JP2003040888A - イミダゾール誘導体 - Google Patents
イミダゾール誘導体Info
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Abstract
用、及びサイトカイン産生抑制作用を有する化合物を提
供する。 【解決手段】下記一般式(I)を有する化合物又はその
薬理上許容される塩、エステル若しくはその他の誘導
体: 【化1】 (R1:置換可(ヘテロ)アリール基; R2、R3:H、置換可(ヘテロ)アリール基アリール
基;或いは、 R2+R3;置換可(ヘテロ)アリール基アリール基; R4:置換可(ヘテロ)アリール基アリール基)。
Description
な、イミダゾール誘導体に関する。
接着を阻害する作用、及びサイトカイン産生抑制作用を
有し、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、アトピ
ー性皮膚炎、心筋及び脳の再灌流障害、潰瘍性腸炎、ク
ローン病、肝・腎炎等の自己免疫疾患、炎症性疾患の予
防剤及び/又は治療剤、又は、癌の増殖・転移を抑制す
るための医薬として有用なイミダゾール誘導体に関す
る。
病変の主座とする慢性炎症性疾患である。炎症を起こし
た滑膜からは各種のサイトカイン、中性プロテアーゼ、
活性酸素、一酸化窒素などさまざまなメディエーターが
産生され病態形成に関与している。
胞接着因子)をその表面に発現しており、このインテグ
リンが疾患に関与していると想定されている(Arthriti
s &Rheumatism 40: 1298-1307, 1997, J. Clin. Inves
t. 105: 721-729, 2000)。
1β等)は、関節滑膜における血管新生、リンパ球浸
潤、滑膜増殖などの主要な病理組織学的変化の成立に重
要な役割を果たしており、さらに、破骨細胞の活性化な
どを介して関節組織破壊に深く関与していると推測され
ている。すでに欧米では、キメラ型抗TNF抗体と、可溶
性p75受容体・Fc結合タンパクが、RAの治療薬として
認可を受けており、その優れた有効性と安全性が示され
ている。
サイトカインの産生を抑制する作用とを併せ持つ化合物
は、新しいタイプの医薬、特にRAの予防剤又は治療剤
として有用であると考えられるが、そのような化合物は
現在見出されていない。
つの作用(即ち、細胞接着を阻害する作用、及びサイト
カインの産生を抑制する作用)を持つ化合物の合成とそ
の薬理作用について鋭意研究を行なった結果、3−オキ
ソプロペニル基で置換されたイミダゾール誘導体が、優
れた細胞接着阻害作用及び優れたサイトカイン産生抑制
作用を有することを見出し、本発明を完成した。
般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される
塩、エステル若しくはその他の誘導体に関する:
α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換
されたアリール基;ヘテロアリール基;又は、置換基群
α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換
されたヘテロアリール基を示し、R2及びR3は、同一又
は異なって、それぞれ、水素原子;アリール基;置換基
群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置
換されたアリール基;ヘテロアリール基;又は、置換基
群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置
換されたヘテロアリール基を示すか、或いはR2及びR3
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ア
リール基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから
選択される基で置換されたアリール基;ヘテロアリール
基;又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから
選択される基で置換されたヘテロアリール基を形成し、
R4は、アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたアリール基;ヘテ
ロアリール基;又は、置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたヘテロアリール基
を示す。]。 [置換基群α]ハロゲン原子、水酸基、チオール基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、カル
ボキシル基、ニトロ基、ニトリル基、式−NRaRb(式
中、Ra及びRbは、同一若しくは異なって、それぞれ、
水素原子、低級アルキル基、又はアシル基を示すか、或
いは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素原子と
一緒になって、ヘテロシクリル基を形成する。)を有す
る基 [置換基群β] 低級アルキル基;置換基群αから選択される基で置換さ
れた低級アルキル基 [置換基γ] アリール基;置換基群α及び置換基群βから選択される
基で置換されたアリール基;アラルキル基;置換基群α
及び置換基群βから選択される基で置換されたアラルキ
ル基。上記のうち、好適な化合物としては、(2)R1
が、アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換基群
γから選択される基で置換されたアリール基;硫黄原
子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5乃
至7員ヘテロアリール基;又は、置換基群α、置換基群
β及び置換基群γから選択される基で置換された、硫黄
原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5
乃至7員ヘテロアリール基である化合物、(3)R
1が、フェニル;置換基群α、置換基群β及び置換基群
γから選択される基で置換されたフェニル基;1若しく
は2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を含む
5乃至6員ヘテロアリール基;又は、置換基群α、置換
基群β及び置換基群γから選択される基で置換された、
1若しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原
子を含む5乃至6員ヘテロアリール基である化合物、
(4)R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ、水
素原子;アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたアリール基;硫黄
原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5
乃至7員ヘテロアリール基;又は、置換基群α、置換基
群β及び置換基群γから選択される基で置換された、硫
黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む
5乃至7員ヘテロアリール基を示すか、或いはR2及び
R3が、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換基群
γから選択される基で置換されたアリール基;硫黄原
子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5乃
至7員ヘテロアリール基;又は、置換基群α、置換基群
β及び置換基群γから選択される基で置換された、硫黄
原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5
乃至7員ヘテロアリール基を形成している化合物、
(5)R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ、水
素原子;アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたアリール基;1若
しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を
含む5乃至6員ヘテロアリール基;又は、置換基群α、
置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換され
た、1若しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒
素原子を含む5乃至6員ヘテロアリール基を示すか、或
いはR2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、アリール基;置換基群α、置換基群β及び
置換基群γから選択される基で置換されたアリール基;
1若しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原
子を含む5乃至6員ヘテロアリール基;又は、置換基群
α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換
された、1若しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又
は窒素原子を含む5乃至6員ヘテロアリール基を形成し
ている化合物、(6)R2及びR3は、同一又は異なっ
て、それぞれ、水素原子;フェニル;置換基群α、置換
基群β及び置換基群γから選択される基で置換されたフ
ェニル;ピリジル若しくはイミダゾリル;又は、置換基
群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置
換された、ピリジル若しくはイミダゾリルを示すか、或
いはR2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、フェニル;置換基群α、置換基群β及び置
換基群γから選択される基で置換されたフェニル;ピリ
ジル若しくはイミダゾリル;又は、置換基群α、置換基
群β及び置換基群γから選択される基で置換された、ピ
リジル若しくはイミダゾリルを形成している化合物、
(7)R4が、アリール基;置換基群α、置換基群β及
び置換基群γから選択される基で置換されたアリール
基;硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3
個含む5乃至7員ヘテロアリール基;又は、置換基群
α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換
された、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃
至3個含む5乃至7員ヘテロアリール基である化合物、
(8)R4が、アリール基;置換基群α、置換基群β及
び置換基群γから選択される基で置換されたアリール
基;1若しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒
素原子を含む5乃至6員ヘテロアリール基;又は、置換
基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で
置換された、1若しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び
/又は窒素原子を含む5乃至6員ヘテロアリール基であ
る化合物、(9)R4が、アリール基;置換基群α、置
換基群β及び置換基群γから選択される基で置換された
アリール基;窒素原子を1若しくは2個含む5乃至6員
ヘテロアリール基;又は、置換基群α、置換基群β及び
置換基群γから選択される基で置換された、窒素原子を
1若しくは2個含む5乃至6員ヘテロアリール基である
化合物、(10)R4が、フェニル;置換基群α、置換
基群β及び置換基群γから選択される基で置換されたフ
ェニル;イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル若しくは
ピリミジニル;又は、置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換された、イミダゾリル、
ピリジル、ピラジニル若しくはピリミジニルである化合
物、又はその薬理上許容される塩、エステル若しくはそ
の他の誘導体を挙げることができる。また、本発明の他
の目的は、(11) 上記(1)乃至(10)から選択
されるいずれか1に記載された化合物、又はその薬理上
許容される塩、エステル若しくはその他の誘導体を有効
成分として含有する医薬組成物(特に、細胞接着阻害剤
又はサイトカイン産生抑制剤として使用するための医薬
組成物)を提供することにある。
には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息及び又は
アトピー性皮膚炎の予防又は治療するため、或いは、癌
の増殖及び/又は転移を抑制するために用いられる。上
記一般式(I)及び(Ia)において、R1、R2、
R3、R4及び[置換基群γ]の定義における「アリール
基」;R1、R2、R3及びR4の定義における「置換基群
α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換
されたアリール基」のアリール基;[置換基群γ]の定
義における「置換基群α及び置換基群βから選択される
基で置換されたアリール基」のアリール基;並びに、R
2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
って形成する「アリール基」、及び「置換基群α、置換
基群β及び置換基群γから選択される基で置換されたア
リール基」のアリール基とは、例えば、フェニル、ナフ
チル、フェナンスリル、アントラセニルのような炭素数
6乃至14個のアリール基を示し、好適には、フェニル
又はナフチルであり、最適にはフェニルである。
10個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、その
ような基としては、例えば、5−インダニルなどを挙げ
ることができる。
換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基
で置換されたアリール基」は、好適には、置換基群α、
置換基群β及び置換基群γから選択される1乃至4個の
基で置換されたアリール基を示し、更に好適には、置換
基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される1乃
至3個の基で置換されたアリール基である。好適な基の
例としては、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェ
ニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、3−
トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシフェニル、
3,4−ジメトキシフェニル、4−シアノフェニル、4
−ニトロフェニルのような基を挙げることができる。
α及び置換基群βから選択される基で置換されたアリー
ル基」は、好適には、置換基群α及び置換基群βから選
択される1乃至4個の基で置換されたアリール基を示
し、更に好適には、置換基群α及び置換基群βから選択
される1乃至3個の基で置換されたアリール基である。
好適な基の例としては、4−フルオロフェニル、3−フ
ルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェ
ニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシ
フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、4−シアノフ
ェニル、4−ニトロフェニルのような基を挙げることが
できる。R1、R2、R3及びR4の定義における、「ヘテ
ロアリール基」、及び「置換基群α、置換基群β及び置
換基群γから選択される基で置換されたヘテロアリール
基」のヘテロアリール基;並びに、R2及びR3が、それ
らが結合している炭素原子と一緒になって形成する「ヘ
テロアリール基」、及び「置換基群α、置換基群β及び
置換基群γから選択される基で置換されたヘテロアリー
ル基」のヘテロアリール基とは、例えば、フリル、チエ
ニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾ
リル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピリドニル、N−オキシドピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニルのような、硫黄原子、酸
素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員
ヘテロアリール基を示し、好適には、フリル、チエニ
ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピ
ラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニルのような、1若しくは2個の硫黄原子、酸素原子
及び/又は窒素原子を含む5乃至6員ヘテロアリール基
である。
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピ
リドニル、N−オキシドピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニルのような、少なくとも1個の窒素
原子を含み、更に硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を1
個含んでいてもよい5乃至6員ヘテロアリール基であ
り、より更に好適には、イミダゾリル、ピリジル、ピリ
ドニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は
ピリミジニルのような、窒素原子を1若しくは2個含む
5乃至6員ヘテロアリール基であり、特に好適には、イ
ミダゾリル、ピリジル、ピラジニル又はピリミジニルで
あり、最も好適には、ピリジルである。
式基(例えば、アリール基)と縮環していてもよく、そ
のような基としては、例えば、インドリル、ベンゾイミ
ダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ベン
ゾピラジニル、ベンゾピリダジニル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ルなどを挙げることができる。
群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置
換されたヘテロアリール基」は、好適には、置換基群
α、置換基群β及び置換基群γから選択される1乃至3
個の基で置換されたヘテロアリール基を示し、更に好適
には、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択
される1乃至2個の基で置換されたヘテロアリール基で
ある。好適な例としては、1−メチル−2−イミダゾリ
ル、5−メチル−2−ピリジル、2−クロロ−3−ピリ
ジル、2−クロロ−4−ピリジル、1−メチル−2−オ
キソピリジン−3−イル、1−メチル−2−オキソピリ
ジン−5−イル、2−ヒドロキシ−3−ピリジル、1−
フェニル−2−イミダゾリルのような基を挙げることが
できる。「置換基群α」の定義における「ハロゲン原
子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子を挙げることができ、好適には、フッ素原子、塩
素原子である。「置換基群α」の定義における「低級ア
ルコキシ基」とは、上記「低級アルキル基」に酸素原子
が結合した基を示す。好適には、炭素数1乃至4個の直
鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシであり、特に好適には、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシである。「置換基群α」の定義における「低級
アルキルチオ基」とは、上記「低級アルキル基」に硫黄
原子が結合した基を示す。好適には、炭素数1乃至4個
の直鎖若しくは分枝鎖アルキルチオ基であり、更に好適
には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオであり、特に好適には、メチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオである。Ra、Rb及び
「置換基群β」の定義における「低級アルキル基」;並
びに、「置換基群β」の定義における「置換基群αから
選択される基で置換された低級アルキル基」の低級アル
キル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、tert−ブチ
ル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、
ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イ
ソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチ
ル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3
−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−
ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジ
メチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2−エチルブ
チルのような炭素数1乃至6個の直鎖若しくは分枝鎖ア
ルキル基を示す。好適には、炭素数1乃至4個のアルキ
ル基であり、更に好適には、メチル、エチル又はプロピ
ルである。Ra及びRbの定義における「アシル基」とし
ては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、
イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイ
ル、3−メチルノナノイル、8−メチルノナノイル、3
−エチルオクタノイル、3,7−ジメチルオクタノイ
ル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、
テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイ
ル、1−メチルペンタデカノイル、14−メチルペンタ
デカノイル、13,13−ジメチルテトラデカノイル、
ヘプタデカノイル、15−メチルヘキサデカノイル、オ
クタデカノイル、1−メチルヘプタデカノイル、ノナデ
カノイル、アイコサノイル、ヘナイコサノイルのような
アルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハ
ロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのよ
うな低級アルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイ
ル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、
イソクロトノイル、(E)−2−メチル−2−ブテノイ
ルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族ア
シル基」(好適には、炭素数1乃至6個の低級脂肪族ア
シル基である。);ベンゾイル、α−ナフトイル、β−
ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、2−ブロモ
ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、2,4,6−トリ
フルオロベンゾイルのようなハロゲン化アリ−ルカルボ
ニル基、2,4,6−トリメチルベンゾイル、4−トル
オイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、
4−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカル
ボニル基、4−ニトロベンゾイル、2−ニトロベンゾイ
ルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、2−(メト
キシカルボニル)ベンゾイルのような低級アルコキシカ
ルボニル化アリ−ルカルボニル基、4−フェニルベンゾ
イルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳
香族アシル基」;メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、s
−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル
基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−
トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン
又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコ
キシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」を挙
げることができる。Ra及びRbがそれらが結合している
窒素原子と一緒になって形成する「ヘテロシクリル基」
とは、少なくとも一個の窒素原子を含み、更に硫黄原
子、酸素原子又は/及び窒素原子を1乃至3個含んでい
てもよい3乃至7員非芳香族複素環基を示し、好適に
は、窒素原子を1個含み、更に、酸素原子、硫黄原子又
は窒素原子を1個含んでいてもよい5乃至7員非芳香族
複素環基であり、そのような基としては、例えば、アゼ
チジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニ
ル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、
オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジル、テト
ラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピペラジニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジル、ホ
モピペラジルを挙げることができる。これらのうち、ピ
ロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ホモピペリジル、ホモピペラジ
ルが更に好適である。
「置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択され
る基換されたアリール基」、「ヘテロアリール基」又は
「置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択され
る基換されたヘテロアリール基」と縮環していてもよ
く、そのような基としては、例えば、1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリニル等を挙げることができる。
「置換基群γ」の定義における、「アラルキル基」、及
び「置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換
されたアラルキル基」のアラルキル基とは、前記「アリ
ール基」が前記「低級アルキル基」に結合した基を示
し、そのような基としては、例えば、ベンジル、インデ
ニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニル
メチル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジ
フェニルメチル、9−アンスリルメチル、ピペロニル、
1−フェネチル、2−フェネチル、1−ナフチルエチ
ル、2−ナフチルエチル、1−フェニルプロピル、2−
フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、1−ナフチ
ルプロピル、2−ナフチルプロピル、3−ナフチルプロ
ピル、1−フェニルブチル、2−フェニルブチル、3−
フェニルブチル、4−フェニルブチル、1−ナフチルブ
チル、2−ナフチルブチル、3−ナフチルブチル、4−
ナフチルブチル、1−フェニルペンチル、2−フェニル
ペンチル、3−フェニルペンチル、4−フェニルペンチ
ル、5−フェニルペンチル、1−ナフチルペンチル、2
−ナフチルペンチル、3−ナフチルペンチル、4−ナフ
チルペンチル、5−ナフチルペンチル、1−フェニルヘ
キシル、2−フェニルヘキシル、3−フェニルヘキシ
ル、4−フェニルヘキシル、5−フェニルヘキシル、6
−フェニルヘキシル、1−ナフチルヘキシル、2−ナフ
チルヘキシル、3−ナフチルヘキシル、4−ナフチルヘ
キシル、5−ナフチルヘキシル、6−ナフチルヘキシル
を挙げることができる。これらのうち、ベンジル、フェ
ナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、α−ナフ
チルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、
トリフェニルメチル、9−アンスリルメチル、ピペロニ
ル、1−フェネチル、2−フェネチル、1−フェニルプ
ロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピ
ル、1−フェニルブチル、2−フェニルブチル、3−フ
ェニルブチル及び4−フェニルブチルが好適である。
9及び「置換基群γ」の定義における「置換基群α及び
置換基群βから選択される基で置換されたアラルキル
基」は、好適には、アリール部分が、「置換基群α」及
び「置換基群β」から選択される1乃至4個(更に好ま
しくは、1乃至3個)の基で置換されたアラルキル基を
示し、そのような置換されたアラルキル基としては、例
えば、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、
4−フルオロベンジル、2−クロロベンジル、3−クロ
ロベンジル、4−クロロベンジル、2−ブロモベンジ
ル、3−ブロモベンジル、4−ブロモベンジル、3,5
−ジフルオロベンジル、2,5−ジフルオロフェネチ
ル、2,6−ジフルオロベンジル、2,4−ジフルオロ
フェネチル、3,5−ジブロモベンジル、2,5−ジブ
ロモフェネチル、2,6−ジクロロベンジル、2,4−
ジクロロフェネチル、2,3,6−トリフルオロベンジ
ル、2,3,4−トリフルオロフェネチル、3,4,5
−トリフルオロベンジル、2,5,6−トリフルオロフ
ェネチル、2,4,6−トリフルオロベンジル、2,
3,6−トリブロモフェネチル、2,3,4−トリブロ
モベンジル、3,4,5−トリブロモフェネチル、2,
5,6−トリクロロベンジル、2,4,6−トリクロロ
フェネチル、1−フルオロ−2−ナフチルメチル、2−
フルオロ−1−ナフチルエチル、3−フルオロ−1−ナ
フチルメチル、1−クロロ−2−ナフチルエチル、2−
クロロ−1−ナフチルメチル、3−ブロモ−1−ナフチ
ルエチル、3,8−ジフルオロ−1−ナフチルメチル、
2,3−ジフルオロ−1−ナフチルエチル、4,8−ジ
フルオロ−1−ナフチルメチル、5,6−ジフルオロ−
1−ナフチルエチル、3,8−ジクロロ−1−ナフチル
メチル、2,3−ジクロロ−1−ナフチルエチル、4,
8−ジブロモ−1−ナフチルメチル、5,6−ジブロモ
−1−ナフチルエチル、2,3,6−トリフルオロ−1
−ナフチルメチル、2,3,4−トリフルオロ−1−ナ
フチルエチル、3,4,5−トリフルオロ−1−ナフチ
ルメチル、4,5,6−トリフルオロ−1−ナフチルエ
チル、2,4,8−トリフルオロ−1−ナフチルメチ
ル、ビス(2−フルオロフェニル)メチル、3−フルオ
ロフェニルフェニルメチル、ビス(4−フルオロフェニ
ル)メチル、4−フルオロフェニルフェニルメチル、ビ
ス(2−クロロフェニル)メチル、ビス(3−クロロフ
ェニル)メチル、ビス(4−クロロフェニル)メチル、
4−クロロフェニルフェニルメチル、2−ブロモフェニ
ルフェニルメチル、3−ブロモフェニルフェニルメチ
ル、ビス(4−ブロモフェニル)メチル、ビス(3,5
−ジフルオロフェニル)メチル、ビス(2,5−ジフル
オロフェニル)メチル、ビス(2,6−ジフルオロフェ
ニル)メチル、2,4−ジフルオロフェニルフェニルメ
チル、ビス(3,5−ジブロモフェニル)メチル、2,
5−ジブロモフェニルフェニルメチル、2,6−ジクロ
ロフェニルフェニルメチル、ビス(2,4−ジクロロフ
ェニル)メチル、ビス(2,3,6−トリフルオロフェ
ニル)メチルのようなハロゲン原子で置換されたアラル
キル基;2−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフ
ルオロメチルフェネチル、4−トリフルオロメチルベン
ジル、2−トリクロロメチルフェネチル、3−ジクロロ
メチルベンジル、4−トリクロロメチルフェネチル、2
−トリブロモメチルベンジル、3−ジブロモメチルフェ
ネチル、4−ジブロモメチルベンジル、3,5−ビスト
リフルオロメチルフェネチル、2,5−ビストリフルオ
ロメチルベンジル、2,6−ビストリフルオロメチルフ
ェネチル、2,4−ビストリフルオロメチルベンジル、
3,5−ビストリブロモメチルフェネチル、2,5−ビ
スジブロモメチルベンジル、2,6−ビスジクロロメチ
ルメチルフェネチル、2,4−ビスジクロロメチルベン
ジル、2,3,6−トリストリフルオロメチルフェネチ
ル、2,3,4−トリストリフルオロメチルベンジル、
3,4,5−トリストリフルオロメチルフェネチル、
2,5,6−トリストリフルオロメチルベンジル、2,
4,6−トリストリフルオロメチルフェネチル、2,
3,6−トリストリブロモメチルベンジル、2,3,4
−トリスジブロモメチルフェネチル、3,4,5−トリ
ストリブロモメチルベンジル、2,5,6−トリスジク
ロロメチルメチルフェネチル、2,4,6−トリスジク
ロロメチルベンジル、1−トリフルオロメチル−2−ナ
フチルエチル、2−トリフルオロメチル−1−ナフチル
メチル、3−トリフルオロメチル−1−ナフチルエチ
ル、1−トリクロロメチル−2−ナフチルメチル、2−
ジクロロメチル−1−ナフチルエチル、3−トリブロモ
メチル−1−ナフチルメチル、3,8−ビストリフルオ
ロメチル−1−ナフチルエチル、2,3−ビストリフル
オロメチル−1−ナフチルメチル、4,8−ビストリフ
ルオロメチル−1−ナフチルエチル、5,6−ビストリ
フルオロメチル−1−ナフチルメチル、3,8−ビスト
リクロロメチル−1−ナフチルエチル、2,3−ビスジ
クロロメチル−1−ナフチルメチル、4,8−ビスジブ
ロモメチル−1−ナフチルエチル、5,6−ビストリブ
ロモメチル−1−ナフチルメチル、2,3,6−トリス
トリフルオロメチル−1−ナフチルエチル、2,3,4
−トリストリフルオロメチル−1−ナフチルメチル、
3,4,5−トリストリフルオロメチル−1−ナフチル
エチル、4,5,6−トリストリフルオロメチル−1−
ナフチルメチル、2,4,8−トリストリフルオロメチ
ル−1−ナフチルメチル、ビス(4−トリフルオロメチ
ルフェニル)メチル、4−トリフルオロメチルフェニル
フェニルメチル、ビス(2−トリクロロメチルフェニ
ル)メチル、ビス(3−トリクロロメチルフェニル)メ
チル、ビス(4−トリクロロメチルフェニル)メチル、
2−トリブロモメチルフェニルフェニルメチル、3−ト
リブロモメチルフェニルフェニルメチル、ビス(4−ト
リブロモメチルフェニル)メチル、ビス(3,5−ビス
トリフルオロメチルフェニル)メチル、ビス(2,5−
ビストリフルオロメチルフェニル)メチル、ビス(2,
6−ビストリフルオロメチルフェニル)メチル、2,4
−ビストリフルオロメチルフェニルフェニルメチル、ビ
ス(3,5−ビストリブロモメチルフェニル)メチル、
2,5−ビストリブロモメチルフェニルフェニルメチ
ル、2,6−ビストリクロロメチルフェニルフェニルメ
チル、ビス(2,4−ビストリクロロメチルフェニル)
メチル、ビス(2,3,6−トリストリフルオロメチル
フェニル)メチルのようなハロゲノ低級アルキル基で置
換されたアラルキル基;2−メチルベンジル、3−メチ
ルベンジル、4−メチルベンジル、2−メチルフェネチ
ル、4−メチルフェネチル、2−エチルベンジル、3−
プロピルフェネチル、4−エチルベンジル、2−ブチル
フェネチル、3−ペンチルベンジル、4−ペンチルフェ
ネチル、3,5−ジメチルベンジル、2,5−ジメチル
フェネチル、2,6−ジメチルベンジル、2,4−ジメ
チルフェネチル、3,5−ジブチルベンジル、2,5−
ジペンチルフェネチル、2,6−ジプロピルベンジル、
2,4−ジプロピルフェネチル、2,3,6−トリメチ
ルベンジル、2,3,4−トリメチルフェネチル、3,
4,5−トリメチルベンジル、2,4,6−トリメチル
ベンジル、2,5,6−トリメチルフェネチル、2,
3,6−トリブチルフェネチル、2,3,4−トリペン
チルベンジル、3,4,5−トリブチルフェネチル、
2,5,6−トリプロピルベンジル、2,4,6−トリ
プロピルフェネチル、1−メチル−2−ナフチルメチ
ル、2−メチル−1−ナフチルエチル、3−メチル−1
−ナフチルメチル、1−エチル−2−ナフチルエチル、
2−プロピル−1−ナフチルメチル、3−ブチル−1−
ナフチルエチル、3,8−ジメチル−1−ナフチルメチ
ル、2,3−ジメチル−1−ナフチルエチル、4,8−
ジメチル−1−ナフチルメチル、5,6−ジメチル−1
−ナフチルエチル、3,8−ジエチル−1−ナフチルメ
チル、2,3−ジプロピル−1−ナフチルメチル、4,
8−ジペンチル−1−ナフチルエチル、5,6−ジブチ
ル−1−ナフチルメチル、2,3,6−トリメチル−1
−ナフチルメチル、2,3,4−トリメチル−1−ナフ
チルエチル、3,4,5−トリメチル−1−ナフチルメ
チル、4,5,6−トリメチル−1−ナフチルメチル、
2,4,8−トリメチル−1−ナフチルメチル、ビス
(2−メチルフェニル)メチル、3−メチルフェニルフ
ェニルメチル、ビス(4−メチルフェニル)メチル、4
−メチルフェニルフェニルメチル、ビス(2−エチルフ
ェニル)メチル、ビス(3−エチルフェニル)メチル、
ビス(4−エチルフェニル)メチル、2−プロピルフェ
ニルフェニルメチル、3−プロピルフェニルフェニルメ
チル、ビス(4−プロピルフェニル)メチル、ビス
(3,5−ジメチルフェニル)メチル、ビス(2,5−
ジメチルフェニル)メチル、ビス(2,6−ジメチルフ
ェニル)メチル、2,4−ジメチルフェニルフェニルメ
チル、ビス(3,5−ジプロピルフェニル)メチル、
2,5−ジプロピルフェニルフェニルメチル、2,6−
ジエチルフェニルフェニルメチル、ビス(2,4−ジエ
チルフェニル)メチル、ビス(2,3,6−トリメチル
フェニル)メチルのような低級アルキル基で置換された
アラルキル基;2−メトキシベンジル、3−メトキシベ
ンジル、4−メトキシベンジル、3−メトキシフェネチ
ル、2−エトキシフェネチル、3−プロポキシベンジ
ル、4−エトキシフェネチル、2−ブトキシベンジル、
3−ペントキシフェネチル、4−ペントキシベンジル、
3,5−ジメトキシフェネチル、2,5−ジメトキシベ
ンジル、2,6−ジメトキシフェネチル、2,4−ジメ
トキシベンジル、3,5−ジブトキシフェネチル、2,
5−ジペントキシベンジル、2,6−ジプロポキシフェ
ネチル、2,4−ジプロポキシベンジル、2,3,6−
トリメトキシフェネチル、2,3,4−トリメトキシベ
ンジル、3,4,5−トリメトキシフェネチル、2,
5,6−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメト
キシフェネチル、2,3,6−トリブトキシベンジル、
2,3,4−トリペントキシフェネチル、3,4,5−
トリブトキシベンジル、2,5,6−トリプロポキシフ
ェネチル、2,4,6−トリプロポキシベンジル、1−
メトキシ−2−ナフチルメチル、2−メトキシ−1−ナ
フチルメチル、3−メトキシ−1−ナフチルエチル、1
−エトキシ−2−ナフチルメチル、2−プロポキシ−1
−ナフチルメチル、3−ブトキシ−1−ナフチルエチ
ル、3,8−ジメトキシ−1−ナフチルメチル、2,3
−ジメトキシ−1−ナフチルメチル、4,8−ジメトキ
シ−1−ナフチルエチル、5,6−ジメトキシ−1−ナ
フチルメチル、3,8−ジエトキシ−1−ナフチルメチ
ル、2,3−ジプロポキシ−1−ナフチルエチル、4,
8−ジペントキシ−1−ナフチルメチル、5,6−ジブ
トキシ−1−ナフチルメチル、2,3,6−トリメトキ
シ−1−ナフチルエチル、2,3,4−トリメトキシ−
1−ナフチルメチル、3,4,5−トリメトキシ−1−
ナフチルメチル、4,5,6−トリメトキシ−1−ナフ
チルエチル、2,4,8−トリメトキシ−1−ナフチル
メチル、ビス(2−メトキシフェニル)メチル、3−メ
トキシフェニルフェニルメチル、ビス(4−メトキシフ
ェニル)メチル、4−メトキシフェニルフェニルメチ
ル、ビス(2−エトキシフェニル)メチル、ビス(3−
エトキシフェニル)メチル、ビス(4−エトキシフェニ
ル)メチル、2−プロポキシフェニルフェニルメチル、
3−プロポキシフェニルフェニルメチル、ビス(4−プ
ロポキシフェニル)メチル、ビス(3,5−ジメトキシ
フェニル)メチル、ビス(2,5−ジメトキシフェニ
ル)メチル、ビス(2,6−ジメトキシフェニル)メチ
ル、2,4−ジメトキシフェニルフェニルメチル、ビス
(3,5−ジプロポキシフェニル)メチル、2,5−ジ
プロポキシフェニルフェニルメチル、2,6−ジエトキ
シフェニルフェニルメチル、ビス(2,4−ジエトキシ
フェニル)メチル、ビス(2,3,6−トリメトキシフ
ェニル)メチルのような低級アルコキシ基で置換された
アラルキル基;2−アミノフェネチル、3−アミノベン
ジル、4−アミノフェネチル、3,5−ジアミノベンジ
ル、2,5−ジアミノフェネチル、2,6−ジアミノベ
ンジル、2,4−ジアミノフェネチル、2,3,6−ト
リアミノベンジル、2,3,4−トリアミノフェネチ
ル、3,4,5−トリアミノベンジル、2,5,6−ト
リアミノフェネチル、2,4,6−トリアミノベンジ
ル、1−アミノ−2−ナフチルメチル、2−アミノ−1
−ナフチルエチル、3−アミノ−1−ナフチルメチル、
3,8−ジアミノ−1−ナフチルメチル、2,3−ジア
ミノ−1−ナフチルエチル、4,8−ジアミノ−1−ナ
フチルメチル、5,6−ジアミノ−1−ナフチルメチ
ル、2,3,6−トリアミノ−1−ナフチルエチル、
2,3,4−トリアミノ−1−ナフチルメチル、3,
4,5−トリアミノ−1−ナフチルメチル、4,5,6
−トリアミノ−1−ナフチルエチル、2,4,8−トリ
アミノ−1−ナフチルメチル、ビス(2−アミノフェニ
ル)メチル、3−アミノフェニルフェニルメチル、ビス
(4−アミノフェニル)メチル、4−アミノフェニルフ
ェニルメチル、ビス(3,5−ジアミノフェニル)メチ
ル、ビス(2,5−ジアミノフェニル)メチル、ビス
(2,6−ジアミノフェニル)メチル、2,4−ジアミ
ノフェニルフェニルメチル、ビス(2,3,6−トリア
ミノフェニル)メチルのようなアミノ基で置換されたア
ラルキル基;2−ニトロフェネチル、3−ニトロベンジ
ル、4−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、3,
5−ジニトロベンジル、2,5−ジニトロフェネチル、
2,6−ジニトロベンジル、2,4−ジニトロフェネチ
ル、2,3,6−トリニトロベンジル、2,3,4−ト
リニトロフェネチル、3,4,5−トリニトロベンジ
ル、2,5,6−トリニトロフェネチル、2,4,6−
トリニトロベンジル、1−ニトロ−2−ナフチルメチ
ル、2−ニトロ−1−ナフチルエチル、3−ニトロ−1
−ナフチルメチル、3,8−ジニトロ−1−ナフチルメ
チル、2,3−ジニトロ−1−ナフチルエチル、4,8
−ジニトロ−1−ナフチルメチル、5,6−ジニトロ−
1−ナフチルメチル、2,3,6−トリニトロ−1−ナ
フチルエチル、2,3,4−トリニトロ−1−ナフチル
メチル、3,4,5−トリニトロ−1−ナフチルメチ
ル、4,5,6−トリニトロ−1−ナフチルエチル、
2,4,8−トリニトロ−1−ナフチルメチル、ビス(2
−ニトロフェニル)メチル、3−ニトロフェニルフェニ
ルメチル、ビス(4−ニトロフェニル)メチル、4−ニ
トロフェニルフェニルメチル、ビス(3,5−ジニトロ
フェニル)メチル、ビス(2,5−ジニトロフェニル)
メチル、ビス(2,6−ジニトロフェニル)メチル、
2,4−ジニトロフェニルフェニルメチル、ビス(2,
3,6−トリニトロフェニル)メチルのようなニトロ基
で置換されたアラルキル基;及び2−シアノフェネチ
ル、3−シアノベンジル、4−シアノベンジル、4−シ
アノベンジルジフェニルメチル、4−シアノフェネチ
ル、3,5−ジシアノベンジル、2,5−ジシアノフェ
ネチル、2,6−ジシアノベンジル、2,4−ジシアノ
フェネチル、2,3,6−トリシアノベンジル、2,
3,4−トリシアノフェネチル、3,4,5−トリシア
ノベンジル、2,5,6−トリシアノフェネチル、2,
4,6−トリシアノベンジル、1−シアノ−2−ナフチ
ルメチル、3−シアノ−1−ナフチルメチル、3,8−
ジシアノ−1−ナフチルメチル、2,3−ジシアノ−1
−ナフチルエチル、4,8−ジシアノ−1−ナフチルメ
チル、5,6−ジシアノ−1−ナフチルメチル、2,
3,6−トリシアノ−1−ナフチルエチル、2,3,4
−トリシアノ−1−ナフチルメチル、3,4,5−トリ
シアノ−1−ナフチルメチル、4,5,6−トリシアノ
−1−ナフチルエチル、2,4,8−トリシアノ−1−
ナフチルメチル、ビス(2−シアノフェニル)メチル、
3−シアノフェニルフェニルメチル、ビス(4−シアノ
フェニル)メチル、4−シアノフェニルフェニルメチ
ル、ビス(3,5−ジシアノフェニル)メチル、ビス
(2,5−ジシアノフェニル)メチル、ビス(2,6−
ジシアノフェニル)メチル、2,4−ジシアノフェニル
フェニルメチル、ビス(2,3,6−トリシアノフェニ
ル)メチルのようなシアノ基で置換されたアラルキル基
を挙げることができる。「エステル若しくはその他の誘
導体」とは、本発明の化合物が有する官能基(例えば、
水酸基、カルボキシル基、アミノ基など)を常法にした
がって、保護基などで修飾することによって得られる化
合物を示す。
場合、当該水酸基を「一般的保護基」又は「生体内で加
水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」
で保護することにより、そのような「エステル若しくは
その他の誘導体」が得られる。
解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法に
より開裂し得る保護基を示し、好適には、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペン
タノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オク
タノイル、ノナノイル、デカノイル、3−メチルノナノ
イル、8−メチルノナノイル、3−エチルオクタノイ
ル、3,7−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、
ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペ
ンタデカノイル、ヘキサデカノイル、1−メチルペンタ
デカノイル、14−メチルペンタデカノイル、13,1
3−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、1
5−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、1−
メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノ
イル、ヘナイコサノイルのようなアルカノイル基、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、
トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカル
ボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシア
ルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、
メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、
(E)−2−メチル−2−ブテノイルのような不飽和ア
ルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」(好適に
は、炭素数1乃至6個の低級脂肪族アシル基であ
る。);ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル
のようなアリ−ルカルボニル基、2−ブロモベンゾイ
ル、4−クロロベンゾイル、2,4,6−トリフルオロ
ベンゾイルのようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、
2,4,6−トリメチルベンゾイル、4−トルオイルの
ような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、4−アニ
ソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル
基、4−ニトロベンゾイル、2−ニトロベンゾイルのよ
うなニトロ化アリ−ルカルボニル基、2−(メトキシカ
ルボニル)ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニ
ル化アリ−ルカルボニル基、4−フェニルベンゾイルの
ようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族ア
シル基」;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、s−ブト
キシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−トリ
メチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又は
トリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシ
カルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」;テトラ
ヒドロピラン−2−イル、3−ブロモテトラヒドロピラ
ン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−
イル、テトラヒドロチオピラン−2−イル、4−メトキ
シテトラヒドロチオピラン−4−イルのような「テトラ
ヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」;テ
トラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロチオフラン
−2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラ
ヒドロチオフラニル基」;トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジ
メチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ
−t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのような
トリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、
ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリ
ル、フェニルジイソプロピルシリルのような1乃至2個
のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等
の「シリル基」;メトキシメチル、1,1−ジメチル−
1−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t−ブト
キシメチルのような低級アルコキシメチル基、2−メト
キシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アル
コキシメチル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチ
ル、ビス(2−クロロエトキシ)メチルのようなハロゲ
ノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」;
1−エトキシエチル、1−(イソプロポキシ)エチルの
ような低級アルコキシ化エチル基、2,2,2−トリク
ロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチ
ル基」;ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチル
メチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−
ナフチルジフェニルメチル、9−アンスリルメチルのよ
うな1乃至3個のアリ−ル基で置換された低級アルキル
基、4−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベン
ジル、3,4,5−トリメチルベンジル、4−メトキシ
ベンジル、4−メトキシフェニルジフェニルメチル、2
−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベ
ンジル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジルのよ
うな低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲ
ン、シアノ基でアリ−ル環が置換された1乃至3個のア
リ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル
基」;ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ルのような「アルケニルオキシカルボニル基」;ベンジ
ルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような、1乃至2個の低級
アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていて
もよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げること
ができる。
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生
成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、
その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬
理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき
る。そのような「生体内で加水分解のような生物学的方
法により開裂し得る保護基」としては、好適には、ホル
ミルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノ
アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイル
オキシメチル、1−ホルミルオキシエチル、1−アセト
キシエチル、1−プロピオニルオキシエチル、1−ブチ
リルオキシエチル、1−ピバロイルオキシエチル、1−
バレリルオキシエチル、1−イソバレリルオキシエチ
ル、1−ヘキサノイルオキシエチル、1−ホルミルオキ
シプロピル、1−アセトキシプロピル、1−プロピオニ
ルオキシプロピル、1−ブチリルオキシプロピル、1−
ピバロイルオキシプロピル、1−バレリルオキシプロピ
ル、1−イソバレリルオキシプロピル、1−ヘキサノイ
ルオキシプロピル、1−アセトキシブチル、1−プロピ
オニルオキシブチル、1−ブチリルオキシブチル、1−
ピバロイルオキシブチル、1−アセトキシペンチル、1
−プロピオニルオキシペンチル、1−ブチリルオキシペ
ンチル、1−ピバロイルオキシペンチル、1−ピバロイ
ルオキシヘキシルのような1−(「低級脂肪族アシル」
オキシ)「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニ
ルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチ
ル、1−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、1−
シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、1−シクロペ
ンチルカルボニルオキシプロピル、1−シクロヘキシル
カルボニルオキシプロピル、1−シクロペンチルカルボ
ニルオキシブチル、1−シクロヘキシルカルボニルオキ
シブチルのような1−(「シクロアルキル」カルボニル
オキシ)「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチル
のような1−(「芳香族アシル」オキシ)「低級アルキ
ル基」等の1−(アシルオキシ)「低級アルキル基」;
メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニル
オキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イ
ソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボ
ニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチ
ル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシル
オキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ(シクロヘキシル)メチル、1−(メトキシ
カルボニルオキシ)エチル、1−(エトキシカルボニル
オキシ)エチル、1−(プロポキシカルボニルオキシ)
エチル、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチ
ル、1−(ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1−
(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(t−
ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(ペンチルオ
キシカルボニルオキシ)エチル、1−(ヘキシルオキシ
カルボニルオキシ)エチル、1−(シクロペンチルオキ
シカルボニルオキシ)エチル、1−(シクロペンチルオ
キシカルボニルオキシ)プロピル、1−(シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(シクロペ
ンチルオキシカルボニルオキシ)ブチル、1−(シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシ)ブチル、1−(シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル、1−(エ
トキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(メトキシカ
ルボニルオキシ)プロピル、1−(エトキシカルボニル
オキシ)プロピル、1−(プロポキシカルボニルオキ
シ)プロピル、1−(イソプロポキシカルボニルオキ
シ)プロピル、1−(ブトキシカルボニルオキシ)プロ
ピル、1−(イソブトキシカルボニルオキシ)プロピ
ル、1−(ペンチルオキシカルボニルオキシ)プロピ
ル、1−(ヘキシルオキシカルボニルオキシ)プロピ
ル、1−(メトキシカルボニルオキシ)ブチル、1−
(エトキシカルボニルオキシ)ブチル、1−(プロポキ
シカルボニルオキシ)ブチル、1−(イソプロポキシカ
ルボニルオキシ)ブチル、1−(ブトキシカルボニルオ
キシ)ブチル、1−(イソブトキシカルボニルオキシ)
ブチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)ペンチル、
1−(エトキシカルボニルオキシ)ペンチル、1−(メ
トキシカルボニルオキシ)ヘキシル、1−(エトキシカ
ルボニルオキシ)ヘキシルのような(低級アルコキシカ
ルボニルオキシ)アルキル基;(5−フェニル−2−オ
キソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、〔5
−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオ
キソレン−4−イル〕メチル、〔5−(4−メトキシフ
ェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イ
ル〕メチル、〔5−(4−フルオロフェニル)−2−オ
キソ−1,3−ジオキソレン−4−イル〕メチル、〔5
−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオ
キソレン−4−イル〕メチル、(2−オキソ−1,3−
ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−メチル−2−
オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、
(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4
−イル)メチル、(5−プロピル−2−オキソ−1,3
−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−イソプロピ
ル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メ
チル、(5−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレ
ン−4−イル)メチルのようなオキソジオキソレニルメ
チル基;等の「カルボニルオキシアルキル基」:フタリ
ジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのよ
うな「フタリジル基」:前記「低級脂肪族アシル基」:
前記「芳香族アシル基」:「コハク酸のハーフエステル
塩残基」:「燐酸エステル塩残基」:「アミノ酸等のエ
ステル形成残基」:カルバモイル基:1乃至2個の低級
アルキル基で置換されたカルバモイル基:及び、ピバロ
イルオキシメチルオキシカルボニルのような「1−(ア
シルオキシ)アルキルオキシカルボニル基」を挙げるこ
とができ、好適には、「カルボニルオキシアルキル基」
である。「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化
合物(I)又はその薬理上許容されるエステル若しくは
その他の誘導体は、アミノ基のような塩基性の基を有す
る場合には酸と反応させることにより、又、スルホンア
ミド基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させ
ることにより、塩にすることができるので、その塩を示
す。
塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン
化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンス
ルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、り
んご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ア
スコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の
有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン
塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩
のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属
塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、N−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジ
ン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキ
シメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル
ニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のような
アミノ酸塩を挙げることができる。
その薬理上許容される塩、エステル若しくはその他の誘
導体は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすること
により、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物とな
る場合があり、そのような水和物も本発明に包含され
る。
は、幾何異性体(cis,trans異性体)及び分子
内の不斉中心に基づく光学異性体等が存在する場合があ
る。本発明の化合物においては、これらの異性体および
これらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式
(I)で示されている。従って、本発明はこれらの異性
体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべ
て含むものである。
体例としては、例えば、下記表1乃至表3に記載の化合
物を挙げることができる。
を示し、「Ph」はフェニルを示し、「Py」はピリジルを
示し、「Pym」はピリミジニルを示す。上記表中、特に
好適な化合物としては、例示化合物番号1−1、1−
6、1−8乃至1−11、1−16、1−21、1−2
6、1−31、1−76、1−106、1−126、1
−129、1−137、2−1、及び2−4の化合物を
挙げることができる。
有する化合物は、下記<A法>にしたがって製造するこ
とができる。 <A法>
同意義を示し、Xは、式:−B(OR5)2[2つのR5
は、同一若しくは異なって、それぞれ、水素原子、又
は、メチル、エチル、プロピルのような低級アルキル基
を示すか、或いは、2つのR5は、一緒になって、直鎖
若しくは分枝鎖低級アルキレン基(例えば、エチレン、
1,1,2,2−テトラメチルエチレン。)を形成して
いる。]を有する基を示すか、或いは、ハロゲン原子
(好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子)、ト
リフルオロメタンスルホニル又はメタンスルホニルを示
す。]第1工程は、N−無置換化合物(1)と化合物
(2)とを反応させて、N−置換化合物(3)を製造す
る工程である。本反応は、Tetrahedron L
etter,39,2941,1998に記載されてい
る方法、又はTetrahedron Letter,
40,2657,1999に記載されている方法にした
がって実施される。 (a) 即ち、Tetrahedron Lette
r,39,2941,1998に記載されている方法に
従う場合は、化合物(2)として、Xが式:−B(OR
5)2(R5は、前記と同意義を示す。)を有する基であ
る化合物が用いられ、本反応は、溶媒中、銅触媒、塩基
及びモレキュラーシーブの存在下に行われる。
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリ
ドンのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素類を挙げることができる。
銅(II)、塩化銅(II)を挙げることができる。
エチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルアミ
ンのような有機塩基類が用いられる。
れるが、好適には0℃乃至80℃である。
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、30分間乃至5日間であり、好適には1時間乃至
2日間である。 (b) Tetrahedron Letter,4
0,2657,1999に記載されている方法に従う場
合は、化合物(2)として、Xがハロゲン原子(好適に
は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子)、トリフルオ
ロメタンスルホニル又はメタンスルホニルである化合物
が用いられ、本反応は、溶媒中、塩基及び触媒の存在下
に行われ、好適には、更に、1,10−フェナンスロリ
ン及びジベンジリデンアセトンの存在下に行われる。
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類を挙げること
ができる。
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属
炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水
素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸
化物類;弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカ
リ金属弗化物類;炭酸セシウム、酢酸セシウム、水酸化
セシウムのようなセシウム類等の無機塩基類;ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ
シド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、
リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類が用いられる。
ト、酢酸銅、塩化銅のような銅触媒;酢酸パラジウム、
塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウムのようなパラジウム触媒が用いられる。
が、好適には10℃乃至150℃である。
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、30分間乃至3日間であり、好適には1時間乃至
2日間である。第2工程は、N−置換化合物(3)と、
化合物(4)とを反応させて、本発明の化合物(I)を
製造する工程である。本反応は、通常、溶媒中、塩基の
存在下又は非存在下に行われる。
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類:ペンタン、
ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げる
ことができる。
チルリチウム、s−ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属
塩基類を挙げることができる。
われるが、好適には−78℃乃至30℃である。
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、5分間乃至24時間であり、好適には30分間乃
至5時間である。第3工程は、N−置換化合物(3)を
強塩基で処理して発生するアニオンをアセチル化剤で捕
捉することにより、化合物(5)を製造する工程であ
る。本反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下又は非存在
下に行われる。
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類:ペンタン、
ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げる
ことができる。
チルリチウム、s−ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属
塩基類を挙げることができる。
反応においてアセチル化剤として用いられるものであれ
ば特に限定はないが、例えば、N,N−ジメチルアセト
アミド、塩化アセチル、無水酢酸を挙げることができ
る。
われるが、好適には−78℃乃至30℃である。
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、5分間乃至24時間であり、好適には30分間乃
至5時間である。第4工程は、化合物(5)とアルデヒ
ド化合物(6)とを、溶媒中、塩基の存在下、触媒の存
在下で反応させることにより、本発明の化合物(I)を
製造する工程である。
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、メタノ−ル、エタノ−ル、n−プ
ロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソ
ブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、
ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シ
クロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−
ル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類のような有機溶媒:又はこれらの有機溶媒と水の
混合溶媒を挙げることができる。更に好適には、メタノ
−ル、エタノ−ル、テトラヒドロフラン、トルエン又は
水とこれらの混合溶媒が用いられる。
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのような
アルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類;弗化ナトリウ
ム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無
機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウ
ムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシド類;メチルメルカプタンナトリウ
ム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタ
ンアルカリ金属類;N−メチルモルホリン、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N
−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジ
ン、ピコリン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、2,
6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリ
ン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニ
リン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5
−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.
2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような
有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド
のような有機金属塩基類を挙げることができる。更に好
適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミ
ノ)ピリジン又は1,4−ジアザビシクロ[2.2.
2]オクタン(DABCO)が用いられる。
いられ、更に好適には、テトラブチルアンモニウムブロ
ミド、セチルトリメチルアンモニウムブロミドのような
ハロゲン化アンモニウム塩が用いられる。
れるが、好適には、0℃乃至80℃である。
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、5分間乃至2日間であり、好適には、15分間乃
至3時間である。上記<A法>における出発物質である
化合物(1)、化合物(2)、化合物(4)及び化合物
(6)は公知であるか、公知の化合物から公知の方法に
準じて製造することができる。特に、化合物(1)にお
いて、R2及びR3が環を形成していない化合物は、下記
<B法>に準じて製造することもできる。また、化合物
(4)については下記<C法>に準じて製造することが
できる。 <B法>B法は、化合物(1)又は化合物(3)におい
て、R2及びR3が環を形成していない化合物を製造する
方法である。
て、それぞれ、水素原子;アリール基;置換基群α、置
換基群β及び置換基群γから選択される基で置換された
アリール基;ヘテロアリール基;又は、置換基群α、置
換基群β及び置換基群γから選択される基で置換された
ヘテロアリール基を示し、R6は、水素原子又はR1を示
し、X’は、p−トルエンスルホニル、又は1H−ベン
ゾトリアゾール−1−イルを示す。) 第5工程は、アミノ化合物(6)とアルデヒド化合物
(7)とを脱水縮合させて、イミン化合物(8)を製造
する工程であり、第6工程は、イミン化合物(8)とイ
ソシアニド化合物(9)とを反応させて化合物(10)
を製造する工程である。
cycles, 44, 1, 67, 1997、WO 97/23479、WO 97/2504
6、WO 97/25047、WO 97/25048、WO 95/02591、J.L.Adam
s et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 3111-3116(1
998)等に詳述されている方法に従って実施される。 <C法>C法は、上記A法の第2工程の出発原料である
化合物(4)を製造するための方法である。
R8及びR9は、同一又は異なって、それぞれ、メチル、
エチル、プロピルのような低級アルキル基を示し、好適
には、それぞれ、メチル又はエチルである。) 第7工程はアルデヒド化合物(11)とホスホノ酢酸エ
ステル(12)とを、溶媒中、塩基の存在下に反応させ
ることにより、アクリル酸エステル誘導体(13)を製
造する工程である。
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類;ベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類が用いられる。
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカ
リ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;
炭酸セシウム、酢酸セシウム、水酸化セシウムのような
セシウム類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類;n−ブチルリ
チウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビ
ス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類
を挙げることができる。更に好適には、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、n−ブチルリ
チウム、が用いられる。
が、好適には、10℃乃至120℃である。
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、10分間乃至12時間であり、好適には、30分
間乃至6時間である。第8工程は、アクリル酸エステル
誘導体(13)を加水分解することにより、アクリル酸
誘導体(14)を製造する工程である。反応は、好適に
は、溶媒中、塩基の存在下に行なわれる。
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、s−ブタノール、イソブタノール、t−ブタ
ノールのようなアルコール類との混合溶媒、又は、水
と、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類との混
合溶媒が用いられる。
て塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ
チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ
金属水酸化物類が用いられる。
が、好適には10℃乃至100℃である。
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、1分
間乃至6時間であり、好適には10分間乃至3時間であ
る。第9工程は、アクリル酸誘導体(14)とN,O−
ジメチルヒドロキシルアミンとを、溶媒中、塩基及び縮
合剤の存在下に反応させることにより、化合物(4)を
製造する工程である。
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類;ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、N−メチルピロリドンのようなアミド類を挙げるこ
とができる。
いて塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、好適には、N−メチルモルホリン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、4−(ジメチルアミノ)
ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリ
ジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−
ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシク
ロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DB
U)のような有機塩基類を挙げることができる。更に好
適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジンが用いられる。
カップリング試薬として使用されるものであれば特に限
定はないが、好適には、p−ニトロベンゼンスルホニル
クロリド、シアノホスホン酸ジエチル、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド等が用いられる。
が、好適には0℃乃至80℃である。
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、10分間乃至1日間であり、好適には30分間乃
至6時間である。上記各反応終了後、目的化合物は常法
に従って、反応混合物から採取される。
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウム−シリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法;セフ
ァデックスLH−20(ファルマシア社製)、アンバー
ライトXAD−11(ローム・アンド・ハース社製)、
ダイヤイオンHP−20(三菱化学社製)のような担体
を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤
を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、
又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる
順相・逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高
速液体クロマトグラフィーである。)を適宜組合せ、適
切な溶離剤で溶出することによって分離、精製すること
ができる。本発明の一般式(I)を有する化合物は優れ
た細胞接着阻害作用及びサイトカイン産生抑制作用を示
すので、医薬として有効である。そのような医薬として
は、例えば、慢性関節リウマチ(RA)、変形性関節症
(OA)、喘息、アトピー性皮膚炎、心筋および脳の再
灌流障害、潰瘍性腸炎、クローン病、肝・腎炎等の自己
免疫疾患又は炎症性疾患の予防剤若しくは治療剤、或い
は、癌の増殖及び/又は転移を抑制するための医薬を挙
げることができる。
の薬理上許容される塩又は誘導体の投与形態としては、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロッ
プ剤等による経口投与、または注射剤もしくは座剤等に
よる非経口投与をあげることができる。これらの製剤は
賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭
剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造され
る。
糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導
体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−
デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンの
ような澱粉誘導体;結晶セルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;アラビ
アゴム;デキストラン;プルラン;などの有機系賦形
剤;および軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐
酸カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような
炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩;などの無機系
賦形剤をあげることができる。
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのよ
うなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビ
ーガム、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸:アジピン
酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマ
ル酸;安息香酸ナトリウム;DL−ロイシン;脂肪酸ナ
トリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マ
グネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水
和物のような珪酸類;および、上記澱粉誘導体などをあ
げることができる。
ドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を
あげることができる。
の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボ
キシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリ
ドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を
あげることができる。
プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル
類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニル
エチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザル
コニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール
類;チメロサール;デヒドロ酢酸;およびソルビン酸を
あげることができる。
る、甘味料、酸味料、香料等をあげることができる。
の薬理上許容される塩又は誘導体の使用量は症状、年
齢、投与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場
合には、成人に対して1日あたり、下限として0.1m
g(好ましくは0.5mg)、上限として、2000m
g(好ましくは500mg)を1回または数回に分け
て、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与
の場合には、成人に対して1日当たり、下限として0.
01mg(好ましくは0.05mg)、上限として、2
00mg(好ましくは50mg)を1回または数回に分
けて、症状に応じて投与することが望ましい。以下に実
施例、製剤例及び試験例を挙げて、本発明について更に
具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
イル)−3−(4−ピリジル)プロペノン(例示化合物
番号1−1) (1a)3−ピリジン−4−イル−アクリル酸エチルエ
ステル ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル(58ml、29
0mmol)を、テトラヒドロフラン(250ml)に
溶解し、そこへピリジン−4−アルデヒド(22ml、
230mmol)及び炭酸セシウム(47.78g、1
47mmol)を加え、70℃で2.5時間攪拌した。
留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
カラムクロマトグラフィー(メチレンクロリド:メタノ
ール,30:1,V/V)を用いて精製し、標記目的化
合物(22.88g、収率56%)を得た。
0:1, v/v); IR(KBr) νmax 2985, 1709, 1644, 1600 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 1.35 (3H, t, J=7.3Hz),
4.30 (2H, q, J=7.3Hz), 6.60 (1H, d, J=16.1Hz), 7.3
6 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=4.4Hz),7.60 (1
H, d, J=16.1Hz),8.65 (1H, d, J=4.2Hz), 8.66 (1H,
d, J=5.2Hz); MS(EI) m/z: 177 (M)+; HRMS(EI) m/z: 177.0799 (M)+.177.0790 calcd for (M)
+; (1b)3−ピリジン−4−イル−アクリル酸 実施例1(1a)で製造した3−ピリジン−4−イル−
アクリル酸エチルエステル(22.07g、125mm
ol)を、エタノール(200ml)と1規定水酸化ナ
トリウム水溶液(200ml)に溶解し、室温で0.3
時間撹拌した。
下、留去して、反応混合物にエタノールとメチレンクロ
リドを加え、加熱還流下0.5時間撹拌し、ただちに濾
過後、減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物
(10.80g、収率58%)を得た。
5:1, v/v); IR(KBr) νmax 3438, 2412, 1949, 1706, 1645, 1608 c
m-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 6.74 (1H, d, J=16.1 Hz),
7.60 (1H, d, J=16.1Hz), 7.60(2H, d, J=5.9Hz),8.58
(2H, d, J=5.9Hz); MS(EI) m/z: 149 (M)+; HRMS(EI) m/z: 149.0491 (M)+.149.0477 calcd for (M)
+; (1c)N−メトキシ−N−メチル−3−ピリジン−4
−イル−アクリルアミド 実施例1(1b)で製造した3−ピリジン−4−イル−
アクリル酸(7.87g、52.8mmol)を、アセ
トニトリル(500ml)に溶解し、そこへトリメチル
アミン(15ml、107.6mmol)、4−ジメチ
ルアミノピリジン(6.45g、52.8mmol)、
p−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(11.71
g、52.8mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩(5.67g、58.1mmol)を
加え、室温で1時間撹拌した。
酢酸エチルを加え、さらに、飽和炭酸水素ナトリウム水
を加えて分液した。得られた有機相を分離し、水、次い
で、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を
得た。
カラムクロマトグラフィー(メチレンクロリド:メタノ
ール,60:1,V/V)を用いて精製し、標記目的化
合物(5.42g、収率53%)を得た。
0:1, v/v); IR(film) νmax 3492, 2937, 1659, 1625, 1596 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 3.33 (3H, s), 3.79 (3H,
s), 7.19 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.41 (2H, d, J=5.5H
z), 7.65(1H, d, J=15.7Hz),8.65(2H, d, J=5.5Hz); MS(EI) m/z: 192 (M)+; HRMS(EI) m/z: 192.0887 (M)+.192.0899 calcd for (M)
+; (1d)1−(1−フェニルイミダゾール−2−イル)
−3−(4−ピリジル)プロペノン 窒素雰囲気下、1−フェニルイミダゾール(100m
g、0.70mmol)を、テトラヒドロフラン(8m
L)に溶解し、−78℃に冷却して、そこへsecブチル
リチウムのシクロへキサン溶液(0.75mL、0.7
7mmol)を滴下した。−78℃で1時間攪拌後、実
施例1(1a)で製造したN−メトキシ−N−メチル−
3−ピリジン−4−イル−アクリルアミドを滴下し、窒
素雰囲気下、−78℃6)で1.3時間攪拌した。
に、水を加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノ
ール,20:1,V/V)を用いて精製し、標記目的化
合物(124mg、収率74%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3111, 1664, 1620, 1596, 1548, 1502 c
m-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.31-7.41 (4H, complex),
7.46-7.53 (5H, complex), 7.62 (1H, d, J=16.1 Hz),
8.22 (1H, d, J=16.1Hz), 8.66(2H, d, J=5.9Hz); MS(EI) m/z: 275 (M)+; HRMS(EI) m/z: 275.1067 (M)+.275.1059 calcd for (M)
+;
−フェニルイミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリ
ジル)プロペノン(例示化合物番号1−137) (2a)1−(4−メチルフェニル)−4−フェニルイ
ミダゾール 4−フェニルイミダゾール(295mg、2.05mm
ol)を、メチレンクロリド(25ml)に溶解し、そ
こへ4−メチルフェニルボロン酸(542ml、4.0
9mmol)、カッパー(II)アセテート(542m
g、3.07mmol)、ピリジン(0.35ml、
4.09mmol)及びモレキュウラーシーブ4A
(1.49g)を加え、室温で一晩撹拌した。
留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,
5:1,V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1
93mg、収率40%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3113, 1605, 1553, 1521 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 2.41 (3H, s), 7.26-7.34
(5H, complex), 7.41(2H, t, J=7.7Hz), 7.53 (1H, s),
7.83 (1H, s), 7.83-7.86(2H, complex); MS(EI) m/z: 234 (M)+; HRMS(EI) m/z: 234.1158 (M)+.234.1157 calcd for (M)
+; (2b)1−(1−(4−メチルフェニル)−4−フェ
ニルイミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジル)
プロペノン 1−フェニルイミダゾールに代えて、実施例2(2a)
で製造した1−(4−メチルフェニル)−4−フェニル
イミダゾール(176mg、0.751mmol)を使
用して、実施例1(1d)に記載した方法に従い、標記
目的化合物(119mg、収率60%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3436, 3035, 1668, 1615, 1595, 1516 c
m-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 2.46 (3H, s), 7.26 (2H,
d, J=8.4Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (1H, t, J
=7.3Hz), 7.46 (2H, t, J=7.3Hz) 7.51 (2H, d, J=6.2H
z), 7.52 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.91 (2
H, d, J=7.3Hz)8.34 (1H, d, J=15.7Hz), 8.68(1H, d,
J=6.2Hz); MS(EI) m/z: 365 (M)+; HRMS(EI) m/z: 365.1517 (M)+.365.1528 calcd for (M)
+;
−2−イル)−3−(4−ピリジル)プロペノン(例示
化合物番号2−1) (3a)1−フェニルベンゾイミダゾール 4−フェニルイミダゾールに代えてベンゾイミダゾール
(305mg、2.59mmol)を、4−メチルフェ
ニルボロン酸に代えてフェニルボロン酸(593mg、
5.17mmol)を使用して、実施例2(2a)に記
載した方法に従い、標記目的化合物(111mg、収率
22%)を得た。
v); IR(film) νmax 3057, 1712, 1599, 1504, 1459 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.33-7.40 (3H, complex),
7.47-7.61 (5H, complex), 7.97 (1H, m), 8.22 (1H,
s); MS(EI) m/z: 194 (M)+; HRMS(EI) m/z: 194.0839 (M)+.194.0844 calcd for (M)
+; (3b)1−(1−フェニルベンゾイミダゾール−2−
イル)−3−(4−ピリジル)プロペノン 1−フェニルイミダゾールに代えて、実施例3(3a)
で製造した1−フェニルベンゾイミダゾール(89m
g、0.460mmol)を使用して、実施例1(1
b)に記載した方法に従い、標記目的化合物(67m
g、収率57%)を得た。
v); IR(film) νmax 3422, 3045, 1672, 1616, 1595, 1549
cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.20 (1H, d, J=6.6Hz),
7.35-7.47 (4H, complex), 7.54 (2H, d, J=5.9Hz) 7.5
5-7.65 (3H, complex), 7.70 (1H, d, J=16.1 Hz), 8.0
0 (1H, m) 8.39 (1H, d, J=16.1Hz), 8.70(2H, d, J=5.
9Hz); MS(EI) m/z: 325 (M)+; HRMS(EI) m/z: 325.1224 (M)+.325.1215 calcd for (M)
+;
ンゾイミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジル)
プロペノン(例示化合物番号2−4) (4a)1−(4−フルオロフェニル)ベンゾイミダゾ
ール 4−フェニルイミダゾールに代えてベンゾイミダゾール
(322mg、2.72mmol)を、4−メチルフェ
ニルボロン酸に代えて4−フルオロフェニルボロン酸
(603mg、5.45mmol)を使用して、実施例
2(2a)に記載した方法に従い、標記目的化合物(1
68mg、収率29%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3061, 1597, 1513 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.25-7.31 (2H, complex),
7.33-7.38 (2H, complex), 7.44-7.51 (3H, complex),
7.93 (1H, m), 8.14 (1H, s); MS(EI) m/z: 212 (M)+; HRMS(EI) m/z: 212.0746 (M)+.212.0750 calcd for (M)
+; (4b)1−(1−(4−フルオロフェニル)ベンゾイ
ミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジル)プロペ
ノン 1−フェニルイミダゾールに代えて、実施例4(4a)
で製造した1−(4−フルオロフェニル)ベンゾイミダ
ゾール(152mg、0.719mmol)を使用し
て、実施例1(1d)に記載した方法に従い、標記目的
化合物(80mg、収率46%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3424, 3067, 1673, 1617, 1595, 1550 c
m-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.18 (1H, m), 7.23-7.29
(2H, complex), 7.33-7.38 (2H, complex), 7.42-7.46
(2H, complex), 7.56 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.69 (1H,d,
J=16.1Hz) 8.37 (1H, d, J=16.1Hz), 8.72(2H, d, J=
7.1Hz); MS(EI) m/z: 343 (M)+; HRMS(EI) m/z: 343.1118 (M)+.343.1120 calcd for (M)
+;
5−(4−ピリジル)イミダゾール−2−イル)−3−
(4−ピリジル)プロペノン(例示化合物番号1−9) (5a)4−フルオロ−N−ピリジン−4−イルメチレ
ン−アニリン ピリジン−4−アルデヒド(2ml、21.0mmo
l)を、トルエン(40ml)に溶解し、そこへ4−フ
ルオロアニリン(2ml、21.0mmol)を加え、
加熱還流下0.5時間攪拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて分液した。得られた
有機相を分離し、水、次いで、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去し
て、粗製の標記目的化合物を得た。
ピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物(3.30g、
収率78%)を得た。
0:1, v/v); IR(KBr) νmax 3075, 1629, 1597, 1552, 1506 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.11 (2H, t, J=8.7 Hz),
7.22-7.28 (2H, complex), 7.74 (2H, d, J=5.8Hz),8.4
4 (1H, s), 8.76 (2H, d, J=5.8Hz); MS(EI) m/z: 200 (M)+; HRMS(EI) m/z: 200.0751 (M)+.200.0750 calcd for (M)
+; (5b)1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−ピ
リジル)イミダゾール 実施例5(5a)で製造した4−フルオロ−N−ピリジ
ン−4−イルメチレン−アニリン(2.51g、12.
5mmol)を、ジメチルスルホキシド(100ml)
に溶解し、そこへベンゾトリアゾール−1−イル−メチ
ルイソシアニド(3.20g、20.2mmol)及び
カリウムtertブトキシドのジメチルスルホキシド溶液
(60mL、28.8mmol)を加え、75℃で1時
間攪拌した。
水を加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
カラムクロマトグラフィー(メチレンクロリド:メタノ
ール,50:1,V/V)を用いて精製し、標記目的化
合物(1.95g、収率65%)を得た。
0:1, v/v); IR(KBr) νmax 3043, 1600, 1512 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 6.99 (2H, d, J=6.2 Hz),
7.13-7.28 (4H, complex), 7.47 (1H, s),7.72 (1H,
s), 8.49 (2H, d, J=6.2Hz); MS(EI) m/z: 239 (M)+; HRMS(EI) m/z: 239.0863 (M)+.239.0857 calcd for (M)
+; (5c)1−(1−(4−フルオロフェニル)−5−
(4−ピリジル)イミダゾール−2−イル)−3−(4
−ピリジル)プロペノン 1−フェニルイミダゾールに代えて、実施例5(5b)
で製造した1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−
ピリジル)イミダゾール(122mg、0.512mm
ol)を使用して、実施例1(1d)に記載した方法に
従い、標記目的化合物(52mg、収率30%)を得
た。
v); IR(KBr) νmax 3432, 3069, 1669, 1599, 1510 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.01 (2H, d, J=5.9Hz),
7.15-7.28 (4H, complex), 7.49 (2H, d, J=5.9Hz), 7.
62 (1H, d, J=16.1Hz), 7.64 (1H, s), 8.22 (1H,d, J=
16.1Hz) 8.52 (2H, d, J=5.9Hz), 8.68(2H, d, J=5.9H
z); MS(EI) m/z: 370 (M)+; HRMS(EI) m/z: 370.1225 (M)+.370.1230 calcd for (M)
+;
ル)イミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジル)
プロペノン(例示化合物番号1−6) (6a)N−ピリジン−4−イルメチレン−アニリン 4−フルオロアニリンに代えて、アニリン(5ml、5
4.9mmol)を使用して、実施例5(5a)に記載
した方法に従い、標記目的化合物(6.95g、収率7
3%)を得た。
m-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.16 (1H, m), 7.23 (1H,
m), 7.29 (1H, t, J=7.3Hz), 7.42 (2H, t, J=7.3 Hz),
7.74 (2H, d, J=5.9Hz), 8.44 (1H, s),8.75(2H, d, J
=5.9Hz); MS(EI) m/z: 182 (M)+; HRMS(EI) m/z: 182.0852 (M)+.182.0844 calcd for (M)
+; (6b)1−フェニル−5−(4−ピリジル)イミダゾ
ール 4−フルオロ−N−ピリジン−4−イルメチレン−アニ
リンに代えて、実施例6(6a)で製造したN−ピリジ
ン−4−イルメチレン−アニリン(6.95g、38.
2mmol)を使用して、実施例5(5b)に記載した
方法に従い、標記目的化合物(4.74g、収率56
%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3343, 3093, 1659, 1603, 1537, 1500 c
m-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.01 (2H, d, J=5.6Hz),
7.20-7.24 (2H, complex), 7.44-7.48 (4H, complex),
7.75 (1H, s),8.46 (2H, d, J=5.6Hz); MS(EI) m/z: 221 (M)+; HRMS(EI) m/z: 221.0947 (M)+.221.0953 calcd for (M)
+; (6c)1−(1−フェニル−5−(4−ピリジル)イ
ミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジル)プロペ
ノン 1−フェニルイミダゾールに代えて、実施例5(5b)
で製造した1−フェニル−5−(4−ピリジル)イミダ
ゾール(311mg、1.407mmol)を使用し
て、実施例1(1d)に記載した方法に従い、標記目的
化合物(137mg、収率28%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3433, 3040, 1660, 1595, 1547 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.00 (2H, d, J=6.6Hz),
7.24-7.28 (2H, complex), 7.46-7.55 (5H, complex),
7.62 (1H, d, J=16.1Hz), 7.65 (1H, s), 8.23(1H,d, J
=16.1Hz) 8.48 (2H, d, J=6.6Hz), 8.67(2H, d, J=5.9H
z); MS(EI) m/z: 352 (M)+; HRMS(EI) m/z: 352.1321 (M)+.370.1324 calcd for (M)
+; <実施例6別法> 1−(1−フェニル−5−(4−ピリ
ジル)イミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジ
ル)プロペノン (6d)2−アセチル−1−フェニル−5−(4−ピリ
ジル)イミダゾール 窒素雰囲気下、実施例5(5b)で製造した1−フェニ
ル−5−(4−ピリジル)イミダゾール(5.73g、
25.9mmol)を、テトラヒドロフラン(280m
L)に溶解し、−78℃に冷却して、そこへn−ブチル
リチウムのへキサン溶液(20mL、31.2mmo
l)を滴下した。−78℃で1時間攪拌後、N、N−ジ
メチルアセトアミド(3.6ml、38.8mmol)
を滴下し、窒素雰囲気下、−78℃で0.5時間攪拌し
た。
に、水を加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
カラムクロマトグラフィー(メチレンクロリド:メタノ
ール,80:1−30:1,V/V)を用いて精製し、
標記目的化合物(3.72g、収率55%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3422, 3057, 1681, 1598 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 2.68 (3H, s), 6.95 (2H,
d, J=6.6Hz), 7.17-7.24 (2H, complex), 7.41-7.50 (3
H, complex), 7.54 (1H, s), 8.45(2H, d, J=6.6Hz); MS(EI) m/z: 263 (M)+; HRMS(EI) m/z: 263.1055 (M)+.263.1058 calcd for (M)
+; (6e)1−(1−フェニル−5−(4−ピリジル)イ
ミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジル)プロペ
ノン (6d)で製造した2−アセチル−1−フェニル−5−
(4−ピリジル)イミダゾール(3.72g、14.1
mmol)を、トルエン(80ml)に溶解し、ピリジ
ン−4−アルデヒド(3.6ml、37.7mmo
l)、水酸化リチウム(0.72g、30.07mmo
l)、水(50ml)及びセチルトリメチルアンモニウ
ムブロミド(触媒量)を加え、室温で3.5時間撹拌し
た。
加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶
剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
カラムクロマトグラフィー(メチレンクロリド:メタノ
ール,50:1,V/V)を用いて精製し、標記目的化
合物(3.07g、収率62%)を得た。
−(4−ピリジル)イミダゾール−2−イル)−3−
(4−ピリジル)プロペノン(例示化合物番号1−8
6) (7a)4−クロロ−N−ピリジン−4−イルメチレン
−アニリン 4−フルオロアニリンに代えて、4−クロロアニリン
(1.51g、11.8mmol)を使用して、実施例
5(5a)に記載した方法に従い、標記目的化合物
(1.82g、収率71%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3056, 2989, 1624, 1599, 1579, 1558 c
m-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.19 (2H, d, J=8.4Hz),
7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.74 (2H, d, J=6.2Hz), 8.4
4 (1H, s),8.77 (2H, d, J=6.2Hz); MS(EI) m/z: 216 (M)+; HRMS(EI) m/z: 216.0454 (M)+.216.0454 calcd for (M)
+; (7b)1−(4−クロロフェニル)−5−(4−ピリ
ジル)イミダゾール N−ピリジン−4−イルメチレン−アニリンに代えて、
実施例7(7a)で製造した4−クロロ−N−ピリジン
−4−イルメチレン−アニリン(716mg、3.29
mmol)を使用して、実施例5(5b)に記載した方
法に従い、標記目的化合物(313mg、収率40%)
を得た。
v); IR(KBr) νmax 3426, 3097, 1601 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.01 (2H, d, J=5.9Hz),
7.17 (2H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.46 (3H, complex), 7.
73 (1H, s),8.50 (2H, d, J=5.9Hz); MS(EI) m/z: 225 (M)+; HRMS(EI) m/z: 225.0570 (M)+.225.0563 calcd for (M)
+; (7c)1−(1−(4−クロロフェニル)−5−(4
−ピリジル)イミダゾール−2−イル)−3−(4−ピ
リジル)プロペノン 1−フェニルイミダゾールに代えて、実施例7(7b)
で製造した1−(4−クロロフェニル)−5−(4−ピ
リジル)イミダゾール(124mg、0.486mmo
l)を使用して、実施例1(1d)に記載した方法に従
い、標記目的化合物(22mg、収率14%)を得た。
7.20 (2H,d, J=7.7Hz),7.44-7.50 (4H, complex), 7.62
(1H, d, J=15.7Hz), 7.64 (1H, s), 8.22 (1H,d, J=1
5.7Hz) 8.53 (2H, d, J=6.6Hz), 8.68(2H, d, J=7.7H
z); MS(EI) m/z: 386 (M)+; HRMS(EI) m/z: 386.0939 (M)+.370.0935 calcd for (M)
+;
5−(4−ピリジル)イミダゾール−2−イル)−3−
(4−ピリジル)プロペノン(例示化合物番号1−1
0) (8a)4−メトキシ−N−ピリジン−4−イルメチレ
ン−アニリン 4−フルオロアニリンに代えて、4−メトキシアニリン
(1.59g、12.9mmol)を使用して、実施例
5(5a)に記載した方法に従い、標記目的化合物
(2.59g、収率95%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 2967, 1622, 1587, 1577, 1506 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ3.84 (3H, s), 6.92-6.97
(2H, complex), 7.27-7.31 (2H, complex), 7.74 (2H,
d, J=5.9Hz), 8.47 (1H, s),8.73 (2H, d, J=5.9Hz); MS(EI) m/z: 212 (M)+; HRMS(EI) m/z: 212.0951 (M)+.212.0950 calcd for (M)
+; (8b)1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−ピ
リジル)イミダゾール N−ピリジン−4−イルメチレン−アニリンに代えて、
実施例8(8a)で製造した4−メトキシ−N−ピリジ
ン−4−イルメチレン−アニリン(768mg、3.6
2mmol)を使用して、実施例5(5b)に記載した
方法に従い、標記目的化合物(434mg、収率51
%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3429, 3097, 1602, 1519 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ3.87 (3H, s), 6.96 (2H,
d, J=9.1Hz), 7.01 (2H, d, J=5.9Hz), 7.15 (2H, d, J
=9.1Hz), 7.46 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.46 (2H, d,
J=5.9Hz); MS(EI) m/z: 251 (M)+; HRMS(EI) m/z: 251.1071 (M)+.251.1058 calcd for (M)
+; (8c)1−(1−(4−メトキシフェニル)−5−
(4−ピリジル)イミダゾール−2−イル)−3−(4
−ピリジル)プロペノン 1−フェニルイミダゾールに代えて、実施例8(8b)
で製造した1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−
ピリジル)イミダゾール(120mg、0.480mm
ol)を使用して、実施例1(1d)に記載した方法に
従い、標記目的化合物(29mg、収率18%)を得
た。
0:1, v/v); IR(KBr) νmax 3433, 3069, 1666, 1595, 1547 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 3.88 (3H, s), 6.98 (2H,
d, J=8.8Hz), 7.03 (2H,d, J=5.9Hz), 7.17 (2H, d, J=
8.8Hz), 7.48 (2H, d, J=5.9Hz), 7.62 (1H, d, J=16.1
Hz), 7.63 (1H, s), 8.23 (1H,d, J=16.1Hz) 8.50 (2H,
d, J=5.9Hz),8.67(2H, d, J=5.9Hz); MS(EI) m/z: 382 (M)+; HRMS(EI) m/z: 382.1434 (M)+.382.1430 calcd for (M)
+;
ル)イミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジル)
プロペノン(例示化合物番号1−11) (9a)N−ピリジン−3−イルメチレン−アニリン 4−フルオロアニリンに代えて、アニリン(1.9m
l、20.9mmol)を、ピリジン−4−アルデヒド
に代えて、ピリジン−3−アルデヒド(1.9ml、2
0.9mmol)使用して、実施例5(5a)に記載し
た方法に従い、標記目的化合物(4.09g)を得た。
少量の不純物を含有していたが更に精製することなく次
の工程に使用した。 (9b)1−フェニル−5−(3−ピリジル)イミダゾ
ール N−ピリジン−4−イルメチレン−アニリンに代えて、
実施例9(9a)で製造したN−ピリジン−3−イルメ
チレン−アニリン(4.09g)を使用して、実施例5
(5b)に記載した方法に従い、標記目的化合物(2.
64g、二反応収率51%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3430, 3062, 1595, 1568, 1543 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ7.15-7.22 (3H, complex),
7.36 (1H, s), 7.38 (1H, m), 7.39-7.47 (3H, comple
x), 7.76 (1H, s), 8.45-8.49 (2H, complex); MS(EI) m/z: 221 (M)+; HRMS(EI) m/z: 221.0950 (M)+.221.0953 calcd for (M)
+; (9c)1−(1−フェニル−5−(3−ピリジル)イ
ミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジル)プロペ
ノン 1−フェニルイミダゾールに代えて、実施例9(9b)
で製造した1−フェニル−5−(3−ピリジル)イミダ
ゾール(103mg、0.404mmol)を使用し
て、実施例1(1d)に記載した方法に従い、標記目的
化合物(42mg、収率26%)を得た。
0:1, v/v); IR(KBr) νmax 3432, 3054, 1667, 1595, 1547 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.17 (1H, m), 7.22-7.27
(2H, complex), 7.36(1H,m), 7.43-7.50 (5H, comple
x), 7.57 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=16.1Hz), 8.25 (1
H,d, J=16.1Hz) 8.48-8.50 (2H, complex), 8.67(2H,
d, J=5.9Hz); MS(EI) m/z: 352 (M)+; HRMS(EI) m/z: 352.1318 (M)+.352.1324 calcd for (M)
+;
ジル)イミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジ
ル)プロペノン(例示化合物番号1−16) (10a)N−ピリジン−2−イルメチレン−アニリン 4−フルオロアニリンに代えて、アニリン(1.9m
l、20.9mmol)を、ピリジン−4−アルデヒド
に代えて、ピリジン−2−アルデヒド(2.0ml、2
1.1mmol)使用して、実施例5(5a)に記載し
た方法に従い、標記目的化合物(4.02g)を得た。
少量の不純物を含有していたが更に精製することなく次
の工程に使用した。 (10b)1−フェニル−5−(2−ピリジル)イミダ
ゾール N−ピリジン−4−イルメチレン−アニリンに代えて、
実施例10(10a)で製造したN−ピリジン−2−イ
ルメチレン−アニリン(4.02g)を使用して、実施
例5(5b)に記載した方法に従い、標記目的化合物
(2.55g、二反応収率55%)を得た。
v); IR(film) νmax 3407, 3054, 1590, 1565, 1552, 1500
cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ7.08-7.13 (2H, complex),
7.20-7.28 (2H, complex), 7.37-7.46 (3H, complex),
7.56 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.71 (1H, s) ,8.47 (1
H, m); MS(EI) m/z: 221 (M)+; HRMS(EI) m/z: 221.0944 (M)+.221.0953 calcd for (M)
+; (10c)1−(1−フェニル−5−(2−ピリジル)
イミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジル)プロ
ペノン 1−フェニルイミダゾールに代えて、実施例10(10
b)で製造した1−フェニル−5−(2−ピリジル)イ
ミダゾール(107mg、0.485mmol)を使用
して、実施例1(1d)に記載した方法に従い、標記目
的化合物(34mg、収率20%)を得た。
0:1, v/v); IR(KBr) νmax 3435, 3053, 1667, 1615, 1594, 1547 c
m-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 6.87 (1H, d, J=8.1Hz),
7.15 (1H, dd, J=5.5,6.9Hz), 7.31 (2H, d, J=1.8,7.7
Hz), 7.44-7.52 (6H, complex), 7.60 (1H, d,J=16.1H
z), 7.87 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=16.1Hz) 8.55 (1H,
d, J=5.5Hz), 8.65(2H, d, J=5.9Hz); MS(EI) m/z: 352 (M)+; HRMS(EI) m/z: 352.1321 (M)+.352.1324 calcd for (M)
+;
ルイミダゾール−2−イル)イミダゾール−2−イル)
−3−(4−ピリジル)プロペノン(例示化合物番号1
−21) (11a)N−1−メチルイミダゾール−2−イルメチ
レン−アニリン 4−フルオロアニリンに代えて、アニリン(1.9m
l、20.9mmol)を、ピリジン−4−アルデヒド
に代えて、1‐メチルイミダゾール−2−アルデヒド
(1.70g、15.5mmol)使用して、実施例5
(5a)に記載した方法に従い、標記目的化合物(2.
56g)を得た。少量の不純物を含有していたが更に精
製することなく次の工程に使用した。 (11b)1−フェニル−5−(1−メチルイミダゾー
ル−2−イル)イミダゾール N−ピリジン−4−イルメチレン−アニリンに代えて、
実施例11(11a)で製造したN−1−メチルイミダ
ゾール−2−イルメチレン−アニリン(2.56g)を
使用して、実施例5(5b)に記載した方法に従い、標
記目的化合物(0.97g、二反応収率28%)を得
た。
v); IR(film) νmax 3395, 3111, 1649, 1598, 1502 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ3.36 (3H, s), 6.91 (1H,
s), 7.07 (1H, m), 7.15-7.19 (2H, complex), 7.34-7.
41 (6H, complex), 7.84 (1H, s); MS(EI) m/z: 224 (M)+; HRMS(EI) m/z: 224.1047 (M)+.224.1062 calcd for (M)
+; (11c)1−(1−フェニル−5−(1−メチルイミ
ダゾール−2−イル)イミダゾール−2−イル)−3−
(4−ピリジル)プロペノン 1−フェニルイミダゾールに代えて、実施例11(11
b)で製造した1−フェニル−5−(1−メチルイミダ
ゾール−2−イル)イミダゾール(105mg、0.4
70mmol)を使用して、実施例1(1d)に記載し
た方法に従い、標記目的化合物(37mg、収率22
%)を得た。
0:1, v/v); IR(KBr) νmax 3432, 3067, 1670, 1616, 1595, 1547 c
m-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 3.46 (3H, s), 6.87 (1H,
s), 7.03 (1H, s), 7.22-7.26 (2H, complex), 7.37-7.
43 (3H, complex), 7.49 (2H, d, J=5.9Hz), 7.63 (1H,
d, J=16.1Hz) 8.24 (1H, d, J=16.1Hz), 8.67(2H, d,
J=5.9Hz); MS(EI) m/z: 355 (M)+; HRMS(EI) m/z: 355.1426 (M)+.355.1433 calcd for (M)
+;
−イル)−3−(2−ピリジル)プロペノン(例示化合
物番号1−26) (12a)N−メトキシ−N−メチル−3−ピリジン−
2−イル−アクリルアミド ピリジン−4−アルデヒドの代わりにピリジン−2−ア
ルデヒドを用いて、実施例(1a)、(1b)及び(1
c)と同様に反応を行い、N−メトキシ−N−メチル−
3−ピリジン−2−イル−アクリルアミドを得た。 (12b)1−(1−フェニルイミダゾール−2−イ
ル)−3−(2−ピリジル)プロペノン N−メトキシ−N−メチル−3−ピリジン−4−イル−
アクリルアミドに代えて、実施例12(12a)で製造
したN−メトキシ−N−メチル−3−ピリジン−2−イ
ル−アクリルアミド(154mg、0.741mmo
l)を使用して、実施例1(1d)に記載した方法に従
い、標記目的化合物(160mg、収率79%)を得
た。
v); IR(film) νmax 3063, 1668, 1615, 1581 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ 7.24 (1H, s), 7.26 (1H,
m), 7.31-7.34 (2H,complex), 7.36 (1H, s), 7.45-7.
53 (3H, complex), 7.57 (1H, d, J=8.1Hz),7.69 (1H,
dd, J=1.8,7.7Hz), 7.74 (1H, d, J=15.7Hz) 8.44 (1H,
d, J=15.7Hz), 8.67(1H, d, J=4.4Hz); MS(EI) m/z: 275 (M)+; HRMS(EI) m/z: 275.1053 (M)+.275.1058 calcd for (M)
+;
ジル)イミダゾール−2−イル)−3−(2−ピリジ
ル)プロペノン(例示化合物番号1−31) 1−フェニルイミダゾールに代えて実施例5(5b)で
製造した1−フェニル−5−(4−ピリジル)イミダゾ
ール(105mg、0.476mmol)を、N−メト
キシ−N−メチル−3−ピリジン−4−イル−アクリル
アミドに代えて実施例12(12a)で製造したN−メ
トキシ−N−メチル−3−ピリジン−2−イル−アクリ
ルアミド(101mg、0.476mmol)を使用し
て、実施例1(1d)に記載した方法に従い、標記目的
化合物(47mg、収率28%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3435, 3056, 1666, 1613, 1600, 1580 c
m-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ 6.99 (2H, d, J=4.4Hz),
7.20-7.29 (3H, complex), 7.45-7.51 (3H, complex),
7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.64 (1H, s), 7.71(1H, dd,
J=2.2,15.4Hz), 7.73 (1H, d, J=15.7Hz), 8.46 (2H,
d, J=4.4Hz), 8.47 (1H, d, J=15.7Hz) 8.69(1H, d, J=
3.7Hz); MS(EI) m/z: 352 (M)+; HRMS(EI) m/z: 352.1319 (M)+.352.1324 calcd for (M)
+;
ジル)イミダゾール−2−イル)−3−(3,5−ジク
ロロ−4−ピリジル)プロペノン(例示化合物番号1−
76) (14a)3,5−ジクロロピリジン−4−アルデヒド 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.48g、1
6.8mmol)を、テトラヒドロフラン(100m
L)に溶解し、−78℃に冷却して、そこへsec−ブチ
ルリチウムのシクロへキサン溶液(12mL、17.8
mmol)及び3,5−ジクロロピリジンのテトラヒド
ロン溶液(15ml、16.8mmol)を滴下した。
−78℃で0.5時間攪拌後、N、N−ジメチルホルム
アミドを滴下し、窒素雰囲気下、−78℃6)で0.8時
間攪拌した。
に、水を加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
ピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物(1.63g、
収率55%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3063, 1710, 1644, 1527 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 8.64 (2H, s), 10.45(1H,
s); MS(EI) m/z: 175 (M)+; HRMS(EI) m/z: 175.9598 (M)+.175.9592 calcd for (M)
+; (14b)1−(1−フェニル−5−(4−ピリジル)
イミダゾール−2−イル)−3−(3,5−ジクロロ−
4−ピリジル)プロペノン <実施例6別法>(6d)で製造した2−アセチル−1
−フェニル−5−(4−ピリジル)イミダゾール(19
7mg、0.772mmol)、及びピリジン−4−ア
ルデヒドに代えて、実施例14(14a)で製造した
3,5−ジクロロピリジン−4−アルデヒド(312m
g、1.93mmol)を使用して、実施例6(6b)
に記載した方法に従い、標記目的化合物(244mg、
収率77%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3432, 3047, 1673, 1599, 1554 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.02 (2H, d, J=5.5Hz),
7.26-7.32 (2H, complex), 7.48-7.56 (3H, complex),
7.66 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=16.5Hz), 8.39(1H,d, J
=16.5Hz) 8.48 (2H, d, J=5.5Hz), 8.54(2H, s); MS(EI) m/z: 420 (M)+; HRMS(EI) m/z: 420.0525 (M)+.420.0545 calcd for (M)
+;
ェニルイミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジ
ル)プロペノン(例示化合物番号1−126) (15a)N−フェニルメチレン−3−アミノピリジン 4−フルオロアニリンに代えて、3−アミノピリジン
(1.75g、19.7mmol)を、ピリジン−4−
アルデヒドに代えて、ベンズアルデヒド(2.0ml、
19.7mmol)使用して、実施例5(5a)に記載
した方法に従い、標記目的化合物(3.27g)を得
た。少量の不純物を含有していたが更に精製することな
く次の工程に使用した。 (15b)1−(3−ピリジル)−5−フェニルイミダ
ゾール N−ピリジン−4−イルメチレン−アニリンに代えて、
実施例15(15a)で製造したN−フェニルメチレン
−3−アミノピリジン(3.27g)を使用して、実施
例5(5b)に記載した方法に従い、標記目的化合物
(2.55g、二反応収率62%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3098, 1592 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ7.12 (1H, d, J=2.2Hz), 7.
13 (1H, d, J=3.7Hz),7.25-7.31 (4H, complex), 7.35
(1H, dd, J=4.4, 8.1Hz), 7.48 (1H, m), 7.73 (1H,
s), 8.56 (1H, d, J=2.9Hz), 8.63 (1H, dd, J=1.5, 4.
4Hz); MS(EI) m/z: 221 (M)+; HRMS(EI) m/z: 221.0955 (M)+.221.0953 calcd for (M)
+; (15c)2−アセチル−1−(3−ピリジル)フェニ
ル−5−フェニルイミダゾール 1−フェニル−5−(4−ピリジル)イミダゾールに代
えて、実施例15(15a)で製造した1−(3−ピリ
ジル)−5−フェニルイミダゾール(2.55g、1
1.5mmol)を使用して、<実施例6別法>(6
d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(1.48
g、収率49%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3058, 1677, 1585 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 2.68 (3H, s), 7.07 (1H,
d, J=8.1Hz), 7.08 (1H, d, J=7.3Hz), 7.21-7.29 (3H,
complex), 7.35 (1H, dd, J=5.1, 8.1Hz), 7.41 (1H,
s), 7.54 (1H, m), 8.42(1H, d, J=2.9Hz), 8.63 (1H,
dd, J=1.5, 4.4Hz); MS(EI) m/z: 263 (M)+; HRMS(EI) m/z: 263.1035 (M)+.263.1058 calcd for (M)
+; (15d)1−(1−(3−ピリジル)−5−フェニル
イミダゾール−2−イル)−3−(4−ピリジル)プロ
ペノン 2−アセチル−1−フェニル−5−(4−ピリジル)イ
ミダゾールに代えて、実施例15(15c)で製造した
2−アセチル−1−(3−ピリジル)フェニル−5−フ
ェニルイミダゾール(198mg、0.752mmo
l)を使用して、<実施例6別法>(6e)に記載した
方法に従い、標記目的化合物(104mg、収率39
%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3433, 3055, 1664, 1617, 1594, 1547 c
m-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.12 (2H, d, J=8.4Hz),
7.24-7.31 (3H, complex), 7.40 (1H, dd, J=5.4, 8.4H
z),7.49 (2H,d, J=5.9Hz), 7.52 (1H, s), 7.61(1H,
m), 7.62 (1H, d, J=16.2Hz), 8.25 (1H,d, J=16.2Hz)
8.49 (1H, d, J=2.2Hz), 8.67 (2H, d, J=8.4Hz), 8.68
(1H, s); MS(EI) m/z: 352 (M)+; HRMS(EI) m/z: 352.1324 (M)+.352.1324 calcd for (M)
+;
ェニルイミダゾール−2−イル)−3−(3,5−ジク
ロロ−4−ピリジル)プロペノン(例示化合物番号1−
129) 2−アセチル−1−フェニル−5−(4−ピリジル)イ
ミダゾールに代えて、実施例15(15c)で製造した
2−アセチル−1−(3−ピリジル)フェニル−5−フ
ェニルイミダゾール(203mg、0.773mmo
l)、及びピリジン−4−アルデヒドに代えて、実施例
14(14a)で製造した3,5−ジクロロピリジン−
4−アルデヒド(291mg、1.93mmol)を使
用して、<実施例6別法>(6e)に記載した方法に従
い、標記目的化合物(68mg、収率21%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3434, 3095, 1666, 1616 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 7.11 (1H, d, J=8.1Hz),
7.12 (1H, d, J=8.1Hz), 7.26-7.32 (3H, complex), 7.
41 (1H, dd, J=5.1, 8.1Hz), 7.53 (1H, s), 7.64 (1H,
m), 7.72 (1H, d, J=16.1Hz), 8.40 (1H,d, J=16.1Hz)
8.51 (1H, d, J=1.8Hz), 8.55(2H, s), 8.70 (1H, dd,
J=1.8, 5.1Hz); MS(EI) m/z: 420 (M)+; HRMS(EI) m/z: 420.0534 (M)+.420.0544 calcd for (M)
+;
ジル)イミダゾール−2−イル)−3−(3,5−ジメ
トキシ−4−ピリジル)プロペノン(例示化合物番号1
−106) (17a)3,5−ジメトキシピリジン−4−アルデヒ
ド 3,5−ジクロロピリジンに代えて、3,5−ジメトキ
シピリジン(106mg、0.743mmol)を使用
して、実施例14(14a)に記載した方法に従い、標
記目的化合物(49mg、収率39%)を得た。
v);1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 3.98 (6H, s) 8.07 (2H,
s), 10.45(1H, s); MS(EI) m/z: 167 (M)+; (17b)1−(1−フェニル−5−(4−ピリジル)
イミダゾー2−イル)−3−(3,5−ジメトキシ−4
−ピリジル)プロペノン <実施例6別法>(6d)で製造した2−アセチル−1
−フェニル−5−(4−ピリジル)イミダゾール(46
mg、0.165mmol)、及びピリジン−4−アル
デヒドに代えて、実施例17(17a)で製造した3,
5−ジメトキシピリジン−4−アルデヒド(69mg、
0.413mmol)を使用して、<実施例6別法>
(6e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(66
mg、収率90%)を得た。
v); IR(KBr) νmax 3415, 2943, 1665, 1600, 1550 cm-1;1 H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 4.01 (6H, s), 6.99 (2H,
d, J=6.2Hz), 7.24-7.28 (2H, complex), 7.44-7.53 (3
H, complex), 7.63 (1H, s), 8.06(2H, s), 8.46 (2H,
d, J=6.2Hz), 8.50 (1H,d, J=16.1Hz); MS(EI) m/z: 412 (M)+; HRMS(EI) m/z: 412.1535 (M)+.412.1535 calcd for (M)
+; 本発明の前記一般式(I)を有する化合物又はその薬理
上許容される塩、エステル若しくはその他の誘導体を有
効成分として含有する製剤は、例えば次の方法により製
造することができる。
ロコシデンプン 100gをブレンダーで混合すると、
散剤が得られる。
度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した
後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 30
0gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて
造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
シデンプン 58gおよびステアリン酸マグネシウム
2gをV型混合機を用いて混合した後、3号カプセルに
180mgずつ充填するとカプセル剤が得られる。
デンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステ
アリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した
後、錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
Saline(PBS)を50μL添加し、さらに100μg/
mL の濃度になるように調整したタイプIIコラーゲ
ン(和光純薬工業(株))若しくはフィブロネクチン
(Sigma ChemicalCo.)を25μL添加し室温に放置し
た。1時間後その液を吸引して取り除き、1% bovine
serum albumin(Sigma Chemical Co.)を含むCalcium/M
agnesium含有PBS(以下「PBS (+)」という。)を各ウェ
ルに100μL添加し30分間室温で放置した。この液
を吸引して取り除いた後、各ウェルに100μLのPBS
を入れ、10分間室温で放置した後、液を吸引して取り
除いた。このPBSによる洗浄を3回繰り返した。 (2)細胞の調製 滑膜細胞を単層培養しているフラスコから培地を吸引し
て取り除き、そこにPBSを3mL/25cm2の割合で入
れた。細胞表面を洗浄した後、PBSを吸引して取り除
き、フラスコに0.25% Trypsinを1mL/25cm
2の割合で添加した。細胞が浮遊し始める前に 0.25
% Trypsin をピペットで取り除き、10% Fetal bovi
ne serum(FBS)を含有するダルベッコ修飾イーグル培
地(DMEM)を加えてサスペンドし細胞を回収した。80
0×gで遠心分離し上清を取り除いた後、DMEMに懸濁し
た。再度、800×gで遠心分離し上清を取り除いた
後、細胞をDMEMに懸濁した。 (3) 接着実験 (1)の操作で作製したプレートに、(3)の操作で調
整した細胞懸濁液を100μL(2×105細胞/wel
l)を入れ、37℃で45分間放置し、次いで、被験化
合物を添加した。その後、液を吸引して取り除き、各ウ
ェルに100μLのPBS(+)を入れ、直ちにその液を吸引
して取り除く操作を2回繰り返した。次にプレートに接
着した細胞を染色するために0.1% crystal violet
(和光純薬工業(株))液を各ウェルに50μL入れ、
15分間放置した。crystal violet液を除いた後、各ウ
ェルに100μLのH2Oを入れ洗浄した。この洗浄を5
回繰り返した。ウェルを室温で乾燥させた後、0.5%
Sodium dodesyl sulfate(ナカライテスク(株))を
各ウェルに50μL入れてcrystal violetを抽出し、5
90nmでの吸光度を測定した。なお、細胞を入れない
ウェルを用意し、この吸光度をバックグラウンドとして
各測定値から差し引いた。
る濃度(IC50)をもとめた。 表4 --------------------------------- 試験化合物 IC50(μM) --------------------------------- 実施例 1の化合物 1.05 実施例 2の化合物 1.78 実施例 3の化合物 0.87 実施例 4の化合物 1.4 実施例 5の化合物 1.26 実施例 6の化合物 0.78 実施例 7の化合物 1.4 実施例 8の化合物 0.88 実施例 9の化合物 1.02 実施例10の化合物 1.05 実施例11の化合物 1.67 実施例12の化合物 0.85 実施例13の化合物 1.59 実施例14の化合物 0.69 --------------------------------- 上記表4から明かなように、本発明の化合物は、優れた
細胞接着阻害作用を示した。
Stephens: ArthritisRheum., 12, 472 , 1957)に準じて
実験を実施した。
の加熱死菌体(Difco Laboratories、 Lot 679123)を
メノウ乳鉢で微細化後、2mg/mLとなるように、乾
熱滅菌した流動パラフィン(和光純薬工業(株)、一
級)に懸濁し、更に超音波処理して作製した。
(加熱死菌体として100μg/0.05mL/paw)
を注射し関節炎を惹起した。アジュバントの注射日(0
日目:Day 0)より20日目まで1日2回被検物質溶液を
腹腔内投与し3、5、7、10、13、15、18、2
1日目の非注射足(左足)の体積を測定し、腫脹体積
(アジュバント注射動物後肢足体積−健常群後肢足体
積)を計算した。更に被検物質無投与対照群に対する被
検物質投与群の腫脹抑制率を次式で算出した。 腫脹抑制率(%)={1−(被検物質投与動物腫脹体
積)/(被検物質無投与対照群腫脹体積)}×100 足体積測定はラット足容積測定装置(Plethysmometer、U
go Basile)を用い、後肢の毛の生え際から足尖までを測
定装置の水槽部に入れて測定した。
た腫脹抑制作用を示した。
ne Laboratories, Inc.)を添加したRPMI−1640
(Gibco Laboratories)中で継代培養を行い、実験に際
しては細胞数を2×106/mLに調整して使用した。
胞懸濁液100μLに検体溶液2μL[DMSOとFB
Sの1:9混合液の溶液]、10μMの Phorbol myris
tateacetate(PMA、Calbiochem)のDMSOとFBS
の1:9混合液溶液を2μL、200μg/mLのLipo
poly saccharide(LPS、Difco)溶液を10μL、6
μLのFBS、80μLのRPMI−1640を添加
し、CO2インキュベーター中、37℃で24時間培養
した。なお、ブランクとしてLPS、PMA無添加群を
おいた。培養終了後、上清を回収し、上清中のサイトカ
インをhumanIL−1βとhuman TNFα?の ELISA ki
t (Biosource International, Inc.)を用いて測定し
た。
胞毒性を検討した。培養21時間後に、Alamar blue(Bi
osource International, Inc.)を20μL添加し3時間
培養した後、上清中の蛍光強度を蛍光マルチプレートリ
ーダー(CYTOFLUOR Multi-well Plate Reader、Persepti
ve Biosystems社)で測定した(励起波長=560±20
nm、発光波長=590±35nm)。これらの測定値
から、サイトカイン産生抑制率を算出し、50%抑制濃
度(IC50)をもとめた。 上記表5から明かなように、本発明の化合物は、優れた
サイトカイン産生抑制作用を示した。
作用及びサイトカイン産生抑制作用を示すので、医薬
(例えば、慢性関節リウマチ(RA)、変形性関節症
(OA)、喘息、アトピー性皮膚炎、心筋および脳の再
肝流障害、潰瘍性腸炎、クローン病、肝・腎炎等の自己
免疫疾患又は炎症性疾患の予防剤若しくは治療剤、或い
は、癌の増殖及び/又は転移を抑制するための医薬)と
して有用である。
Claims (16)
- 【請求項1】 下記一般式(I)を有する化合物又はそ
の薬理上許容される塩、エステル若しくはその他の誘導
体: 【化1】 [式中、 R1は、アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたアリール基;ヘテ
ロアリール基;又は、置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたヘテロアリール基
を示し、 R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ、水素原
子;アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換基群
γから選択される基で置換されたアリール基;ヘテロア
リール基;又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群
γから選択される基で置換されたヘテロアリール基を示
すか、或いはR2及びR3は、それらが結合している炭素
原子と一緒になって、アリール基;置換基群α、置換基
群β及び置換基群γから選択される基で置換されたアリ
ール基;ヘテロアリール基;又は、置換基群α、置換基
群β及び置換基群γから選択される基で置換されたヘテ
ロアリール基を形成し、 R4は、アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたアリール基;ヘテ
ロアリール基;又は、置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたヘテロアリール基
を示す。]。 [置換基群α]ハロゲン原子、水酸基、チオール基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、カル
ボキシル基、ニトロ基、ニトリル基、式−NRaRb(式
中、Ra及びRbは、同一若しくは異なって、それぞれ、
水素原子、低級アルキル基、又はアシル基を示すか、或
いは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素原子と
一緒になって、ヘテロシクリル基を形成する。)を有す
る基 [置換基群β] 低級アルキル基;置換基群αから選択される基で置換さ
れた低級アルキル基 [置換基γ] アリール基;置換基群α及び置換基群βから選択される
基で置換されたアリール基;アラルキル基;置換基群α
及び置換基群βから選択される基で置換されたアラルキ
ル基。 - 【請求項2】 請求項1において、 R1が、アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたアリール基;硫黄
原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5
乃至7員ヘテロアリール基;又は、置換基群α、置換基
群β及び置換基群γから選択される基で置換された、硫
黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む
5乃至7員ヘテロアリール基である化合物又はその薬理
上許容される塩、エステル若しくはその他の誘導体。 - 【請求項3】 請求項1において、 R1が、フェニル;置換基群α、置換基群β及び置換基
群γから選択される基で置換されたフェニル基;1若し
くは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を含
む5乃至6員ヘテロアリール基;又は、置換基群α、置
換基群β及び置換基群γから選択される基で置換され
た、1若しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒
素原子を含む5乃至6員ヘテロアリール基である化合物
又はその薬理上許容される塩、エステル若しくはその他
の誘導体。 - 【請求項4】 請求項1乃至3から選択されるいずれか
一項において、 R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ、水素原
子;アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換基群
γから選択される基で置換されたアリール基;硫黄原
子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5乃
至7員ヘテロアリール基;又は、置換基群α、置換基群
β及び置換基群γから選択される基で置換された、硫黄
原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5
乃至7員ヘテロアリール基を示すか、或いはR2及びR3
が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ア
リール基;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから
選択される基で置換されたアリール基;硫黄原子、酸素
原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員ヘ
テロアリール基;又は、置換基群α、置換基群β及び置
換基群γから選択される基で置換された、硫黄原子、酸
素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員
ヘテロアリール基を形成している化合物又はその薬理上
許容される塩、エステル若しくはその他の誘導体。 - 【請求項5】 請求項1乃至3から選択されるいずれか
一項において、 R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ、水素原
子;アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換基群
γから選択される基で置換されたアリール基;1若しく
は2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を含む
5乃至6員ヘテロアリール基;又は、置換基群α、置換
基群β及び置換基群γから選択される基で置換された、
1若しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原
子を含む5乃至6員ヘテロアリール基を示すか、或いは
R2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたアリール基;1若
しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を
含む5乃至6員ヘテロアリール基;又は、置換基群α、
置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換され
た、1若しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒
素原子を含む5乃至6員ヘテロアリール基を形成してい
る化合物又はその薬理上許容される塩、エステル若しく
はその他の誘導体。 - 【請求項6】 請求項1乃至3から選択されるいずれか
一項において、 R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ、水素原
子;フェニル;置換基群α、置換基群β及び置換基群γ
から選択される基で置換されたフェニル;ピリジル若し
くはイミダゾリル;又は、置換基群α、置換基群β及び
置換基群γから選択される基で置換された、ピリジル若
しくはイミダゾリルを示すか、或いはR2及びR3が、そ
れらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニ
ル;置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択さ
れる基で置換されたフェニル;ピリジル若しくはイミダ
ゾリル;又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γ
から選択される基で置換された、ピリジル若しくはイミ
ダゾリルを形成している化合物又はその薬理上許容され
る塩、エステル若しくはその他の誘導体。 - 【請求項7】 請求項1乃至6から選択されるいずれか
一項において、 R4が、アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたアリール基;硫黄
原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む5
乃至7員ヘテロアリール基;又は、置換基群α、置換基
群β及び置換基群γから選択される基で置換された、硫
黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を1乃至3個含む
5乃至7員ヘテロアリール基である化合物又はその薬理
上許容される塩、エステル若しくはその他の誘導体。 - 【請求項8】 請求項1乃至6から選択されるいずれか
一項において、 R4が、アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたアリール基;1若
しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を
含む5乃至6員ヘテロアリール基;又は、置換基群α、
置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換され
た、1若しくは2個の硫黄原子、酸素原子及び/又は窒
素原子を含む5乃至6員ヘテロアリール基である化合物
又はその薬理上許容される塩、エステル若しくはその他
の誘導体。 - 【請求項9】 請求項1乃至6から選択されるいずれか
一項において、 R4が、アリール基;置換基群α、置換基群β及び置換
基群γから選択される基で置換されたアリール基;窒素
原子を1若しくは2個含む5乃至6員ヘテロアリール
基;又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから
選択される基で置換された、窒素原子を1若しくは2個
含む5乃至6員ヘテロアリール基である化合物又はその
薬理上許容される塩、エステル若しくはその他の誘導
体。 - 【請求項10】 請求項1乃至6から選択されるいずれ
か一項において、 R4が、フェニル;置換基群α、置換基群β及び置換基
群γから選択される基で置換されたフェニル;イミダゾ
リル、ピリジル、ピラジニル若しくはピリミジニル;又
は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択さ
れる基で置換された、イミダゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル若しくはピリミジニルである化合物又はその薬理上
許容される塩、エステル若しくはその他の誘導体。 - 【請求項11】 請求項1乃至10から選択されるいず
れか一項に記載の化合物を有効成分として含有する医
薬。 - 【請求項12】 慢性関節リウマチを予防又は治療する
ための、請求項11の医薬。 - 【請求項13】 変形性関節症を予防又は治療するため
の、請求項11の医薬。 - 【請求項14】 喘息を予防又は治療するための、請求
項11の医薬。 - 【請求項15】 アトピー性皮膚炎を予防又は治療する
ための、請求項11の医薬。 - 【請求項16】 癌の増殖及び/又は転移を抑制するた
めの、請求項11の医薬。
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