＸ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【０２０６】第Ｃ４工程は、一般式（ＩＩａ）を有する
化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物
（ＩＸ）に接触還元反応を行った後、所望によりＲ^1a、
Ｒ^2a、Ｒ^6a及びＲ^7aにおけるアミノ基、水酸基及び／又
はカルボキシ基の保護基を除去することにより行われ
る。

【０２０７】接触還元反応において使用される不活性溶
媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メ
タノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパ
ノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ
−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、
グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチ
ルセロソルブのようなアルコ−ル類；酢酸のような有機
酸類；水；上記溶媒と水との混合溶媒；であり、好適に
はアルコ−ル類（特に好適にはエタノ−ル）である。

【０２０８】接触還元反応において使用される触媒とし
ては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、
特に限定はないが、好適には、パラジウム−炭素、ラネ
−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミ
ニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラ
ジウム−硫酸バリウムが用いられる。

【０２０９】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【０２１０】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃
で、５分間乃至２４時間実施される。

【０２１１】所望により行われるＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^6a及び
Ｒ^7aにおけるアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基
の保護基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ１工程のアミ
ノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去す
る方法と同様に行われる。

【０２１２】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＩ
ａ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を
分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０２１３】第Ｃ５工程は、一般式（ＩＩｂ）を有する
化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物
（ＩＸ）のＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^6a及びＲ^7aにおけるアミノ
基、水酸基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去する
ことにより行われ、本工程は前記Ａ法第Ａ１工程のアミ
ノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去す
る方法と同様に行われる。

【０２１４】第Ｃ６工程は、一般式（ＩＩｃ）を有する
化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物
（ＶＩ）のＲ^1a及びＲ^2aにおけるアミノ基、水酸基及び
／又はカルボキシ基の保護基を除去することにより行わ
れ、本工程は前記Ａ法第Ａ１工程のアミノ基、水酸基及
び／又はカルボキシ基の保護基を除去する方法と同様に
行われる。

【０２１５】原料化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ
ａ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩＩ）は、市販品を購入する
か、或いは公知の方法又はそれに類似した方法に従って
容易に製造される。例えば、化合物（ＩＩＩ）は、J.
Med. Chem. 23, 149(1980)等に記載の方法に従って
製造することができ、（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（Ｖ）
は、ＥＰ４７０６８９Ａ、ＥＰ７７６８９３Ａ、ＵＳＰ
５５７８５９３等に記載の方法に従って製造することが
できる。

【０２１６】本発明の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）を
有する化合物、その薬理上許容される塩又はそのエステ
ルは、優れたＴＨ１選択的免疫抑制作用を有する。

【０２１７】本発明の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）を
有する化合物、その薬理上許容される塩又はそのエステ
ルを、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、
それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希
釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若し
くは坐剤等による非経口的に投与することができる。

【０２１８】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼
酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリ
コール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシ
ン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水
珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導
体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カ
ルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾
されたデンプン・セルロース類を挙げることができ
る。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンの
ようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールの
ようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノー
ル、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；
デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができ
る。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

【０２１９】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り１日下限１ｍｇ（好
適には、１０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、４
００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下
限０．１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）、上限５００ｍｇ
（好適には、３００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１
乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。

【０２２０】

【実施例】以下に、実施例及び試験例を示し、本発明を
更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定す
るものではない。

【０２２１】実施例１8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-3-ベ
ンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号331）（１ａ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン 3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン塩酸塩283 mg (1.00 mmol)及びビス(4-フルオロフ
ェニル)メチル 2-クロロエチルエーテル 283 mg (1.00
mmol)を4-メチル-2-ペンタノン 10 ml中に溶解し、次
いで炭酸ナトリウム318 mg (3.00 mmol)及びヨウ化ナト
リウム15 mg (0.10 mmol)を加え、130℃で16時間加熱し
た。室温に冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製
し、標記化合物294 mg (60 %)を得た。（１ｂ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オンシュウ酸塩実施例（１ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸54 mg (0.60 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 306 mg (88 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.14
-7.42(13H,m), 5.55(1H,s), 4.37(2H,s), 3.61(2H,m),
3.25(2H,s), 2.9-3.2(6H,m), 1.9-2.1(4H,m). 赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KBr):1752, 1729, 160
4, 1509, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 493 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₁H₃₂N₂O₇F₂として(%)) 計算値 : C: 63.91; H: 5.54; N: 4.81; F: 6.52% 実測値 : C: 63.79; H: 5.68; N: 4.69; F: 6.21%。

【０２２２】実施例２8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-3-フ
ェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号322）（２ａ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン実施例（１ａ）と同様に3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩269 mg (1.00 mmol)
及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル
エーテル 283 mg (1.00 mmol)を用いて、標記化合物318
mg (66 %)を得た。（２ｂ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オンシュウ酸塩実施例（２ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸60 mg (0.67 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 318 mg (84 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.12
-7.58(13H,m), 5.58(1H,s), 3.93(2H,s) ,3.64(2H,m),
2.9-3.3(6H,m), 2.0-2.2(4H,m). 赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KBr):1756, 1602, 150
7, 1409, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 479 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₃₀N₂O₇F₂として(%)) 計算値 : C: 63.37; H: 5.32; N: 4.93; F: 6.68% 実測値 : C: 63.48; H: 5.42; N: 4.84; F: 6.40%。

【０２２３】実施例３1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-フ
ェニルピペリジン-4-カルボン酸アミド及びそのシュウ
酸塩（例示化合物番号188）（３ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸アミド実施例（１ａ）と同様に4-フェニルピペリジン-4-カル
ボン酸アミド塩酸塩241 mg (1.00 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテル 28
3 mg (1.00 mmol)用いて、標記化合物414 mg (92 %)を
得た。（３ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸アミドシュ
ウ酸塩実施例（３ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸83 mg (0.92 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 407 mg (82 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.16
-7.42(13H,m), 5.56(1H,s), 3.64(2H,m), 3.2-3.5(4H,
m), 2.9-3.1(2H,m),2.5-2.8(2H,m), 1.9-2.2(2H,m). 赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KBr):1668, 1604, 150
8, 1405, 1221. マススペクトル (FAB) m/z 451 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₉H₃₀N₂O₆F₂として(%)) 計算値 : C: 64.44; H: 5.59; N: 5.18; F: 7.03% 実測値 : C: 63.79; H: 5.73; N: 5.08; F: 6.78%。

【０２２４】実施例４1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-フ
ェニルピペリジン-4-カルボン酸モルホリンアミド及
びそのシュウ酸塩（例示化合物番号212）（４ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸モルホリン
アミド実施例（１ａ）と同様に4-フェニルピペリジン-4-カル
ボン酸モルホリンアミド塩酸塩311 mg (1.00 mmol)
及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル
エーテル 283 mg (1.00 mmol)用いて、標記化合物390 m
g (75 %)を得た。（４ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸モルホリン
アミドシュウ酸塩実施例（４ａ）で得られた化合物これを酢酸エチル5 ml
中に溶解し、シュウ酸68 mg (0.76 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として 361 mg (79 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.16
-7.44(13H,m), 5.58(1H,s), 3.65(2H,m), 2.8-3.5(14H,
m), 2.1-2.4(4H,m) 赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KBr):1631, 1604, 150
8, 1422, 1226. マススペクトル (FAB) m/z 521 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₃H₃₆N₂O₇F₂として(%)) 計算値 : C: 64.91; H: 5.94; N: 4.59; F: 6.22% 実測値 : C: 64.84; H: 5.91; N: 4.53; F: 6.00%。

【０２２５】実施例５1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-(2-
ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸アミド及びそのシュ
ウ酸塩（例示化合物番号232）（５ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸アミド実施例（１ａ）と同様に4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-
カルボン酸アミド二塩酸塩139 mg (0.50 mmol)及びビ
ス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテ
ル 141 mg (0.50 mmol)用いて、標記化合物204 mg (90
%)を得た。（５ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸アミド
シュウ酸塩実施例（５ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸41 mg (0.46 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 203 mg (83 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:8.57
(1H,m), 7.82(1H,m), 7.12-7.47(10H,m), 5.55(1H,s),
3.64(2H,m), 3.0-3.5(6H,m), 2.2-2.8(4H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1669, 1605, 15
08, 1220. マススペクトル (FAB) m/z 452 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₈H₂₉N₃O₆F₂として(%)) 計算値 : C: 62.10; H: 5.40; N: 7.76; F: 7.02% 実測値 : C: 61.62; H: 5.50; N: 7.63; F: 6.73%。

【０２２６】実施例６1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-ピペリジン]及びそのシ
ュウ酸塩（例示化合物番号397）（６ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-ピペリジン] 実施例（１ａ）と同様にスピロ[(2-ヒドロキシ)インダ
ン-1,4'-ピペリジン]塩酸塩187 mg (0.78 mmol)及びビ
ス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテ
ル 200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物256 mg (81
%)を得た。（６ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-ピペリジン]
シュウ酸塩実施例（６ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸51 mg (0.57 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 246 mg (64 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.42
-7.45(4H,m), 7.17-7.22(8H,m), 5.60(1H,s), 4.3-4.4
(1H,m), 3.71(2H,t,J=4.9Hz), 3.1-3.4(7H,m), 2.7-2.8
(1H,m), 1.8-2.2(3H,m), 1.6-1.7(1H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):3364, 2938, 26
76, 1721, 1604, 1509,1224. マススペクトル (FAB) m/z 450 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₃₁NO₆F₂として(%)) 計算値 : C: 66.78; H: 5.79; N: 2.60; F: 7.04% 実測値 : C: 66.38; H: 5.93; N: 2.48; F: 6.81%。

【０２２７】実施例７1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-ピペリジン]-1-
オキシド及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号379）（７ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-ピペリ
ジン]-1-オキシド実施例（１ａ）と同様にスピロ[2,3-ジヒドロベンゾチ
オフェン-3,4'-ピペリジン]-1-オキシド 172 mg (0.78
mmol)及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエ
チルエーテル 200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物
243 mg (73 %)を得た。（７ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-ピペリ
ジン]-1-オキシドシュウ酸塩実施例（７ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸47 mg (0.52 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 261 mg (66 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.92
(1H,d,J=7.6Hz), 7.68-7.71(1H,m), 7.54-7.57(2H,m),
7.42-7.45(4H,m), 7.17-7.21(4H,m), 5.60(1H,s), 3.69
(2H,t,J=5.0Hz), 3.50(1H,d,J=14.2Hz), 3.34(1H,d,J=1
4.2Hz), 2.9-3.5(6H,m), 2.0-2.5(3H,m), 1.6-1.7(1H,
m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):3436, 2927, 25
72, 1721, 1604, 1508,1223. マススペクトル (EI) m/z 467 ((M) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₉H₂₉NO₆SF₂として(%)) 計算値 : C: 62.47; H: 5.24; N: 2.51; S: 5.75; F:
6.81% 実測値 : C: 62.30; H: 5.36; N: 2.43; S: 5.65; F:
6.70%。

【０２２８】実施例８1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]-2-オキシ
ド及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号384）（８ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]
-2-オキシド実施例（１ａ）と同様にスピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1
(3H),4'-ピペリジン]-2-オキシド塩酸塩182 mg (0.71
mmol)及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエ
チルエーテル 200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物
132 mg (45 %)を得た。（８ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]
-2-オキシドシュウ酸塩実施例（８ａ）で得られた化合物を酢酸エチル3 ml中に
溶解し、シュウ酸20 mg (0.22 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 75 mg (63 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.36
-7.45(8H,m), 7.19(4H,t,J=8.9Hz), 5.58(1H,s), 4.63
(1H,d,J=7.0Hz), 4.04(2H,d,J=7.0Hz), 3.66(2H,t,J=5.
2Hz), 3.29-3.40(2H,m), 3.20(2H,brs), 2.86-2.97(2H,
m), 2.57(1H,m), 2.20(1H,m), 2.06(1H,m), 1.90(1H,
m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):3438, 2903, 25
40, 1720, 1604, 1508,1223. マススペクトル (FAB) m/z 468 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₉H₂₉NO₆F₂S・1/4H₂Oとして(%)) 計算値 : C: 61.96; H: 5.29; N: 2.49; F: 6.76; S 5.
70% 実測値 : C: 61.92; H: 5.40; N: 2.42; F: 6.69; S 5.
71%。

【０２２９】実施例９1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]及びその
シュウ酸塩（例示化合物番号382）（９ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン] 実施例（１ａ）と同様にスピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1
(3H),4'-ピペリジン]塩酸塩171 mg (0.71 mmol)及びビ
ス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテ
ル 200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物222 mg (80
%)を得た。（９ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]
シュウ酸塩実施例（９ａ）で得られた化合物を酢酸エチル3 ml中に
溶解し、シュウ酸41 mg (0.44 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 205 mg (87 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.42
-7.45(4H,m), 7.28-7.33(4H,m), 7.16-7.21(4H,m), 5.5
9(1H,s), 4.21(2H,s), 3.68(2H,t,J=5.0Hz), 3.45(2H,
m), 3.23(2H,brs), 2.95(2H,m), 2.48(2H,m),1.92(2H,
m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr): 3436, 3012, 2
562, 1719, 1655, 1604,1507, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 452 ((M + H) ⁺、フリー
体)。

【０２３０】実施例１０1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[(インダン)-1,4'-ピペリジン]及びそのシュウ酸塩（例
示化合物番号393）（１０ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(インダン)-1,4'-ピペリジン] 実施例（１ａ）と同様にスピロ[(インダン)-1,4'-ピペ
リジン]塩酸塩79 mg (0.35 mmol)及びビス(4-フルオロ
フェニル)メチル 2-クロロエチルエーテル 100mg (0.3
5 mmol)用いて、標記化合物 43 mg (28 %)を得た。（１０ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(インダン)-1,4'-ピペリジン] シュウ酸塩実施例（１０ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸8.9 mg (0.099 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として 28 mg (55 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.13
-7.46(12H,m), 5.60(1H,s), 3.66-3.74(2H,m), 3.31-3.
48(4H,m), 3.00-3.18(2H,m), 2.88-2.94(2H,m), 1.98-
2.16(4H,m), 1.58-1.67(2H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):3427, 2941, 26
48, 2568, 1721, 1702,1634, 1604, 1508, 1405, 1223,
1155, 835, 721. マススペクトル (FAB) m/z 434 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₃₁NO₅F₂+H₂Oとして(%)) 計算値 : C: 66.53; H: 6.14; N: 2.59; F: 7.02% 実測値 : C: 65.91; H: 5.86; N: 2.46; F: 6.78%。

【０２３１】実施例１１1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[(インダン-１-オン)-3,4'-ピペリジン]及びそのシュウ
酸塩（例示化合物番号395）（１１ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(インダン-１-オン)-3,4'-ピペリジン] 実施例（１ａ）と同様にスピロ[(インダン-1-オン)-3,
4'-ピペリジン]塩酸塩84 mg (0.35 mmol)及びビス(4-フ
ルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテル 100
mg (0.35 mmol)用いて、標記化合物50 mg (32 %)を得
た。（１１ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(インダン-１-オン)-3,4'-ピペリジン] シ
ュウ酸塩実施例（１１ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸10.4 mg (0.11 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として 51.5 mg (95 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.15
-7.77(12H,m), 5.61(1H,s), 3.67-3.73(2H,m), 3.22-3.
48(4H,m), 2.87-3.11(2H,m), 2.71(2H,s), 2.18-2.33(2
H,m), 1.63-1.74(2H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr): 3412, 2927, 2
568, 1715, 1635, 1603,1508, 1404, 1223, 1156, 109
7, 837. マススペクトル (FAB) m/z 448 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₂₉NO₆F₂+1/2H₂Oとして(%)) 計算値 : C: 65.93; H: 5.53; N: 2.56; F: 6.95% 実測値 : C: 65.73; H: 5.12; N: 2.55; F: 6.40%。

【０２３２】実施例１２1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン)-1,4'-ピペリ
ジン]及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号389）（１２
ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]ス
ピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン)-1,4'-ピ
ペリジン] 実施例（１ａ）と同様にスピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソ
キノリン-3-オン)-1,4'-ピペリジン]63 mg (0.29 mmol)
及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル
エーテル 100 mg (0.35 mmol)用いて、標記化合物 69 m
g (42 %)を得た。（１２ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン)-
1,4'-ピペリジン] シュウ酸塩実施例（１２ａ）で得られた化合物これを酢酸エチル5
ml中に溶解し、シュウ酸13.4 mg (0.15 mmol)を加え、
室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合
物を白色結晶として 62 mg (75 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:8.14
(1H,bs), 7.16-7.47(12H,m), 5.59(1H,s), 3.55-3.78(4
H,m), 3.67-3.42(6H,m), 2.26-2.41(2H,m), 1.84-1.93
(2H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):3430, 3339, 30
13, 2929, 2665, 2580,1722, 1669, 1508, 1401, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 463 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₃₀N₂O₆F₂として(%)) 計算値 : C: 65.21; H: 5.47; N: 5.07; F: 6.88% 実測値 : C: 64.45; H: 5.56; N: 5.10; F: 6.38%。

【０２３３】実施例１３1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]-2,2-ジオ
キシド及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号481）（１３ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジ
ン]-2,2-ジオキシド実施例（１ａ）と同様にスピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1
(3H),4'-ピペリジン-2,2-ジオキシド塩酸塩138 mg
(0.50 mmol)及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-ク
ロロエチルエーテル 150 mg (0.53 mmol)用いて、標記
化合物153 mg (63 %)を得た。（１３ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジ
ン]-2,2-ジオキシドシュウ酸塩実施例（１３ａ）で得られた化合物を酢酸エチル3 ml中
に溶解し、シュウ酸29mg (0.32 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 170 mg (93 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.15
-7.45(12H,m), 5.58(1H,s), 4.68(2H,s), 3.63(2H,m),
2.9-3.4(6H,m), 2.2-2.6(4H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1604, 1509, 14
06, 1406, 1305, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 484 ((M + H) ⁺、フリー
体)。

【０２３４】実施例１４8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-オ
キサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのシ
ュウ酸塩（例示化合物番号308）（１４ａ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン実施例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩800 mg (4.15 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテル 1.
29 g (4.56 mmol)を用いて、8-[2-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン1.24 g (74 %)を得た。（１４ｂ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
シュウ酸塩実施例（１４ａ）で得られた化合物を酢酸エチル50 ml
中に溶解し、シュウ酸277 mg (3.08 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として 1.52 g (84 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.63
(1H, s), 7.39-7.44(4H, m), 7.15-7.21(4H, m), 5.56
(1H, s), 3.64(2H, m), 3.29(2H, s), 2.9-3.3(6H, m),
1.9-2.1(4H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1762, 1639, 16
04, 1508, 1406, 1223. マススペクトル (FAB) m/z 403 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₄H₂₆N₂O₇F₂として(%)) 計算値 : C: 58.53; H: 5.32; N: 5.69; F: 7.72% 実測値 : C: 58.58; H: 5.33; N: 5.69; F: 7.50%。

【０２３５】実施例１５8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシエチル]-1-オキ
サ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのシュ
ウ酸塩（例示化合物番号648）（１５ａ）8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシエチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン実施例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩97 mg (0.50 mmol)及びビス(4-
クロロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテル 159
mg (0.50 mmol)を用いて、8-[2-ビス(4-クロロフェニ
ル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン115 mg (52 %)を得た。（１５ｂ）8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシエチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
シュウ酸塩実施例（１５ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸24mg (0.27 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 105 mg (76 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.63
(1H, s), 7.39-7.43(8H, m), 5.58(1H, s), 3.65(2H,
m), 3.29(2H, s), 2.9-3.3(6H, m), 1.9-2.1(4H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1763, 1753, 16
40, 1490, 1408, 1090. マススペクトル (FAB) m/z 435 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₄H₂₆N₂O₇Cl₂として(%)) 計算値 : C: 54.87; H: 4.99; N: 5.33; Cl: 13.50% 実測値 : C: 54.48; H: 4.83; N: 5.32; Cl: 13.80%。

【０２３６】実施例１６8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシプロピル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びその
シュウ酸塩（例示化合物番号309）（１６ａ）8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシプ
ロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン実施例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩86 mg (0.45 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 3-クロロプロピルエーテル 1
46 mg (0.49 mmol)を用いて、8-[3-ビス(4-フルオロフ
ェニル)メトキシプロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン111 mg (60 %)を得た。（１６ｂ）8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシプ
ロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ンシュウ酸塩実施例（１６ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸24mg (0.27 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 86 mg (64 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.62
(1H, s), 7.37-7.42(4H, m), 7.13-7.19(4H, m), 5.49
(1H, s), 3.41(2H, m), 3.30(2H, s), 2.8-3.3(6H, m),
1.8-2.1(6H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1766, 1604, 15
08, 1222, 1088. マススペクトル (FAB) m/z 417 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₅H₂₈N₂O₇F₂として(%)) 計算値 : C: 59.28; H: 5.57; N: 5.53; F: 7.50% 実測値 : C: 58.92; H: 5.40; N: 5.60; F: 7.20%。

【０２３７】実施例１７8-[4-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシブチル]-1-オ
キサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのシ
ュウ酸塩（例示化合物番号310）（１７ａ）8-[4-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシブ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン実施例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩97 mg (0.50 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 4-クロロブチルエーテル 17
2 mg (0.55 mmol)を用いて、8-[4-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メトキシブチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン59 mg (27 %)を得た。（１７ｂ）8-[4-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシブ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
シュウ酸塩実施例（１７ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸12mg (0.14 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 49 mg (69 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.65
(1H, s), 7.37-7.40(4H, m), 7.14-7.19(4H, m), 5.47
(1H, s), 3.38(2H, m), 3.30(2H, s), 2.8-3.4(6H, m),
1.5-2.1(8H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1753, 1615, 16
06, 1508, 1404, 1222,1083. マススペクトル (FAB) m/z 431 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₆H₃₀N₂O₇F₂-H₂Oとして(%)) 計算値 : C: 58.97; H: 5.90; N: 5.29; F: 7.18% 実測値 : C: 59.28; H: 5.75; N: 5.24; F: 6.95%。

【０２３８】実施例１８8-[5-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシペンチル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンシュウ
酸塩（例示化合物番号311）（１８ａ）8-[5-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシペ
ンチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン実施例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩97 mg (0.50 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 5-クロロペンチルエーテル 1
80 mg (0.55 mmol)を用いて、8-[5-ビス(4-フルオロフ
ェニル)メトキシペンチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン92 mg (41 %)を得た。（１８ｂ）8-[5-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシペ
ンチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ンシュウ酸塩実施例（１８ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸19mg (0.21 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 70 mg (63 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.65
(1H, s), 7.35-7.39(4H, m), 7.13-7.19(4H, m), 5.46
(1H, s), 3.37(2H, m), 3.23(2H, s), 2.8-3.4(6H, m),
1.3-2.1(10H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1754, 1615, 15
07, 1403, 1222, 1087. マススペクトル (FAB) m/z 445 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₇H₃₂N₂O₇F₂として(%)) 計算値 : C: 60.67; H: 6.03; N: 5.24; F: 7.11% 実測値 : C: 60.44; H: 6.13; N: 5.20; F: 7.10%。

【０２３９】実施例１９8-[6-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシヘキシル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びその
シュウ酸塩（例示化合物番号312）（１９ａ）8-[6-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシヘ
キシル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン実施例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩97 mg (0.50 mmol)及びビス(6-
フルオロフェニル)メチル 4-クロロヘキシルエーテル 1
88 mg (0.56 mmol)を用いて、8-[6-ビス(4-フルオロフ
ェニル)メトキシヘキシル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン75 mg (32 %)を得た。（１９ｂ）8-[6-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシヘ
キシル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ンシュウ酸塩実施例（１９ｂ）で得られた化合物をこれを酢酸エチル
5 ml中に溶解し、シュウ酸15 mg (0.16 mmol)を加え、
室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合
物を白色結晶として 58 mg (64 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.66
(1H, s), 7.35-7.39(4H, m), 7.13-7.19(4H, m), 5.45
(1H, s), 3.36(2H, m), 3.31(2H, s), 2.8-3.3(6H, m),
1.2-2.1(12H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1754, 1604, 15
08, 1404, 1222, 1088. マススペクトル (FAB) m/z 459 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₈H₃₄N₂O₇F₂-0.5H₂Oとして(%)) 計算値 : C: 59.36; H: 6.40; N: 4.94; F: 6.70% 実測値 : C: 59.14; H: 6.15; N: 4.87; F: 6.53%。

【０２４０】実施例２０1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-(4-
クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルエス
テル及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号219）（２０ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸
メチルエステル実施例（１ａ）と同様に3-(4-クロロベンジル)ピペリジ
ン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩305 mg (1.00
mmol)及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエ
チルエーテル 283 mg (1.00 mmol)用いて、標記化合物
349 mg (68 %)を得た。（２０ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸
メチルエステルシュウ酸塩実施例（２０ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸61mg (0.68 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 308 mg (75 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.02
-7.37(12H,m), 5.51(1H,s), 3.55(3H,s), 3.2-3.6(2H,
m), 2.4-3.1(8H,m),1.3-2.0(4H,m). 赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KBr):1731, 1604, 150
9, 1405, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 515 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₁H₃₂NO₇ClF₂として(%)) 計算値 : C: 61.64; H: 5.34; N: 2.32; F: 6.29; Cl:
5.87% 実測値 : C: 61.42; H: 5.48; N: 2.33; F: 6.17; Cl:
5.84%。

【０２４１】実施例２１1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]ピペリ
ジン-4-カルボン酸ベンジルアミド及びそのシュウ酸
塩（例示化合物番号441）（２１ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルアミド実施例（１ａ）と同様にピペリジン-4-カルボン酸ベ
ンジルアミド塩酸塩255 mg (1.00 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテル 28
3 mg (1.00 mmol)用いて、標記化合物279 mg (60 %)を
得た。（２１ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルアミドシュ
ウ酸塩実施例（２１ａ）で得られた化合物これを酢酸エチル5
ml中に溶解し、シュウ酸54 mg (0.60 mmol)を加え、室
温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物
を白色結晶として 303 mg (91 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:8.46
(1H,t,J=5.9Hz), 7.15-7.43(13H,m), 5.57(1H,s), 4.27
(2H,d,J=5.2Hz), 3.65(2H,m), 3.2-3.4(4H,m),2.88(2H,
m), 2.42(1H,m), 1.7-2.0(4H,m). 赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KBr):1657, 1604, 153
6, 1509, 1223. マススペクトル (FAB) m/z 465 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₃₂N₂O₆ClF₂として(%)) 計算値 : C: 64.97; H: 5.82; N: 5.05; F: 6.85% 実測値 : C: 64.90; H: 6.02; N: 4.95; F: 6.69%。

【０２４２】実施例２２1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-[1-
(4-フルオロベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]
-4-ヒドロキシピペリジン及びその二シュウ酸塩（例示
化合物番号229）（２２ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ベンゾイミダゾ
ール-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン実施例（１ａ）と同様に4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H
-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン
二塩酸塩200 mg (0.50 mmol)及びビス(4-フルオロフ
ェニル)メチル 2-クロロエチルエーテル 143 mg(0.51m
mol)用いて、標記化合物172 mg (60 %)を得た。（２２ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ベンゾイミダゾ
ール-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン二シュウ酸塩実施例（２２ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸54mg (0.60 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 156 mg (69 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.12
-7.67(16H,m), 5.81(2H,s), 5.59(1H,s), 3.2-3.8(10H,
m), 2.0-2.2(2H,m) 赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KBr):1722, 1605, 150
9, 1405, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 572 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₈H₃₆N₃O₁₀F₃として(%)) 計算値 : C: 60.72; H: 4.83; N: 5.59; F: 7.58% 実測値 : C: 60.82; H: 4.83; N: 5.57; F: 7.28%。

【０２４３】実施例２３8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-フ
ェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン及び
そのシュウ酸塩（例示化合物番号367）（２３ａ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4
-オン実施例（１ａ）と同様に1-フェニル-1,3,8-トリアザス
ピロ[4.5]デカン-4-オン 180 mg (0.78 mmol)及びビス
(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテル
200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物 235 mg (70 %)
を得た。（２３ｂ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4
-オンシュウ酸塩実施例（２３ａ）で得られた化合物をメタノール5 ml中
に溶解し、シュウ酸44mg (0.49 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 167 mg (42 %)得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:9.01
(1H,s), 7.43-7.46(4H,m), 7.15-7.26(6H,m), 6.95(2H,
d,J=8.4Hz), 6.79(1H,dd,J=7.2,7.2Hz), 5.61(1H,s),
4.62(2H,bs), 3.6-3.8(4H,m), 3.3-3.5(4H,m), 2.7-2.9
(2H,m), 1.8-1.9(2H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):3234, 3068, 28
76, 2572, 1717, 1601,1507, 1223. マススペクトル (FAB) m/z 478 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₃₁N₃O₆F₂として(%)) 計算値 : C: 63.48; H: 5.51; N: 7.40; F: 6.69% 実測値 : C: 63.25; H: 5.43; N: 7.38; F: 6.52%。

【０２４４】実施例２４1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]及びそのシュ
ウ酸塩（例示化合物番号483）（２４ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] 実施例（１ａ）と同様にスピロ[イソベンゾフラン-1(3
H),4'-ピペリジン] 塩酸塩114 mg (0.51 mmol)及びビ
ス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテ
ル 150 mg (0.53 mmol)用いて、標記化合物130 mg (59
%)を得た。（２４ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]
シュウ酸塩実施例（２４ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸27mg (0.30 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 102 mg (65 %)得た。核磁気共鳴スペクトル
(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.17-7.45(12H,m), 5.60(1
H,s), 5.03(2H,s), 2.8-4.0(8H,m), 1.7-2.3(4H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1720, 1633, 16
04, 1508, 1405, 1223. マススペクトル (FAB) m/z 436 ((M + H) ⁺、フリー
体)。

【０２４５】実施例２５2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-ピ
ペリジン-4-イリデン]プロピオン酸エチルエステル（例
示化合物番号491） 2-フォスフォノプロピオン酸トリエチルエステル0.661
gをテトラヒドロフラン6 mlに溶解し、55% ナトリウム
水素 0.125 gのテトラヒドロフラン10 mlの懸濁液を窒
素気流中で加えた。次いで、アセトン-氷で冷却し、1-
[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-ピペ
リドン 0.959 gのテトラヒドロフラン5 ml溶液を滴下し
た後、室温で3時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物に水
を加えてジクロロメタンで抽出し濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２）で精製し、標記化合物を無色オイル
として0.865 g (73 %)を得た。

【０２４６】実施例２６2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-ピ
ペリジン-4-イル]プロピオン酸エチルエステル及びその
シュウ酸塩（例示化合物番号417）（２６ａ）2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-ピペリジン-4-イル]プロピオン酸エチルエステ
ル実施例２５で得られた化合物0.784 gをエタノール 15 m
lに溶解し、10%パラジウム-炭素0.03 gを加え、水素気
流中、4時間振とうした。次いで不溶物を濾過し、濾液
を減圧濃縮して、標記化合物を黄色液体として0.726 g
(92 %)を得た。（２６ｂ）2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-ピペリジン-4-イル]プロピオン酸エチルエステ
ルシュウ酸塩実施例（２６ａ）で得られた化合物をエタノール中に溶
解し、シュウ酸を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を得た。融点：137-138℃。

【０２４７】実施例２７2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-ピ
ペリジン-4-イリデン]-2-シアノ酢酸メチルエステル
（例示化合物番号498） 1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-ピ
ペリドン 1.14 g、シアノ酢酸メチルエステル 0.43 g、
ピペリジン 0.03 ml及び酢酸 0.04 gをベンゼン10 ml中
に溶解し、生成する水を除去しながら1時間還流した。
冷却後、水洗し、炭酸水素ナトリウム飽和液にて洗浄
後、脱水して得られた溶液を濃縮した。残留するオイル
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、標記化合物を
黄色液体として995 mg を得た。

【０２４８】実施例２８2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-ピ
ペリジン-4-イル]-2-シアノ酢酸メチルエステル及びそ
のシュウ酸塩（例示化合物番号423）（２８ａ）2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-ピペリジン-4-イル]-2-シアノ酢酸メチルエス
テル実施例２７で得られた化合物 669 mgをメタノール 20 m
lに溶解し、10%パラジウム-炭素0.03 gを加え、水素気
流下、1.5時間振とうした。次いで不溶物を濾過し、濾
液を減圧濃縮して、標記化合物を黄色液体として609 mg
(91 %)を得た。（２８ｂ）2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-ピペリジン-4-イル]-2-シアノ酢酸メチルエス
テルシュウ酸塩実施例（２８ａ）で得られた化合物をエタノール中に溶
解し、シュウ酸を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を得た。融点：141-144℃（分解）。

【０２４９】実施例２９1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-エ
トキシカルボニルピペラジン及びそのシュウ酸塩（例示
化合物番号478）（２９ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-エトキシカルボニルピペラジン実施例（１ａ）と同様に1-エトキシカルボニルピペラジ
ン 1.19 g及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロ
ロエチルエーテル 1.43 gを用いて、標記化合物0.43 g
(21 %)を得た。（２９ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-エトキシカルボニルピペラジンシュウ酸塩実施例（２９ａ）で得られた化合物をエタノール中に溶
解し、シュウ酸を加えて、室温で一晩放置した。析出し
た結晶を濾取し、標記化合物を得た。融点：154-156℃。

【０２５０】実施例３０1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-ピペ
リジン-4-イリデン]-プロピオン酸メチルエステル（例
示化合物番号461）無水テトラヒドロフラン70 ml中に、窒素気流中、50%
ナトリウム水素 0.87 gを加え、ジメチルフォスフォノ
プロピオン酸メチルエステル3.6 gをテトラヒドロフラ
ン12 mlに溶かした溶液を10℃で滴下した。次いで、1-
[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-ピペ
リドン 6.8 gをテトラヒドロフラン70 mlに溶かした溶
液を0℃で滴下した。室温で2時間攪拌した後、溶媒を留
去して氷水を加えた。ジクロロメタンで抽出して得られ
た残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標
記化合物を無色オイルとして6.04 g (76 %)を得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl₃) δ ppm:2.30(2
H, t), 2.60(4H, m), 2.98(2H, t), 3.57(2H, t), 3.68
(3H, s), 5.35(1H, s), 5.65(1H, s), 7.00(4H, t), 7.
30(4H, dd). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (CHCl₃):1710, 1655,
1605。

【０２５１】試験例１マウスＴ細胞クローンＤ10.Ｇ4.1細胞を、１０％牛胎児
血清及び５μＭ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭ
Ｉ培地（Life Technologies社製）にて、２５０００個
／０．２ｍｌの細胞濃度に調製し、０．２ｍｌずつ９６
穴平底プレート（コーニング社製）内に分注した。この
ときに所定の濃度の本発明の化合物を添加した。２４時
間培養した後、ＩＬ−４が培養上清中に産生された。培
養上清中のＩＬ−４は、IL-4 ELISA KIT（Genzyme社
製）により定量した。

【０２５２】その結果、本発明の化合物は、優れたＩＬ
−４産生誘導活性を示した。

【０２５３】

【表２】 ------------------------------------------------------------------ 実施例化合物番号（濃度）ＩＬ−４産生量(pg/ml) ------------------------------------------------------------------ １４ (2.5ug/ml) １０００ ------------------------------------------------------------------。

【０２５４】試験例２本発明の化合物は、セルデックス（日本食品化工社製）
を蒸留水に溶かし２０％溶液としたものに溶解して使用
した。

【０２５５】実験的脳脊髄炎（Experimental Autoimmun
e Encephalomyelitis : EAE）惹起ペプチド（MOG35-5
5）を生理食塩水に溶かし4 mg/mlとした溶液と、コンプ
リートアジュバント（CFAH37Ra（Difco社製））８倍濃
縮液との1：1.3の割合の混合液を作製した。本混合液0.
1 mlを８週齢の雌性C57BL/6マウスに皮下投与した。さ
らに百日咳毒素（List Biological Laboratories社製）
を生理食塩水に溶かし1μg/mlとした溶液0.2 mlを尾静
脈投与した。２日後に上記の百日咳毒素溶液0.2mlを再
び尾静脈投与し、EAEを発症させた。

【０２５６】本発明の化合物を、惹起ペプチド投与の１
日後から１１日後までの１１日間、連日経口投与した。

【０２５７】EAEの症状はSabelkoらの方法（The Journa
l of Immunology 159 : 3096（1997））に従い点数化
し、点数の変動を惹起ペプチド投与後７日目より連日測
定した。その結果、得られたEAE発症開始日を表３に示
す。

【０２５８】本発明の化合物は、優れたEAE発症遅延効
果を示した。

【０２５９】

【表３】 ------------------------------------------------------------------ 実施例化合物番号（投与量） EAE発症開始日（惹起ペプチド投与後） ------------------------------------------------------------------ １４（30 mg/kg）１２日対照コントロール群９日 ------------------------------------------------------------------

【０２６０】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物
は、ＴＨ１選択的免疫抑制剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/4525 31/4525 31/4535 31/4535 31/4545 31/4545 31/495 31/495 31/4965 31/4965 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/32 211/32 211/34 211/34 211/58 211/58 211/62 211/62 211/64 211/64 211/70 211/70 295/20 295/20 Ａ 401/04 401/04 471/10 １０１ 471/10 １０１１０２１０２ 491/107 491/107 495/10 495/10 498/10 498/10 Ａ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、アリール基、ヘテ
ロアリール基、置換基群ａから選択される基で１乃至３
個置換されたアリール基、又は、置換基群ａから選択さ
れる基で１乃至３個置換されたヘテロアリール基を示
し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＲ−を有する基
（式中、Ｒは、水素原子又は置換基群ｂから選択された
基である。）を示し、Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン基又はＣ₂−Ｃ₈アルケニレン
基を示し、Ｌは、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基［式中、Ｒ³は、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群ａか
ら選択される基で１乃至３個置換されたアリール基、又
は、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換され
たヘテロアリール基を示し、Ｒ⁴は、式−ＣＯ−Ｒ⁵を有する基（式中、Ｒ⁵は、ア
ミン残基、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群ａ
から選択される基で１乃至３個置換されたアリール基、
又は、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換さ
れたヘテロアリール基を示す。）を示すか、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している炭素
原子を含めて形成する、５乃至８員飽和複素環若しくは
置換基群ｃから選択される基で１乃至３個置換された５
乃至８員飽和複素環（但し、該飽和複素環は、テトラヒ
ドロフラン、イミダゾリジン又はジオキセパンを除
く。）を示すか、又は、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している炭素
原子を含めて形成する３乃至１０員飽和炭素環若しくは
置換基群ａ及びｃから選択される基で１乃至３個置換さ
れた３乃至１０員飽和炭素環を示す。］を示す。］を有
する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル、
又は、その他の誘導体。＜置換基群ａ＞ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシ
ル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シ
アノ基＜置換基群ｂ＞低級アルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換さ
れた低級アルキル基、置換基群ａから選択される基で１
乃至３個置換されたアリール基、置換基群ａから選択さ
れる基で１乃至３個置換されたアラルキル基、低級脂肪
族アシル基、及び、低級アルキルスルホニル基＜置換基群ｃ＞オキソ基、並びに、窒素原子がある場合
において窒素原子上の置換基として、置換基群ｂから選
択される基。
【請求項２】請求項１において、Ｒ¹及びＲ²が、同一又は異なって、アリール基、ヘテ
ロアリール基又は置換基群ａから選択される基で１乃至
３個置換されたアリール基である化合物、その薬理上許
容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項３】請求項１において、Ｒ¹及びＲ²が、同一又は異なって、アリール基又は置
換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリ
ール基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエ
ステル又はその他の誘導体。
【請求項４】請求項１において、Ｒ¹及びＲ²が、同一又は異なって、アリール基、又
は、１乃至３個置換されたアリール基（該置換基は、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基
及び低級アルコキシ基から選択される基である。）であ
る化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又は
その他の誘導体。
【請求項５】請求項１において、Ｒ¹及びＲ²が、同一又は異なって、アリール基、又
は、ハロゲン原子で１個置換されたアリール基である化
合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその
他の誘導体。
【請求項６】請求項１において、Ｒ¹及びＲ²が、同一に、ハロゲン原子で１個置換され
たアリール基である化合物、その薬理上許容される塩、
そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項７】請求項１乃至６より選択されるいずれか１
項において、Ｘが、酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＨ−を有する基で
ある化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又
はその他の誘導体。
【請求項８】請求項１乃至６より選択されるいずれか１
項において、Ｘが、酸素原子である化合物、その薬理上許容される
塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項９】請求項１乃至８より選択されるいずれか１
項において、Ｙが、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン基である化合物、その薬理上
許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１０】請求項１乃至８より選択されるいずれか
１項において、Ｙが、Ｃ₁−Ｃ₅アルキレン基である化合物、その薬理上
許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１１】請求項１乃至８より選択されるいずれか
１項において、Ｙが、Ｃ₂−Ｃ₃アルキレン基である化合物、その薬理上
許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１２】請求項１乃至８より選択されるいずれか
１項において、Ｙが、エチレン基である化合物、その薬理上許容される
塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１３】請求項１乃至１２より選択されるいずれ
か１項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基（式中、Ｒ³は、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群ａか
ら選択される基で１乃至３個置換されたアリール基、又
は、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換され
たヘテロアリール基であり、Ｒ⁴は、式−ＣＯ−Ｒ⁵を有する基である。）である化合
物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他
の誘導体。
【請求項１４】請求項１３において、Ｒ³が、アリール基又はヘテロアリール基である化合
物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他
の誘導体。
【請求項１５】請求項１３において、Ｒ³が、フェニル基又はピリジル基である化合物、その
薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導
体。
【請求項１６】請求項１３において、Ｒ³が、ピリジル基である化合物、その薬理上許容され
る塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１７】請求項１３乃至１６より選択されるいず
れか１項において、Ｒ⁵はアミン残基である化合物、その薬理上許容される
塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１８】請求項１３乃至１６より選択されるいず
れか１項において、Ｒ⁴が、カルバモイル基である化合物、その薬理上許容
される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１９】請求項１乃至１２より選択されるいずれ
か１項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基であり、Ｒ³
とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している炭素原子
を含めて形成する、５乃至８員飽和複素環又は置換基群
ｃから選択される基で１乃至３個置換された５乃至８員
飽和複素環である化合物、その薬理上許容される塩、そ
のエステル又はその他の誘導体。
【請求項２０】請求項１９において、Ｌが、５乃至６員飽和複素環又は置換基群ｃから選択さ
れる基で１乃至３個置換された５乃至６員飽和複素環で
ある化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又
はその他の誘導体。
【請求項２１】請求項１９において、Ｌが、置換基群ｃから選択される基で１乃至３個置換さ
れた５乃至６員飽和複素環である化合物、その薬理上許
容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項２２】請求項１９において、Ｌが、オキソ基で１個置換され、更に置換基群ｃから選
択される基で１乃至２個置換されてもよい５至６員飽和
複素環である化合物、その薬理上許容される塩、そのエ
ステル又はその他の誘導体。
【請求項２３】請求項１９において、Ｌが、下記式（Ｌ−１）【化２】（式中、Ｇ及びＪは、同一又は異なって、酸素原子、硫黄原子又
は式−ＮＲ−を有する基である。但し、Ｇ及びＪは、同
一に式−ＮＲ−を有する基を示さない。）を有する基で
ある化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又
はその他の誘導体。
【請求項２４】請求項２３において、Ｇが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｊが−ＮＨ−を有す
る基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエス
テル又はその他の誘導体。
【請求項２５】請求項１乃至１２より選択されるいずれ
か１項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基であり、Ｒ³
とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している炭素原子
を含めて形成する、３乃至１０員飽和炭素環又は置換基
群ａ及びｃから選択される基で１乃至３個置換された３
乃至１０員飽和炭素環である化合物、その薬理上許容さ
れる塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項２６】請求項２５において、Ｌが、５乃至６員飽和炭素環又は置換基群ａ及びｃから
選択される基で１乃至３個置換された５乃至６員飽和炭
素環である化合物、その薬理上許容される塩、そのエス
テル又はその他の誘導体。
【請求項２７】請求項２５において、Ｌが、ベンゼン環と縮合した５乃至６員飽和炭素環（該
５乃至６員飽和炭素環は、置換基としてオキソ基又は水
酸基を有する。）である化合物、その薬理上許容される
塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項２８】請求項２５において、Ｌが、２−ヒドロキシインダン又は２−オキソインダン
基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステ
ル又はその他の誘導体。
【請求項２９】下記より選択されるいずれか１つの化合
物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他
の誘導体。1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸アミド、1-
[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-フェ
ニルピペリジン-4-カルボン酸モルホリンアミド、1-
[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-(2-ピ
リジル)ピペリジン-4-カルボン酸アミド、8-[2-ビス(4-
フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[3-ビス(4-フルオロフ
ェニル)メトキシプロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン、8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)
メトキシエチル]-3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]-3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メトキシエチル]-1-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン、8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-3-フェニル-1-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン、1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-
ピペリジン]-1-オキシド、1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3
H),4'-ピペリジン]、1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メ
トキシエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-
ピペリジン]-2-オキシド、1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]スピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノ
リン-3-オン)-1,4'-ピペリジン]、1-[2-ビス(4-フルオ
ロフェニル)メトキシエチル]スピロ[(インダン)-1,4'-
ピペリジン]、1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]スピロ[(インダン-1-オン)-3,4'-ピペリジン]、
1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-ピペリジン]、1-[2-ビ
ス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ[ベンゾ
[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]-2,2-ジオキシ
ド、及び8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシエチル]
-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン。
【請求項３０】請求項１乃至２９より選択されるいずれ
か1項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、
そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有
する医薬。