JP2002322059A - 炎症性腸疾患の予防又は治療剤 - Google Patents

炎症性腸疾患の予防又は治療剤

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JP2002322059A
JP2002322059A JP2001127105A JP2001127105A JP2002322059A JP 2002322059 A JP2002322059 A JP 2002322059A JP 2001127105 A JP2001127105 A JP 2001127105A JP 2001127105 A JP2001127105 A JP 2001127105A JP 2002322059 A JP2002322059 A JP 2002322059A
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fluorophenyl
bis
inflammatory bowel
bowel disease
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JP2001127105A
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Takehide Nishi
剛秀 西
Hiroaki Maeda
博昭 前田
Toru Tatsuta
融 龍田
Harumi Kuwabara
治美 桑原
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、優れた炎症性腸疾患の予防又は治療
剤に関する。 【解決手段】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは、酸素原子；Ｙは、Ｃ1−Ｃ8アルキレン
基、Ｃ2−Ｃ8アルケニレン基；Ｌは、式−Ｃ（Ｒ3）
（Ｒ4）−を有する基、式−Ｎ（Ｒ4）−を有する基；Ｒ
1及びＲ2は、アリール基、ヘテロアリール基；Ｒ3とＲ4
が一緒になって、それらが結合している炭素原子を含め
て形成する、３乃至１０員飽和炭素環基；］を有する化
合物、その薬理上許容される塩、或は、そのエステル若
しくはその他の誘導体、を有効成分とする炎症性腸疾患
の予防又は治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた炎症性腸疾
患（好適には、潰瘍性大腸炎又はクローン病）の予防又
は治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】炎症性腸疾患としては、原因不明の難治
性疾患である潰瘍性大腸炎とクローン病が挙げられる。
潰瘍性大腸炎は、大腸粘膜が連続性に侵される非特異的
慢性炎症性疾患で、Tリンパ球細胞成熟過程障害に基づ
く自己免疫異常が注目されている。一方、クローン病は
どの消化管領域にも病変を生じる慢性非特異性肉芽腫性
疾患で、腸局所での過剰免疫反応と単球機能異常が見ら
れる［Clin. Immunol. Immunnopathol., vol.78, 130-1
39 (1996)］。
【０００３】炎症性腸疾患様病態を示す動物モデルとし
ては、Trinitrobenzene sulfomic acid(TNBS)投与大腸
炎モデルがよく知られている。大腸炎を発症した動物で
は、体重減少、下痢、大腸の肥厚や炎症部位への白血球
浸潤が認められる。
【０００４】従来から炎症性腸疾患に用いられる基本薬
剤としては、例えば、スルファサラゾピリン、アミノサ
リチル酸、ステロイドが知られている。しかしながら、
前記既存薬を使用した患者において再発するケースが多
く、また既存薬抵抗性の患者も存在するといった問題点
がある。更に、ステロイド剤に関しては重篤な副作用が
懸念されることなどから、上記既存薬は、炎症性腸疾患
の根本的治療という目標においても十分に満足できるも
のではない。
【０００５】従って、炎症性腸疾患に対する、副作用の
少ない有効な根本的治療薬は未だ見出されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、一般式
（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、或
は、そのエステル若しくはその他の誘導体が、優れた、
炎症性腸疾患の予防および治療剤として有用であること
を見出し、本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の炎症性腸疾患の
予防又は治療剤は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
【０００９】［式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は式
−ＮＲ−を有する基（式中、Ｒは、水素原子又は置換基
群ｂから選択される任意の基を示す。）を示す。
【００１０】Ｙは、Ｃ1−Ｃ8アルキレン基又はＣ2−Ｃ8
アルケニレン基を示す。
【００１１】Ｌは、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する
基、又は式−Ｎ（Ｒ4）−を有する基を示す。
【００１２】Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、アリー
ル基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択される任
意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール基、又
は、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至
３個置換されたヘテロアリール基を示す。
【００１３】Ｒ3は、水素原子、アリール基、アラルキ
ル基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択される任
意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール基、置換
基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換
されたアラルキル基、又は、置換基群ａから選択される
任意の基で独立に１乃至３個置換されたヘテロアリール
基を示すか、Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合し
ている炭素原子を含めて形成する、５乃至８員飽和複素
環基又は置換基群ｃから選択される任意の基で独立に１
乃至３個置換された５乃至８員飽和複素環基を示すか、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭素原
子を含めて形成する、３乃至１０員飽和炭素環基又は、
置換基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意の基で独
立に１乃至３個置換された３乃至１０員飽和炭素環基を
示すか、或は、Ｒ3とＲ4が一緒になって、式＝Ｃ
（Ｒ7）−Ｅ−Ｒ5を有する基を示す。
【００１４】Ｒ4は、式−Ｄ−Ｅ−Ｒ5を有する基を示
す。
【００１５】Ｒ5は、水素原子、水酸基、アミノ基、低
級脂肪族アシルアミノ基、芳香族アシルアミノ基、又
は、式−ＣＯ−Ｒ6を有する基を示す。
【００１６】Ｒ6は、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アミン残基、水酸基、アリール基、ヘテロアリール
基、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至
３個置換されたアリール基、又は、置換基群ａから選択
される任意の基で独立に１乃至３個置換されたヘテロア
リール基を示す。
【００１７】Ｒ7は、水素原子又は置換基群ａから選択
される任意の基を示す。
【００１８】Ｄは、単結合又は式−Ｃ（Ｒ7）Ｈ−を有
する基を示す。
【００１９】Ｅは、単結合又はＣ1−Ｃ8アルキレン基を
示す。］を有する化合物、その薬理上許容される塩、或
は、そのエステル若しくはその他の誘導体、を有効成分
とする。 ＜置換基群ａ＞ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシ
ル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、シアノ
基、及び、ニトロ基。 ＜置換基群ｂ＞低級アルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃
至３個置換された低級アルキル基、置換基群ａから選択
される任意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール
基、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至
３個置換されたアラルキル基、低級脂肪族アシル基、及
び、低級アルキルスルホニル基。 ＜置換基群ｃ＞オキソ基、及び、窒素原子がある場合に
おいて窒素原子上の置換基として、置換基群ｂから選択
される基。
【００２０】好適には、（１）Ｘが、酸素原子、硫黄原
子又は式−ＮＨ−を有する基である、炎症性腸疾患の予
防又は治療剤、（２）Ｙが、Ｃ1−Ｃ8アルキレン基であ
る、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、（３）Ｌが、式−
Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ3が、アリー
ル基、アラルキル基、ヘテロアリール基、置換基群ａか
ら選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたア
リール基、置換基群ａから選択される任意の基で独立に
１乃至３個置換されたアラルキル基、又は、置換基群ａ
から選択される任意の基で独立に１乃至３個置換された
ヘテロアリール基であり、Ｒ4が、式−Ｄ−Ｅ−Ｒ5を有
する基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、（４）
（３）において、Ｒ3が、アリール基又はヘテロアリー
ル基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、（５）
（３）において、Ｒ3が、ヘテロアリール基である、炎
症性腸疾患の予防又は治療剤、（６）（３）において、
Ｒ3が、フェニル基又はピリジル基である、炎症性腸疾
患の予防又は治療剤、（７）（３）において、Ｒ3が、
ピリジル基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、
（８）（３）乃至（７）において、Ｒ4が、式−ＣＯ−
Ｒ6を有する基である、炎症性腸疾患の予防又は治療
剤、（９）（８）において、Ｒ6が、アミン残基であ
る、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、（10）Ｌが、式−
Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ3とＲ4が一緒
になって、それらが結合している炭素原子を含めて形成
する、５乃至８員飽和複素環基又は置換基群ｃから選択
される任意の基で独立に１乃至３個置換された５乃至８
員飽和複素環基である、炎症性腸疾患の予防又は治療
剤、（11）Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基で
あり、Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合している
炭素原子を含めて形成する、３乃至１０員飽和炭素環基
又は、置換基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意の
基で独立に１乃至３個置換された３乃至１０員飽和炭素
環基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、（12）Ｌ
が、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ3と
Ｒ4が一緒になって、式＝Ｃ（Ｒ7）−Ｅ−Ｒ5を有する
基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、（13）（1
2）において、Ｅが、単結合である、炎症性腸疾患の予
防又は治療剤、（14）（12）又は（13）において、Ｒ7
が、低級アルキル基又はシアノ基である、炎症性腸疾患
の予防又は治療剤、（15）（12）乃至（14）において、
Ｒ5が、式−ＣＯ−Ｒ6を有する基である、炎症性腸疾患
の予防又は治療剤、（16）（15）において、Ｒ6が、低
級アルコキシ基である、炎症性腸疾患の予防又は治療
剤、（17）Ｌが、式−Ｎ（Ｒ4）−を有する基である、
炎症性腸疾患の予防又は治療剤、（18）（17）におい
て、Ｒ4が、式−Ｄ−Ｒ5を有する基である、炎症性腸疾
患の予防又は治療剤、（19）（17）において、Ｒ4が、
式−Ｄ−ＣＯ−Ｒ6を有する基である、炎症性腸疾患の
予防又は治療剤、（20）（19）において、Ｒ6が、低級
アルコキシ基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、
（21）Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、アリール基、
ヘテロアリール基、又は、置換基群ａから選択される任
意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール基であ
る、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、を挙げることがで
き、より好適には、（22）Ｘが、酸素原子である、炎症
性腸疾患の予防又は治療剤、（23）Ｙが、Ｃ1−Ｃ5アル
キレン基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、（2
4）Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、
Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭素原
子を含めて形成する、５乃至６員飽和複素環基又は置換
基群ｃから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換
された５乃至６員飽和複素環基である、炎症性腸疾患の
予防又は治療剤、（25）Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−
を有する基であり、Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが
結合している炭素原子を含めて形成する、５乃至６員飽
和炭素環基又は、置換基群ａ及び置換基群ｃから選択さ
れる任意の基で独立に１乃至３個置換された５乃至６員
飽和炭素環基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、
（26）Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、アリール基、
又は、独立に１乃至３個置換されたアリール基（該置換
基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級ア
ルキル基及び低級アルコキシ基から選択される任意の基
を示す。）である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、を
挙げることができ、より更に好適には、（27）Ｙが、Ｃ
2−Ｃ3アルキレン基である、炎症性腸疾患の予防又は治
療剤、（28）Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基
であり、Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合してい
る炭素原子を含めて形成する、置換基群ｃから選択され
る任意の基で独立に１乃至３個置換された５乃至６員飽
和複素環基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、
（29）Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であ
り、Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭
素原子を含めて形成する、ベンゼン環と縮合した５乃至
６員飽和炭素環基（該基は、置換基としてオキソ基又は
水酸基を有する。）である、炎症性腸疾患の予防又は治
療剤、（30）Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、アリー
ル基、又は、１乃至３個のハロゲン原子で独立に置換さ
れたアリール基である、炎症性腸疾患の予防又は治療
剤、を挙げることができ、更に好適には、（31）Ｙが、
エチレン基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、
（32）Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であ
り、Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭
素原子を含めて形成する、１個のオキソ基で置換され、
更に置換基群ｃから選択される任意の基で独立に１乃至
２個置換されていてもよい５乃至６員飽和複素環基であ
る、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、（33）Ｒ1及びＲ2
が、共に、１個のハロゲン原子で置換されたアリール基
である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、を挙げること
ができ、最も好適には、（34）Ｌが、下記式（Ｌ−１）
【００２１】
【化４】
【００２２】［式中、Ｇ及びＪは、同一又は異なって、
酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＲ−を有する基（式中、
Ｒは、前記と同意義を示す。）である。］である、炎症
性腸疾患の予防又は治療剤、（35）（34）において、Ｇ
が酸素原子又は硫黄原子であり、Ｊが−ＮＨ−を有する
基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、（36）Ｌ
が、２−ヒドロキシインダン又は２−オキソインダン基
である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤、を挙げること
ができる。
【００２３】そして、炎症性腸疾患の予防又は治療剤と
して最適な個々の化合物としては、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸アミ
ド、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸 モ
ルホリンアミド、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−４−（２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸アミド、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］
デカン−２−オン、 ・８−［３−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシプ
ロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．
５］デカン−２−オン、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザス
ピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−３−ベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザス
ピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−１−チオ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デ
カン−２−オン、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−３−フェニル−１−チオ−３，８−ジアザスピ
ロ［４．５］デカン−２−オン、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−
３，４'−ピペリジン］−１−オキシド、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
４'−ピペリジン］、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
４'−ピペリジン］−２−オキシド、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］スピロ［（１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリ
ン−３−オン）−１，４'−ピペリジン］、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］スピロ［（インダン）−１，４'−ピペリジ
ン］、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］スピロ［（インダン−１−オン）−３，４'−ピ
ペリジン］、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］スピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４'
−ピペリジン］、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
４'−ピペリジン］−２，２−ジオキシド、 ・８−［２−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチ
ル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デ
カン−２−オン。 ・８−［２−ビス（３−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］
デカン−２−オン、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−
カルボン酸 メチルエステル、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシピペ
リジン、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
［４．５］デカン−４−オン、 ・２−［１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシエチル］−ピペリジン−４−イル］プロピオン酸エ
チルエステル、 ・２−［１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシエチル］−ピペリジン−４−イル］−２−シアノ酢
酸メチルエステル、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］ピペリジン−４−カルボン酸 ベンジルアミド、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−ピペリジン−４−イリデン］−プロピオン酸メ
チルエステル、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］ピペリジン−４−イリデン酢酸メチル、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−４−エトキシカルボニルピペラジン、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４'−
ピペリジン］、 ・８−［２−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）
メトキシエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（３−クロロフェニル）フェニルメトキ
シ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（３，４−ジフルオロフェニル）フェニ
ルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザス
ピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（３−ニトロフェニル）フェニルメトキ
シ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（３−メチルフェニル）フェニルメトキ
シ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）フェニ
ルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザス
ピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（２−フルオロフェニル）（４−フルオ
ロフェニル）メトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８
−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（２，５−ジフルオロフェニル）フェニ
ルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザス
ピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（２−フルオロフェニル）フェニルメト
キシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）フ
ェニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジア
ザスピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］
デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）フ
ェニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジア
ザスピロ［４．５］デカン−２−オン、及び ・８−｛２−［（３，４−ジメチルフェニル）フェニル
メトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピ
ロ［４．５］デカン−２−オンを挙げることができる。
【００２４】上記において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及び＜
置換基群ｂ＞の定義における「アリール基」並びに、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及び＜置換基群ｂ＞の定義における
「置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３
個置換されたアリール基」の「アリール基」とは、例え
ば、フェニル、インデニル、ナフチルのような炭素数６
乃至１０個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好
適にはフェニル基である。
【００２５】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6の定義における「ヘ
テロアリール基」並びに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6の定義
における「置換基群ａから選択される任意の基で独立に
１乃至３個置換されたヘテロアリール基」の「ヘテロア
リール基」とは、例えば、フリル、チエニル、ピロリ
ル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾ
リル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素
環基であり、更に上記ヘテロアリール基は、ベンゼン環
のような他の環式基と縮環していてもよく、例えば、ベ
ンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、イソベンゾフラニルのような基を挙げることができ
る。そのようなヘテロアリール基において、好適には５
乃至６員芳香族複素環基であり、更に好適にはピリジル
又はピラジニル基であり、最も好適には２−ピリジル基
である。
【００２６】Ｙ及びＥの定義における「Ｃ1−Ｃ8アルキ
レン基」は、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチ
レン、プロピレン、トリメチレン、１−メチルエチレ
ン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メ
チルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、１−メチ
ルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチ
レン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメ
チレン、３−メチルテトラメチレン、４−メチルテトラ
メチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジ
メチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、
ヘキサメチレン、１−メチルペンタメチレン、２−メチ
ルペンタメチレン、３−メチルペンタメチレン、４−メ
チルペンタメチレン、５−メチルペンタメチレン、１，
１−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラ
メチレン、３，３−ジメチルテトラメチレン、４，４−
ジメチルテトラメチレン、ヘプタメチレン、１−メチル
ヘキサメチレン、２−メチルヘキサメチレン、５−メチ
ルヘキサメチレン、３−エチルペンタメチレン、オクタ
メチレン、２−メチルヘプタメチレン、５−メチルヘプ
タメチレン、２−エチルヘキサメチレン、２−エチル−
３−メチルペンタメチレン、３−エチル−２−メチルペ
ンタメチレン基のような炭素数１乃至８個の直鎖又は分
枝鎖アルキレン基であり、Ｙにおいて、好適にはＣ1−
Ｃ5アルキレン基であり、更に好適にはＣ2−Ｃ3アルキ
レン基であり、最も好適にはエチレン基であり、Ｅにお
いて、好適にはＣ1−Ｃ4アルキレン基であり、更に好適
にはＣ1−Ｃ2アルキレン基であり、最も好適にはメチレ
ン基である。
【００２７】Ｙの定義における「Ｃ2−Ｃ8アルケニレン
基」は、例えば、エテニレン、２−プロペニレン、１−
メチル−２−プロペニレン、２−メチル−２−プロペニ
レン、２−エチル−２−プロペニレン、２−ブテニレ
ン、１−メチル−２−ブテニレン、２−メチル−２−ブ
テニレン、１−エチル−２−ブテニレン、３−ブテニレ
ン、１−メチル−３−ブテニレン、２−メチル−３−ブ
テニレン、１−エチル−３−ブテニレン、２−ペンテニ
レン、１−メチル−２−ペンテニレン、２−メチル−２
−ペンテニレン、３−ペンテニレン、１−メチル−３−
ペンテニレン、２−メチル−３−ペンテニレン、４−ペ
ンテニレン、１−メチル−４−ペンテニレン、２−メチ
ル−４−ペンテニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセ
ニレン、４−ヘキセニレン、５−ヘキセニレン、９−ヘ
キサデセニレン基のような炭素数２乃至８個の直鎖又は
分枝鎖アルケニレン基であり、好適にはＣ1−Ｃ5アルケ
ニレン基であり、更に好適にはＣ2−Ｃ3アルケニレン基
であり、最も好適にはエテニレン基である。
【００２８】Ｒ6の定義における「アミン残基」は、例
えば、アミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、イソプ
ロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノのよ
うな「低級アルキル基」が１又は２個置換したアミノ
基；シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジ
シクロペンチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノのよう
な「炭素数５乃至７個のシクロアルキル基」が１又は２
個置換したアミノ基；ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラ
ジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノのような窒素原子を環内に有する飽和環状アミン残
基；アニリノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メチルアニリノ、
Ｎ−メチルベンジルアミノのような、窒素原子が「低級
アルキル基」で置換されていてもよいアリール若しくは
アラルキルアミノ基；ピリジルアミノ、Ｎ−メチルピリ
ジルアミノ、Ｎ−エチルピリジルアミノのような窒素原
子が「低級アルキル基」で置換されていてもよいヘテロ
アリールアミノ基等の窒素原子で結合するアミン残基を
挙げることができ、好適には、アミノ基；「低級アルキ
ル基」が１又は２個置換したアミノ基；ピロリジノ、ピ
ペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホ
リノ、チオモルホリノのような窒素原子を環内に有する
飽和環状アミン残基及びアニリノ、ベンジルアミノ、Ｎ
−メチルアニリノ、Ｎ−メチルベンジルアミノのよう
な、窒素原子が「低級アルキル基」で置換されていても
よいアリール若しくはアラルキルアミノ基；であり、最
も好適にはアミノ基である。
【００２９】Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合し
ている炭素原子を含めて形成する「５乃至８員飽和複素
環基」並びに、Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合
している炭素原子を含めて形成する、「置換基群ｃから
選択される任意の基で独立に１乃至３個置換された５乃
至８員飽和複素環基」の「５乃至８員飽和複素環基」と
は、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３
個含む５乃至８員飽和複素環基であり、例えば、テトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロフラン、イミダゾリジ
ン、ジオキセパン、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリ
ジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニルのような基を
挙げることができ、好適には５乃至６員飽和複素環基で
あり、更に、ベンゼン環のような他の環式基と縮環して
いてもよい。
【００３０】Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合し
ている炭素原子を含めて形成する、「３乃至１０員飽和
炭素環基」及びＲ3とＲ4が一緒になって、それらが結合
している炭素原子を含めて形成する、「置換基群ａ及び
置換基群ｃから選択される任意の基で独立に１乃至３個
置換された３乃至１０員飽和炭素環基」の「３乃至１０
員飽和炭素環基」とは、例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、ノルボルニル、アダマンチル、インダニルのよ
うな基を挙げることができ、また、ベンゼン環のような
の他の環式基と縮環していてもよく、そのような３乃至
１０員飽和炭素環基としては、好適には、ベンゼン環と
縮環してもよい５乃至６員飽和環状炭化水素基であり、
最も好適にはインダニル基である。
【００３１】＜置換基群ａ＞の定義における「ハロゲン
原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原
子であり、好適には、弗素原子又は塩素原子であり、最
も好適には弗素原子である。
【００３２】Ｒ6、＜置換基群ａ＞及び＜置換基群ｂ＞
の定義における「低級アルキル基」並びに、＜置換基群
ｂ＞の定義における「置換基群ａから選択される任意の
基で独立に１乃至３個置換された低級アルキル基」の
「低級アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチル
ブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２
−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は
分枝鎖アルキル基であり、好適にはＣ1−Ｃ4アルキル基
であり、更に好適にはＣ1−Ｃ2アルキル基であり、最も
好適にはメチル基である。
【００３３】＜置換基群ａ＞の定義における「ハロゲノ
低級アルキル基」とは、前記「低級アルキル基」にハロ
ゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオロメ
チル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロ
メチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオ
ロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４
−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブ
ロモエチル基のようなＣ1−Ｃ6ハロゲノアルキル基であ
り、好適にはＣ1−Ｃ4ハロゲノアルキル基であり、更に
好適にはＣ1−Ｃ2ハロゲノアルキル基であり、最も好適
にはトリフルオロメチル基である。
【００３４】Ｒ6及び＜置換基群ａ＞の定義における
「低級アルコキシ基」とは、前記「低級アルキル基」が
酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イ
ソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、
ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペ
ントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブ
トキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチル
ブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチ
ルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ基のような炭素
数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好
適にはＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり、更に好適にはＣ1
−Ｃ2アルコキシ基であり、最も好適にはメトキシ基で
ある。
【００３５】＜置換基群ａ＞の定義における「低級アル
コキシカルボニル基」とは、前記「低級アルコキシ基」
がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペ
ントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、
ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペン
トキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、
３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチ
ルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカル
ボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３
−ジメチルブトキシカルボニル、２，３−ジメチルブト
キシカルボニル基のようなＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニ
ル基であり、好適にはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基
であり、更に好適にはＣ1−Ｃ2アルコキシカルボニル基
であり、最も好適にはメトキシカルボニル基である。
【００３６】＜置換基群ａ＞及び＜置換基群ｂ＞の定義
における「低級脂肪族アシル基」とは、水素原子又は飽
和若しくは不飽和の鎖状炭化水素基がカルボニル基に結
合した基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタ
クリロイル、クロトノイル基のようなＣ1−Ｃ6脂肪族ア
シル基であり、好適には、アセチル又はプロピオニル基
であり、最も好適にはアセチル基である。
【００３７】Ｒ5及び＜置換基群ａ＞の定義における
「低級脂肪族アシルアミノ基」とは、上記「低級脂肪族
アシル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、ホ
ルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミ
ノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノ
イルアミノ、アクリロイルアミノ、メタクリロイルアミ
ノ、クロトノイルアミノ基のようなＣ1−Ｃ6脂肪族アシ
ルアミノ基であり、好適には、アセチルアミノ又はプロ
ピオニルアミノ基であり、最も好適にはアセチルアミノ
基である。
【００３８】Ｒ3及び＜置換基群ｂ＞の定義における
「アラルキル基」、並びに、Ｒ3及び＜置換基群ｂ＞の
定義における「置換基群ａから選択される任意の基で独
立に１乃至３個置換されたアラルキル基」の「アラルキ
ル基」とは、前記「アリール基」に前記「低級アルキル
基」が結合した基を示し、例えば、ベンジル、α−ナフ
チルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−フェネチ
ル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチ
ルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピ
ル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２
−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェ
ニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチ
ル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナ
フチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチ
ル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３
−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェ
ニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペ
ンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチ
ル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２
−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェ
ニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘ
キシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘキシ
ル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシル、５
−ナフチルヘキシル又は６−ナフチルヘキシル基のよう
なＣ7−Ｃ16アラルキル基であり、好適にはベンジル基
である。
【００３９】＜置換基群ｂ＞の定義における「低級アル
キルスルホニル基」とは、上記「低級アルキル基」がス
ルホニル基に結合した基を示し、例えば、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプ
ロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスル
ホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２
−メチルブチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、
１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、
イソヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニ
ル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチ
ルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、３，３
−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチル
スルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，
２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチ
ルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、２
−エチルブチルスルホニル基のようなＣ1−Ｃ6アルキル
スルホニル基であり、好適にはＣ1−Ｃ4アルキルスルホ
ニル基であり、更に好適にはＣ1−Ｃ2アルキルスルホニ
ル基であり、最も好適にはメチルスルホニル基である。
【００４０】Ｒ5の定義における「芳香族アシルアミノ
基」とは、前記「アリール基」がカルボニルアミノ基に
結合した基を示し、例えば、ベンゾイルアミノ、１−イ
ンダンカルボニルアミノ、２−インダンカルボニルアミ
ノ、１−若しくは２−ナフトイルアミノ基であり、好適
には、ベンゾイルアミノ基である。
【００４１】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及び＜置換基群ｂ＞の
定義における「置換基群ａから選択される任意の基で独
立に１乃至３個置換されたアリール基」の具体例として
は、例えば、２−，３−若しくは４−フルオロフェニ
ル、２−，３−若しくは４−クロロフェニル、２−，３
−若しくは４−ブロモフェニル、２−，３−若しくは４
−ヨードフェニル、２−，３−若しくは４−メチルフェ
ニル、２−，３−若しくは４−エチルフェニル、２−，
３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−，
３−若しくは４−メトキシフェニル、２−，３−若しく
は４−エトキシフェニル、２−，３−若しくは４−メト
キシカルボニルフェニル、２−，３−若しくは４−エト
キシカルボニルフェニル、２−，３−若しくは４−カル
ボキシフェニル、２−，３−若しくは４−ヒドロキシフ
ェニル、２−，３−若しくは４−ホルミルフェニル、２
−，３−若しくは４−アセチルフェニル、２−，３−若
しくは４−プロピオニルフェニル、２−，３−若しくは
４−ホルミルアミノフェニル、２−，３−若しくは４−
アセチルアミノフェニル、２−，３−若しくは４−プロ
ピオニルアミノフェニル、２−，３−若しくは４−アミ
ノフェニル、２−，３−若しくは４−シアノフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニ
ル、３，４−ジブロモフェニル、２，３−ジメトキシフ
ェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメト
キシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３
−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メチル−２−
メトキシフェニル、６−フルオロ−４−メチル−２−メ
トキシフェニル、５−フルオロインデン−３−イル、５
−フルオロインデン−３−イル、５−メチルインデン−
３−イル、５−メトキシインデン−３−イル、５−フル
オロインデン−２−イル、５−クロロインデン−２−イ
ル、５−メチルインデン−２−イル、５−メトキシイン
デン−２−イル、５−フルオロナフタレン−２−イル、
５−フルオロナフタレン−２−イル、５−メチルナフタ
レン−２−イル、５−メトキシナフタレン−２−イル、
５−フルオロナフタレン−１−イル、５−フルオロナフ
タレン−１−イル、５−メチルナフタレン−１−イル、
５−メトキシナフタレン−１−イル、５−ヒドロキシイ
ンデン−３−イル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イ
ル、５−ヒドロキシナフタレン−１−イル基であり、好
適には、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級
アルキル基及び低級アルコキシ基から選択される基で１
乃至３個置換されたアリール基あり、更に好適には、ハ
ロゲン原子で１乃至３個置換されたアリール基であり、
より好適には、ハロゲン原子で１個置換されたアリール
基であり、更により好適には、弗素原子又は塩素原子で
置換されたフェニル基であり、最も好適には、４−フル
オロフェニル基である。
【００４２】Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合し
ている炭素原子を含めて形成する、「置換基群ｃから選
択される任意の基で独立に１乃至３個置換された５乃至
８員飽和複素環基」としては、好適には、置換基群ｃか
ら選択された基で１乃至３個置換された５乃至６員飽和
複素環基であり、更に好適には、１個のオキソ基で置換
され、更に置換基群ｃから選択される任意の基で独立に
１乃至２個置換されていてもよい５乃至６員飽和複素環
基であり、より好適には、下記式（Ｌ−１）
【００４３】
【化５】
【００４４】［式中、Ｇ及びＪは、同一又は異なって、
酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＲ−を有する基（式中、
Ｒは、前記と同意義を示す。）である。］を有する基で
あり、最も好適には、Ｇが酸素原子又は硫黄原子であ
り、Ｊが−ＮＨ−を有する基である基である。
【００４５】Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合し
ている炭素原子を含めて形成する、「置換基群ａ及びｃ
から選択される任意の基で独立に１乃至３個置換された
３乃至１０員飽和炭素環基」としては、好適には、置換
基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意の基で独立に
１乃至３個置換された５乃至６員飽和炭素環基であり、
更に好適には、ベンゼン環と縮合した５乃至６員飽和炭
素環基（該基は、置換基としてオキソ基又は水酸基を有
する。）であり、最も好適には、２−ヒドロキシインダ
ン又は２−オキソインダン基である。
【００４６】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（Ｉ）は、アミノ基のような塩基性の基を有す
る場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシ
基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させるこ
とにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
【００４７】塩基性基に基づく塩としては、好適には、
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸
塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マ
レイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン
塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることがで
き、最も好適には有機酸塩を挙げることができる。
【００４８】一方、酸性基に基づく塩としては、好適に
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属
塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジ
ン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル
ニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のような
アミノ酸塩を挙げることができる。
【００４９】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、
その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性
体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性
体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即
ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれ
らの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物
をも全て含むものである。
【００５０】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、そ
の薬理上許容される塩、或は、そのエステル若しくはそ
の他の誘導体は、大気中に放置したり、又は、再結晶を
することにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水
和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩
に包含される。
【００５１】上記における「エステル」とは、本発明の
一般式（Ｉ）を有する化合物は、エステルにすることが
できるので、そのエステルをいい、そのようなエステル
としては、「水酸基のエステル」及び「カルボキシ基の
エステル」を挙げることができ、各々のエステル残基が
「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物
学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをい
う。
【００５２】「一般的保護基」とは、加水素分解、加水
分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基をいう。
【００５３】「水酸基のエステル」に斯かる「一般的保
護基」としては、好適には、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピ
バロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノ
ナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メ
チルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジ
メチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、
トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイ
ル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、
１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチル
テトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘ
キサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタ
デカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイ
コサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ
アセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メ
トキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル
基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、
クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル
−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基
等の「低級脂肪族アシル基」（好適には、炭素数１乃至
６個の低級脂肪族アシル基である。）；ベンゾイル、α
−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボ
ニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイル
のようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６
−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級
アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのよ
うな低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニト
ロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化
アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベ
ンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ル
カルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−
ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキ
ルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等
の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−
２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、
４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒ
ドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル
又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラ
ン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのよ
うな「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラ
ニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシ
リル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキ
ルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチ
ルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジ
イソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で
置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル
基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル
のような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチ
ル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス
（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級ア
ルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エト
キシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低
級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチ
ルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチル
ジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃
至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−
メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、
３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニト
ロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジ
ル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような
低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シ
アノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル
基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのよ
うな「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキ
シカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２
−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコ
キシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい
「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ
る。
【００５４】「カルボキシ基のエステル」に斯かる「一
般的保護基」としては、好適には、前記「低級アルキル
基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１
−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メ
チル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−
エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３
−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−
３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−
メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２
−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチ
ル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル１−
ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘ
キセニル、５−ヘキセニルのような低級アルケニル基；
エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニ
ル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プ
ロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、
２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニ
ル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メ
チル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−
ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル
−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−
ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチ
ニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−
ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘ
キシニル、５−ヘキシニルのような低級アルキニル基；
前記「ハロゲノ低級アルキル」；２−ヒドロキシエチ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプ
ロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシ
ブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」；アセチ
ルメチルのような「低級脂肪族アシル」−「低級アルキ
ル基」；前記「アラルキル基」；前記「シリル基」を挙
げることができる。
【００５５】「生体内で加水分解のような生物学的方法
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生
成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、
その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬
理学的に許容される塩を検出できることにより決定で
き、「水酸基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解
のような生物学的方法により開裂し得る保護基」として
は、好適には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメ
チル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシ
エチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキ
シエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイル
オキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバ
レリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、
１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピ
ル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオ
キシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バ
レリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピ
ル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシ
ブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリル
オキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセ
トキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１
−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペン
チル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１−
（「低級脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」、
シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシ
ルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボ
ニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキ
シエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピ
ル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１
−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロ
ヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−（「シク
ロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、
ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香族アシ
ル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシルオキ
シ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメ
チル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカ
ルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキ
シメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブト
キシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニ
ルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシ
ル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）
プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニル
オキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロ
ピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１
−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブト
キシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシ
カルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカ
ルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオ
キシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチ
ル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブ
トキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシ
カルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニル
オキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのよう
な（低級アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；
（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、
〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−フル
オロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフェニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、
（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオ
キソジオキソレニルメチル基；等の「カルボニルオキシ
低級アルキル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、
ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：前記
「低級脂肪族アシル基」：前記「芳香族アシル基」：
「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「燐酸エステル
塩残基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」：カルバ
モイル基：１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカ
ルバモイル基：及び、ピバロイルオキシメチルオキシカ
ルボニルのような「１−（アシルオキシ）アルキルオキ
シカルボニル基」を挙げることができ、好適には、「カ
ルボニルオキシアルキル基」である。
【００５６】一方、「カルボキシ基のエステル」に斯か
る「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂
し得る保護基」としては、好適には、メトキシエチル、
１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチ
ル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メト
キシエチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、
イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブト
キシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、２
−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低
級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのよう
な「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２
−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキ
シ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アル
キル基等の「アルコキシアルキル基」；メトキシカルボ
ニルメチルのような「「低級アルコキシ」カルボニル
「低級アルキル基」」；シアノメチル、２−シアノエチ
ルのような「シアノ「低級アルキル基」；メチルチオメ
チル、エチルチオメチルのような「「低級アルキル」チ
オメチル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチ
ルのような「「アリール」チオメチル基」；２−メタン
スルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニル
エチルのような「ハロゲンで置換されていてもよい「低
級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」」；２−ベ
ンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチ
ルのような「「アリール」スルホニル「低級アルキル
基」」；前記「１−（アシルオキシ）「低級アルキル
基」」；前記「フタリジル基」；前記「アリール基」；
前記「低級アルキル基」；カルボキシメチルのような
「カルボキシアルキル基」；及びフェニルアラニンのよ
うな「アミノ酸のアミド形成残基」を挙げることができ
る。
【００５７】「その他の誘導体」とは、本発明の一般式
（Ｉ）を有する化合物が、アミノ基及び／又はカルボキ
シ基を有する場合、上記「薬理上許容される塩」及び上
記「そのエステル」以外の誘導体にすることができるの
で、その誘導体を示す。そのような誘導体としては、例
えばアミド誘導体を挙げることができる。
【００５８】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具
体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物を挙げ
ることが、本発明は、これらの化合物に限定されるもの
ではない。なお、表１の化合物は、構造式（ＩＩ）を有
する。
【００５９】表１中、Ｍの置換基は、下記の基を示す。
【００６０】
【化６】
【００６１】
【化７】
【００６２】
【化８】
【００６３】
【化９】
【００６４】更に表中の略号は下記の通りである。 Ａｃ ： アセチル基 Ｂｚ ： ベンジル基 Ｅｔ ： エチル基 Ｍｅ ： メチル基 Ｐｈ ： フェニル基。
【００６５】
【表１】
【００６６】
【化１０】
【００６７】 Compd. R1 R2 X Y M No. 置換基No. 1 Ph Ph -O- -(CH2)2- (1) 2 Ph Ph -O- -(CH2)3- (1) 3 Ph Ph -O- -(CH2)2- (2) 4 Ph Ph -O- -(CH2)2- (3) 5 Ph Ph -O- -(CH2)2- (15) 6 Ph Ph -O- -(CH2)3- (15) 7 Ph Ph -O- -(CH2)4- (15) 8 Ph Ph -O- -(CH2)2- (16) 9 Ph Ph -O- -(CH2)2- (17) 10 Ph Ph -O- -(CH2)2- (18) 11 Ph Ph -O- -(CH2)3- (18) 12 Ph Ph -O- -(CH2)2- (19) 13 Ph Ph -O- -(CH2)2- (20) 14 Ph Ph -O- -(CH2)2- (21) 15 Ph Ph -O- -(CH2)3- (21) 16 Ph Ph -O- -(CH2)2- (22) 17 Ph Ph -O- -(CH2)2- (23) 18 Ph Ph -O- -(CH2)2- (30) 19 Ph Ph -O- -(CH2)3- (30) 20 Ph Ph -O- -(CH2)4- (30) 21 Ph Ph -O- -(CH2)2- (31) 22 Ph Ph -O- -(CH2)2- (32) 23 Ph Ph -O- -(CH2)3- (32) 24 Ph Ph -O- -(CH2)2- (33) 25 Ph Ph -O- -(CH2)3- (33) 26 Ph Ph -O- -(CH2)2- (34) 27 Ph Ph -O- -(CH2)2- (35) 28 Ph Ph -O- -(CH2)2- (36) 29 Ph Ph -O- -(CH2)3- (36) 30 Ph Ph -O- -(CH2)2- (37) 31 Ph Ph -O- -(CH2)2- (38) 32 Ph Ph -O- -(CH2)2- (59) 33 Ph Ph -O- -(CH2)2- (73) 34 Ph Ph -O- -(CH2)2- (74) 35 Ph Ph -O- -(CH2)3- (74) 36 Ph Ph -O- -(CH2)2- (75) 37 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (1) 38 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (1) 39 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)4- (1) 40 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (2) 41 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (2) 42 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (3) 43 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (3) 44 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (4) 45 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (5) 46 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (6) 47 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (15) 48 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (15) 49 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)4- (15) 50 2-F-Ph 2-F-Ph -S- -(CH2)2- (15) 51 2-F-Ph 2-F-Ph -NH- -(CH2)2- (15) 52 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (16) 53 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (16) 54 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (17) 55 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (17) 56 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (18) 57 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (18) 58 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)4- (18) 59 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (19) 60 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (19) 61 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (20) 62 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (20) 63 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (21) 64 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (21) 65 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)4- (21) 66 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (22) 67 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (22) 68 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (23) 69 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (23) 70 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (24) 71 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (30) 72 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (30) 73 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)4- (30) 74 2-F-Ph 2-F-Ph -S- -(CH2)2- (30) 75 2-F-Ph 2-F-Ph -NH- -(CH2)2- (30) 76 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (31) 77 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (31) 78 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (32) 79 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (32) 80 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)4- (32) 81 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (33) 82 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (33) 83 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)4- (33) 84 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (34) 85 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (34) 86 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (35) 87 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (35) 88 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (36) 89 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (36) 90 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)4- (36) 91 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (37) 92 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- (37) 93 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)2- (38) 94 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH2)3- 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-(CH2)2- (1) 749 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH2)2- (15) 750 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH2)3- (15) 751 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH2)2- (18) 752 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH2)2- (21) 753 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH2)2- (30) 754 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH2)3- (30) 755 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH2)2- (32) 756 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH2)2- (33) 757 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH2)2- (36) 758 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH2)2- (74) 759 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH2)2- (1) 760 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH2)2- (15) 761 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH2)3- (15) 762 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH2)2- (18) 763 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH2)2- (21) 764 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH2)2- (30) 765 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH2)3- (30) 766 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH2)2- (32) 767 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH2)2- (33) 768 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH2)2- (36) 769 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH2)2- (74) 770 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (1) 771 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (1) 772 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)4- (1) 773 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (2) 774 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (2) 775 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (3) 776 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (3) 777 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (4) 778 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (5) 779 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (6) 780 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (15) 781 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (15) 782 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)4- (15) 783 4-Br-Ph 4-Br-Ph -S- -(CH2)2- (15) 784 4-Br-Ph 4-Br-Ph -NH- -(CH2)2- (15) 785 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (16) 786 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (16) 787 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (17) 788 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (17) 789 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (18) 790 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (18) 791 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)4- (18) 792 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (19) 793 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (19) 794 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (20) 795 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (20) 796 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (21) 797 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (21) 798 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)4- (21) 799 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (22) 800 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (22) 801 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (23) 802 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (23) 803 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (24) 804 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (30) 805 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (30) 806 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)4- (30) 807 4-Br-Ph 4-Br-Ph -S- -(CH2)2- (30) 808 4-Br-Ph 4-Br-Ph -NH- -(CH2)2- (30) 809 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (31) 810 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (31) 811 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (32) 812 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (32) 813 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)4- (32) 814 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (33) 815 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (33) 816 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)4- (33) 817 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (34) 818 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (34) 819 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (35) 820 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (35) 821 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (36) 822 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (36) 823 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)4- (36) 824 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (37) 825 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (37) 826 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (38) 827 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (38) 828 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (40) 829 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (42) 830 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (55) 831 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (56) 832 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (57) 833 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (58) 834 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (59) 835 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (59) 836 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (60) 837 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (73) 838 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (73) 839 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (74) 840 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (74) 841 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)4- (74) 842 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (75) 843 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)3- (75) 844 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH2)2- (78) 845 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH2)2- (1) 846 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH2)2- (15) 847 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH2)3- (15) 848 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH2)2- (18) 849 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH2)2- (21) 850 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH2)2- (30) 851 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH2)3- (30) 852 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH2)2- (32) 853 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH2)2- (33) 854 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH2)2- (36) 855 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH2)2- (74) 856 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH2)2- (1) 857 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH2)2- (15) 858 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH2)3- (15) 859 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH2)2- (18) 860 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH2)2- (21) 861 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH2)2- (30) 862 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH2)3- (30) 863 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH2)2- (32) 864 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH2)2- (33) 865 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH2)2- (36) 866 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH2)2- (74) 867 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (1) 868 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)3- (1) 869 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (2) 870 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (3) 871 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (15) 872 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)3- (15) 873 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)4- (15) 874 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (16) 875 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (17) 876 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (18) 877 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)3- (18) 878 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (19) 879 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (20) 880 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (21) 881 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)3- (21) 882 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (22) 883 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (23) 884 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (30) 885 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)3- (30) 886 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)4- (30) 887 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (31) 888 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (32) 889 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)3- (32) 890 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (33) 891 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)3- (33) 892 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (34) 893 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (35) 894 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (36) 895 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)3- (36) 896 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (37) 897 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (38) 898 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (59) 899 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (73) 900 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (74) 901 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)3- (74) 902 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH2)2- (75) 903 2-CF3-Ph 2-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (1) 904 2-CF3-Ph 2-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (15) 905 2-CF3-Ph 2-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (15) 906 2-CF3-Ph 2-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (18) 907 2-CF3-Ph 2-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (21) 908 2-CF3-Ph 2-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (30) 909 2-CF3-Ph 2-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (30) 910 2-CF3-Ph 2-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (32) 911 2-CF3-Ph 2-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (33) 912 2-CF3-Ph 2-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (36) 913 2-CF3-Ph 2-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (74) 914 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (1) 915 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (15) 916 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (15) 917 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (18) 918 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (21) 919 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (30) 920 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (30) 921 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (32) 922 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (33) 923 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (36) 924 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (74) 925 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (1) 926 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (1) 927 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (2) 928 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (3) 929 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (15) 930 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (15) 931 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)4- (15) 932 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (16) 933 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (17) 934 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (18) 935 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (18) 936 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (19) 937 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (20) 938 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (21) 939 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (21) 940 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (22) 941 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (23) 942 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (30) 943 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (30) 944 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)4- (30) 945 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (31) 946 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (32) 947 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (32) 948 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (33) 949 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (33) 950 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (34) 951 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (35) 952 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (36) 953 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (36) 954 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (37) 955 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (38) 956 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (59) 957 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (73) 958 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (74) 959 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)3- (74) 960 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -O- -(CH2)2- (75) 961 3-Cl-Ph Ph -O- -(CH2)2- (30) 962 3,4-diF-Ph Ph -O- -(CH2)2- (30) 963 3-NO2-Ph Ph -O- -(CH2)2- (30) 964 3-CH3-Ph Ph -O- -(CH2)2- (30) 965 3,5-diF-Ph Ph -O- -(CH2)2- (30) 966 2-F-Ph 4-F-Ph -O- -(CH2)2- (30) 967 2,5-diF-Ph Ph -O- -(CH2)2- (30) 968 2-F-Ph Ph -O- -(CH2)2- (30) 969 2-Cl-5-NO2-Ph Ph -O- -(CH2)2- (30) 970 3-CF3-Ph Ph -O- -(CH2)2- (30) 971 3,4-diCH3-Ph Ph -O- -(CH2)2- (30) 972 4-F-Ph 4-F-Ph -O- -(CH2)2- (87) 。
【００６８】上記表中、好適な化合物としては、 化合物番号：146，188-214，231-357，377-398，481，4
82，577-593，602-676，688-699，746，919及び961-972
を挙げることができ、更に好適な化合物としては、 化合物番号：146，188-191，196-198，201-203，206-21
4，231-236，245-247，250-252，255-259，264-266，26
9-271，274-278，283-285，288-290，293-312，321-32
5，330-334，339-343，348-350，353-355，377-398，48
1，482，648，919及び961-972を挙げることができ、よ
り好適な化合物としては、 化合物番号：146，188，196，201，206，209，212，21
5，217，219，221，223，225，227，229，232，245，25
0，256，264，269，275，283，288，293，296，298，30
0，303，305，308，322，331，340，348，353，359，36
7，372，377，379，382，384，387，389，391，393，39
5，397，399，401，403，405，407，409，411，414，41
7，420，423，428，431，433，435，437，439，441，44
3，445，447，449，451，453，455，461，469，474，47
6，478，481，483，485，488，491，495，498，502，91
9及び961-972を挙げることができ、最も好適な化合物と
しては、 化合物番号146：8-[2-ビス(3-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン、 化合物番号188：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸アミ
ド、 化合物番号212：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸 モル
ホリンアミド、 化合物番号229：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ベンゾイミ
ダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン、 化合物番号232：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸ア
ミド、 化合物番号308：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン、 化合物番号309：8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シプロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2
-オン、 化合物番号322：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、 化合物番号331：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、 化合物番号340：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン、 化合物番号348：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-3-フェニル-1-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン、 化合物番号367：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ
ン-4-オン、 化合物番号379：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-
ピペリジン]-1-オキシド、 化合物番号382：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペ
リジン]、 化合物番号384：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペ
リジン]-2-オキシド、 化合物番号389：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オ
ン)-1,4'-ピペリジン]、 化合物番号393：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(インダン)-1,4'-ピペリジン]、 化合物番号395：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(インダン-1-オン)-3,4'-ピペリジ
ン]、 化合物番号397：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-ピペリ
ジン]、 化合物番号417：2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メ
トキシエチル]-ピペリジン-4-イル]プロピオン酸エチル
エステル、 化合物番号423：2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メ
トキシエチル]-ピペリジン-4-イル]-2-シアノ酢酸メチ
ルエステル、 化合物番号441：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]ピペリジン-4-カルボン酸 ベンジルアミド、 化合物番号461：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-ピペリジン-4-イリデン]-プロピオン酸メチ
ルエステル、 化合物番号478：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-エトキシカルボニルピペラジン、 化合物番号481：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペ
リジン]-2,2-ジオキシド、 化合物番号483：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン]、 化合物番号648：8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシ
エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン、 化合物番号919：8-[2-ビス(3-トリフルオロメチルフェ
ニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、 化合物番号961：8-[2-[(3-クロロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン、 化合物番号962：8-[2-[(3,4-ジフルオロフェニル)フェ
ニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、 化合物番号963：8-[2-[(3-ニトロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン、 化合物番号964：8-[2-[(3-メチルフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン、 化合物番号965：8-[2-[(3,5-ジフルオロフェニル)フェ
ニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、 化合物番号966：8-[2-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオ
ロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4.5]デカン-2-オン、 化合物番号967：8-[2-[(2,5-ジフルオロフェニル)フェ
ニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、 化合物番号968：8-[2-[(2-フルオロフェニル)フェニル
メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デ
カン-2-オン、 化合物番号969：8-[2-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フ
ェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン、 化合物番号308：８−［２−ビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザス
ピロ［４．５］デカン−２−オン、 化合物番号970：８−｛２−［（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）フェニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ
−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、 化合物番号971：８−｛２−［（３，４−ジメチルフェ
ニル）フェニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，
８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン及び 化合物番号972：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボ
ン酸 メチルエステルを挙げることができる。
【００６９】
【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）を有する化
合物は、以下に記載する方法に従って製造することがで
きる。
【００７０】Ａ法は、化合物（Ｉ）を製造する方法であ
る。
【００７１】
【化１１】
【００７２】上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＬは、前
述したものと同意義を示し、Ｒ1a、Ｒ2a及びＬaは、
Ｒ1、Ｒ2及びＬの基に置換基として含まれるアミノ基、
水酸基及び／又はカルボキシ基が、保護されてもよいア
ミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基である他、
Ｒ1、Ｒ2及びＬの基の定義における基と同様の基を示
し、Ｑは、通常、求核残基として脱離する基であれば特
に限定はないが、好適には、塩素、臭素、沃素のような
ハロゲン原子；トリクロロメチルオキシのようなトリハ
ロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオ
キシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタ
フルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級
アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ
基を挙げることができ、特に好適には、ハロゲン原子及
び低級アルカンスルホニルオキシ基である。
【００７３】上記において、Ｒ1a、Ｒ2a及びＬaの定義
における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」
は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基
であれば特に限定はされないが、例えば、前記Ｃ1−Ｃ7
脂肪族アシル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハ
ロゲノＣ2−Ｃ7アルキルカルボニル基、メトキシアセチ
ルのようなＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ2−Ｃ7ア
ルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル類」；前記Ｃ6
−Ｃ10アリールにカルボニル基が結合したＣ7−Ｃ11芳
香族アシル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベン
ゾイルのようなハロゲノＣ7−Ｃ11芳香族アシル基、
２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルの
ようなＣ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ7−Ｃ11芳香族
アシル基、４−アニソイルのようなＣ1−Ｃ6アルコキシ
で置換されたＣ7−Ｃ11芳香族アシル基、４−ニトロベ
ンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロで置換
されたＣ7−Ｃ11芳香族アシル基、２−（メトキシカル
ボニル）ベンゾイルのようなＣ2−Ｃ7アルコキシカルボ
ニルで置換されたＣ7−Ｃ11芳香族アシル基、４−フェ
ニルベンゾイルのようなＣ6−Ｃ10アリ−ルで置換され
たＣ7−Ｃ11芳香族アシル基等の「芳香族アシル類」；
前記Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニルのようなハロゲン又はトリＣ1−Ｃ6ア
ルキルシリルで置換されたＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニ
ル基等の「アルコキシカルボニル類」；ビニルオキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニ
ルオキシカルボニル類」；ベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル
オキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのような、「１乃至２個のＣ1−Ｃ6アルコキシ又はニ
トロでアリ−ル環が置換されていてもよいアラルキルオ
キシカルボニル類」；トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ
−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ
Ｃ1−Ｃ6アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、
ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリ
ル、フェニルジイソプロピルシリルのようなアリ−ル及
びＣ1−Ｃ6アルキルから選択された基で３個置換された
シリル基等の「シリル類」；ベンジル、フェネチル、３
−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチ
ルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α
−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルの
ような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ1−Ｃ6ア
ルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチ
ルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メ
トキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチ
ル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−ク
ロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジ
ル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−
ニトロフェニル）メチル、ピペロニルのようなＣ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シ
アノでアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基
で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基等の「アラルキル
類」；又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリ
デン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリ
デン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェ
ニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する
置換されたメチレン基」；であり、好適には、脂肪族ア
シル類、アルコキシカルボニル類又はアルケニルオキシ
カルボニル類であり、特に好適にはアルコキシカルボニ
ル類である。
【００７４】上記において、Ｒ1a、Ｒ2a及びＬaの定義
における「保護されてもよい水酸基」の「保護基」は、
有機合成化学の分野で使用される水酸基の保護基であれ
ば特に限定はされないが、例えば、前記Ｃ1−Ｃ7脂肪族
アシル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルの
ようなカルボキシで置換されたＣ2−Ｃ7アルキルカルボ
ニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノＣ
2−Ｃ7アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのよう
なＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ2−Ｃ7アルキルカ
ルボニル基等の「脂肪族アシル類」；前記Ｃ7−Ｃ11芳
香族アシル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベン
ゾイルのようなハロゲノＣ7−Ｃ11芳香族アシル基、
２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルの
ようなＣ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ7−Ｃ11芳香族
アシル基、４−アニソイルのようなＣ1−Ｃ6アルコキシ
で置換されたＣ7−Ｃ11芳香族アシル基、２−カルボキ
シベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボ
キシベンゾイルのようなカルボキシで置換されたＣ7−
Ｃ11芳香族アシル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニト
ロベンゾイルのようなニトロで置換されたＣ7−Ｃ11芳
香族アシル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル
のようなＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニルで置換されたＣ
7−Ｃ11芳香族アシル基、４−フェニルベンゾイルのよ
うなＣ6−Ｃ10アリ−ルで置換されたＣ7−Ｃ11芳香族ア
シル基等の「芳香族アシル類」；テトラヒドロピラン−
２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、
４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒ
ドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル
又はテトラヒドロチオピラニル類」；テトラヒドロフラ
ン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのよ
うな「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラ
ニル類」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシ
リル、トリイソプロピルシリルのようなトリＣ1−Ｃ6ア
ルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニル
ブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニ
ルジイソプロピルシリルのようなアリ−ル及びＣ1−Ｃ6
アルキルから選択された基で３個置換されたシリル基等
の「シリル類」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−
１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブト
キシメチルのような（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）メチル基、
２−メトキシエトキシメチルのようなＣ1−Ｃ6アルコキ
シで置換された（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）メチル基、２，
２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロ
エトキシ）メチルのようなハロゲノ（Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ）メチル等の「アルコキシメチル類」；１−エトキシ
エチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロ
エチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル
類」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメ
チル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナ
フチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのよう
な１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキ
ル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベ
ンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキ
シベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、
２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロ
ベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、
メチル、ピペロニルのようなＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、シアノでアリ−ル環が置換
された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ1−Ｃ6ア
ルキル基等の「アラルキル類」；前記Ｃ2−Ｃ7アルコキ
シカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのよ
うなハロゲン又はトリＣ1−Ｃ6アルキルシリル基で置換
されたＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基等の「アルコキ
シカルボニル類」；ビニルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル
類」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキ
シカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至
２個のＣ1−Ｃ6アルコキシ又はニトロでアリ−ル環が置
換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル類」
であり、好適には、脂肪族アシル類、芳香族アシル類又
はシリル類であり、最も好適には、シリル類である。
【００７５】上記において、Ｒ1a、Ｒ2a及びＬaの定義
における「保護されてもよいカルボキシ基」の「保護
基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシ基
の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチルのようなＣ1−Ｃ6アルキル基、ベンジ
ル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチル
メチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−
メチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベ
ンジル、４−フルオロベンジル、４−シアノベンジルの
ようなＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン若しくはシアノで置換されてもよい１乃至
３個のＣ6−Ｃ10アリールで置換されたＣ1−Ｃ6アルキ
ル基であり、好適にはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、最も
好適には、メチル又はエチル基である。
【００７６】第Ａ１工程は、本願発明化合物（Ｉ）を製
造する工程であり、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物
を、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）を有
する化合物又はその酸付加塩（例えば、塩酸塩、硝酸
塩、硫酸塩のような鋼酸塩）と反応させ、所望によりＲ
1a、Ｒ2a及びＬaにおけるアミノ基、水酸基及び／又は
カルボキシ基の保護基を除去することにより行われる。
【００７７】上記反応において使用される不活性溶媒と
しては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘ
プタン、リグロイン、石油エ−テルのような脂肪族炭化
水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジク
ロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、４−メチル−２−ペンタノン、イソホロン、シクロ
ヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベ
ンゼンのようなニトロ化化合物類；アセトニトリル、イ
ソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなア
ミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなス
ルホキシド類；スルホラン；であり、好適には、ケトン
類、アミド類、エーテル類又はニトリル類（特に好適に
はケトン類）である。
【００７８】上記反応に使用される塩基としては、通常
の反応において塩基として使用されるものであれば、特
に限定はないが、例えば、沃化リチウム、沃化ナトリウ
ム、沃化カリウムのようなアルカリ金属沃化物と、炭酸
リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩
類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金
属水酸化物類；又は弗化リチウム、弗化ナトリウム、弗
化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基
類との組み合わせ、或いは、Ｎ−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（Ｄ
ＢＵ）のような有機アミン類；であり、好適には金属沃
化物と無機塩基類との組み合わせであり、更に好適には
金属沃化物とアルカリ金属炭酸塩類との組み合わせであ
る。
【００７９】反応温度は、原料化合物、使用される試
薬、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０
℃（好適には、０℃乃至１００℃）である。
【００８０】反応時間は、原料化合物、使用される試
薬、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間
乃至５０時間（好適には、１時間乃至１２時間）であ
る。
【００８１】アミノ基、水酸基及びカルボキシ基の保護
基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成
化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Green,
（Protective Groups in Organic Synthesis）,John Wi
ley & Sons:J.F.W.McOmis,（Protective Groups in Or
ganicChemistry）,Plenum Pressに記載の方法により以
下のように行うことができる。
【００８２】アミノ基の保護基が、シリル類である場合
には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素
酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素
アニオンを生成する化合物で処理することにより除去さ
れる。
【００８３】上記反応に使用される溶媒は、反応を阻害
しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエ−テル類が好適であ
る。
【００８４】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、０℃乃至５０℃で１０時間乃至１８時間実施
される。
【００８５】アミノ基の保護基が、脂肪族アシル類、芳
香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基
を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性
溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去
することができる。
【００８６】上記反応に使用される酸としては、通常酸
として使用されるもので反応を阻害しないものであれば
特に限定はないが、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、
過塩素酸、燐酸、硝酸のような無機酸であり、好適には
塩酸である。
【００８７】上記反応に使用される塩基としては、化合
物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブ
トキシドのような金属アルコキシド類；アンモニア水、
濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類；が用
いられる。
【００８８】上記反応に使用される溶媒としては、通常
の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はな
いが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ
−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ
−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチ
レングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘ
キサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；
水；水と上記有機溶媒との混合溶媒；であり、好適には
エーテル類（特に好適にはジオキサン）である。
【００８９】反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶
媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に
限定はないが、副反応を抑制するために、通常、０℃乃
至１５０℃で、１時間乃至１０時間反応させる。
【００９０】アミノ基の保護基が、アラルキル類又はア
ラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不
活性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適に
は、触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化
剤を用いて除去する方法が好適である。
【００９１】接触還元による除去に使用される溶媒とし
ては、本反応に不活性なものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチル
のようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロ
パノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブ
タノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジ
エチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シク
ロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル
類；酢酸のような有機酸類；水；上記溶媒と水との混合
溶媒；であり、好適には、アルコ−ル類、エーテル類、
有機酸類又は水（特に好適には、アルコール類又は有機
酸類）である。
【００９２】接触還元による除去に使用される使用され
る触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるもの
であれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム−
炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−
酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジ
ウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。
【００９３】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。
【００９４】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃
で、５分間乃至２４時間実施される。
【００９５】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。
【００９６】このような有機溶媒としては、例えば、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；アセトンのようなケトン
類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなア
ミド類；及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシ
ド類；スルホラン；であり、好適には、ハロゲン化炭化
水素類、エ−テル類又はスルホキシド類（特に好適に
は、ハロゲン化炭化水素類又はスルホキシド類）であ
る。
【００９７】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。
【００９８】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃
で、１０分間乃至２４時間実施される。
【００９９】また、アミノ基の保護基が、アラルキル類
である場合には、酸を用いて保護基を除去することもで
きる。
【０１００】上記反応に使用される酸は、通常の反応に
おいて酸触媒として使用されるものであれば特に限定は
ないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、
燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩
化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、
ボロントリブロミドのようなルイス酸；酸性イオン交換
樹脂；であり、好適には、無機酸又は有機酸（特に好適
には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）である。
【０１０１】上記前段の反応に使用される不活性溶媒
は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化
炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよ
うなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ
−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ
−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチ
レングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘ
キサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；
ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類；水；或は水又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適
には、エーテル類、アルコ−ル類又は水（特に好適に
は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール又は
水）である。
【０１０２】反応温度は、原料化合物、使用される酸、
溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度
（好適には、０℃乃至１００℃）である。
【０１０３】反応時間は、原料化合物、使用される酸、
溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至
４８時間（好適には、３０分間乃至２０時間）である。
【０１０４】アミノ基の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル類である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記
の脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボ
ニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより行われる。
【０１０５】尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、
特に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しく
はニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が
簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【０１０６】水酸基の保護基として、シリル類を使用し
た場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗
化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのよう
な弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機
酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ
酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸で
処理することにより除去できる。
【０１０７】尚、弗素アニオンにより除去する場合に、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えること
によって、反応が促進することがある。
【０１０８】上記反応に使用される不活性溶媒として
は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされない
が、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよ
うなニトリル類；酢酸のような有機酸；水；上記溶媒の
混合溶媒；である。
【０１０９】反応温度及び反応時間は、原料化合物、
酸、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃
（好適には、１０℃乃至５０℃）で、１時間乃至２４時
間実施される。
【０１１０】水酸基の保護基が、アラルキル類又はアラ
ルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不活
性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、
触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を
用いて除去する方法が好適である。
【０１１１】接触還元による除去に使用される溶媒とし
ては、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピ
ルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソ
ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、
ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シ
クロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−
ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドのようなアミド類；蟻酸、酢酸の
ような脂肪酸類；水；上記溶媒の混合溶媒；であり、好
適にはアルコ−ル類（特に好適にはメタノール）であ
る。
【０１１２】接触還元による除去に使用される触媒とし
ては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、
特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、パラジ
ウム−黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウ
ム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化
ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適には
パラジウム−炭素である。
【０１１３】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。
【０１１４】反応温度及び反応時間は、原料化合物、還
元剤、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃
（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分間乃至４８時間
（好適には、１時間乃至２４時間）である。
【０１１５】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。
【０１１６】このような有機溶媒として好適には、アセ
トンのようなケトン類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセト
ニトリルのようなニトリル類；ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドのようなアミド類；及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類；を挙げることがで
きる。
【０１１７】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。
【０１１８】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃
で、１０分間乃至２４時間実施される。
【０１１９】また、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ル、ｎ−プロプアノール、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類中において、−７８℃
乃至０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのようなア
ルカリ金属類を作用させることによっても除去できる。
【０１２０】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナ
トリウム又はトリメチルシリルイオダイドのようなアル
キルシリルハライド類を用いて除去することができる。
【０１２１】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、好適には、メチレ
ンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；
上記溶媒の混合溶媒；が挙げられる。
【０１２２】反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶
媒等により異なるが、通常は０℃乃至５０℃で、５分間
乃至７２時間実施される。
【０１２３】尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、
好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いら
れる。
【０１２４】水酸基の保護基が、脂肪族アシル類、芳香
族アシル類又はアルコキシカルボニル基類である場合に
は、溶媒中塩基で処理することにより除去される。
【０１２５】上記反応において使用される塩基として
は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特
に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸
水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
のようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド
のような金属アルコキシド類；アンモニア水、濃アンモ
ニア−メタノ−ルのようなアンモニア類；であり、好適
には、アルカリ金属水酸化物類、金属アルコキシド類又
はアンモニア類（特に好適には、アルカリ金属水酸化物
類又は金属アルコキシド類）である。
【０１２６】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例え
ば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−
ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコ
ール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；水；上記
溶媒の混合溶媒が好適である。
【０１２７】反応温度及び反応時間は、原料化合物、使
用される塩基、溶媒等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常、−２０℃乃至１５０℃
で、１時間乃至１０時間実施される。
【０１２８】水酸基の保護基が、アルコキシメチル類、
テトラヒドロピラニル類、テトラヒドロチオピラニル
類、テトラヒドロフラニル類、テトラヒドロチオフラニ
ル類又は置換されたエチル類である場合には、通常、溶
媒中、酸で処理することにより除去される。
【０１２９】使用される酸としては、通常、ブレンステ
ッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に
限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸の
ような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等の
ブレンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であ
るが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交
換樹脂も使用することができる。
【０１３０】上記反応に使用される溶媒としては、本反
応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、
ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのよう
な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；水；上記溶媒の混合溶媒；であり、好
適には、エ−テル類（特に好適には、テトラヒドロフラ
ン）又はアルコール類（特に好適には、メタノール）で
ある。
【０１３１】反応温度及び反応時間は、原料化合物、使
用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−１０℃乃
至２００℃（好適には、０℃乃至１５０℃）で、５分間
乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１０時間）であ
る。
【０１３２】水酸基の保護基が、アルケニルオキシカル
ボニル類である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボ
ニル類である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。
【０１３３】尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、
特にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビ
ス（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオ
クタジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフ
ェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少な
く実施することができる。
【０１３４】カルボキシ基の保護基が、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル基又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン若しくはシアノで置換されてもよい１乃至
３個のＣ6−Ｃ10アリールで置換されたＣ1−Ｃ6アルキ
ル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の脂肪
族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル
類である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処
理することにより達成される。
【０１３５】また、アミノ基、水酸基及び／又はカルボ
キシ基の保護基の除去は、順不同で希望する除去反応を
順次実施することができる。
【０１３６】反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉ）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和し
ない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。
【０１３７】Ｂ法は、Ａ法とは別途に、本願発明化合物
（Ｉ）を製造する方法である。
【０１３８】
【化１２】
【０１３９】上記式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｘ、
Ｙ、Ｌ及びＬaは、前述したものと同意義を示し、Ｙ’
は、Ｙの定義における「Ｃ1−Ｃ8アルキレン基又はＣ2
−Ｃ8アルケニレン基」より炭素数が１つ少ないアルキ
レン基又はアルケニレン基を示す。
【０１４０】第Ｂ１工程は、本願発明化合物（Ｉ）を製
造する工程であり、一般式（Ｖ）を有する化合物を、不
活性溶媒中、化合物（ＩＶ）又はその酸付加塩（例え
ば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩のような鋼酸塩）と還元的
アミノ化により反応させた後、所望によりＲ1a、Ｒ2a及
びＬaにおけるアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ
基の保護基を除去することにより行われる。
【０１４１】上記反応において使用される不活性溶媒と
しては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、
エタノール、プロパノールのようなエタノール類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、
好適にはアルコール類（特に好適には、メタノール又は
エタノール）である。
【０１４２】上記反応において使用される還元剤は、通
常、還元剤として使用されるものであれば特に限定はさ
れないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムのような
水素化ホウ素アルカリ金属類；水素化ジイソブチルアル
ミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウ
ムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニ
ウム化合物；水素化テルルナトリウム；ジ（イソブチ
ル）アルミニウムヒドリド、ビス（メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウムヒドリドのような水素化有機ア
ルミニウム系還元剤等のヒドリド試薬であり、好適には
水素化ホウ素アルカリ金属類である。
【０１４３】反応温度は、原料化合物、使用される試
薬、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００
℃（好適には、室温乃至８０℃）である。
【０１４４】反応時間は、原料化合物、使用される試
薬、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分間
乃至５０時間（好適には、１時間乃至６時間）である。
【０１４５】所望により行われるＲ1a、Ｒ2a及びＬaに
おけるアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基の保護
基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ１工程のアミノ基、
水酸基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去する方法
と同様に行われる。
【０１４６】反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉ）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和し
ない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。
【０１４７】Ｃ法は、本願発明化合物（Ｉ）において、
Ｌが式−ＣＨ（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ4が式−Ｃ
（Ｒ7）Ｈ−Ｅ−Ｒ5を有する基である化合物（Ｉａ）、
Ｌが式−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ7）−Ｅ−Ｒ5）−を有する基であ
る化合物（Ｉｂ）、及び、Ｌが式−ＣＨ（ＯＨ）−を有
する基である化合物（Ｉｃ）を製造する方法である。
【０１４８】
【化１３】
【０１４９】上記式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ5、
Ｒ7、Ｘ、Ｙ、Ｅ及びＱは、前述したものと同意義を示
し、Ｒ5a及びＲ7aは、Ｒ5及びＲ7の基の定義におけるア
ミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基が、保護されて
もよいアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基である
他、Ｒ5及びＲ7の基の定義における基と同様の基を示
し、Ｒ8は、低級アルキル基（前述したものと同意義を
示す。）を示す。
【０１５０】第Ｃ１工程は、一般式（ＶＩ）を有する化
合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩＩ）を有する
化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ
ａ）を有する化合物又はその酸付加塩（例えば、塩酸
塩、硝酸塩、硫酸塩のような鋼酸塩）と反応させること
により行われ，本工程は前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行
われる。
【０１５１】第Ｃ２工程は、一般式（ＶＩＩ）を有する
化合物を製造する工程であり、化合物（ＶＩ）を、不活
性溶媒中、酸化剤と接触させることにより行われる。
【０１５２】上記反応において使用される不活性溶媒と
しては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘ
プタン、リグロイン、石油エ−テルのような脂肪族炭化
水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジク
ロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−
ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類；酢酸、プロピオン酸のような酸類；ジメチルスルホ
キシド、スルホランのようなスルホキシド類；スルホラ
ン；又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、ハロ
ゲン化炭化水素類（特に好適にはジクロロメタン）であ
る。
【０１５３】上記反応に使用される酸化剤としては、通
常、酸化反応に使用されるものであれば特に限定はない
が、例えば、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンの
ような酸化マンガン類；四酸化ルテニウムのような酸化
ルテニウム類；二酸化ゼレンのようなゼレン化合物；塩
化鉄のような鉄化合物；四酸化オスミウム、オスミン酸
カリウム・二水和物(K2OsO4・2H2O) のようなオスミウム
化合物；酸化銀のような銀化合物；酢酸水銀のような水
銀化合物；酸化鉛、四酢酸鉛のような酸化鉛化合物；ク
ロム酸カリウム、クロム酸−硫酸錯体、クロム酸−ピリ
ジン錯体のようなクロム酸化合物、アンモニウムセリウ
ムナイトレイト（ＣＡＮ）のようなセリウム化合物等の
無機金属酸化剤；塩素分子、臭素分子、沃素分子のよう
なハロゲン分子；過沃素酸ナトリウムのような過沃素酸
類；オゾン；過酸化水素水；亜硝酸のような亜硝酸化合
物；亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウムのような亜
塩素酸化合物；過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウムのよ
うな過硫酸化合物等の無機酸化剤；ＤＭＳＯ酸化に使用
される試薬類（ジメチルスルホキシドとジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、オキザリルクロリド、無水酢酸若し
くは五酸化燐との錯体又はピリジン−無水硫酸の錯
体）；ｔ−ブチルヒドロパーオキシドのようなパーオキ
シド類とバナジウム又はモリブデン錯体との組合せ；ト
リフェニルメチルカチオンのような安定なカチオン類；
Ｎ−ブロモコハク酸イミドのようなコハク酸イミド類と
アルカリの組合せ；ジメチルジオキシランのようなオキ
シラン類；次亜塩素酸ｔ−ブチルのような次亜塩素酸化
合物；アゾジカルボン酸エステルのようなアゾジカルボ
ン酸化合物；ｍ−クロロ過安息香酸、過フタル酸のよう
な過酸類；ジメチルジスルフィド、ジフェニルジスルフ
ィド、ジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド類
とトリフェニルホスフィン；亜硝酸メチルのような亜硝
酸エステル類；四臭化メタンのようなテトラハロゲン化
炭素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベン
ゾキノン（ＤＤＱ）のようなキノン化合物等の有機酸化
剤；であり、好適には、ＤＭＳＯ酸化に使用される試薬
類（特に好適にはジメチルスルホキシドとオキザリルク
ロリド）である。
【０１５４】反応温度は、原料化合物、使用される酸化
剤、溶媒等により異なるが、通常、−１００℃乃至５０
℃（好適には、−８０℃乃至４０℃）である。
【０１５５】反応時間は、原料化合物、使用される酸化
剤、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分間乃
至５０時間（好適には、１０分間乃至２５時間）であ
る。
【０１５６】反応終了後、本反応の目的化合物（ＶＩ
Ｉ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を
分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。
【０１５７】第Ｃ３工程は、ＨＯＲＮＥＲ−ＥＭＭＯＮ
Ｓ反応により一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する
工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＶＩＩＩ）を有す
る化合物を窒素気流中、塩基と処理しアニオンを生成
し、次いで化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより行
われる。
【０１５８】化合物（ＶＩＩＩ）を塩基と反応させる際
に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出
発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エ
−テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類；であり、好適に
はエーテル類（特に好適にはテトラヒドロフラン）であ
る。
【０１５９】化合物（ＶＩＩＩ）を塩基と反応させる際
に使用される塩基としては、通常の反応において塩基と
して使用されるものであれば、特に限定はないが、例え
ば、前記Ａ法第Ａ１工程で使用されるものと同様なもの
を挙げることができ、好適にはアルカリ金属水素化物類
（特に好適には水素化ナトリウム）である。
【０１６０】化合物（ＶＩＩＩ）を塩基と反応させる際
の反応温度は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等に
より異なるが、通常、−７０℃乃至８０℃（好適には、
−２０℃乃至５０℃）である。
【０１６１】化合物（ＶＩＩＩ）を塩基と反応させる際
の反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒、反
応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至５０時間
（好適には、１時間乃至２５時間）である。
【０１６２】化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）と
反応させる際に使用される不活性溶媒としては、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）を塩基と
反応させる際に使用される不活性溶媒と同様なものを挙
げることができる。
【０１６３】化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）と
反応させる際の反応温度は、原料化合物、溶媒等により
異なるが、通常、−１００℃乃至５０℃（好適には、０
℃乃至室温付近）である。
【０１６４】化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）と
反応させる際の反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温
度等により異なるが、通常、３０分間乃至５０時間（好
適には、１時間乃至２５時間）である。
【０１６５】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＸ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。
【０１６６】第Ｃ４工程は、一般式（Ｉａ）を有する化
合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（Ｉ
Ｘ）に接触還元反応を行った後、所望によりＲ1a、
Ｒ2a、Ｒ 5a及びＲ7aにおけるアミノ基、水酸基及び／又
はカルボキシ基の保護基を除去することにより行われ
る。
【０１６７】接触還元反応において使用される不活性溶
媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メ
タノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパ
ノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ
−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、
グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチ
ルセロソルブのようなアルコ−ル類；酢酸のような有機
酸類；水；上記溶媒と水との混合溶媒；であり、好適に
はアルコ−ル類（特に好適にはエタノ−ル）である。
【０１６８】接触還元反応において使用される触媒とし
ては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、
特に限定はないが、好適には、パラジウム−炭素、ラネ
−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミ
ニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラ
ジウム−硫酸バリウムが用いられる。
【０１６９】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。
【０１７０】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃
で、５分間乃至２４時間実施される。
【０１７１】所望により行われるＲ1a、Ｒ2a、Ｒ5a及び
Ｒ7aにおけるアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基
の保護基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ１工程のアミ
ノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去す
る方法と同様に行われる。
【０１７２】反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉａ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。
【０１７３】第Ｃ５工程は、一般式（Ｉｂ）を有する化
合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（Ｉ
Ｘ）のＲ1a、Ｒ2a、Ｒ5a及びＲ7aにおけるアミノ基、水
酸基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去することに
より行われ、本工程は前記Ａ法第Ａ１工程のアミノ基、
水酸基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去する方法
と同様に行われる。
【０１７４】第Ｃ６工程は、一般式（Ｉｃ）を有する化
合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（Ｖ
Ｉ）のＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基、水酸基及び／又
はカルボキシ基の保護基を除去することにより行われ、
本工程は前記Ａ法第Ａ１工程のアミノ基、水酸基及び／
又はカルボキシ基の保護基を除去する方法と同様に行わ
れる。
【０１７５】原料化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ
ａ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩＩ）は、市販品を購入する
か、或いは公知の方法又はそれに類似した方法に従って
容易に製造される。例えば、化合物（ＩＩＩ）は、J. M
ed. Chem. 23, 149(1980)等に記載の方法に従って製造
することができ、（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（Ｖ）は、
ＥＰ４７０６８９Ａ、ＥＰ７７６８９３Ａ、ＵＳＰ５５
７８５９３等に記載の方法に従って製造することができ
る。
【０１７６】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物、その薬理上許容される塩、或は、そのエステル若し
くはその他の誘導体は、優れた、炎症性腸疾患の予防又
は治療作用を有する。
【０１７７】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物、その薬理上許容される塩、或は、そのエステル若し
くはその他の誘導体を、上記治療剤又は予防剤として使
用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容さ
れる、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口
的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与する
ことができる。
【０１７８】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼
酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリ
コール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシ
ン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水
珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導
体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カ
ルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾
されたデンプン・セルロース類を挙げることができ
る。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンの
ようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールの
ようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノー
ル、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；
デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができ
る。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１７９】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．１ｍｇ
（好適には、０．５ｍｇ）、上限４０００ｍｇ（好適に
は、４００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り
１日下限０．０１ｍｇ（好適には、０．０５ｍｇ）、上
限５００ｍｇ（好適には、３００ｍｇ）を成人に対し
て、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望
ましい。
【０１８０】以下に、製造例及び試験例を示し、本発明
を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定
されるものではない。
【０１８１】
【製造例】
【０１８２】
【製造例１】8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号33
1） （１ａ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン 3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン塩酸塩283 mg (1.00 mmol)及びビス(4-フルオロフ
ェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 283 mg (1.00
mmol)を4-メチル-2-ペンタノン 10 ml中に溶解し、次
いで炭酸ナトリウム318 mg (3.00 mmol)及びヨウ化ナト
リウム15 mg (0.10 mmol)を加え、130℃で16時間加熱し
た。室温に冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製
し、標記化合物294 mg (60 %)を得た。 （１ｂ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン シュウ酸塩 製造例（１ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸54 mg (0.60 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 306 mg (88 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.14
-7.42(13H,m), 5.55(1H,s), 4.37(2H,s), 3.61(2H,m),
3.25(2H,s), 2.9-3.2(6H,m), 1.9-2.1(4H,m). 赤外吸収スペクトルνmax cm-1 (KBr):1752, 1729, 160
4, 1509, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 493 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C31H32N2O7F2として(%)) 計算値 : C: 63.91; H: 5.54; N: 4.81; F: 6.52% 実測値 : C: 63.79; H: 5.68; N: 4.69; F: 6.21%。
【０１８３】
【製造例２】8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号32
2） （２ａ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン 製造例（１ａ）と同様に3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩269 mg (1.00 mmol)
及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル
エーテル 283 mg (1.00 mmol)を用いて、標記化合物318
mg (66 %)を得た。 （２ｂ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン シュウ酸塩 製造例（２ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸60 mg (0.67 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 318 mg (84 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.12
-7.58(13H,m), 5.58(1H,s), 3.93(2H,s) ,3.64(2H,m),
2.9-3.3(6H,m), 2.0-2.2(4H,m). 赤外吸収スペクトルνmax cm-1 (KBr):1756, 1602, 150
7, 1409, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 479 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C30H30N2O7F2として(%)) 計算値 : C: 63.37; H: 5.32; N: 4.93; F: 6.68% 実測値 : C: 63.48; H: 5.42; N: 4.84; F: 6.40%。
【０１８４】
【製造例３】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸アミド及
びそのシュウ酸塩（例示化合物番号188） （３ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸アミド 製造例（１ａ）と同様に4-フェニルピペリジン-4-カル
ボン酸アミド 塩酸塩241 mg (1.00 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 28
3 mg (1.00 mmol)用いて、標記化合物414 mg (92 %)を
得た。 （３ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸アミド シュ
ウ酸塩 製造例（３ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸83 mg (0.92 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 407 mg (82 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.16
-7.42(13H,m), 5.56(1H,s), 3.64(2H,m), 3.2-3.5(4H,
m), 2.9-3.1(2H,m),2.5-2.8(2H,m), 1.9-2.2(2H,m). 赤外吸収スペクトルνmax cm-1 (KBr):1668, 1604, 150
8, 1405, 1221. マススペクトル (FAB) m/z 451 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C29H30N2O6F2として(%)) 計算値 : C: 64.44; H: 5.59; N: 5.18; F: 7.03% 実測値 : C: 63.79; H: 5.73; N: 5.08; F: 6.78%。
【０１８５】
【製造例４】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸 モルホ
リンアミド及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号212） （４ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸 モルホリン
アミド 製造例（１ａ）と同様に4-フェニルピペリジン-4-カル
ボン酸 モルホリンアミド 塩酸塩311 mg (1.00 mmol)
及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル
エーテル 283 mg (1.00 mmol)用いて、標記化合物390 m
g (75 %)を得た。 （４ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸 モルホリン
アミド シュウ酸塩 製造例（４ａ）で得られた化合物これを酢酸エチル5 ml
中に溶解し、シュウ酸68 mg (0.76 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として 361 mg (79 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.16
-7.44(13H,m), 5.58(1H,s), 3.65(2H,m), 2.8-3.5(14H,
m), 2.1-2.4(4H,m)赤外吸収スペクトルνmax cm-1 (KB
r):1631, 1604, 1508, 1422, 1226. マススペクトル (FAB) m/z 521 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C33H36N2O7F2として(%)) 計算値 : C: 64.91; H: 5.94; N: 4.59; F: 6.22% 実測値 : C: 64.84; H: 5.91; N: 4.53; F: 6.00%。
【０１８６】
【製造例５】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸アミ
ド及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号232） （５ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸アミド 製造例（１ａ）と同様に4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-
カルボン酸アミド 二塩酸塩139 mg (0.50 mmol)及びビ
ス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテ
ル 141 mg (0.50 mmol)用いて、標記化合物204 mg (90
%)を得た。 （５ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸アミド
シュウ酸塩 製造例（５ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸41 mg (0.46 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 203 mg (83 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.57
(1H,m), 7.82(1H,m), 7.12-7.47(10H,m), 5.55(1H,s),
3.64(2H,m), 3.0-3.5(6H,m), 2.2-2.8(4H,m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):1669, 1605, 15
08, 1220. マススペクトル (FAB) m/z 452 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C28H29N3O6F2として(%)) 計算値 : C: 62.10; H: 5.40; N: 7.76; F: 7.02% 実測値 : C: 61.62; H: 5.50; N: 7.63; F: 6.73%。
【０１８７】
【製造例６】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]スピロ[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-ピペリジ
ン]及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号397） （６ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-ピペリジン] 製造例（１ａ）と同様にスピロ[(2-ヒドロキシ)インダ
ン-1,4'-ピペリジン]塩酸塩187 mg (0.78 mmol)及びビ
ス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテ
ル 200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物256 mg (81
%)を得た。 （６ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-ピペリジン]
シュウ酸塩 製造例（６ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸51 mg (0.57 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 246 mg (64 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.42
-7.45(4H,m), 7.17-7.22(8H,m), 5.60(1H,s), 4.3-4.4
(1H,m), 3.71(2H,t,J=4.9Hz), 3.1-3.4(7H,m), 2.7-2.8
(1H,m), 1.8-2.2(3H,m), 1.6-1.7(1H,m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):3364, 2938, 26
76, 1721, 1604, 1509,1224. マススペクトル (FAB) m/z 450 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C30H31NO6F2として(%)) 計算値 : C: 66.78; H: 5.79; N: 2.60; F: 7.04% 実測値 : C: 66.38; H: 5.93; N: 2.48; F: 6.81%。
【０１８８】
【製造例７】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]スピロ[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-ピ
ペリジン]-1-オキシド及びそのシュウ酸塩（例示化合物
番号379） （７ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-ピペリ
ジン]-1-オキシド 製造例（１ａ）と同様にスピロ[2,3-ジヒドロベンゾチ
オフェン-3,4'-ピペリジン]-1-オキシド 172 mg (0.78
mmol)及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエ
チル エーテル 200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物
243 mg (73 %)を得た。 （７ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-ピペリ
ジン]-1-オキシド シュウ酸塩 製造例（７ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸47 mg (0.52 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 261 mg (66 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.92
(1H,d,J=7.6Hz), 7.68-7.71(1H,m), 7.54-7.57(2H,m),
7.42-7.45(4H,m), 7.17-7.21(4H,m), 5.60(1H,s), 3.69
(2H,t,J=5.0Hz), 3.50(1H,d,J=14.2Hz), 3.34(1H,d,J=1
4.2Hz), 2.9-3.5(6H,m), 2.0-2.5(3H,m), 1.6-1.7(1H,
m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):3436, 2927, 25
72, 1721, 1604, 1508,1223. マススペクトル (EI) m/z 467 ((M) +、フリー体) 元素分析値 (C29H29NO6SF2として(%)) 計算値 : C: 62.47; H: 5.24; N: 2.51; S: 5.75; F:
6.81% 実測値 : C: 62.30; H: 5.36; N: 2.43; S: 5.65; F:
6.70%。
【０１８９】
【製造例８】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリ
ジン]-2-オキシド及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号
384） （８ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]
-2-オキシド 製造例（１ａ）と同様にスピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1
(3H),4'-ピペリジン]-2-オキシド 塩酸塩182 mg (0.71
mmol)及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエ
チル エーテル 200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物
132 mg (45 %)を得た。 （８ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]
-2-オキシド シュウ酸塩 製造例（８ａ）で得られた化合物を酢酸エチル3 ml中に
溶解し、シュウ酸20 mg (0.22 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 75 mg (63 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.36
-7.45(8H,m), 7.19(4H,t,J=8.9Hz), 5.58(1H,s), 4.63
(1H,d,J=7.0Hz), 4.04(2H,d,J=7.0Hz), 3.66(2H,t,J=5.
2Hz), 3.29-3.40(2H,m), 3.20(2H,brs), 2.86-2.97(2H,
m), 2.57(1H,m), 2.20(1H,m), 2.06(1H,m), 1.90(1H,
m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):3438, 2903, 25
40, 1720, 1604, 1508,1223. マススペクトル (FAB) m/z 468 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C29H29NO6F2S・1/4H2Oとして(%)) 計算値 : C: 61.96; H: 5.29; N: 2.49; F: 6.76; S 5.
70% 実測値 : C: 61.92; H: 5.40; N: 2.42; F: 6.69; S 5.
71%。
【０１９０】
【製造例９】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリ
ジン]及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号382） （９ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン] 製造例（１ａ）と同様にスピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1
(3H),4'-ピペリジン]塩酸塩171 mg (0.71 mmol)及びビ
ス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテ
ル 200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物222 mg (80
%)を得た。 （９ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]
シュウ酸塩 製造例（９ａ）で得られた化合物を酢酸エチル3 ml中に
溶解し、シュウ酸41 mg (0.44 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 205 mg (87 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.42
-7.45(4H,m), 7.28-7.33(4H,m), 7.16-7.21(4H,m), 5.5
9(1H,s), 4.21(2H,s), 3.68(2H,t,J=5.0Hz), 3.45(2H,
m), 3.23(2H,brs), 2.95(2H,m), 2.48(2H,m),1.92(2H,
m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr): 3436, 3012, 2
562, 1719, 1655, 1604,1507, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 452 ((M + H) +、フリー
体)。
【０１９１】
【製造例１０】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(インダン)-1,4'-ピペリジン]及びそ
のシュウ酸塩（例示化合物番号393） （１０ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(インダン)-1,4'-ピペリジン] 製造例（１ａ）と同様にスピロ[(インダン)-1,4'-ピペ
リジン]塩酸塩79 mg (0.35 mmol)及びビス(4-フルオロ
フェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 100mg (0.3
5 mmol)用いて、標記化合物 43 mg (28 %)を得た。 （１０ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(インダン)-1,4'-ピペリジン] シュウ酸塩 製造例（１０ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸8.9 mg (0.099 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として 28 mg (55 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.13
-7.46(12H,m), 5.60(1H,s), 3.66-3.74(2H,m), 3.31-3.
48(4H,m), 3.00-3.18(2H,m), 2.88-2.94(2H,m), 1.98-
2.16(4H,m), 1.58-1.67(2H,m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):3427, 2941, 26
48, 2568, 1721, 1702,1634, 1604, 1508, 1405, 1223,
1155, 835, 721. マススペクトル (FAB) m/z 434 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C30H31NO5F2+H2Oとして(%)) 計算値 : C: 66.53; H: 6.14; N: 2.59; F: 7.02% 実測値 : C: 65.91; H: 5.86; N: 2.46; F: 6.78%。
【０１９２】
【製造例１１】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(インダン-１-オン)-3,4'-ピペリジ
ン]及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号395） （１１ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(インダン-１-オン)-3,4'-ピペリジン] 製造例（１ａ）と同様にスピロ[(インダン-1-オン)-3,
4'-ピペリジン]塩酸塩84 mg (0.35 mmol)及びビス(4-フ
ルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 100
mg (0.35 mmol)用いて、標記化合物50 mg (32 %)を得
た。 （１１ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(インダン-１-オン)-3,4'-ピペリジン] シ
ュウ酸塩 製造例（１１ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸10.4 mg (0.11 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として 51.5 mg (95 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.15
-7.77(12H,m), 5.61(1H,s), 3.67-3.73(2H,m), 3.22-3.
48(4H,m), 2.87-3.11(2H,m), 2.71(2H,s), 2.18-2.33(2
H,m), 1.63-1.74(2H,m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr): 3412, 2927, 2
568, 1715, 1635, 1603,1508, 1404, 1223, 1156, 109
7, 837. マススペクトル (FAB) m/z 448 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C30H29NO6F2+1/2H2Oとして(%)) 計算値 : C: 65.93; H: 5.53; N: 2.56; F: 6.95% 実測値 : C: 65.73; H: 5.12; N: 2.55; F: 6.40%。
【０１９３】
【製造例１２】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オ
ン)-1,4'-ピペリジン]及びそのシュウ酸塩（例示化合物
番号389） （１２ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン)-
1,4'-ピペリジン] 製造例（１ａ）と同様にスピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソ
キノリン-3-オン)-1,4'-ピペリジン]63 mg (0.29 mmol)
及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル
エーテル 100 mg (0.35 mmol)用いて、標記化合物 69 m
g (42 %)を得た。 （１２ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン)-
1,4'-ピペリジン] シュウ酸塩 製造例（１２ａ）で得られた化合物これを酢酸エチル5
ml中に溶解し、シュウ酸13.4 mg (0.15 mmol)を加え、
室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合
物を白色結晶として 62 mg (75 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.14
(1H,bs), 7.16-7.47(12H,m), 5.59(1H,s), 3.55-3.78(4
H,m), 3.67-3.42(6H,m), 2.26-2.41(2H,m), 1.84-1.93
(2H,m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):3430, 3339, 30
13, 2929, 2665, 2580,1722, 1669, 1508, 1401, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 463 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C30H30N2O6F2として(%)) 計算値 : C: 65.21; H: 5.47; N: 5.07; F: 6.88% 実測値 : C: 64.45; H: 5.56; N: 5.10; F: 6.38%。
【０１９４】
【製造例１３】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペ
リジン]-2,2-ジオキシド及びそのシュウ酸塩（例示化合
物番号481） （１３ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジ
ン]-2,2-ジオキシド 製造例（１ａ）と同様にスピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1
(3H),4'-ピペリジン-2,2-ジオキシド 塩酸塩138 mg
(0.50 mmol)及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-ク
ロロエチル エーテル 150 mg (0.53 mmol)用いて、標記
化合物153 mg (63 %)を得た。 （１３ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジ
ン]-2,2-ジオキシド シュウ酸塩 製造例（１３ａ）で得られた化合物を酢酸エチル3 ml中
に溶解し、シュウ酸29mg (0.32 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 170 mg (93 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.15
-7.45(12H,m), 5.58(1H,s), 4.68(2H,s), 3.63(2H,m),
2.9-3.4(6H,m), 2.2-2.6(4H,m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):1604, 1509, 14
06, 1406, 1305, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 484 ((M + H) +、フリー
体)。
【０１９５】
【製造例１４】8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号308） （１４ａ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン 製造例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩800 mg (4.15 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 1.
29 g (4.56 mmol)を用いて、8-[2-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン1.24 g (74 %)を得た。 （１４ｂ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
シュウ酸塩 製造例（１４ａ）で得られた化合物を酢酸エチル50 ml
中に溶解し、シュウ酸277 mg (3.08 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として 1.52 g (84 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.63
(1H, s), 7.39-7.44(4H, m), 7.15-7.21(4H, m), 5.56
(1H, s), 3.64(2H, m), 3.29(2H, s), 2.9-3.3(6H, m),
1.9-2.1(4H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):1762, 1639, 16
04, 1508, 1406, 1223.マススペクトル (FAB) m/z 403
((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C24H26N2O7F2として(%)) 計算値 : C: 58.53; H: 5.32; N: 5.69; F: 7.72% 実測値 : C: 58.58; H: 5.33; N: 5.69; F: 7.50%。
【０１９６】
【製造例１５】8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシ
エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号648） （１５ａ）8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシエチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン 製造例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩97 mg (0.50 mmol)及びビス(4-
クロロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 159
mg (0.50 mmol)を用いて、8-[2-ビス(4-クロロフェニ
ル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン115 mg (52 %)を得た。 （１５ｂ）8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシエチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
シュウ酸塩 製造例（１５ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸24mg (0.27 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 105 mg (76 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.63
(1H, s), 7.39-7.43(8H, m), 5.58(1H, s), 3.65(2H,
m), 3.29(2H, s), 2.9-3.3(6H, m), 1.9-2.1(4H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):1763, 1753, 16
40, 1490, 1408, 1090. マススペクトル (FAB) m/z 435 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C24H26N2O7Cl2として(%)) 計算値 : C: 54.87; H: 4.99; N: 5.33; Cl: 13.50% 実測値 : C: 54.48; H: 4.83; N: 5.32; Cl: 13.80%。
【０１９７】
【製造例１６】8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シプロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2
-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号309） （１６ａ）8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシプ
ロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン 製造例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩86 mg (0.45 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 3-クロロプロピルエーテル 1
46 mg (0.49 mmol)を用いて、8-[3-ビス(4-フルオロフ
ェニル)メトキシプロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン111 mg (60 %)を得た。 （１６ｂ）8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシプ
ロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン シュウ酸塩 製造例（１６ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸24mg (0.27 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 86 mg (64 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.62
(1H, s), 7.37-7.42(4H, m), 7.13-7.19(4H, m), 5.49
(1H, s), 3.41(2H, m), 3.30(2H, s), 2.8-3.3(6H, m),
1.8-2.1(6H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):1766, 1604, 15
08, 1222, 1088. マススペクトル (FAB) m/z 417 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C25H28N2O7F2として(%)) 計算値 : C: 59.28; H: 5.57; N: 5.53; F: 7.50% 実測値 : C: 58.92; H: 5.40; N: 5.60; F: 7.20%。
【０１９８】
【製造例１７】8-[4-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シブチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号310） （１７ａ）8-[4-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシブ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン 製造例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩97 mg (0.50 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 4-クロロブチル エーテル 17
2 mg (0.55 mmol)を用いて、8-[4-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メトキシブチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン59 mg (27 %)を得た。 （１７ｂ）8-[4-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシブ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
シュウ酸塩 製造例（１７ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸12mg (0.14 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 49 mg (69 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.65
(1H, s), 7.37-7.40(4H, m), 7.14-7.19(4H, m), 5.47
(1H, s), 3.38(2H, m), 3.30(2H, s), 2.8-3.4(6H, m),
1.5-2.1(8H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):1753, 1615, 16
06, 1508, 1404, 1222,1083. マススペクトル (FAB) m/z 431 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C26H30N2O7F2-H2Oとして(%)) 計算値 : C: 58.97; H: 5.90; N: 5.29; F: 7.18% 実測値 : C: 59.28; H: 5.75; N: 5.24; F: 6.95%。
【０１９９】
【製造例１８】8-[5-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シペンチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2
-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号311） （１８ａ）8-[5-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシペ
ンチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン 製造例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩97 mg (0.50 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 5-クロロペンチルエーテル 1
80 mg (0.55 mmol)を用いて、8-[5-ビス(4-フルオロフ
ェニル)メトキシペンチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン92 mg (41 %)を得た。 （１８ｂ）8-[5-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシペ
ンチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン シュウ酸塩 製造例（１８ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸19mg (0.21 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 70 mg (63 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.65
(1H, s), 7.35-7.39(4H, m), 7.13-7.19(4H, m), 5.46
(1H, s), 3.37(2H, m), 3.23(2H, s), 2.8-3.4(6H, m),
1.3-2.1(10H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):1754, 1615, 15
07, 1403, 1222, 1087. マススペクトル (FAB) m/z 445 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C27H32N2O7F2として(%)) 計算値 : C: 60.67; H: 6.03; N: 5.24; F: 7.11% 実測値 : C: 60.44; H: 6.13; N: 5.20; F: 7.10%。
【０２００】
【製造例１９】8-[6-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シヘキシル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2
-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号312） （１９ａ）8-[6-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシヘ
キシル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン 製造例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩97 mg (0.50 mmol)及びビス(6-
フルオロフェニル)メチル 4-クロロヘキシルエーテル 1
88 mg (0.56 mmol)を用いて、8-[6-ビス(4-フルオロフ
ェニル)メトキシヘキシル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン75 mg (32 %)を得た。 （１９ｂ）8-[6-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシヘ
キシル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン シュウ酸塩 製造例（１９ｂ）で得られた化合物をこれを酢酸エチル
5 ml中に溶解し、シュウ酸15 mg (0.16 mmol)を加え、
室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合
物を白色結晶として 58 mg (64 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.66
(1H, s), 7.35-7.39(4H, m), 7.13-7.19(4H, m), 5.45
(1H, s), 3.36(2H, m), 3.31(2H, s), 2.8-3.3(6H, m),
1.2-2.1(12H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):1754, 1604, 15
08, 1404, 1222, 1088. マススペクトル (FAB) m/z 459 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C28H34N2O7F2-0.5H2Oとして(%)) 計算値 : C: 59.36; H: 6.40; N: 4.94; F: 6.70% 実測値 : C: 59.14; H: 6.15; N: 4.87; F: 6.53%。
【０２０１】
【製造例２０】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボ
ン酸 メチルエステル及びそのシュウ酸塩（例示化合物
番号972） （２０ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸
メチルエステル 製造例（１ａ）と同様に3-(4-クロロベンジル)ピペリジ
ン-3-カルボン酸メチルエステル 塩酸塩305 mg (1.00
mmol)及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエ
チル エーテル 283 mg (1.00 mmol)用いて、標記化合物
349 mg (68 %)を得た。 （２０ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸
メチルエステル シュウ酸塩 製造例（２０ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸61mg (0.68 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 308 mg (75 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.02
-7.37(12H,m), 5.51(1H,s), 3.55(3H,s), 3.2-3.6(2H,
m), 2.4-3.1(8H,m),1.3-2.0(4H,m). 赤外吸収スペクトルνmax cm-1 (KBr):1731, 1604, 150
9, 1405, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 515 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C31H32NO7ClF2として(%)) 計算値 : C: 61.64; H: 5.34; N: 2.32; F: 6.29; Cl:
5.87% 実測値 : C: 61.42; H: 5.48; N: 2.33; F: 6.17; Cl:
5.84%。
【０２０２】
【製造例２１】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]ピペリジン-4-カルボン酸 ベンジルアミド及
びそのシュウ酸塩（例示化合物番号441） （２１ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]ピペリジン-4-カルボン酸 ベンジルアミド 製造例（１ａ）と同様にピペリジン-4-カルボン酸 ベ
ンジルアミド 塩酸塩255 mg (1.00 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 28
3 mg (1.00 mmol)用いて、標記化合物279 mg (60 %)を
得た。 （２１ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]ピペリジン-4-カルボン酸 ベンジルアミド シュ
ウ酸塩 製造例（２１ａ）で得られた化合物これを酢酸エチル5
ml中に溶解し、シュウ酸54 mg (0.60 mmol)を加え、室
温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物
を白色結晶として 303 mg (91 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.46
(1H,t,J=5.9Hz), 7.15-7.43(13H,m), 5.57(1H,s), 4.27
(2H,d,J=5.2Hz), 3.65(2H,m), 3.2-3.4(4H,m),2.88(2H,
m), 2.42(1H,m), 1.7-2.0(4H,m). 赤外吸収スペクトルνmax cm-1 (KBr):1657, 1604, 153
6, 1509, 1223. マススペクトル (FAB) m/z 465 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C30H32N2O6ClF2として(%)) 計算値 : C: 64.97; H: 5.82; N: 5.05; F: 6.85% 実測値 : C: 64.90; H: 6.02; N: 4.95; F: 6.69%。
【０２０３】
【製造例２２】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ベンゾイミ
ダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン及びその二
シュウ酸塩（例示化合物番号229） （２２ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ベンゾイミダゾ
ール-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン 製造例（１ａ）と同様に4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H
-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン
二塩酸塩200 mg (0.50 mmol)及びビス(4-フルオロフ
ェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 143 mg(0.51m
mol)用いて、標記化合物172 mg (60 %)を得た。 （２２ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ベンゾイミダゾ
ール-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン 二シュウ酸塩 製造例（２２ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸54mg (0.60 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 156 mg (69 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.12
-7.67(16H,m), 5.81(2H,s), 5.59(1H,s), 3.2-3.8(10H,
m), 2.0-2.2(2H,m) 赤外吸収スペクトルνmax cm-1 (KBr):1722, 1605, 150
9, 1405, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 572 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C38H36N3O10F3として(%)) 計算値 : C: 60.72; H: 4.83; N: 5.59; F: 7.58% 実測値 : C: 60.82; H: 4.83; N: 5.57; F: 7.28%。
【０２０４】
【製造例２３】8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ
ン-4-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号367） （２３ａ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4
-オン 製造例（１ａ）と同様に1-フェニル-1,3,8-トリアザス
ピロ[4.5]デカン-4-オン 180 mg (0.78 mmol)及びビス
(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテル
200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物 235 mg (70 %)
を得た。 （２３ｂ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4
-オン シュウ酸塩 製造例（２３ａ）で得られた化合物をメタノール5 ml中
に溶解し、シュウ酸44mg (0.49 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 167 mg (42 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9.01
(1H,s), 7.43-7.46(4H,m), 7.15-7.26(6H,m), 6.95(2H,
d,J=8.4Hz), 6.79(1H,dd,J=7.2,7.2Hz), 5.61(1H,s),
4.62(2H,bs), 3.6-3.8(4H,m), 3.3-3.5(4H,m), 2.7-2.9
(2H,m), 1.8-1.9(2H,m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):3234, 3068, 28
76, 2572, 1717, 1601,1507, 1223. マススペクトル (FAB) m/z 478 ((M + H) +、フリー体) 元素分析値 (C30H31N3O6F2として(%)) 計算値 : C: 63.48; H: 5.51; N: 7.40; F: 6.69% 実測値 : C: 63.25; H: 5.43; N: 7.38; F: 6.52%。
【０２０５】
【製造例２４】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジ
ン]及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号483） （２４ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] 製造例（１ａ）と同様にスピロ[イソベンゾフラン-1(3
H),4'-ピペリジン] 塩酸塩114 mg (0.51 mmol)及びビ
ス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテ
ル 150 mg (0.53 mmol)用いて、標記化合物130 mg (59
%)を得た。 （２４ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]
シュウ酸塩 製造例（２４ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸27mg (0.30 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 102 mg (65 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.17
-7.45(12H,m), 5.60(1H,s), 5.03(2H,s), 2.8-4.0(8H,
m), 1.7-2.3(4H,m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr):1720, 1633, 16
04, 1508, 1405, 1223. マススペクトル (FAB) m/z 436 ((M + H) +、フリー
体)。
【０２０６】
【製造例２５】2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メト
キシエチル]-ピペリジン-4-イリデン]プロピオン酸エチ
ルエステル（例示化合物番号491） 2-フォスフォノプロピオン酸トリエチルエステル0.661
gをテトラヒドロフラン6 mlに溶解し、55% ナトリウム
水素 0.125 gのテトラヒドロフラン10 mlの懸濁液を窒
素気流中で加えた。次いで、アセトン-氷で冷却し、1-
[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-ピペ
リドン 0.959 gのテトラヒドロフラン5 ml溶液を滴下し
た後、室温で3時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物に水
を加えてジクロロメタンで抽出し濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２）で精製し、標記化合物を無色オイル
として0.865 g (73 %)を得た。
【０２０７】
【製造例２６】2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メト
キシエチル]-ピペリジン-4-イル]プロピオン酸エチルエ
ステル及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号417） （２６ａ）2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-ピペリジン-4-イル]プロピオン酸エチルエステ
ル 製造例２５で得られた化合物0.784 gをエタノール 15 m
lに溶解し、10%パラジウム-炭素0.03 gを加え、水素気
流中、4時間振とうした。次いで不溶物を濾過し、濾液
を減圧濃縮して、標記化合物を黄色液体として0.726 g
(92 %)を得た。 （２６ｂ）2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-ピペリジン-4-イル]プロピオン酸エチルエステ
ル シュウ酸塩 製造例（２６ａ）で得られた化合物をエタノール中に溶
解し、シュウ酸を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を得た。 融点：137-138℃。
【０２０８】
【製造例２７】2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メト
キシエチル]-ピペリジン-4-イリデン]-2-シアノ酢酸メ
チルエステル（例示化合物番号498） 1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-ピ
ペリドン 1.14 g、シアノ酢酸メチルエステル 0.43 g、
ピペリジン 0.03 ml及び酢酸 0.04 gをベンゼン10 ml中
に溶解し、生成する水を除去しながら1時間還流した。
冷却後、水洗し、炭酸水素ナトリウム飽和液にて洗浄
後、脱水して得られた溶液を濃縮した。残留するオイル
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、標記化合物を
黄色液体として995 mg を得た。
【０２０９】
【製造例２８】2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メト
キシエチル]-ピペリジン-4-イル]-2-シアノ酢酸メチル
エステル及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号423） （２８ａ）2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-ピペリジン-4-イル]-2-シアノ酢酸メチルエス
テル 製造例２７で得られた化合物 669 mgをメタノール 20 m
lに溶解し、10%パラジウム-炭素0.03 gを加え、水素気
流下、1.5時間振とうした。次いで不溶物を濾過し、濾
液を減圧濃縮して、標記化合物を黄色液体として609 mg
(91 %)を得た。 （２８ｂ）2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-ピペリジン-4-イル]-2-シアノ酢酸メチルエス
テル シュウ酸塩 製造例（２８ａ）で得られた化合物をエタノール中に溶
解し、シュウ酸を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を得た。 融点：141-144℃（分解）。
【０２１０】
【製造例２９】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-エトキシカルボニルピペラジン及びそのシ
ュウ酸塩（例示化合物番号478） （２９ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-エトキシカルボニルピペラジン 製造例（１ａ）と同様に1-エトキシカルボニルピペラジ
ン 1.19 g及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロ
ロエチル エーテル 1.43 gを用いて、標記化合物0.43 g
(21 %)を得た。 （２９ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-エトキシカルボニルピペラジン シュウ酸塩 製造例（２９ａ）で得られた化合物をエタノール中に溶
解し、シュウ酸を加えて、室温で一晩放置した。析出し
た結晶を濾取し、標記化合物を得た。 融点：154-156℃。
【０２１１】
【製造例３０】1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-ピペリジン-4-イリデン]-プロピオン酸メチ
ルエステル（例示化合物番号461） 無水テトラヒドロフラン70 ml中に、窒素気流中、50%
ナトリウム水素 0.87 gを加え、ジメチルフォスフォノ
プロピオン酸メチルエステル3.6 gをテトラヒドロフラ
ン12 mlに溶かした溶液を10℃で滴下した。次いで、1-
[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-ピペ
リドン 6.8 gをテトラヒドロフラン70 mlに溶かした溶
液を0℃で滴下した。室温で2時間攪拌した後、溶媒を留
去して氷水を加えた。ジクロロメタンで抽出して得られ
た残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標
記化合物を無色オイルとして6.04 g (76 %)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:2.30(2
H, t), 2.60(4H, m), 2.98(2H, t), 3.57(2H, t), 3.68
(3H, s), 5.35(1H, s), 5.65(1H, s), 7.00(4H, t), 7.
30(4H, dd). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3):1710, 1655,
1605。
【０２１２】
【製造例３１】8-[2-[(3-クロロフェニル)フェニルメト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-
2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号961） （３１ａ）8-[2-[(3-クロロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン 参考例１で合成した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デ
カン-2-オン 塩酸塩150 mg (0.78 mmol)及び(3-クロロ
フェニル)フェニルメチル 2-クロロエチル エーテル 19
9 mg (0.71 mmol)を4-メチル-2-ペンタノン 8 ml中に溶
解し、次いで炭酸ナトリウム263 mg (2.48 mmol)及び沃
化ナトリウム11 mg (0.07 mmol)を加え、130℃で16時間
加熱還流した。室温に冷却後、不溶物を濾去し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝10：1）
で精製し、8-[2-[(3-クロロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン181 mg (64%)を得た。 （３１ｂ）8-[2-[(3-クロロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル10 ml中に溶解し、シュウ
酸41 mg (0.46 mmol)を加え、室温で一晩放置した。析
出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として200
mg (90%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD3OD）δ ppm : 7.25
-7.45 (9H, m), 5.52 (1H, s), 3.77-3.86 (2H, m), 3.
30-3.57 (8H, m), 2.08-2.24 (4H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3235, 2929,
2558, 1762, 1749, 1638, 1406, 1279, 1077, 719。
【０２１３】
【製造例３２】8-[2-ビス(3-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号146） （３２ａ）8-[2-ビス(3-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及びビス(3-フルオロフェニ
ル)メチル 2-クロロエチル エーテル 220 mg (0.78 mmo
l)を用いて反応を行い、8-[2-ビス(3-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン151mg (48%)を得た。 （３２ｂ）8-[2-ビス(3-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸34 m
g (0.38 mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として135 mg (73
%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD3OD）δ ppm : 7.33
-7.41 (2H, m), 7.14-7.23 (4H, m), 6.98-7.06 (2H,
m), 5.56 (1H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.30-
3.57 (8H, m), 2.09-2.25 (4H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3241, 2931,
2564, 1761, 1750, 1591, 1486, 1450, 1244, 1075。
【０２１４】
【製造例３３】8-[2-[(3,4-ジフルオロフェニル)フェニ
ルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号96
2） （３３ａ）8-[2-[(3,4-ジフルオロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及び(3,4-ジフルオロフェニ
ル)フェニルメチル 2-クロロエチル エーテル 220 mg
(0.78 mmol)を用いて反応を行い、8-[2-[(3,4-ジフルオ
ロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-
ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン232 mg (74%)を得た。 （３３ｂ）8-[2-[(3,4-ジフルオロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸52 m
g (0.58 mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として198 mg (70
%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD3OD）δ ppm : 7.33
-7.44 (3H, m), 6.97-7.22 (5H, m), 5.54 (1H, s), 3.
81 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.30-3.58 (8H, m), 2.09-2.
25 (4H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3248, 2929,
2564, 1759, 1615, 1509, 1405, 1223, 1107, 721。
【０２１５】
【製造例３４】8-[2-[(3-ニトロフェニル)フェニルメト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-
2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号963） （３４ａ）8-[2-[(3-ニトロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及び(3-ニトロフェニル)フ
ェニルメチル 2-クロロエチル エーテル 227 mg (0.78
mmol)を用いて反応を行い、8-[2-[(3-ニトロフェニル)
フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン247 mg (77%)を得た。 （３４ｂ）8-[2-[(3-ニトロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸50 m
g (0.56 mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として211 mg (70
%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD3OD）δ ppm : 8.28
(1H, d, J = 1.9 Hz),8.14 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 H
z), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, dd,J = 8.
0, 8.0 Hz), 7.29-7.46 (5H, m), 5.68 (1H, s), 3.29-
3.42 (2H, m) 3.30-3.62 (8H, m), 2.09-2.25 (4H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3284, 2928,
1742, 1650, 1529, 1403, 1351, 1279, 1094。
【０２１６】
【製造例３５】8-[2-[(3-メチルフェニル)フェニルメト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-
2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号964） （３５ａ）8-[2-[(3-メチルフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及び(3-メチルフェニル)フ
ェニルメチル 2-クロロエチル エーテル 203 mg (0.78
mmol)を用いて反応を行い、8-[2-[(3-メチルフェニル)
フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン159 mg (54%)を得た。 （３５ｂ）8-[2-[(3-メチルフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸38 m
g (0.42 mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として141 mg (72
%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD3OD）δ ppm : 7.07
-7.41 (9H, m), 5.46 (1H, s), 3.80 (2H, t, J = 5.0
Hz), 3.30-3.57 (8H, m), 2.31 (3H, s), 2.07-2.24 (4
H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3422, 3242,
2925, 2564, 1749, 1636, 1404, 1280, 1076, 721。
【０２１７】
【製造例３６】8-[2-[(3,5-ジフルオロフェニル)フェニ
ルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号96
5） （３６ａ）8-[2-[(3,5-ジフルオロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及び(3,5-ジフルオロフェニ
ル)フェニルメチル 2-クロロエチル エーテル 220 mg
(0.78 mmol)を用いて反応を行い、8-[2-[(3,5-ジフルオ
ロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-
ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン246 mg (79%)を得た。 （３６ｂ）8-[2-[(3,5-ジフルオロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸55 m
g (0.61 mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として233 mg (77
%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD3OD）δ ppm : 7.28
-7.44 (5H, m), 6.98-7.05 (2H, m), 6.80-6.87 (1H,
m), 5.54 (1H, s), 3.76-3.88 (2H, m), 3.30-3.58 (8
H, m), 2.08-2.24 (4H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3430, 2930,
2566, 1744, 1625, 1599, 1455, 1404, 1119, 720。
【０２１８】
【製造例３７】8-[2-ビス(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン（例示化合物番号919） 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及びビス(3-トリフルオロメ
チルフェニル)メチル2-クロロエチル エーテル298 mg
(0.78 mmol)を用いて反応を行い、標記化合物287 mg (7
3%)を白色結晶として得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD3OD）δ ppm : 7.76
(2H, s), 7.51-7.66 (6H, m), 5.65 (1H, s), 3.65 (2
H, t, J = 5.6 Hz), 3.34 (2H, s), 2.53-2.80 (6H,
m), 1.78-1.98 (4H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3269, 2925,
2830, 1753, 1330, 1256, 1166, 1125, 1074。
【０２１９】
【製造例３８】8-[2-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオ
ロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合
物番号966） （３８ａ）8-[2-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフ
ェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸塩 100 mg (0.52 mmol)及び(2-フルオロフェニル)
(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル
135 mg (0.48 mmol)を用いて反応を行い、8-[2-[(2-フ
ルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン71
mg (37%)を得た。 （３８ｂ）8-[2-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフ
ェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸16 m
g (0.18 mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として69mg (79%)
得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d6）δ ppm : 7.
51-7.63 (2H, m), 7.33-7.44 (3H, m), 7.14-7.28 (4H,
m), 5.79 (1H, s), 3.66 (2H, t, J = 5.0 Hz),3.28
(2H, s), 2.90-3.20 (6H, m), 1.85-2.00 (4H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3234, 2934,
2560, 1763, 1639, 1509, 1409, 1225, 1093。
【０２２０】
【製造例３９】8-[2-[(2,5-ジフルオロフェニル)フェニ
ルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号96
7） （３９ａ）8-[2-[(2,5-ジフルオロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及び(2,5-ジフルオロフェニ
ル)フェニルメチル 2-クロロエチル エーテル 220 mg
(0.78 mmol)を用いて反応を行い、8-[2-[(2,5-ジフルオ
ロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-
ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン193 mg (62%)を得た。 （３９ｂ）8-[2-[(2,5-ジフルオロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸43 m
g (0.48 mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として170 mg (72
%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD3OD）δ ppm : 7.27
-7.45 (6H, m), 7.00-7.13 (2H, m), 5.79 (1H, s), 3.
78-3.90 (2H, m), 3.30-3.60 (8H, m), 2.07-2.24 (4H,
m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3423, 3247,
2928, 2564, 1747, 1636, 1492, 1404, 1243, 721。
【０２２１】
【製造例４０】8-[2-[(2-フルオロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号968） （４０ａ）8-[2-[(2-フルオロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸塩 100 mg (0.52 mmol)及び(2-フルオロフェニル)
フェニルメチル 2-クロロエチル エーテル 125 mg (0.4
7 mmol)を用いて反応を行い、8-[2-[(2-フルオロフェニ
ル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4.5]デカン-2-オン87 mg (48%)を得た。 （４０ｂ）8-[2-[(2-フルオロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸20 m
g (0.22 mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として92mg (85%)
得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 7.61
(1H, s), 7.54 (1H, dt, J = 1.6 and 7.5 Hz), 7.14-
7.37 (7H, m), 5.78 (1H, s), 3.68 (2H, t, J =5.1 H
z), 3.28 (2H, s), 2.91-3.15 (6H, m), 1.87-1.99 (4
H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr): 3236, 1750, 1
637, 1404, 1226。
【０２２２】
【製造例４１】8-[2-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フ
ェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番
号969） （４１ａ）8-[2-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フェニ
ルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸塩 100 mg (0.52 mmol)及び(2-クロロ-5-ニトロフ
ェニル)フェニルメチル2-クロロエチル エーテル 155 m
g (0.47 mmol)を用いて反応を行い、8-[2-[(2-クロロ-5
-ニトロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン123 mg (58%)を得
た。 （４１ｂ）8-[2-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フェニ
ルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸25 m
g (0.28 mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として110 mg (74
%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 8.42
(1H, d, J = 2.9 Hz),8.19 (1H, dd, J = 2.9 and 8.8
Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.42 (5H, m),
5.87 (1H, s), 3.61-3.74 (2H, m), 3.25 (2H, s), 2.
88-2.97 (2H, m), 2.72-2.87 (4H, m), 1.78-1.91 (4H,
m). 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr): 3413, 1745, 1
610, 1525, 1347。
【０２２３】
【製造例４２】８−｛２−［（３−トリフルオロメチル
フェニル）フェニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−
３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン及び
そのシュウ酸塩（例示化合物番号970） （４２ａ）８−｛２−［（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）フェニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，
８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン 製造例（３１ａ）と同様に、１−オキサ−３，８−ジア
ザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩１５０ｍｇ
（０．７８ｍｍｏｌ）及び（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）フェニルメチル ２−クロロエチル エーテル
２４５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、
８−｛２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）フェ
ニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ
スピロ［４．５］デカン−２−オン２４５ｍｇ（７２
％）を得た。 （４２ｂ）８−｛２−［（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）フェニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，
８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンシュウ酸
塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸５１
ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置し
た。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶とし
て１８０ｍｇ（６１％）得た。 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ
ｐｐｍ：７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５２−
７．６０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４４（５Ｈ，
ｍ），５．６３（１Ｈ，ｓ），３．７８−３．８８（２
Ｈ，ｍ），３．３０−３．５８（８Ｈ，ｍ），２．０７
−２．２３（４Ｈ，ｍ）． 赤外吸収スペクトル νmax ｃｍ-1（ＫＢｒ）：３２
４８，２９３１，２５６３，１７５０，１６３７，１４
０５，１３３０，１１６６，１１２３，１０７４．
【０２２４】
【製造例４３】８−｛２−［（３，４−ジメチルフェニ
ル）フェニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８
−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン及びそのシ
ュウ酸塩（例示化合物番号971） （４３ａ）８−｛２−［（３，４−ジメチルフェニル）
フェニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジ
アザスピロ［４．５］デカン−２−オン 製造例（３１ａ）と同様に、１−オキサ−３，８−ジア
ザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩１５０ｍｇ
（０．７８ｍｍｏｌ）及び（３，４−ジメチルフェニ
ル）フェニルメチル ２−クロロエチル エーテル２１
４ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、８−
｛２−［（３，４−ジメチルフェニル）フェニルメトキ
シ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
［４．５］デカン−２−オン１６９ｍｇ（５５％）を得
た。 （４３ｂ）８−｛２−［（３，４−ジメチルフェニル）
フェニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジ
アザスピロ［４．５］デカン−２−オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸３９
ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置し
た。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶とし
て１３１ｍｇ（６３％）得た。 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）δｐｐｍ：７．６１（１Ｈ，ｓ），７．２１−
７．３９（５Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（３Ｈ，
ｍ），５．４２（１Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｓ），２．９７−
３．２２（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１
７（３Ｈ，ｓ），１．８７−２．０４（４Ｈ，ｍ）． 赤外吸収スペクトル νmax ｃｍ-1（ＫＢｒ）：３２
３５，２９２３，２５６２，１７５０，１６３９，１４
０６，１２８０，１１０３，１０７５．
【０２２５】
【参考例１】1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2
-オン 塩酸塩 J. Med. Chem., 38, 3772-3779 (1995)に記載されてい
る方法に準じて合成した2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 t-ブチルエステル 2.
50 g (9.75 mmol)をエタノール 25 ml中に溶解し、氷冷
下、４規定塩酸/ジオキサン溶液2.8 mlを加え、室温で2
0時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール/
ジエチルエーテルより再結晶を行い、標記化合物を白色
結晶として、1.1 g (59%)得た。 赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr): 3227, 2970, 1
762, 1565, 1431, 1274.マススペクトル (EI) m/z 156
(M +、フリー体) 元素分析値 (C7H12N2O2-HClとして(%)) 計算値：C: 43.64; H: 6.80; N: 14.54; Cl: 18.40. 実測値：C: 43.59; H: 6.87; N: 14.65; Cl: 17.50。
【０２２６】
【実施例】実施例１ Trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS)投与によるマウ
ス大腸炎に対する作用５匹のC57BL/6マウス（雄、８週
令）を１つの群とし、TNBSを36%エタノールに溶解した
溶液を投与量が 2.7 mg/body となるように肛門より腸
管内投与し大腸炎を発症させた。
【０２２７】本発明の化合物は、0.5%濃度となるように
蒸留水（大塚製薬製）に懸濁したCarboxymethyl Cellul
ose溶液(以下0.5%CMC)に懸濁し、TNBS腸管内投与20分前
に30mg/kg 単回経口投与した（C群）。これとは別に、
本発明の化合物の代わりに0.5%CMCを経口投与した群（B
群）、及び、TNBS溶液の代わりに36%エタノールを腸管
内投与した群（A群）を設けた。TNBS投与5日後に体重測
定後解剖し、大腸を摘出して重量を測定した。得られた
測定値から、下記の式にしたがって、TNBS投与による大
腸重量増加に対する抑制率を算出した。 A: A群の大腸重量の平均値 B: B群の大腸重量の平均値 C: C群の大腸重量の平均値 大腸重量の抑制率（％）＝[１−（C−A）/（B−A）]×1
00 結果を表２及び表３に示す。本発明の化合物は、体重減
少・大腸肥厚を有意に抑制した。
【０２２８】
【表２】 平均体重減少 （g；TNBS投与前体重−TNBS投与5日目体重） Ａ：エタノール群 ０．２ Ｂ：TNBS-0.5%CMC投与群 ３．４ Ｃ：TNBS-RDP-6335投与群 ０．１
【０２２９】
【表３】 平均大腸重量(mg) 抑制率(%) Ａ：エタノール群 ３０７．７ Ｂ：TNBS-0.5%CMC投与群 ５１９．２ Ｃ：TNBS-RDP-6335投与群 ３４９．６ ８０．２
【０２３０】
【発明の効果】本発明の化合物は、炎症性腸疾患の予防
又は治療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4523 Ａ６１Ｋ 31/4523 ４Ｃ０７２ 31/495 31/495 ４Ｃ０８６ 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 29/00 29/00 // Ｃ０７Ｄ 211/20 Ｃ０７Ｄ 211/20 211/30 211/30 211/34 211/34 211/58 211/58 211/62 211/62 211/64 211/64 211/70 211/70 295/20 295/20 Ａ 401/04 401/04 471/10 １０１ 471/10 １０１ １０３ １０３ 491/107 491/107 495/20 495/20 498/10 498/10 Ａ 513/10 513/10 (72)発明者 龍田 融 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 桑原 治美 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C050 AA04 AA07 BB07 CC16 DD10 EE01 FF01 GG01 HH01 4C054 AA02 CC06 CC07 CC08 DD01 EE01 FF05 FF08 FF13 FF19 FF20 FF28 FF32 FF33 FF38 4C063 AA01 BB01 CC12 CC26 DD10 EE01 4C065 AA16 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL04 PP01 4C071 AA04 AA07 BB01 BB05 CC01 CC21 EE13 FF06 HH08 LL01 4C072 AA04 BB02 CC02 CC11 CC16 EE03 EE13 FF07 GG07 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC37 BC73 CB22 CB26 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZB11

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＲ−を有する基
    （式中、Ｒは、水素原子又は置換基群ｂから選択される
    任意の基を示す。）を示す。Ｙは、Ｃ1−Ｃ8アルキレン
    基又はＣ2−Ｃ8アルケニレン基を示す。Ｌは、式−Ｃ
    （Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基、又は式−Ｎ（Ｒ4）−を
    有する基を示す。Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、ア
    リール基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択され
    る任意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール基、
    又は、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃
    至３個置換されたヘテロアリール基を示す。Ｒ3は、水
    素原子、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール
    基、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至
    ３個置換されたアリール基、置換基群ａから選択される
    任意の基で独立に１乃至３個置換されたアラルキル基、
    又は、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃
    至３個置換されたヘテロアリール基を示すか、 Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭素原
    子を含めて形成する、５乃至８員飽和複素環基又は置換
    基群ｃから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換
    された５乃至８員飽和複素環基を示すか、 Ｒ3とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭素原
    子を含めて形成する、３乃至１０員飽和炭素環基又は、
    置換基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意の基で独
    立に１乃至３個置換された３乃至１０員飽和炭素環基を
    示すか、或は、 Ｒ3とＲ4が一緒になって、式＝Ｃ（Ｒ7）−Ｅ−Ｒ5を有
    する基を示す。Ｒ4は、式−Ｄ−Ｅ−Ｒ5を有する基を示
    す。Ｒ5は、水素原子、水酸基、アミノ基、低級脂肪族
    アシルアミノ基、芳香族アシルアミノ基、又は、式−Ｃ
    Ｏ−Ｒ6を有する基を示す。Ｒ6は、低級アルキル基、低
    級アルコキシ基、アミン残基、水酸基、アリール基、ヘ
    テロアリール基、置換基群ａから選択される任意の基で
    独立に１乃至３個置換されたアリール基、又は、置換基
    群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換さ
    れたヘテロアリール基を示す。Ｒ7は、水素原子又は置
    換基群ａから選択される任意の基を示す。Ｄは、単結合
    又は式−Ｃ（Ｒ7）Ｈ−を有する基を示す。Ｅは、単結
    合又はＣ1−Ｃ8アルキレン基を示す。］を有する化合
    物、その薬理上許容される塩、或は、そのエステル若し
    くはその他の誘導体、を有効成分とする炎症性腸疾患の
    予防又は治療剤。 ＜置換基群ａ＞ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
    ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
    カルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシ
    ル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、シアノ
    基、及び、ニトロ基。 ＜置換基群ｂ＞低級アルキル基、アリール基、アラルキ
    ル基、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃
    至３個置換された低級アルキル基、置換基群ａから選択
    される任意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール
    基、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至
    ３個置換されたアラルキル基、低級脂肪族アシル基、及
    び、低級アルキルスルホニル基。 ＜置換基群ｃ＞オキソ基、及び、窒素原子がある場合に
    おいて窒素原子上の置換基として、置換基群ｂから選択
    される基。
  2. 【請求項２】請求項１において、 Ｘが、酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＨ−を有する基で
    ある、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  3. 【請求項３】請求項１において、 Ｘが、酸素原子である、炎症性腸疾患の予防又は治療
    剤。
  4. 【請求項４】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
    項において、 Ｙが、Ｃ1−Ｃ8アルキレン基である、炎症性腸疾患の予
    防又は治療剤。
  5. 【請求項５】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
    項において、 Ｙが、Ｃ1−Ｃ5アルキレン基である、炎症性腸疾患の予
    防又は治療剤。
  6. 【請求項６】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
    項において、 Ｙが、Ｃ2−Ｃ3アルキレン基である、炎症性腸疾患の予
    防又は治療剤。
  7. 【請求項７】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
    項において、 Ｙが、エチレン基である、炎症性腸疾患の予防又は治療
    剤。
  8. 【請求項８】請求項１乃至７より選択されるいずれか１
    項において、 Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ3
    が、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、置
    換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置
    換されたアリール基、置換基群ａから選択される任意の
    基で独立に１乃至３個置換されたアラルキル基、又は、
    置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個
    置換されたヘテロアリール基であり、Ｒ4が、式−Ｄ−
    Ｅ−Ｒ5を有する基である、炎症性腸疾患の予防又は治
    療剤。
  9. 【請求項９】請求項８において、 Ｒ3が、アリール基又はヘテロアリール基である、炎症
    性腸疾患肝炎及び／又は肝障害の予防又は治療剤。
  10. 【請求項１０】請求項８において、 Ｒ3が、ヘテロアリール基である、炎症性腸疾患の予防
    又は治療剤。
  11. 【請求項１１】請求項８において、 Ｒ3が、フェニル基又はピリジル基である、炎症性腸疾
    患の予防又は治療剤。
  12. 【請求項１２】請求項８において、 Ｒ3が、ピリジル基である、炎症性腸疾患の予防又は治
    療剤。
  13. 【請求項１３】請求項８乃至１２より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ4が、式−ＣＯ−Ｒ6を有する基であ
    る、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  14. 【請求項１４】請求項１３において、Ｒ6が、アミン残
    基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  15. 【請求項１５】請求項１乃至７より選択されるいずれか
    １項において、 Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ3
    とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭素原子
    を含めて形成する、５乃至８員飽和複素環基又は置換基
    群ｃから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換さ
    れた５乃至８員飽和複素環基である、炎症性腸疾患の予
    防又は治療剤。
  16. 【請求項１６】請求項１乃至７より選択されるいずれか
    １項において、 Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ3
    とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭素原子
    を含めて形成する、５乃至６員飽和複素環基又は置換基
    群ｃから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換さ
    れた５乃至６員飽和複素環基である、炎症性腸疾患の予
    防又は治療剤。
  17. 【請求項１７】請求項１乃至７より選択されるいずれか
    １項において、 Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ3
    とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭素原子
    を含めて形成する、置換基群ｃから選択される任意の基
    で独立に１乃至３個置換された５乃至６員飽和複素環基
    である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  18. 【請求項１８】請求項１乃至７より選択されるいずれか
    １項において、 Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ3
    とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭素原子
    を含めて形成する、１個のオキソ基で置換され、更に置
    換基群ｃから選択される任意の基で独立に１乃至２個置
    換されていてもよい５乃至６員飽和複素環基である、炎
    症性腸疾患の予防又は治療剤。
  19. 【請求項１９】請求項１乃至７より選択されるいずれか
    １項において、 Ｌが、下記式（Ｌ−１） 【化２】 ［式中、Ｇ及びＪは、同一又は異なって、酸素原子、硫
    黄原子又は式−ＮＲ−を有する基（式中、Ｒは、前記と
    同意義を示す。）である。］である、炎症性腸疾患の予
    防又は治療剤。
  20. 【請求項２０】請求項１９において、 Ｇが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｊが−ＮＨ−を有す
    る基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  21. 【請求項２１】請求項１乃至７より選択されるいずれか
    １項において、 Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ3
    とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭素原子
    を含めて形成する、３乃至１０員飽和炭素環基又は、置
    換基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意の基で独立
    に１乃至３個置換された３乃至１０員飽和炭素環基であ
    る、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  22. 【請求項２２】請求項１乃至７より選択されるいずれか
    １項において、 Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ3
    とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭素原子
    を含めて形成する、５乃至６員飽和炭素環基又は、置換
    基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意の基で独立に
    １乃至３個置換された５乃至６員飽和炭素環基である、
    炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  23. 【請求項２３】請求項１乃至７より選択されるいずれか
    １項において、 Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ3
    とＲ4が一緒になって、それらが結合している炭素原子
    を含めて形成する、ベンゼン環と縮合した５乃至６員飽
    和炭素環基（該基は、置換基としてオキソ基又は水酸基
    を有する。）である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  24. 【請求項２４】請求項１乃至７より選択されるいずれか
    １項において、 Ｌが、２−ヒドロキシインダン又は２−オキソインダン
    基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  25. 【請求項２５】請求項１乃至７より選択されるいずれか
    １項において、 Ｌが、式−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−を有する基であり、Ｒ3
    とＲ4が一緒になって、式＝Ｃ（Ｒ7）−Ｅ−Ｒ5を有す
    る基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  26. 【請求項２６】請求項２５において、 Ｅが、単結合である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  27. 【請求項２７】請求項２５又は請求項２６において、 Ｒ7が、低級アルキル基又はシアノ基である、炎症性腸
    疾患の予防又は治療剤。
  28. 【請求項２８】請求項２５乃至２７より選択されるいず
    れか１項において、 Ｒ5が、式−ＣＯ−Ｒ6を有する基である、炎症性腸疾患
    の予防又は治療剤。
  29. 【請求項２９】請求項２８において、 Ｒ6が、低級アルコキシ基である、炎症性腸疾患の予防
    又は治療剤。
  30. 【請求項３０】請求項１乃至７より選択されるいずれか
    １項において、 Ｌが、式−Ｎ（Ｒ4）−を有する基である、炎症性腸疾
    患の予防又は治療剤。
  31. 【請求項３１】請求項３０において、 Ｒ4が、式−Ｄ−Ｒ5を有する基である、炎症性腸疾患の
    予防又は治療剤。
  32. 【請求項３２】請求項３０において、 Ｒ4が、式−Ｄ−ＣＯ−Ｒ6を有する基である、炎症性腸
    疾患の予防又は治療剤。
  33. 【請求項３３】請求項３２において、 Ｒ6が、低級アルコキシ基である、炎症性腸疾患の予防
    又は治療剤。
  34. 【請求項３４】請求項１乃至３３より選択されるいずれ
    か１項において、 Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、アリール基、ヘテロ
    アリール基、又は、置換基群ａから選択される任意の基
    で独立に１乃至３個置換されたアリール基である、炎症
    性腸疾患の予防又は治療剤。
  35. 【請求項３５】請求項１乃至３３より選択されるいずれ
    か１項において、 Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、アリール基、又は、
    独立に１乃至３個置換されたアリール基（該置換基は、
    ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
    基及び低級アルコキシ基から選択される任意の基を示
    す。）である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  36. 【請求項３６】請求項１乃至３３より選択されるいずれ
    か１項において、 Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、アリール基、又は、
    １乃至３個のハロゲン原子で独立に置換されたアリール
    基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  37. 【請求項３７】請求項１乃至３３より選択されるいずれ
    か１項において、 Ｒ1及びＲ2が、共に、１個のハロゲン原子で置換された
    アリール基である、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。
  38. 【請求項３８】請求項１において、一般式（Ｉ）の化合
    物が、下記より選択されるいずれか１つの化合物であ
    る、炎症性腸疾患の予防又は治療剤。 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸アミ
    ド、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸 モ
    ルホリンアミド、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−４−（２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボ
    ン酸アミド、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］
    デカン−２−オン、 ・８−［３−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシプ
    ロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．
    ５］デカン−２−オン、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザス
    ピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−３−ベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザス
    ピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−１−チオ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デ
    カン−２−オン、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−３−フェニル−１−チオ−３，８−ジアザスピ
    ロ［４．５］デカン−２−オン、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］スピロ［２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−
    ３，４'−ピペリジン］−１−オキシド、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
    ４'−ピペリジン］、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
    ４'−ピペリジン］−２−オキシド、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］スピロ［（１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリ
    ン−３−オン）−１，４'−ピペリジン］、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］スピロ［（インダン）−１，４'−ピペリジ
    ン］、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］スピロ［（インダン−１−オン）−３，４'−ピ
    ペリジン］、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］スピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４'
    −ピペリジン］、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
    ４'−ピペリジン］−２，２−ジオキシド、 ・８−［２−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチ
    ル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デ
    カン−２−オン。 ・８−［２−ビス（３−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］
    デカン−２−オン、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−
    カルボン酸 メチルエステル、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−
    ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシピペ
    リジン、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
    ［４．５］デカン−４−オン、 ・２−［１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メト
    キシエチル］−ピペリジン−４−イル］プロピオン酸エ
    チルエステル、 ・２−［１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メト
    キシエチル］−ピペリジン−４−イル］−２−シアノ酢
    酸メチルエステル、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］ピペリジン−４−カルボン酸 ベンジルアミド、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−ピペリジン−４−イリデン］−プロピオン酸メ
    チルエステル、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］ピペリジン−４−イリデン酢酸メチル、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−４−エトキシカルボニルピペラジン、 ・１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４'−
    ピペリジン］、 ・８−［２−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）
    メトキシエチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
    ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（３−クロロフェニル）フェニルメトキ
    シ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
    ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（３，４−ジフルオロフェニル）フェニ
    ルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザス
    ピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（３−ニトロフェニル）フェニルメトキ
    シ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
    ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（３−メチルフェニル）フェニルメトキ
    シ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
    ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）フェニ
    ルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザス
    ピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（２−フルオロフェニル）（４−フルオ
    ロフェニル）メトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８
    −ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（２，５−ジフルオロフェニル）フェニ
    ルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザス
    ピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（２−フルオロフェニル）フェニルメト
    キシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
    ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）フ
    ェニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジア
    ザスピロ［４．５］デカン−２−オン、 ・８−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
    チル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］
    デカン−２−オン、 ・８−｛２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）フ
    ェニルメトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジア
    ザスピロ［４．５］デカン−２−オン、及び ・８−｛２−［（３，４−ジメチルフェニル）フェニル
    メトキシ］エチル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピ
    ロ［４．５］デカン−２−オン。
  39. 【請求項３９】炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である請
    求項１乃至３８より選択されるいずれか１項に記載の予
    防又は治療剤。
  40. 【請求項４０】炎症性腸疾患が、クローン病である請求
    項１乃至３８より選択されるいずれか１項に記載の予防
    又は治療剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107108575A (zh) * 2014-12-29 2017-08-29 费斯制药股份有限公司 作为抗组胺剂的新型苯并咪唑衍生物
WO2023047107A1 (en) * 2021-09-22 2023-03-30 The University Of Durham Aryl or heteroaryl derived compounds for the treatments of microbial infections

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