ES2296910T3 - Compuestos sustituidos con grupo amino biciclicos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I) que se muestra a continuación, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico: donde: A representa un grupo trivalente seleccionado de entre el grupo consistente en un anillo de benceno que tiene tres sustituyentes R4, un anillo de piridina que tiene dos sustituyentes R4, un anillo de piridazina que tiene un sustituyente R4, un anillo de pirimidina que tiene un sustituyente R4, un anillo de furano que tiene un sustituyente R4, un anillo de tiofeno que tiene un sustituyente R4, un anillo de pirazol que tiene un sustituyente R4, un anillo de imidazol que tiene un sustituyente R4, un anillo de isoxazol y un anillo de isotiazol; R1 representa un grupo arilo, un grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes y el Grupo de sustituyentes, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes y el Grupo de sustituyentes ; R2 representa un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, o un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, donde dicho grupo heteroarilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes y el Grupo de sustituyentes.
Description
Compuestos sustituidos con grupos amino
bicíclicos.
La presente invención trata sobre derivados de
pirrol sustituidos con heteroarilo que son útiles como medicamentos.
En concreto, la presente invención trata sobre compuestos
sustituidos con grupos amino bicíclicos que poseen una excelente
actividad inhibidora frente a la producción de citoquinas
inflamatorias como interleuquina (IL)-1,
IL-6 y IL-8 y el factor de necrosis
tumoral (TNF) y sus intermedios sintéticos. En consecuencia, los
compuestos de la presente invención poseen una valiosa actividad
antipirética, analgésica y antiinflamatoria, y son útiles en el
tratamiento de las enfermedades autoinmunes como reumatismo crónico,
enfermedades óseas como osteoporosis y otras enfermedades en las
cuales participen las citoquinas descritas anteriormente.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroides
(NSAIDs) se han utilizado ampliamente para el tratamiento y la
profilaxis de diversas enfermedades inflamatorias y en para el
alivio del dolor debido a que tienen, como principal actividad
farmacológica, actividad antipirética, analgésica y
antiinflamatoria, que está basada en su capacidad de inhibir la
biosíntesis de la protaglandina (PG) mediante la inhibición de la
actividad cicloxigenasa.
Para el tratamiento del reumatismo crónico, las
NSAIDs se utilizan de forma nosotrópica (es decir, dirigidas hacia
los síntomas de la enfermedad) y los inmunomoduladores (DMARDs) se
utilizan de forma etiotrópica (es decir, dirigidas hacia la causa
de la enfermedad).
Existen diversos problemas asociados con este
tipo de fármacos. Los NSAIDs convencionales pueden inducir efectos
secundarios no deseados incluyendo desórdenes gastrointestinales
como úlceras gástricas, que resultan en problemas para los
pacientes que deben tomar tales fármacos durante un periodo largo de
tiempo. Todavía no se ha demostrado claramente que las DMARDs
muestren un efecto estable y de larga duración.
Recientemente se ha encontrado un tipo de
sustancias activas que generalmente reciben el nombre de citoquinas,
que son fabricadas en el cuerpo por inmunocitos. Un grupo de
citoquinas es conocido como citoquinas inflamatorias, e incluyen la
interleuquina (IL)-1, IL-6 y
IL-8 y el factor de necrosis tumoral (TNF). Se ha
demostrado que las citoquinas inflamatorias desempeñan un papel
fundamental en diversos procesos biológicos. Éstos incluyen la
acción como mediador de la inflamación a través de la estimulación
de la ruta metabólica del ácido araquidónico, que lleva a la
producción de PG, la migración de leucocitos, la fabricación de
proteína de fase aguda, y la activación de
osteoclastos.
osteoclastos.
Debido a su mecanismo de acción, que es distinto
del de los fármacos convencionales como los que se han descrito
anteriormente, se espera que los compuestos que son capaces de
inhibir la fabricación de citoquinas inflamatorias proporcionen una
nueva generación mejorada de fármacos antipiréticos, analgésicos y
antiinflamatorios, y medicamentos para el tratamiento de
enfermedades autoinmunes como el reumatismo crónico, enfermedades
óseas como la osteoporosis y otras enfermedades en los cuales se
cree que las citoquinas inflamatorias mencionadas anteriormente
toman parte.
En cuanto a compuestos heteroarilo que posean
actividad inhibitoria frente a la fabricación de citoquinas
inflamatorias, se han revelado, por ejemplo, los siguientes.
Sin embargo, se necesitan más compuestos que
posean una mejor actividad, farmacocinética y seguridad.
Los compuestos que poseen los grupos amino
bicíclicos característicos de los compuestos de la presente
invención no han sido revelados ni sugeridos en la técnica
anterior.
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Por otra parte, como aminocetonas cíclicas que
se utilizan como intermedios sintéticos de los compuestos
sustituidos con grupos amino bicíclicos de la presente invención,
se revela un racemato de la 7-octahidroindolizinona
en la "Preparación 15" de WO 00/00490. En la "Preparación
16" de dicho documento de la técnica anterior, se ha intentado
mejorar la pureza de la sustancia ópticamente activa convirtiéndola
a su sal. Sin embargo, la pureza del compuesto obtenida fue de
alrededor del 30%.
La síntesis de
octahidroindolicina-5,7-diona
utilizando
N-etoxicarbonilacetilpirrolidina-2-acetato
como material inicial, se reveló en la Solicitud de Patente
Japonesa de Número de Publicación Hei7-206863, pero
no hace referencia a isómeros ópticos.
De forma alternativa, la síntesis de
7-octahidroindolicinona utilizando ácido
(2S)-metil
3-[2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidino]propiónico
(la estructura se muestra a continuación) como material inicial, se
reveló en Justin R. Harrison y otros, J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1, 3623-3631 (1999); sin embargo, la pureza del
compuesto obtenido fue de alrededor del 90% ee.
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Los inventores han hecho grandes esfuerzos para
estudiar, durante muchos años, la síntesis y la acción farmacológica
de compuestos que puedan inhibir la producción de las citoquinas
inflamatorias descritas anteriormente, y han encontrado que los
compuestos sustituidos con grupos amino bicíclicos muestran una
excelente actividad inhibidora frente a la producción de citoquinas
inflamatorias. Además, los inventores han hecho grandes esfuerzos
para estudiar la preparación de aminocetonas cíclicas que posean una
alta pureza óptica, y han descubierto que utilizando sus derivados
monoéster como materiales iniciales, se pueden sintetizar
aminocetonas cíclicas de gran pureza óptica, consiguiendo de esta
forma a la consecución de la presente invención.
La presente invención trata sobre
(1) compuestos de fórmula (I) que se muestra a
continuación, o sus sales, ésteres u otros derivados aceptables
para su uso farmacológico:
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donde:
A representa un grupo trivalente seleccionado de
entre el grupo consistente en un anillo de benceno que tiene tres
sustituyentes R^{4}, un anillo de piridina que tiene dos
sustituyentes R^{4}, un anillo de piridacina que tiene un
sustituyente R^{4}, un anillo de pirimidina que tiene un
sustituyente R^{4}, un anillo de furano que tiene un sustituyente
R^{4}, un anillo de tiofeno que tiene un sustituyente R^{4}, un
anillo de pirazol que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de
imidazol que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de isoxazol y
un anillo de isotiazol;
R^{1} representa un grupo arilo; un grupo
arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de
sustituyentes \beta; un grupo heteroarilo; o un grupo heteroarilo
que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de
sustituyentes \beta;
R^{2} representa un grupo heteroarilo que
tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo; o un grupo
heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo,
donde dicho grupo heteroarilo está sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha y el Grupo de sustituyentes \beta; y
R^{3} representa un grupo de fórmula general
(IIa), (IIb) o (IIc) que se muestra a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
[donde
un enlace que incluye una línea de puntos
representa un enlace simple o un enlace doble,
m representa 1 ó 2,
R^{5} representa de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en
átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de
sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma,
uno de entre D y E representa un átomo de
nitrógeno y el otro representa un grupo de fórmula
-C(R^{6})- (donde R^{6} es un
sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en átomos de
hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de
sustituyentes \beta), y
B representa un anillo heterocíclico de 4 a 7
miembros (dicho anillo puede ser saturado o insaturado, y puede
estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo,
grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos heterociclilo)],
y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno; un
sustituyente seleccionado de entre el Grupo de sustituyentes
\beta; un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de
sustituyentes \gamma; un grupo arilo; un grupo arilo sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el
Grupo de sustituyentes \gamma; un grupo heteroarilo; un grupo
heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes
\beta y el Grupo de sustituyentes \gamma; un grupo
heterociclilo; o un grupo heterociclilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de
sustituyentes \gamma;
Mientras que dichos sustituyentes R^{1} y
R^{3} estén unidos a los dos átomos de dicho grupo cíclico A que
son adyacentes al átomo del grupo cíclico A al cual está unido dicho
sustituyente R^{2};
grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos ciano,
átomos halógenos, grupos alcoxilo menores tal como se define más
adelante, grupos halógeno alcoxilo menores tal como se define más
adelante, grupos alquiltio menores tal como se define más adelante,
grupos halógeno alquiltio menores tal como se define más adelante y
grupos de fórmula -NR^{a}R^{b} (donde R^{a} y
R^{b} son iguales o distintos el uno del otro y cada uno
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor tal como
se define más adelante, un grupo alquenilo menor tal como se define
más adelante, un grupo alquinilo menor tal como se define más
adelante, un grupo aralquilo o un grupo alquilsulfonilo menor tal
como se define más adelante, o R^{a} y R^{b}, tomados juntamente
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un
grupo
heterociclilo);
heterociclilo);
grupos alquilo menores tal como se define más
adelante, grupos alquenilo menores tal como se define más adelante,
grupos alquinilo menores tal como se define más adelante, grupos
aralquilo, grupos cicloalquilo, grupos alquilo menores tal como se
define más adelante que están sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha, grupos alquenilo menores tal como se define más adelante
que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y grupos alquinilo menores
tal como se define más adelante que están sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes
\alpha;
\alpha;
grupos oxo, grupos hidroxiimino, grupos alcoxi
menor imino tal como se define más adelante, grupos alcoxiimino
menores tal como se define más adelante, grupos alquilendioxilo
menores tal como se define más adelante, grupos alquilsulfinilo
menores tal como se define más adelante, grupos alquilsulfonilo
menores tal como se define más adelante, grupos arilo, grupos arilo
que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta, grupos ariloxi, grupos ariloxi que están sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, grupos
alquilidenilo menores tal como se define más adelante y grupos
aralquilidenilo;
los grupos alquilo menores en las definiciones
de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad
alquílica menor de los grupos alquilo menores que están sustituidos
con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición del Grupo
de sustituyentes \beta son grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
los grupos alquenilo menores en las definiciones
de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad
alquenílica menor de los grupos alquenilo menores que están
sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición
del Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquenilo de cadena
lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono;
carbono;
los grupos alquinilo menores en las definiciones
de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad
alquinílica de los grupos alquinilo menores que están sustituidos
con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición del Grupo
de sustituyentes \beta son grupos alquinilo de cadena lineal o
ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
el grupo alquilsulfonilo menor en la definición
de R^{a}, R^{b} o el Sustituyente \gamma es un grupo alquilo
menor tal como se ha definido anteriormente que está unido a un
grupo sulfonilo (-SO_{2}-);
el grupo alcoxilo menor en la definición del
Grupo de sustituyentes \alpha es un átomo de oxígeno que está
unido a un grupo alquilo menor tal como se ha definido
anteriormente;
el grupo halógeno alcoxilo menor en la
definición del Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo en el
cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alcoxilo menor tal
como se ha definido anteriormente están sustituidos con un/unos
átomo(s) de halógeno(s);
el grupo alquiltio menor en la definición del
Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo en el cual un átomo de
azufre está unido a un grupo alquilo menor tal como se ha definido
anteriormente;
el grupo halógeno alquiltio menor en la
definición del Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo en el
cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquiltio menor tal
como se ha definido anteriormente están sustituidos con un/unos
átomo(s) de halógeno(s);
el grupo alcoxi menor imino en la definición del
Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo en el cual el átomo de
hidrógeno de un grupo hidroxiimino se cambia por un grupo alquilo
menor tal como se ha definido anteriormente;
los grupos alquileno menores en la definición
del Grupo de sustituyentes \gamma son grupos alquileno de cadena
lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
el grupo alquilendioxi menor en la definición
del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo en el cual la mitad
alquilénica es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el grupo alquilsulfinilo menor en la definición
del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo en el cual un grupo
alquilo menor, tal como se ha definido anteriormente, está unido a
un grupo sulfinilo (-SO-); y
el grupo alquilidenilo menor en la definición
del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo alquilidenilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
De estos, los compuestos preferidos son aquellos
compuestos de fórmula (I) y sus sales, ésteres y amidas de los
mismos farmacológicamente aceptables donde:
(2) compuestos en los cuales R^{1} es un grupo
arilo; o un grupo arilo que esté sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha y el Grupo de sustituyentes \beta;
(3) compuestos en los cuales R^{1} es un grupo
fenilo o naftilo; o un grupo fenilo o naftilo en el cual dicho
grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de
sustituyentes \beta;
(4) compuestos en los cuales R^{1} es un grupo
fenilo; o un grupo fenilo que esté sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha^{1} y el Grupo de sustituyentes \beta^{1};
(5) compuestos en los cuales R^{1} es un grupo
fenilo; o un grupo fenilo que esté sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el grupo de sustituyentes que
se muestran a continuación,
(grupo de sustituyentes: un átomo de halógeno,
un grupo halógeno alquilo menor y un grupo halógeno alcoxilo
menor),
(6) compuestos en los cuales R^{1} es un grupo
fenilo, 4-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 3-clorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,4,5-trifluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-difluorometoxifenilo o
3-trifluorometilfenilo;
(7) compuestos en los cuales R^{2} es un grupo
heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de
nitrógeno; o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o
dos átomos de nitrógeno en el cual dicho grupo está sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta;
\beta;
(8) compuestos en los cuales R^{2} es un grupo
piridilo o pirimidinilo; o un grupo piridilo o pirimidinilo en el
cual dicho grupo está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el
Grupo de sustituyentes \beta;
(9) compuestos en los cuales R^{2} es un grupo
4-piridilo o 4-pirimidinilo; o un
grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo
en el cual dicho grupo está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el
Grupo de sustituyentes \beta;
(10) compuestos en los cuales R^{2} es un
grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo; o
un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo
en el cual dicho grupo está sustituido en su posición 2 con un
sustituyente seleccionado de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha y el Grupo de sustituyentes \beta;
(11) compuestos en los cuales R^{2} es un
grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo; o
un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo
que está sustituido en su posición 2 con un sustituyente
seleccionado de entre el grupo de sustituyentes que se muestran a
continuación,
(grupo de sustituyentes: metoxi, amino,
metilamino, bencilamino y
\alpha-metilbencilamino);
(12) compuestos en los cuales R^{3} es un
grupo de fórmula general (IIa) o de fórmula general (IIb); y B es
un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene un átomo de
nitrógeno en el anillo y opcionalmente tiene otro heteroátomo en el
anillo o anillo seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un
átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo SO y un grupo
SO_{2} (dicho anillo puede ser saturado o insaturado y puede
estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo,
grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos
heterociclilo);
(13) compuestos en los cuales R^{3} es un
grupo de fórmula general (IIa) o de fórmula general (IIb); y B es
un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que consiste en el grupo
D, el grupo E y tres o cuatro átomos de carbono (dicho anillo puede
ser saturado o insaturado y puede estar fusionado con un grupo
seleccionado de entre grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos
cicloalquilo y grupos heterociclilo);
(14) compuestos en los cuales R^{3} es un
grupo de fórmula general (IIa);
(15) compuestos en los cuales B es un anillo de
pirrolidina o un anillo de pirrol;
(16) compuestos en los cuales m es 1;
(17) compuestos en los cuales R^{5} es uno o
dos sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de
entre átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el
Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes
\gamma^{1};
(18) compuestos en los cuales R^{5} es uno o
dos grupos que se seleccionan de forma independiente de entre
átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, átomos halógenos, grupos
alcoxilo menores, grupos alquiltio menores, grupos halógeno
alcoxilo menores, grupos alquilo menores, grupos halógeno alquilo
menores, grupos oxo, grupos arilo, grupos arilo que están
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta, grupos alquileno menores, grupos alquilendioxilo menores y
grupos alquilsulfonilo
menores;
menores;
(19) compuestos en los cuales R^{5} es uno o
dos grupos que se seleccionan de forma independiente de entre
átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, átomos de flúor, átomos de
cloro, grupos metoxilo, grupos etoxilo, grupos propoxi, grupos
metilo, grupos etilo, grupos propilo, grupos fenilo y grupos fenilo
que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta;
(20) compuestos en los cuales R^{5} es un
sustituyente que se selecciona independientemente de entre átomos
de hidrógeno, grupos metoxilo, grupos metilo, grupos etilo, grupos
propilo y grupos fenilo;
(21) compuestos en los cuales R^{4} es un
átomo de hidrógeno; un grupo alquilo menor; un grupo alquilo menor
que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha; un grupo arilo sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el
Grupo de sustituyentes \gamma; un grupo heterociclilo; o un grupo
heterociclilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de
sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes
\gamma;
\gamma;
(22) compuestos en los cuales R^{4} es un
átomo de hidrógeno; un grupo alquilo menor; un grupo halógeno
alquilo menor; o un grupo fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de
sustituyentes \gamma;
(23) compuestos en los cuales A es un anillo de
pirazol que tiene un sustituyente R^{4} o un anillo de imidazol
que tiene un sustituyente R^{4};
(24) compuestos en los cuales A es un anillo de
pirazol que tiene un sustituyente R^{4};
átomos halógenos, grupos alcoxilo menores,
grupos halógeno alcoxilo menores y grupos de fórmula
-NR^{a}R^{b} (donde uno de R^{a} y R^{b}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo menor, y el otro
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor o un grupo
aralquilo),
grupos alquilo menores, grupos halógeno alquilo
menores, grupos hidroxi alquilo menores, grupos nitroalquilo
menores, grupos amino alquilo menores, grupos alquilamino alquilo
menores, grupos di(alquilo menor)amino alquilo
menores y grupos aralquilamino alquilo menores,
grupos oxo, grupos hidroxiimino, grupos
alcoxiimino menores, grupos alquileno menores, grupos alquilendioxi
menores, grupos alquilsulfinilo menores, grupos alquilsulfonilo
menores, grupos arilo, y grupos arilo que están sustituidos con uno
o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
Compuestos de fórmula (I) que comprende
cualquier combinación de los factores seleccionados libremente de
entre los nueve grupos que consiste en (2) a (6); se prefieren (7) a
(11); (12) y (13); (14); (15); (16); (17) a (20); (21) y (22); y
(23) y (24).
De los anteriores, son compuestos preferidos de
la presente invención los compuestos de (25) de fórmula (I)
seleccionados de entre el siguiente grupo de compuestos, y sus
sales, ésteres y otros derivados aceptables farmacológicamente
aceptables:
3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-fenil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(3-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(3-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)-5-(3-trifluorometilfenil)pirazol,
5-(3,4-difluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)-3-(3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-5-(piridin-4-il)imidazol,
5-(4-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
y
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fenil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol.
Otros objetos de la presente invención consisten
en proporcionar una composición farmacéutica que comprende una
cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de entre cualquiera
de (1) a (25) o una de sus sales, ésteres u otros derivados
aceptables farmacológicamente; y
un método para la inhibición de la producción de
citoquinas inflamatorias en un mamífero que comprende la
administración a dicho mamífero (preferiblemente humano) de una
cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de entre cualquiera
de (1) a (25) o una de sus sales, ésteres u otros derivados
aceptables farmacológicamente (más preferiblemente un método para
el tratamiento o alivio del dolor y/o la inflamación; para la
profilaxis o el tratamiento de la artritis reumatoide crónica; para
la profilaxis o el tratamiento de la osteoartritis; o para para la
profilaxis o el tratamiento de la septicemia.
Resulta útil para la preparación de los
compuestos de la invención
(a) un método para la preparación de un
compuesto de fórmula general (53) que se muestra a continuación que
consiste sustancialmente en el Paso A, Paso B y Paso C que se
muestran a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde,
B representa un anillo heterocíclico de 4 a 7
miembros (dicho anillo puede ser saturado o insaturado, y puede
estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo,
grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos
heterociclilo),
R^{5} representa de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en
átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de
sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma,
R^{24}, R^{25} y R^{26} son iguales o
distintos el uno del otro y cada uno representa un grupo
seleccionado de entre el grupo definido por R^{5}, y la
configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el
símbolo * representa S o R],
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
En el Paso A, un compuesto de fórmula general
(48) que se muestra a continuación o uno de sus derivados
reactivos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde, B, R^{5}, R^{24},
R^{25} y R^{26} tienen los mismos significados tal como se han
definido anteriormente, R^{7} representa un grupo protector
carboxilo y la configuración basada en el átomo de carbono que está
marcado con el símbolo * representa la misma configuración que el
compuesto de fórmula general (53)] se somete a una reacción de
cierre del anillo para dar un compuesto de fórmula general (49) que
se muestra a
continuación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde, B, R^{5}, R^{24},
R^{25}, R^{26} y R^{7} tienen los mismos significados tal como
se han definido anteriormente, y la configuración basada en el
átomo de carbono que está marcado con el símbolo * representa la
misma configuración que el compuesto de fórmula general
(53)];
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
B
En el Paso B, un compuesto de fórmula general
(50) que se muestra a continuación se prepara sometiendo el
compuesto de fórmula general (49) a una reacción de hidrólisis ya
una reacción de descarboxilación,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde, B, R^{5}, R^{24},
R^{25} y R^{26} tienen los mismos significados tal como se han
definido anteriormente y la configuración basada en el átomo de
carbono que está marcado con el símbolo * representa la misma
configuración que el compuesto de fórmula general
(53)];
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
C
En el Paso C, un compuesto de fórmula general
(53) se prepara por reducción del grupo amido del compuesto de
fórmula general (50);
(b) el Paso C descrito en (a) consiste
sustancialmente en el Paso C1, Paso C2 y Paso C3 que se muestran a
continuación,
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
C1
En el Paso C1, un compuesto de fórmula general
(50) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula gene-
ral:
ral:
R^{14}-NH-R^{15}
[donde, R^{14} y R^{15} son
iguales o distintos el uno del otro y cada uno independientemente
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor o un grupo
aralquilo, o R^{14} y R^{15}, tomados juntamente con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo]
para preparar un compuesto de fórmula general (51) que se muestra a
continuación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde, B, R^{5}, R^{24},
R^{25}, R^{26}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos
significados tal como se han definido anteriormente y la
configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el
símbolo * representa la misma configuración del compuesto de fórmula
general
(53)];
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
C2
En el Paso C2, un compuesto de fórmula general
(52) que se muestra a continuación se prepara por reducción del
grupo amido del compuesto de fórmula general (51)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde, B, R^{5}, R^{24},
R^{25}, R^{26}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos
significados tal como se han definido anteriormente y la
configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el
símbolo * representa la misma configuración que el compuesto de
fórmula general
(53)];
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
C3
En el Paso C3, un compuesto de fórmula general
(53) se prepara sometiendo el compuesto de fórmula general (52) a
una reacción de hidrólisis;
(c) un método para la preparación de un
compuesto de fórmula general (49) que comprende someter a un
compuesto de fórmula general (48) que se muestra a continuación o a
uno de sus derivados reactivos
\vskip1.000000\baselineskip
[donde,
B representa un anillo heterocíclico de 4 a 7
miembros (dicho anillo puede ser saturado o insaturado, y puede
estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo,
grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos
heterociclilo),
R^{5} representa de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en
átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de
sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma,
R^{7} representa un grupo protector
carboxilo,
R^{24}, R^{25} y R^{26} son iguales o
distintos el uno del otro y cada uno representa un sustituyente
seleccionado de entre el grupo definido en R^{5}, y la
configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el
símbolo * representa S o R] se somete a una reacción de cierre del
anillo para dar un compuesto de fórmula general (49) que se muestra
a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde, B, R^{5}, R^{24},
R^{25}, R^{26} y R^{7} tienen los mismos significados tal como
se han definido anteriormente, y la configuración basada en el
átomo de carbono que está marcado con el símbolo * representa la
misma configuración que el compuesto de fórmula general
(48)];
y
(d) una sustancia activa que tenga una
sustancial pureza óptica de fórmula general (53) que se muestra a
continuación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde,
B representa un anillo heterocíclico de 4 a 7
miembros (dicho anillo puede ser saturado o insaturado, y puede
estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo,
grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos
heterociclilo),
R^{5} representa de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en
átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de
sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma,
R^{24}, R^{25} y R^{26} son iguales o
distintos el uno del otro y cada uno representa un sustituyente
seleccionado de entre el grupo definido en R^{5}, y la
configuración basada en el átomo de carbono que está marcado con el
símbolo * representa S o R].
El compuesto de fórmula general (I) mostrado
anteriormente se representa mediante cualquiera de los siguientes
esquemas:
\vskip1.000000\baselineskip
[donde, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los mismos significados tal como se han definido
anteriormente].
En la fórmula (I) anterior,
en la cual R^{1}, R^{4} o el Grupo de
sustituyentes \gamma representa un grupo arilo; en la cual R^{1}
o el Grupo de sustituyentes \gamma representa un grupo arilo que
esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre
el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta; o en la cual R^{4} representa un grupo arilo que esté
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y
el Grupo de sustituyentes \gamma, dicho grupo arilo es un grupo
hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y
algunos ejemplos de ellos incluyen grupos fenilo, naftilo,
fenantrilo y antracenilo. De estos, preferimos los grupos fenilo y
naftilo, más preferiblemente un grupo fenilo.
El grupo arilo definido y ejemplificado
anteriormente puede estar fusionado con un grupo cicloalquilo que
tenga de 3 a 10 átomos de carbono. Algunos ejemplos de tales anillos
fusionados incluyen un grupo 5-indanilo.
Donde R^{1} o el Grupo de sustituyentes
\gamma representa un grupo arilo que esté sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, es preferiblemente un
grupo arilo sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de
sustituyentes \beta, y más preferiblemente es un grupo arilo
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el
Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta.
Algunos ejemplos de tales grupos arilo
sustituidos incluyen grupos 4-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,4,5-trifluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-difluorometoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo y
3-trifluorometilfenilo.
Donde R^{4} representa un grupo arilo que esté
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y
el Grupo de sustituyentes \gamma, es preferiblemente un grupo
arilo sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre
el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes
\beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, y más preferiblemente
es un grupo arilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes
seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo
de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, y aún
más preferiblemente es un grupo arilo sustituido con un grupo
seleccionado de entre grupos alquiltio menores, grupos halógeno
alquiltio menores, grupos alquilsulfinilo menores y grupos
alquilsulfonilo menores.
Algunos ejemplos de tales grupos arilo
sustituidos incluyen grupos 4-metiltiofenilo,
4-etiltiofenilo, 4-propiltiofenilo,
4-metilsulfinilfenilo,
4-etilsulfinilfenilo,
4-propilsulfinilfenilo,
4-metilsulfonilfenilo,
4-etilsulfonilfenilo y
4-propilsulfonilfenilo.
Donde R^{1} o R^{4} representan un grupo
heteroarilo; cuando R^{1} representa un grupo heteroarilo que
esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre
el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta; o cuando R^{4} representa un grupo heteroarilo que esté
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta
y el Grupo de sustituyentes \gamma, dicho grupo heteroarilo es un
grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en átomos
de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno. Algunos
ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen grupos furilo,
tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Preferimos grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros que contengan uno o
dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en
átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, algunos
ejemplos de los cuales incluyen grupos furilo, tienilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
De estos, se prefieren en particular los grupos furilo, tienilo,
piridilo y pirimidinilo.
El grupo heteroarilo definido y ejemplificado
anteriormente puede estar fusionado con otro grupo cíclico (por
ejemplo, un grupo cíclico como un grupo arilo o un grupo
cicloalquilo que tenga de 3 a 10 átomos de carbono). Algunos
ejemplos de tales grupos incluyen los grupos indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo,
tetrahidroquinolilo y tetrahidroisoquinolilo.
Donde R^{1} representa un grupo heteroarilo
que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta, dicho grupo heteroarilo es preferiblemente un grupo
heteroarilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de
sustituyentes \beta, y más preferiblemente es un grupo heteroarilo
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el
Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta.
Algunos ejemplos de tales grupos heteroarilo
sustituidos incluyen los grupos
5-fluoro-2-furilo,
4-cloro-2-tienilo,
5-difluorometoxi-3-furilo,
5-trifluorometil-3-tienilo
y
5-fluoro-2-oxazolilo.
Donde R^{4} representa un grupo heteroarilo
que está sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el
Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y
el Grupo de sustituyentes \gamma, es preferiblemente un grupo
heteroarilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes
\beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, y más preferiblemente
es un grupo heteroarilo sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo
de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma.
Algunos ejemplos de tales grupos heteroarilo
sustituidos incluyen los grupos
2-metiltio-5-piridilo,
3-metiltio-6-piridazinilo,
2-metiltio-5-pirimidinilo,
2-metilsulfinil-5-piridilo,
3-metilsulfinil-6-piridazinilo,
2-metilsulfinil-5-pirimidinilo,
2-metilsulfonil-5-piridilo,
3-metilsulfonil-6-piridazinilo
y
2-metilsulfonil-5-pirimidinilo.
Donde R^{2} representa un grupo heteroarilo
que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo o un grupo
heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo en
el cual dicho grupo heteroarilo está sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, dichos grupos
heteroarilo que tienen al menos un átomo de nitrógeno en el anillo
son grupos heteroarilo de 5 a 7 miembros que contienen al menos un
átomo de nitrógeno y opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos
adicionales seleccionados de entre el grupo consistente en átomos de
azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno. Algunos ejemplos
de tales grupos incluyen los grupos pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo,
pirimidinilo y pirazinilo. De estos, preferimos grupos heteroarilo
de 5 o 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno y
opcionalmente contienen un heteroátomo adicional seleccionado de
entre el grupo consistente en átomos de azufre, átomos de oxígeno y
átomos de nitrógeno, algunos ejemplos de los cuales incluyen los
grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y
pirazinilo. Se prefieren los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros
que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, como los grupos
imidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y se
prefieren en particular los grupos piridilo y pirimidinilo y
4-piridilo, siendo el grupo
4-pirimidinilo el más preferido.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Donde R^{2} representa un grupo heteroarilo
que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo en el cual
dicho grupo heteroarilo está sustituido con grupos seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de
sustituyentes \beta, dicho grupo heteroarilo es preferiblemente un
grupo sustituido con de 1 a 3sustituyentes seleccionados de entre
el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta, más preferiblemente es un grupo heteroarilo sustituido con
uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, aún más
preferiblemente es un grupo heteroarilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, y se prefiere
particularmente un grupo 4-piridilo o
4-pirimidinilo que está sustituido en la posición 2
de dicho grupo con un sustituyente seleccionado de entre el Grupo de
sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta. Más
preferiblemente, dicho grupo heteroarilo es un grupo
4-piridilo o 4-pirimidinilo que
está sustituido en la posición 2 con un grupo de fórmula
-NR^{a}R^{b} (donde R^{a} y R^{b} son iguales o
distintos el uno del otro y cada uno independientemente representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor, un grupo alquenilo
menor, un grupo alquinilo menor, un grupo aralquilo o un grupo
alquilsulfonilo menor, o R^{a} y R^{b}, tomados juntamente con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo
heterociclilo) o un grupo alquilo menor sustituido con un grupo de
fórmula -NR^{a}R^{b} (donde R^{a} y R^{b} tienen
el mismo significado que se ha definido anteriormente). Algunos
ejemplos preferidos de tales grupos incluyen
2-amino-4-piridilo,
2-amino-4-pirimidinilo,
2-metilamino-4-piridilo,
2-metilamino-4-pirimidinilo,
2-metoxi-4-piridilo,
2-metoxi-4-pirimidinilo,
2-bencilamino-4-piridilo,
2-bencilamino-4-pirimidinilo,
2-(\alpha-metilbencilamino)-4-piridilo
y
2-(\alpha-metilbencilamino)-4-pirimidinilo.
El grupo cíclico B se define como un "anillo
heterocíclico de 4 a 7 miembros", con lo que queremos decir un
anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que consiste en el grupo D,
grupo E, y de 2 a 5 átomos o grupos seleccionados de entre átomos
de carbono, átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, átomos de
azufre, grupos SO y grupos SO_{2}, conteniendo dicho anillo
heterocíclico al menos un átomo de nitrógeno en el anillo (es decir,
un anillo heterocíclico saturado o un anillo heterocíclico
insaturado). Preferiblemente, el grupo cíclico B es un anillo
heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y
que puede contener opcionalmente un heteroátomo en el anillo o
anillo adicional seleccionados de entre átomos de nitrógeno, átomos
de oxígeno, átomos de azufre, grupos SO y grupos SO_{2}; más
preferiblemente es pirrolidina, pirrolina, imidazolidina,
imidazolina, pirazolidina, pirazolina, oxazolidina, tiazolidina,
piperidina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, piperazina,
morfolina o tiomorfolina; aún más preferiblemente es pirrolidina,
pirrolina o imidazolina; y más preferiblemente es pirrolidina o
pirrolina.
El anillo heterocíclico definido y ejemplificado
anteriormente puede opcionalmente estar fusionado con un grupo
arilo tal como se ha definido anteriormente, un grupo heteroarilo
tal como se ha definido anteriormente, un grupo cicloalquilo o un
grupo heterociclilo, y algunos ejemplos de tales sistemas de anillos
fusionados incluyen tetrahidroquinolina, octahidroquinolina,
decahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, octahidroisoquinolina,
decahidroisoquinolina, indolina, octahidroindol, isoindolina y
octahidroisoindol.
[dichos grupos cicloalquilo son grupos
cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, como grupos
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo, de los cuales preferimos grupos cicloalquilo que
tienen de 3 a 6 átomos de carbono. Dichos grupos heterociclilo
son grupos heterociclilo de 4 a 7 miembros que tienen de 1 a 3
átomos de azufre, átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno en el
anillo, y preferiblemente grupos heterociclilo de 4 a 7 miembros
que tienen uno o dos heteroátomos seleccionado de entre el grupo
consistente en átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de
nitrógeno. De estos, se prefieren los grupos heterociclilo de 5 o
6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno en el anillo y que
puede contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o un átomo de nitrógeno adicionales, y algunos ejemplos de
tales grupos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidilo, tetrahidropiridilo,
dihidropiridilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y
homopiperidilo].
El grupo cicloalquilo en la definición de Grupo
de sustituyentes \beta, y el motivo cicloalquilo del grupo
cicloalquilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo
de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma en la
definición de R^{4}, son grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7
átomos de carbono, como grupos ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales los más
preferidos son los grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 6 átomos
de carbono y aún más preferidos son los grupos ciclopentilo o
ciclohexilo.
El grupo heterociclilo en la definición de
R^{4}, y el motivo heterociclilo del grupo heterociclilo que
están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre
el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes
\beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, son grupos
heterociclilo de 4 a 7 miembros que tienen de 1 a 3 átomos de
azufre, átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno en el anillo, y
preferiblemente son grupos heterociclilo de 4 a 7 miembros que
tienen uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo
consistente en átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de
nitrógeno. De estos, se prefieren los grupos heterociclilo de 5 o 6
miembros que contienen un átomo de nitrógeno en el anillo y que
pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o un átomo de nitrógeno adicional, y algunos ejemplos de
tales grupos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidilo, tetrahidropiridilo,
dihidropiridilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y
homopiperidilo.
Los grupos alquilo menores en las definiciones
de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad
alquílica menor de los grupos alquilo menores que están sustituidos
con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición de Grupo de
sustituyentes \beta son grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos
de dichos grupos alquilo menores incluyen los grupos metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
s-butilo, tert-butilo,
n-pentilo, isopentilo,
2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo,
4-metilpentilo, 3-metilpentilo,
2-metilpentilo, 1-metilpentilo,
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo
y 2-etilbutilo. Se prefieren los grupos alquilo
que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, se prefieren en especial los
grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, y los grupos más
preferidos son metilo, etilo y propilo.
Los grupos alquenilo menores en las definiciones
de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la parte
alquenílica menor de los grupos alquenilo menores que están
sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición
de Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquenilo de cadena
lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos
ejemplos de dichos grupos alquenilo menores incluyen los grupos
vinilo, 2-propenilo,
1-metil-2-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-etil-2-propenilo,
2-butenilo,
1-metil-2-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
1-etil-2-butenilo,
3-butenilo,
1-metil-3-butenilo,
2-metil-3-butenilo,
1-etil-3-butenilo,
2-pentenilo,
1-metil-2-pentenilo,
2-metil-2-pentenilo,
3-pentenilo,
1-metil-3-pentenilo,
2-metil-3-pentenilo,
4-pentenilo,
1-metil-4-pentenilo,
2-metil-4-pentenilo,
2-hexenilo, 3-hexenilo,
4-hexenilo y 5-hexenilo. Se
prefieren los grupos alquenilo que tienen de 2 a 4 átomos de
carbono, y los más preferidos son los grupos alquenilo que tienen 2
ó 3 átomos de carbono.
Los grupos alquinilo menores en las definiciones
de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la parte
alquinílica menor de los grupos alquinilo menores que están
sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición
de Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquinilo lineales o
ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos
ejemplos de dichos grupos alquinilo menores incluyen grupos etinilo,
2-propinilo,
1-metil-2-propinilo,
2-butinilo,
1-metil-2-butinilo,
1-etil-2-butinilo,
3-butinilo,
1-metil-3-butinilo,
2-metil-3-butinilo,
1-etil-3-butinilo,
2-pentinilo,
1-metil-2-pentinilo,
3-pentinilo,
1-metil-3-pentinilo,
2-metil-3-pentinilo,
4-pentinilo,
1-metil-4-pentinilo,
2-metil-4-pentinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo y 5-hexinilo. Se
prefieren los grupos alquinilo que tienen de 2 a 4 átomos de
carbono, y los más preferidos son los grupos alquinilo que tienen 2
ó 3 átomos de carbono.
El grupo aralquilo en las definiciones de
R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta es un grupo
alquilo menor tal como se ha definido anteriormente que está
sustituido con un grupo arilo tal como se ha definido
anteriormente. Algunos ejemplos de tales grupos incluyen bencilo,
indenilmetilo, fenantrenilmetilo, antracenilmetilo,
\alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
\alpha-naftildifenilmetilo,
9-antrilmetilo, piperonilo,
1-fenetilo, 2-fenetilo,
1-naftiletilo, 2-naftiletilo,
1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,
3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo,
2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo,
1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo,
3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo,
1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo,
3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo,
1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo,
3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo,
5-fenilpentilo, 1-naftilpentilo,
2-naftilpentilo, 3-naftilpentilo,
4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo,
1-fenilhexilo, 2-fenilhexilo,
3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo,
5-fenilhexilo, 6-fenilhexilo,
1-naftilhexilo, 2-naftilhexilo,
3-naftilhexilo, 4-naftilhexilo,
5-naftilhexilo y 6-naftilhexilo. De
estos, se prefieren los grupos bencilo, fenantrenilmetilo,
antracenilmetilo, \alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, difenilmetilo,
trifenilmetilo, 9-antrilmetilo, piperonilo,
1-fenetilo, 2-fenetilo,
1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,
3-fenilpropilo, 1-fenilbutilo,
2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo y
4-fenilbutilo.
Tal como se ha indicado anteriormente, el motivo
arilo de los grupos aralquilo puede estar opcionalmente sustituido
con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta
definidos anteriormente. Algunos ejemplos de tales grupos aralquilo
sustituidos incluyen los grupos aralquilo sustituidos con átomos
halógenos como los grupos 2-fluorobencilo,
3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo,
2-clorobencilo, 3-clorobencilo,
4-clorobencilo, 2-bromobencilo,
3-bromobencilo, 4-bromobencilo,
3,5-difluorobencilo,
2,5-difluorofenetilo,
2,6-difluorobencilo,
2,4-difluorofenetilo,
3,5-dibromobencilo,
2,5-dibromofenetilo,
2,6-diclorobencilo,
2,4-diclorofenetilo,
2,3,6-trifluorobencilo,
2,3,4-trifluorofenetilo,
3,4,5-trifluorobencilo,
2,5,6-trifluorofenetilo,
2,4,6-trifluorobencilo,
2,3,6-tribromofenetilo,
2,3,4-tribromobencilo,
3,4,5-tribromofenetilo,
2,5,6-triclorobencilo,
2,4,6-triclorofenetilo,
1-fluoro-2-naftilmetilo,
2-fluoro-1-naftiletilo,
3-fluoro-1-naftilmetilo,
1-cloro-2-naftiletilo,
2-cloro-1-naftilmetilo,
3-bromo-1-naftiletilo,
3,8-difluoro-1-naftilmetilo,
2,3-difluoro-1-naftiletilo,
4,8-difluoro-1-naftilmetilo,
5,6-difluoro-1-naftiletilo,
3,8-dicloro-1-naftilmetilo,
2,3-dicloro-1-naftiletilo,
4,8-dibromo-1-naftilmetilo,
5,6-dibromo-1-naftiletilo,
2,3,6-trifluoro-1-naftilmetilo,
2,3,4-trifluoro-1-naftiletilo,
3,4,5-trifluoro-1-naftilmetilo,
4,5,6-trifluoro-1-naftiletilo,
2,4,8-trifluoro-1-naftilmetilo,
bis(2-fluorofenil)metilo,
(3-fluorofenil)(fenil)metilo,
bis(4-fluorofenil)metilo,
(4-fluorofenil)(fenil)metilo,
bis(2-clorofenil)metilo,
bis(3-clorofenil)metilo,
bis(4-clorofenil)metilo,
(4-clorofenil)(fenil)metilo,
(2-bromofenil)(fenil)metilo,
(3-bromofenil)(fenil)metilo,
bis(4-bromofenil)metilo,
bis(3,5-difluorofenil)metilo,
bis(2,5-difluorofenil)metilo,
bis(2,6-difluorofenil)metilo,
(2,4-difluorofenil)(fenil)metilo,
bis(3,5-dibromofenil)metilo,
(2,5-dibromofenil)(fenil)metilo,
(2,6-diclorofenil)(fenil)metilo,
bis(2,4-diclorofenil)metilo y
bis(2,3,6-trifluorofenil)metilo;
grupos aralquilo sustituido con grupos halógeno alquilo menores
como 2-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometilfenetilo,
4-trifluorometilbencilo,
2-triclorometilfenetilo,
3-diclorometilbencilo,
4-triclorometilfenetilo,
2-tribromometilbencilo,
3-dibromometilfenetilo,
4-dibromometilbencilo,
3,5-bistrifluorometilfenetilo,
2,5-bistrifluorometilbencilo,
2,6-bistrifluorometilfenetilo,
2,4-bistrifluorometilbencilo,
3,5-bistribromometilfenetilo,
2,5-bisdibromometilbencilo,
(2,6-bisdiclorometil)(metil)fenetilo,
2,4-bisdiclorometilbencilo,
2,3,6-tristrifluorometilfenetilo,
2,3,4-tristrifluorometilbencilo,
3,4,5-tristrifluorometilfenetilo,
2,5,6-tristrifluorometilbencilo,
2,4,6-tristrifluorometilfenetilo,
2,3,6-tristribromometilbencilo,
2,3,4-trisdibromometilfenetilo,
3,4,5-tristribromometilbencilo,
(2,5,6-trisdiclorometil)(metil)fenetilo,
2,4,6-trisdiclorometilbencilo,
1-trifluorometil-2-naftiletilo,
2-trifluorometil-1-naftilmetilo,
3-trifluorometil-1-naftiletilo,
1-triclorometil-2-naftilmetilo,
2-diclorometil-1-naftiletilo,
3-tribromometil-1-naftilmetilo,
3,8-bistrifluorometil-1-naftiletilo,
2,3-bistrifluorometil-1-naftilmetilo,
4,8-bistrifluorometil-1-naftiletilo,
5,6-bistrifluorometil-1-naftilmetilo,
3,8-bistriclorometil-1-naftiletilo,
2,3-bisdiclorometil-1-naftilmetilo,
4,8-bisdibromometil-1-naftiletilo,
5,6-bistribromometil-1-naftilmetilo,
2,3,6-tristrifluorometil-1-naftiletilo,
2,3,4-tristrifluorometil-1-naftilmetilo,
3,4,5-tristrifluorometil-1-naftiletilo,
4,5,6-tristrifluorometil-1-naftilmetilo,
2,4,8-tristrifluorometil-1-naftilmetilo,
bis(4-trifluorometilfenil)metilo,
(4-trifluorometilfenil)(fenil)metilo,
bis(2-triclorometilfenil)metilo,
bis(3-triclorometilfenil)metilo,
bis(4-triclorometilfenil)metilo,
(2-tribromometil(fenil)fenilmetilo,
(3-tribromometilfenil)(fenil)metilo,
bis(4-tribromometilfenil)metilo,
bis(3,5-bistrifluorometilfenil)metilo,
bis(2,5-bistrifluorometilfenil)metilo,
bis(2,6-bistrifluorometilfenil)metilo,
(2,4-bistrifluorometilfenil)(fenil)metilo,
bis(3,5-bistribromometilfenil)metilo,
(2,5-bistribromometilfenil)(fenil)metilo,
(2,6-bistriclorometilfenil)(fenil)metilo,
bis(2,4-bistriclorometilfenil)metilo y
bis(2,3,6-tristrifluorometilfenil)metilo;
grupos aralquilo sustituido con grupos alquilo menores como
2-metilbencilo, 3-metilbencilo,
4-metilbencilo, 2-metilfenetilo,
4-metilfenetilo, 2-etilbencilo,
3-propilfenetilo, 4-etilbencilo,
2-butilfenetilo, 3-pentilbencilo,
4-pentilfenetilo,
3,5-dimetilbencilo,
2,5-dimetilfenetilo,
2,6-dimetilbencilo,
2,4-dimetilfenetilo,
3,5-dibutilbencilo,
2,5-dipentilfenetilo,
2,6-dipropilbencilo,
2,4-dipropilfenetilo,
2,3,6-trimetilbencilo,
2,3,4-trimetilfenetilo,
3,4,5-trimetilbencilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
2,5,6-trimetilfenetilo,
2,3,6-tributilfenetilo,
2,3,4-tripentilbencilo,
3,4,5-tributilfenetilo,
2,5,6-tripropilbencilo,
2,4,6-tripropilfenetilo,
1-metil-2-naftilmetilo,
2-metil-1-naftiletilo,
3-metil-1-naftilmetilo,
1-etil-2-naftiletilo,
2-propil-1-naftilmetilo,
3-butil-1-naftiletilo,
3,8-dimetil-1-naftilmetilo,
2,3-dimetil-1-naftiletilo,
4,8-dimetil-1-naftilmetilo,
5,6-dimetil-1-naftiletilo,
3,8-dietil-1-naftilmetilo,
2,3-dipropil-1-naftilmetilo,
4,8-dipentil-1-naftiletilo,
5,6-dibutil-1-naftilmetilo,
2,3,6-trimetil-1-naftilmetilo,
2,3,4-trimetil-1-naftiletilo,
3,4,5-trimetil-1-naftilmetilo,
4,5,6-trimetil-1-naftilmetilo,
2,4,8-trimetil-1-naftilmetilo,
bis(2-metilfenil)metilo,
(3-metilfenil)(fenil)metilo,
bis(4-metilfenil)metilo,
(4-metilfenil)(fenil)metilo,
bis(2-etilfenil)metilo,
bis(3-etilfenil)metilo,
bis(4-etilfenil)metilo,
(2-propilfenil)(fenil)metilo,
(3-propilfenil)(fenil)metilo,
bis(4-propilfenil)metilo,
bis(3,5-dimetilfenil)metilo,
bis(2,5-dimetilfenil)metilo,
bis(2,6-dimetilfenil)metilo,
(2,4-dimetilfenil)(fenil)metilo,
bis(3,5-dipropilfenil)metilo,
(2,5-dipropilfenil)(fenil)metilo,
(2,6-dietilfenil)(fenil)metilo,
bis(2,4-dietilfenil)metilo y
bis(2,3,6-trimetilfenil)metilo;
grupos aralquilo sustituidos con grupos alcoxilo menores como
2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo,
4-metoxibencilo, 3-metoxifenetilo,
2-etoxifenetilo, 3-propoxibencilo,
4-etoxifenetilo, 2-butoxibencilo,
3-pentoxifenetilo,
4-pentoxibencilo,
3,5-dimetoxifenetilo,
2,5-dimetoxibencilo,
2,6-dimetoxifenetilo,
2,4-dimetoxibencilo,
3,5-dibutoxifenetilo,
2,5-dipentoxibencilo,
2,6-dipropoxifenetilo,
2,4-dipropoxibencilo,
2,3,6-trimetoxifenetilo,
2,3,4-trimetoxibencilo,
3,4,5-trimetoxifenetilo,
2,5,6-trimetoxibencilo,
2,4,6-trimetoxifenetilo,
2,3,6-tributoxibencilo,
2,3,4-tripentoxifenetilo,
3,4,5-tributoxibencilo,
2,5,6-tripropoxifenetilo,
2,4,6-tripropoxibencilo,
1-metoxi-2-naftilmetilo,
2-metoxi-1-naftilmetilo,
3-metoxi-1-naftiletilo,
1-etoxi-2-naftilmetilo,
2-propoxi-1-naftilmetilo,
3-butoxi-1-naftiletilo,
3,8-dimetoxi-1-naftilmetilo,
2,3-dimetoxi-1-naftilmetilo,
4,8-dimetoxi-1-naftiletilo,
5,6-dimetoxi-1-naftilmetilo,
3,8-dietoxi-1-naftilmetilo,
2,3-dipropoxi-1-naftiletilo,
4,8-dipentoxi-1-naftilmetilo,
5,6-dibutoxi-1-naftilmetilo,
2,3,6-trimetoxi-1-naftiletilo,
2,3,4-trimetoxi-1-naftilmetilo,
3,4,5-trimetoxi-1-naftilmetilo,
4,5,6-trimetoxi-1-naftiletilo,
2,4,8-trimetoxi-1-naftilmetilo,
bis(2-metoxifenil)metilo,
(3-metoxifenil)(fenil)metilo,
bis(4-metoxifenil)metilo,
(4-metoxifenil)(fenil)metilo,
bis(2-etoxifenil)metilo,
bis(3-etoxifenil)metilo,
bis(4-etoxifenil)metilo,
(2-propoxifenil)(fenil)metilo,
(3-propoxifenil)(fenil)metilo,
bis(4-propoxifenil)metilo,
bis(3,5-dimetoxifenil)metilo,
bis(2,5-dimetoxifenil)metilo,
bis(2,6-dimetoxifenil)metilo,
(2,4-dimetoxifenil)(fenil)metilo,
bis(3,5-dipropoxifenil)metilo,
(2,5-dipropoxifenil)(fenil)metilo,
(2,6-dietoxifenil)(fenil)metilo,
bis(2,4-dietoxifenil)metilo y
bis(2,3,6-trimetoxifenil)metilo;
grupos aralquilo sustituidos con grupos amino como
2-aminofenetilo, 3-aminobencilo,
4-aminofenetilo, 3,5-diaminobencilo,
2,5-diaminofenetilo,
2,6-diaminobencilo,
2,4-diaminofenetilo,
2,3,6-triaminobencilo,
2,3,4-triaminofenetilo,
3,4,5-triaminobencilo,
2,5,6-triaminofenetilo,
2,4,6-triaminobencilo,
1-amino-2-naftilmetilo,
2-amino-1-naftiletilo,
3-amino-1-naftilmetilo,
3,8-diamino-1-naftilmetilo,
2,3-diamino-1-naftiletilo,
4,8-diamino-1-naftilmetilo,
5,6-diamino-1-naftilmetilo,
2,3,6-triamino-1-naftiletilo,
2,3,4-triamino-1-naftilmetilo,
3,4,5-triamino-1-naftilmetilo,
4,5,6-triamino-1-naftiletilo,
2,4,8-triamino-1-naftilmetilo,
bis(2-aminofenil)metilo,
(3-aminofenil)(fenil)metilo,
bis(4-aminofenil)metilo,
(4-aminofenil)(fenil)metilo,
bis(3,5-diaminofenil)metilo,
bis(2,5-diaminofenil)metilo,
bis(2,6-diaminofenil)metilo,
(2,4-diaminofenil)(fenil)metilo y
bis(2,3,6-triaminofenil)metilo; grupos
aralquilo sustituidos con grupos nitro como
2-nitrofenetilo, 3-nitrobencilo,
4-nitrobencilo, 4-nitrofenetilo,
3,5-dinitrobencilo,
2,5-dinitrofenetilo,
2,6-dinitrobencilo,
2,4-dinitrofenetilo,
2,3,6-trinitrobencilo,
2,3,4-trinitrofenetilo,
3,4,5-trinitrobencilo,
2,5,6-trinitrofenetilo,
2,4,6-trinitrobencilo,
1-nitro-2-naftilmetilo,
2-nitro-1-naftiletilo,
3-nitro-1-naftilmetilo,
3,8-dinitro-1-naftilmetilo,
2,3-dinitro-1-naftiletilo,
4,8-dinitro-1-naftilmetilo,
5,6-dinitro-1-naftilmetilo,
2,3,6-trinitro-1-naftiletilo,
2,3,4-trinitro-1-naftilmetilo,
3,4,5-trinitro-1-naftilmetilo,
4,5,6-trinitro-1-naftiletilo,
2,4,8-trinitro-1-naftilmetilo,
bis(2-nitrofenil)metilo,
(3-nitrofenil)(fenil)metilo,
bis(4-nitrofenil)metilo,
(4-nitrofenil)(fenil)metilo,
bis(3,5-dinitrofenil)metilo,
bis(2,5-dinitrofenil)metilo,
bis(2,6-dinitrofenil)metilo,
(2,4-dinitrofenil)(fenil)metilo y
bis(2,3,6-trinitrofenil)metilo; y
grupos aralquilo sustituido con grupos ciano como
2-cianofenetilo, 3-cianobencilo,
4-cianobencilo,
(4-cianobencil)(difenil)metilo,
4-cianofenetilo,
3,5-dicianobencilo,
2,5-dicianofenetilo,
2,6-dicianobencilo,
2,4-dicianofenetilo,
2,3,6-tricianobencilo,
2,3,4-tricianofenetilo,
3,4,5-tricianobencilo,
2,5,6-tricianofenetilo,
2,4,6-tricianobencilo,
1-ciano-2-naftilmetilo,
3-ciano-1-naftilmetilo,
3,8-diciano-1-naftilmetilo,
2,3-diciano-1-naftiletilo,
4,8-diciano-1-naftilmetilo,
5,6-diciano-1-naftilmetilo,
2,3,6-triciano-1-naftiletilo,
2,3,4-triciano-1-naftilmetilo,
3,4,5-triciano-1-naftilmetilo,
4,5,6-triciano-1-naftiletilo,
2,4,8-triciano-1-naftilmetilo,
bis(2-cianofenil)metilo,
(3-cianofenil)(fenil)metilo,
bis(4-cianofenil)metilo,
(4-cianofenil)(fenil)metilo,
bis(3,5-dicianofenil)metilo,
bis(2,5-dicianofenil)metilo,
bis(2,6-dicianofenil)metilo,
(2,4-diciano-fenil)(fenil)metilo
y bis(2,3,6-tricianofenil)metilo.
De los anteriores, se prefieren los grupos
aralquilo no sustituidos y los grupos aralquilo sustituidos con uno
o más sustituyentes seleccionado de entre el grupo consistente en
átomos halógenos, grupos alquilo menores y grupos alcoxilo menores,
se prefieren especialmente los grupos aralquilo no sustituidos y los
grupos aralquilo sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados de entre el grupo consistente en átomos halógenos y
grupos alquilo menores, y los más preferidos son los grupos
aralquilo no sustituidos.
Donde R^{a}, R^{b} o el sustituyente
\gamma representan un grupo alquilsulfonilo menor, éste es un
grupo en el cual un grupo alquilo menor definido y ejemplificado
anteriormente, está unido a un grupo sulfonilo (-SO_{2}-). El
grupo alquilsulfonilo menor es preferiblemente un grupo
alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, más preferiblemente un grupo metilsulfonilo,
etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo o
butilsulfonilo, y más preferiblemente un grupo metilsulfonilo,
etilsulfonilo o propilsulfonilo.
Donde R^{a} y R^{b} juntamente con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo
heterociclilo, dicho grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo
de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre el
grupo consistente en átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos
de nitrógeno. Algunos ejemplos de tales grupos heterociclilo
incluyen 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-pirrolinilo,
1-imidazolidinilo, 1-imidazolinilo,
1-pirazolidinilo, 1-pirazolinilo,
3-oxazolidinilo, 3-tiazolidinilo,
1-piperidilo,
tetrahidropiridin-1-ilo,
dihidropiridin-1-ilo,
1-piperazinilo, 4-morfolinilo,
4-tiomorfolinilo, 1-homopiperidilo,
8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
8-azabiciclo[3.2.1]octen-8-ilo,
9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo
y
9-azabiciclo[3.3.1]nonen-9-ilo.
De los anteriores, el grupo heterociclilo
definido y ejemplificado anteriormente puede estar fusionado con un
grupo arilo o un grupo heteroarilo. Algunos ejemplos de tales grupos
heterociclilo fusionados incluyen
tetrahidroquinolin-1-ilo y
tetrahidroisoquinolin-2-ilo.
Los átomos halógenos en la definición de Grupo
de sustituyentes \alpha incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y
yodo, de los que se prefieren los átomos de flúor y de cloro.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \alpha es un grupo alcoxilo menor, éste es un
grupo en el cual un átomo de oxígeno está unido a un grupo alquilo
menor tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente. Los
grupos alcoxilo son preferiblemente grupos alcoxilo de cadenal
lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, más
preferiblemente grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi,
y se prefiere particularmente los grupos metoxi, etoxi o
propoxi.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \alpha es un grupo halógeno alcoxilo menor, éste
es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo
alcoxilo menor tal como se ha definido anteriormente están
sustituidos con un/unos átomo(s) de halógeno tal como se ha
ejemplificado anteriormente. El grupo halógeno alcoxilo menor
preferiblemente tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y más
preferiblemente un grupo difluorometoxi, trifluorometoxi o
2,2,2-trifluoroetoxi. El más preferido es el grupo
difluorometoxi.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \alpha es un grupo alquiltio menor, éste es un
grupo en el cual un átomo de azufre está unido a un grupo alquilo
menor tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente. Los
grupos alquiltio menores son preferiblemente grupos alquiltio de
cadenal lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono,
más preferiblemente un grupo metiltio, etiltio, propiltio,
isopropiltio o butiltio, y se prefiere particularmente un grupo
metiltio, etiltio o propiltio.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \alpha es un grupo halógeno alquiltio menor,
éste es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno del grupo
alquiltio menor tal como se ha definido anteriormente están
sustituidos con un/unos átomos de halógeno tal como se ha
ejemplificado anteriormente. Los grupos halógeno alquiltio menores
preferiblemente tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y son más
preferiblemente un grupo difluorometiltio, trifluorometiltio o
2,2,2-trifluoroetiltio.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \gamma representa un grupo alcoxiimino menor,
éste es un grupo donde el átomo de hidrógeno de un grupo
hidroxiimino se cambia por un grupo alquilo menor tal como se ha
definido y ejemplificado anteriormente. Es preferiblemente un grupo
alcoxiimino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y más
preferiblemente un grupo metoxiimino, etoxiimino o propoxiimino.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \gamma representa un grupo alquileno menor, es
un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6
átomos de carbono, algunos ejemplos de los cuales incluyen los
grupos etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno,
1-metiltrimetileno,
2-metiltrimetileno,
1,1-dimetiletileno, pentametileno,
1,1-dimetiltrimetileno,
2,2-dimetiltrimetileno,
1,2-dimetiltrimetileno y hexametileno. Es
preferiblemente un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que
tiene de 2 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente es un grupo
etileno, trimetileno, propileno o tetrametileno. Se apreciará que
el grupo alquileno menor junto con el átomo del grupo cíclico B al
cual está unido forman un grupo espiro.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \gamma representa un grupo alquilendioxi menor,
éste es un grupo donde el motivo alquileno, que es un grupo
alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 to 6 átomos
de carbono, como un grupo metileno, etileno, trimetileno, propileno,
tetrametileno, 1-metiltrimetileno,
2-metiltrimetileno,
1,1-dimetiletileno, pentametileno,
1,1-dimetiltrimetileno,
2,2-dimetiltrimetileno,
1,2-dimetiltrimetileno y hexametileno.
Preferiblemente, el grupo alquilendioxi es un grupo alquilendioxi
de cadenal lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
y más preferiblemente es un grupo metilendioxi, etilendioxi,
trimetilendioxi, propilendioxi o tetrametilendioxi. Se apreciará
que el grupo alquilendioxi junto con el átomo del grupo cíclico B
al cual está unido forman un grupo espiro.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \gamma representa un grupo alquilsulfinilo
menor, éste es un grupo en el cual un grupo alquilo menor, definido
y ejemplificado anteriormente, está unido a un grupo sulfinilo
(-SO-). El grupo alquilsulfinilo menor es preferiblemente un grupo
alquilsulfinilo menor de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo metilsulfinilo,
etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo o butilsulfinilo,
y más preferiblemente un grupo metilsulfinilo, etilsulfinilo o
propilsulfinilo.
El grupo ariloxi en las definiciones de
sustituyentes \gamma, y el motivo ariloxi del grupo ariloxi que
están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre
el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta, son grupos en el cual un átomo de oxígeno está unido a un
grupo arilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente,
y algunos ejemplos incluyen grupos fenoxi, naftiloxi, fenantriloxi
y antraceniloxi. De estos, preferimos los grupos fenoxi y
naftiloxi, y más preferiblemente los grupos fenoxi.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \gamma representa un grupo alquilidenilo menor,
éste es un grupo alquilidenilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, algunos ejemplos de los cuales
incluyen los grupos metilidenilo, etilidenilo, propilidenilo,
1-metiletilidenilo, butilidenilo y
1-metilpropilidenilo. El grupo alquilidenilo menor
es preferiblemente un grupo alquilidenilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y más
preferiblemente es un grupo metilidenilo, etilidenilo o
propilidenilo.
Cuando el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \gamma representa un grupo aralquilidenilo, éste
es un grupo en el cual de 1 a 3 átomos de hidrógeno de un grupo
alquilidenilo tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente
están sustituidos con grupos arilo tal como se ha definido y
ejemplificado anteriormente. Algunos ejemplos de estos grupos
aralquilidenilo incluyen los grupos bencilidenilo, feniletilidenilo,
fenilpropilidenilo y naftilometilidenilo. El grupo aralquilidenilo
es preferiblemente un grupo alquilidenilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido
con un grupo fenilo o un grupo naftilo, y más preferiblemente es un
grupo bencilidenilo o feniletilidenilo.
Un grupo preferido de sustituyentes del Grupo de
sustituyentes \alpha es un Grupo de sustituyentes \alpha^{1}
que consiste en átomos halógenos, grupos alcoxilo menores, grupos
halógeno alcoxilo menores y grupos de
fórmula-NR^{a}R^{b} (donde uno de R^{a} y
R^{b} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo menor,
y el otro representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor o
un grupo aralquilo).
Un grupo preferido de sustituyentes del Grupo de
sustituyentes \beta es un Grupo de sustituyentes \beta^{1}
que consiste en grupos alquilo menores, grupos halógeno alquilo
menores, grupos hidroxi alquilo menores, grupos nitroalquilo
menores, grupos amino alquilo menores, grupos alquilamino alquilo
menores, grupos di(alquilo menor)amino alquilo
menores y grupos aralquilamino alquilo menores.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \beta^{1} representa un grupo halógeno alquilo
menor, éste es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de
un grupo alquilo menor tal como se ha definido y ejemplificado
anteriormente están sustituidos con un/unos átomos de halógeno tal
como se han definido y ejemplificado anteriormente. Es
preferiblemente un grupo halógeno alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono; más preferiblemente es un grupo trifluorometilo,
triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo,
fluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo,
2-cloroetilo, 2-fluoroetilo o
2,2-dibromoetilo; aún más preferiblemente es un
grupo trifluorometilo,
\hbox{triclorometilo, difluorometilo o
fluorometilo; y más preferiblemente es un grupo
trifluorometilo.}
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \beta^{1} representa un grupo hidroxi alquilo
menor, éste es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de
un grupo alquilo menor tal como se ha definido y ejemplificado
anteriormente están sustituidos con un/unos grupos hidroxi tal como
se ha definido anteriormente. Es preferiblemente un grupo
hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y más
preferiblemente es un grupo hidroximetilo,
2-hidroxietilo o
3-hidroxipropilo.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \beta^{1} representa un grupo nitroalquilo
menor, éste es un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno de
un grupo alquilo menor tal como se ha definido y ejemplificado
anteriormente están sustituidos con un grupo nitro. Es
preferiblemente un grupo nitroalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, y más preferiblemente es un grupo nitrometilo,
2-nitroetilo o 3-nitropropilo.
Donde el sustituyente en la definición de Grupo
de sustituyentes \beta^{1} representa un grupo aminoalquilo
menor, un grupo alquilamino alquilo menor, un grupo
di(alquilo menor)amino alquilo menor o un grupo
aralquilamino alquilo menor, éste es un grupo en el cual uno o más
átomos de hidrógeno de un grupo alquilo menor tal como se ha
definido y ejemplificado anteriormente están sustituidos con un
grupo de fórmula -NR^{a}R^{b} (donde uno de R^{a}
y R^{b} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo menor,
y el otro representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor
o un grupo aralquilo) en la definición de \alpha^{1}. De estos,
se prefieren los sustituyentes en el cual el motivo alquilo que
está sustituido con el grupo de fórmula -NR^{a}R^{b}
tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren en especial los
grupos aminometilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, metilaminometilo,
2-(metilamino)etilo, 3-(metilamino)propilo,
etilaminometilo, 2-(etilamino)etilo,
3-(etilamino)propilo, dimetilaminometilo,
2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo,
dietilaminometilo, 2-(dietilamino)etilo,
3-(dietilamino)propilo, bencilaminometilo,
2-(bencilamino)etilo y 3-(bencilamino)propilo.
Un grupo preferido de sustituyentes de Grupo de
sustituyentes \gamma es un Grupo de sustituyentes \gamma^{1}
que consiste en grupos oxo, grupos hidroxiimino, grupos alcoxiimino
menores, grupos alquileno menores, grupos alquilendioxi menores,
grupos alquilsulfinilo menores, grupos alquilsulfonilo menores,
grupos arilo y grupos arilo que están sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los "ésteres y otros derivados" son
compuestos en los cuales un grupo funcional (por ejemplo, un grupo
hidroxilo, un grupo amino, un grupo imino o un grupo sulfonamida)
de dicho compuesto de la presente invención se modifica mediante la
adición de un grupo protector utilizando las técnicas convencionales
bien conocidas en el campo de la técnica.
En los casos en los cuales el compuesto de la
presente invención incluye, por ejemplo, un grupo hidroxilo, tales
"ésteres y otros derivados" se pueden obtener protegiendo dicho
grupo hidroxilo con un grupo protector general o un grupo protector
que puede ser eliminado mediante un proceso metabólico (por ejemplo
hidrólisis) in vivo.
El grupo protector general al que se ha hecho
referencia anteriormente es un grupo protector que se puede
eliminar mediante un proceso químico como hidrogenólisis,
hidrólisis, electrólisis o fotólisis. Algunos ejemplos preferidos
de tales grupos protectores generales incluyen los siguientes:
(i) grupos acilo alifáticos (preferiblemente
grupos acilo alifáticos menores que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono), algunos ejemplos de los cuales incluyen
grupos alcanoílo como grupos formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo,
isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo,
3-metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo,
3-etiloctanoílo,
3,7-dimetiloctanoílo, undecanoílo, dodecanoílo,
tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo,
1-metilpentadecanoílo,
14-metilpentadecanoílo,
13,13-dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo,
15-metilhexadecanoílo, octadecanoílo,
1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, eicosanoílo y
heneicosanoílo,
grupos alquilcarbonilo halogenados, como los
grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y
trifluoroacetilo,
grupos alcoxialquilcarbonilo menores, como el
grupo metoxiacetilo, y
grupos alquilcarbonilo insaturados, como los
grupos acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo,
isocrotonoílo y
(E)-2-metil-2-butenoílo;
(ii) grupos acilo aromáticos, algunos ejemplos
de los cuales incluyen
grupos arilcarbonilo, como los grupos benzoílo,
\alpha-naftoílo y
\beta-naftoílo,
grupos arilcarbonilo halogenados, como los
grupos 2-bromobenzoílo,
4-clorobenzoílo y
2,4,6-trifluorobenzoílo,
grupos arilcarbonilo alquilados menores, como
los grupos 2,4,6-trimetilbenzoílo y
4-toluoílo,
grupos arilcarbonilo alcoxilados menores, como
el grupo 4-anisoílo,
grupos arilcarbonilo nitrados, como los grupos
4-nitrobenzoílo y
2-nitrobenzoílo,
grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados menores,
como los grupos 2-(metoxicarbonil)benzoílo, y
grupos arilcarbonilo arilados, como el grupo
4-fenilbenzoílo;
(iii) grupos alcoxicarbonilo, algunos ejemplos
de los cuales incluyen
grupos alcoxicarbonilo menores, como los grupos
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo
y isobutoxicarbonilo, y
grupos alcoxicarbonilo menores que están
sustituidos con átomos halógenos o grupos tri(alquilo
menor)sililo, como los grupos
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y
2-trimetilsililetoxicarbonilo
(iv) grupos tetrahidropiranilo o
tetrahidrotiopiranilo, como los grupos
tetrahidropiran-2-ilo,
3-bromotetrahidropiran-2-ilo,
4-metoxitetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-2-ilo y
4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo;
(v) grupos tetrahidrofuranilo o
tetrahidrotiofuranilo, como los grupos
tetrahidrofuran-2-ilo y
tetrahidrotiofuran-2-ilo;
(vi) grupos sililo, algunos ejemplos de los
cuales incluyen
grupos tri(alquilo menor)sililo,
como los grupos trimetilsililo, trietilsililo,
isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo,
metildiisopropilsililo,
metil-di-t-butilsililo
y triisopropilsililo, y
grupos tri(alquilo menor)sililo
que están sustituidos con uno o dos grupos arilo como los grupos
difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y
fenildiisopropilsililo;
(vii) grupos alcoximetilo, algunos ejemplos de
los cuales incluyen
\global\parskip0.900000\baselineskip
grupos alcoximetilo menores, como los grupos
metoximetilo,
1,1-dimetil-1-metoximetilo,
etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y
t-butoximetilo,
grupos alcoximetilo menores alcoxilados, como el
grupo 2-metoxietoximetilo, y
grupos alcoximetilo menores halogenados, como
2,2,2-tricloroetoximetilo y
bis(2-cloroetoxi) metilo;
(viii) grupos etilo sustituidos, algunos
ejemplos de los cuales incluyen
grupos etilo alcoxilados menores, como los
grupos 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi) etilo, y
grupos etilo halogenados, como el grupo
2,2,2-tricloroetilo;
(ix) grupos aralquilo, algunos ejemplos de los
cuales incluyen
grupos alquilo menores que están sustituidos con
de 1 a 3 grupos arilo, algunos ejemplos de los cuales incluyen los
grupos bencilo, \alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
\alpha-naftildifenilmetilo y
9-antrilmetilo, y
grupos alquilo menores que están sustituidos con
de 1 a 3 grupos arilo en el cual dicho motivo arilo está sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionado de entre el grupo
consistente en alquilos menores, alcoxilos menores, nitro,
halógenos y ciano, algunos ejemplos de los cuales incluyen los
grupos 4-metilbencilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
3,4,5-trimetilbencilo,
4-metoxibencilo,
4-metoxifenidifenilmetilo,
2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo,
4-clorobencilo, 4-bromobencilo y
4-cianobencilo;
(x) grupos alqueniloxicarbonilo, algunos
ejemplos de los cuales incluyen los grupos viniloxicarbonilo y
aliloxicarbonilo; y
(xi) grupos aralquiloxicarbonilo en los cuales
el motivo arilo puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre grupos alcoxilo menor y grupos nitro, algunos
ejemplos de los cuales incluyen los grupos benciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitro-benciloxicarbonilo.
El grupo protector que puede ser eliminado por
un proceso metabólico (por ejemplo hidrólisis) in vivo es un
grupo tal que al ser administrado al cuerpo de un mamífero vivo
puede ser eliminado mediante un proceso metabólico (por ejemplo
hidrólisis) para dar el compuesto desprotegido o una de sus sales.
Puede determinarse con facilidad si un éster u otro derivado de un
compuesto tiene tal grupo protector. El compuesto bajo
investigación se administra vía intravenosa a un animal de prueba,
como una rata o un ratón, y a continuación se estudian los fluídos
del animal. Si se puede detectar el compuesto desprotegido o una de
sus sales aceptables para su uso farmacológico en los fluídos
corporales, el compuesto bajo estudio se considera que es un éster
(u otro derivado) aceptable para su uso farmacológico.
Algunos ejemplos preferidos de tales grupos
protectores que pueden ser eliminados por un proceso metabólico
(por ejemplo hidrólisis) in vivo incluyen los siguientes:
(i) grupos 1-(aciloxi)alquilo menores,
algunos ejemplos de los cuales incluyen
grupos 1-(aciloxi alifático menor)alquilo
menores, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos
formiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo,
butiriloximetilo, pivaloíloximetilo, valeriloximetilo,
isovaleriloximetilo, hexanoíloximetilo,
1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo,
1-propioniloxietilo,
1-butiriloxietilo,
1-pivaloíloxietilo,
1-valeriloxietilo,
1-isovaleriloxietilo,
1-hexanoíloxietilo,
1-formiloxipropilo,
1-acetoxipropilo,
1-propioniloxipropilo,
1-butiriloxipropilo,
1-pivaloíloxipropilo,
1-valeriloxipropilo,
1-isovaleriloxipropilo,
1-hexanoíloxipropilo,
1-acetoxibutilo,
1-propioniloxibutilo,
1-butiriloxibutilo,
1-pivaloíloxibutilo,
1-acetoxipentilo,
1-propioniloxipentilo,
1-butiriloxipentilo,
1-pivaloíloxipentilo y
1-pivaloíloxihexilo,
grupos 1-(cicloalquilcarboniloxi)alquilo
menores, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos
ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo,
1-ciclopentilcarboniloxietilo,
1-ciclohexilcarboniloxietilo,
1-ciclopentilcarboniloxipropilo,
1-ciclohexilcarboniloxipropilo,
1-ciclopentilcarboniloxibutilo y
1-ciclohexilcarboniloxibutilo, y
grupos 1-(aciloxi aromático)alquilo
menores, algunos ejemplos de los cuales incluyen los grupos
benzoíloximetilo;
(ii) grupos carboniloxialquilo, algunos ejemplos
de los cuales incluyen
grupos (alcoxicarboniloxi
menores)alquilo, algunos ejemplos de los cuales incluyen los
grupos metoxicarbonilo-
ximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo,
isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo,
ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboni-
loxi)etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(t-butoxicarbo-
niloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopen-
tiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxi-
carboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-
(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxi-
carboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(buto-
xicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo, y
ximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo,
isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo,
ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboni-
loxi)etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(t-butoxicarbo-
niloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopen-
tiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxi-
carboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-
(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxi-
carboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(buto-
xicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo, y
grupos oxodioxolenilmetilo, algunos ejemplos de
los cuales incluyen los grupos
(5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
[5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo,
[5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo,
[5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo,
[5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo,
(2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo,
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
(5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
(5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
(5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil
y
(5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo;
(iii) grupos ftalidilo, algunos ejemplos de los
cuales incluyen los grupos ftalidilo, dimetilftalidilo y
dimetoxiftalidilo;
(iv) grupos acilo alifáticos menores tal como se
ha definido y ejemplificado anteriormente;
(v) grupos acilo aromáticos tal como se han
definido y ejemplificado anteriormente;
(vi) sales semi-éster del ácido succínico;
(vii) sales de ésteres de fosfato;
(viii) residuos formadores de éster de un
aminoácido;
(ix) grupos carbamoílo;
(x) grupos carbamoílo que están sustituidos con
uno o dos grupos alquilo menores; y
(xi) grupos
1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo, algunos ejemplos de los cuales
incluyen el grupo pivaloíloximetiloxicarbonilo.
De los grupos protectores anteriores, se
prefieren los grupos carboniloxialquilo.
Cuando el compuesto de fórmula (I) de la
presente invención posee un grupo amino, un grupo imino y/o un
grupo sulfonamida, el compuesto puede convertirse en un derivado
modificando dichos grupos funcionales.
Algunos ejemplos de tales derivados incluyen un
derivado amida en el cual un grupo acilo alifático tal como se ha
definido y ejemplificado anteriormente o un grupo acilo aromático
tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente está unido a
un átomo de nitrógeno de un grupo amino, un grupo imino y/o un grupo
sulfonamida presentes en dicho compuesto de fórmula (I).
Donde el compuesto de fórmula (I) de la presente
invención o uno de sus ésteres u otro derivado aceptable para su
uso farmacológico tiene un grupo básico, como un grupo amino, el
compuesto puede convertirse en una sal haciéndolo reaccionar con un
ácido, y en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) de la
presente invención o uno de sus ésteres u otro derivado aceptable
para su uso farmacológico tenga un grupo ácido, como un grupo
sulfonamida, el compuesto puede convertirse en una sal haciéndolo
reaccionar con una base.
Algunos ejemplos preferidos de las sales
formadas con un grupo básico incluyen sales ácidas inorgánicas como
sales de ácidos hidrohalogenados (por ejemplo, hidrocloruros,
hidrobromuros e hidroyoduros), nitratos, percloratos, sulfatos y
fosfatos; sales de ácidos orgánicos como alcanosulfonatos menores
(por ejemplo metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos y
etanosulfonatos), arilsulfonatos (por ejemplo bencenosulfonato o
p-toluenosulfonato), acetatos, malatos, fumaratos,
succinatos, citratos, ascorbatos, tartratos, oxalatos y maleatos; y
sales de aminoácidos como sales de glicina, sales de lisina, sales
de arginina, sales de ornitina, glutamatos y aspartatos.
Algunos ejemplos preferidos de las sales
formadas con grupos ácidos incluyen sales metálicas, como sales de
metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio, sales de potasio y
sales de litio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo
sales de calcio y sales de magnesio), sales de aluminio y sales de
hierro; sales de aminas, como sales de aminas inorgánicas (por
ejemplo sales de amonio) y sales de aminas orgánicas (por ejemplo
sales de t-octilamina, sales de dibencilamina,
sales de morfolina, sales de glucosamina, sales de ésteres
fenilglicinealquilo, sales de etilendiamina, sales de
N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de
dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina,
sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de
cloroprocaína, sales de procaína, sales de dietanolamina, sales de
N-bencilfenetilamina, sales de piperazina, sales de
tetrametilamonio y sales de
tris(hidroximetil)aminometano; y sales de aminoácidos
como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de
ornitina, glutamatos y
aspartatos.
aspartatos.
El compuesto de fórmula (I) de la presente
invención o una de sus sales aceptables para su uso farmacológico o
uno de sus ésteres u otro derivado aceptable para su uso
farmacológico pueden a veces absorber agua al ser expuestos a la
atmósfera o cuando se recristalizan para formar un hidrato y tales
hidratos también están incluidos dentro del alcance de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención pueden existir a veces en forma de isómeros geométricos
(isómeros cis y trans o isómeros Z- y E) y, cuando
dichos compuestos contienen uno o más centros asimétricos, isómeros
ópticos. Para los compuestos de la presente invención, cada uno de
dichos isómeros se muestra mediante una única fórmula, es decir la
fórmula (I). De esta forma, la presente invención incluye tanto los
isómeros individuales como sus mezclas en cualquier proporción.
Algunos ejemplos específicos de compuestos de
fórmula (I) de la presente invención incluyen los siguientes
compuestos en las Tablas 1 a 13 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.850000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las tablas anteriores, se utilizan las
siguientes abreviaturas:
Alil representa alilo,
Bn representa bencilo,
Bu representa butilo,
Et representa etilo,
Me representa metilo,
Ph representa fenilo,
Phet representa fenetilo,
Pr representa propilo,
Pym representa pirimidinilo
Pyr representa piridilo,
-CH_{2} representa metilidenilo,
-CHMe representa etilidenilo,
-CHEt representa propilidenilo,
-C(Me)_{2} representa
isopropilidenilo,
-CHPr representa butilidenilo, y
-CHPh representa bencilidenilo.
Cuando la columna R^{5} de la tabla 1, tabla
2, tabla 5, tabla 6, tabla 7, tabla 8, tabla 11 y tabla 12
representa sólo "-", ello significa que R^{5} es un átomo de
hidrógeno.
Además, "anillo 1" a "anillo 37" en la
columna A de la tabla 11, tabla 12 y tabla 13 indica el siguiente
anillo.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En las Tablas 1 a 13 anteriores, algunos
ejemplos de compuestos preferidos incluyen los compuestos con los
nos. de compuesto:
1-1, 1-6 a
1-8, 1-11, 1-15 a
1-24, 1-27, 1-38,
1-41 a 1-43, 1-45 a
1-47, 1-154, 1-159 a
1-161, 1-164, 1-168
a 1-177, 1-180,
1-191, 1-194 a
1-196, 1-198 a
1-200, 1-307, 1-312
a 1-314, 1-317,
1-321 a 1-330,
1-333, 1-344, 1-347
a 1-349, 1-351 a
1-353, 1-358, 1-363,
1-368, 1-372 a
1-374, 1-376, 1-378
a 1-380, 1-384,
1-395, 1-398 a
1-400, 1-402, 1-409,
1-414, 1-419, 1-423
a 1-425, 1-427,
1-429 a 1-431,
1-435, 1-446, 1-449
a 1-451, 1-453,
1-460, 1-465 a
1-467, 1-470, 1-474
a 1-483, 1-486,
1-497, 1-500 a
1-502, 1-504 a
1-506, 1-613, 1-618
a 1-620, 1-623,
1-627 a 1-636,
1-639, 1-650, 1-653
a 1-655, 1-657 a
1-659, 1-766, 1-771
a 1-773, 1-776,
1-780 a 1-789,
1-792, 1-803, 1-806
a 1-808, 1-810 a
1-812, 1-919, 1-924
a 1-926, 1-929,
1-933 a 1-942,
1-945, 1-956, 1-959
a 1-961, 1-963 a
1-965, 1-970, 1-975,
1-980, 1-984, 1-985,
1-990 a 1-992,
1-996, 1-1010 a
1-1012, 1-1014,
1-1021, 1-1026,
1-1031, 1-1035,
1-1036, 1-1041 a
1-1043, 1-1047,
1-1072, 1-1082,
1-1092, 1-1102,
1-1112, 1-1122,
1-1132, 1-1142,
1-1152, 1-1162,
1-1172, 1-1182,
1-1192, 1-1202,
1-1212, 1-1222,
1-1232, 1-1242,
1-1252 a 1-1268,
1-1275 a 1-1280,
1-1283 a 1-1290,
1-1292, 1-1293,
1-1321 a 1-1325,
1-1328 a 1-1337,
1-1340 a 1-1351,
1-1452 a 1-1456,
1-1459 a 1-1468,
1-1475 a 1-1480,
1-1483 a 1-1490,
1-1492, 1-1493,
1-1521 a 1-1525,
1-1528 a 1-1537,
1-1540 a 1-1551,
1-1652 a 1-1666,
2-1, 2-6 a
2-8, 2-11, 2-15 a
2-24, 2-27, 2-38,
2-41 a 2-43, 2-45 a
2-47, 2-52, 2-57,
2-62, 2-66 a 2-68,
2-72 a 2-74, 2-78,
2-89, 2-92 a 2-94,
2-96, 2-103, 2-108,
2-113, 2-117 a
2-119, 2-121, 2-123
a 2-125, 2-129,
2-140, 2-143 a
2-145, 2-147, 2-154,
2-164, 2-174, 2-184,
2-194, 2-204, 2-214,
2-224, 2-234, 2-244
a 2-248, 2-251 a
2-260, 2-267 a
2-272, 2-275 a
2-282, 2-284, 2-285,
2-313 a 2-317, 2-320
a 2-329, 2-332 a
2-343, 2-444 a
2-450,
3-5 a 3-7,
3-10, 3-14 a 3-23,
3-26, 3-37, 3-40 a
3-42, 3-51 a 3-53,
3-56, 3-60 a 3-69,
3-72, 3-83, 3-86 a
3-88,
4-5 a 4-7,
4-10, 4-14 a 4-23,
4-26, 4-37, 4-40 a
4-42,
5-2 a 5-4,
5-7, 5-18, 5-21 a
5-23, 5-25 a 5-27,
5-33 a 5-35, 5-38,
5-49, 5-52 a 5-58,
5-63, 5-64,
6-2 a 6-4,
6-7, 6-18, 6-21 a
6-27, 6-32,
7-1, 7-15,
7-16, 7-23, 7-27,
7-52, 7-66, 7-67,
7-74, 7-78, 7-503 a
7-516,
8-1, 8-15,
8-16, 8-23, 8-27,
8-252 a 8-258,
9-1 a 9-7,
9-12 a 9-18, 9-23,
9-24,
10-1 a 10-7,
11-13 a 11-18,
11-87 a 11-92,
11-124 a 11-129,
11-161 a 11-166,
11-198 a 11-203,
11-235 a 11-240,
11-272 a 11-277,
11-309 a 11-314,
11-346 a 11-351,
11-383 a 11-388,
11-420 a 11-425,
11-457 a 11-462,
11-494 a 11-499,
11-531 a 11-536,
11-568 a 11-573,
11-605 a 11-610,
11-642 a 11-647,
11-679 a 11-684,
11-716 a 11-721,
11-753 a 11-758,
11-790 a 11-795,
11-827 a 11-832,
11-864 a 11-869,
11-901 a 11-906,
11-938 a 11-943,
11-975 a 11-980,
11-1012 a 11-1017,
11-1049 a 11-1054,
11-1086 a 11-1091,
11-1123 a 11-1128,
11-1160 a 11-1165,
12-13 a 12-18,
12-87 a 12-92,
12-124 a 12-129,
12-161 a 12-166,
12-198 a 12-203,
12-235 a 12-240,
12-272 a 12-277,
12-309 a 12-314,
12-346 a 12-351,
12-383 a 12-388,
12-420 a 12-425,
12-457 a 12-462,
12-494 a 12-499,
12-531 a 12-536,
12-568 a 12-573,
12-605 a 12-610,
12-642 a 12-647,
12-679 a 12-684,
12-716 a 12-721,
12-753 a 12-758,
12-790 a 12-795,
12-827 a 12-832,
12-864 a 12-869,
12-901 a 12-906,
12-938 a 12-943,
12-975 a 12-980,
12-1012 a 12-1017,
12-1049 a 12-1054,
12-1086 a 12-1091,
12-1123 a 12-1128,
12-1160 a 12-1165,
13-13 a 13-18,
13-87 a 13-92,
13-124 a 13-129,
13-161 a 13-166,
13-198 a 13-203,
13-235 a 13-240,
13-272 a 13-277,
13-309 a 13-314,
13-346 a 13-351,
13-383 a 13-388,
13-420 a 13-425,
13-457 a 13-462,
13-494 a 13-499,
13-531 a 13-536,
13-568 a 13-573,
13-605 a 13-610,
13-642 a 13-647,
13-679 a 13-684,
13-716 a 13-721,
13-753 a 13-758,
13-790 a 13-795,
13-827 a 13-832,
13-864 a 13-869,
13-901 a 13-906,
13-938 a 13-943,
13-975 a 13-980,
13-1012 a 13-1017,
13-1049 a 13-1054,
13-1086 a 13-1091,
13-1123 a 13-1128 y
13-1160 a 13-1165.
Algunos ejemplos de compuestos más preferidos
incluyen los compuestos de nos. de compuesto:
1-1, 1-6 a
1-8, 1-11, 1-15,
1-16, 1-21 a 1-23,
1-27, 1-41 a 1-43,
1-45, 1-154, 1-159 a
1-161, 1-164, 1-168,
1-169, 1-174 a
1-176, 1-180, 1-194
a 1-196, 1-198,
1-307, 1-312 a
1-314, 1-317, 1-321,
1-322, 1-327 a
1-329, 1-333, 1-347
a 1-349, 1-351,
1-358, 1-409, 1-460,
1-465 a 1-467,
1-470, 1-474, 1-475,
1-480 a 1-482,
1-486, 1-500 a
1-502, 1-504, 1-613,
1-618 a 1-620,
1-623, 1-627, 1-628,
1-633 a 1-635,
1-639, 1-653 a
1-655, 1-657,
1-766, 1-771 a
1-773, 1-776, 1-780,
1-781, 1-786 a
1-788, 1-792, 1-806
a 1-808, 1-810,
1-919, 1-924 a
1-926, 1-929,
1-933, 1-934, 1-939
a 1-941, 1-945,
1-959 a 1-961,
1-963, 1-1252 a
1-1268, 1-1275 a
1-1280, 1-1321 a
1-1325, 1-1340 a
1-1351, 1-1452 a
1-1456, 1-1459 a
1-1468, 1-1475 a
1-1480, 1-1521 a
1-1525, 1-1540 a
1-1551, 1-1652 a
1-1666,
2-1, 2-6 a
2-8, 2-11, 2-15,
2-16, 2-21 a 2-23,
2-27, 2-41 a 2-43,
2-45, 2-52, 2-103,
2-154, 2-164, 2-174,
2-184, 2-194,
2-204, 2-214, 2-224,
2-234, 2-244 a
2-248, 2-251 a
2-260, 2-267 a
2-272, 2-313 a
2-317, 2-332 a
2-343, 2-444 a
2-450,
3-5 a 3-7,
3-10, 3-14, 3-15,
3-20 a 3-22, 3-26,
3-40 a 3-42, 3-51 a
3-53, 3-56, 3-60,
3-61, 3-66 a 3-68,
3-72, 3-86 a
3-88,
4-5 a 4-7,
4-10, 4-14, 4-15,
4-20 a 4-22, 4-26,
4-40 a 4-42,
5-2 a 5-4,
5-7, 5-21 a 5-23,
5-25, 5-33 a 5-35,
5-38, 5-52 a 5-54,
5-56, 5-63,
5-64,
6-2 a 6-4,
6-7, 6-21 a 6-23,
6-25, 6-32,
7-1, 7-52,
7-503 a 7-516,
8-1, 8-252 a
8-258,
9-1, 9-2,
9-6, 9-7, 9-12,
9-13, 9-17, 9-18,
9-23, 9-24,
10-1, 10-2,
10-6, 10-7,
11-13 a 11-15,
11-87, 11-88,
11-124, 11-125,
11-161, 11-162,
11-198, 11-199,
11-235, 11-236,
11-272, 11-273,
11-309, 11-310,
11-346, 11-347,
11-383, 11-384,
11-420, 11-421,
11-457, 11-458,
11-494, 11-495,
11-531, 11-532,
11-568, 11-569,
11-605, 11-606,
11-642, 11-643,
11-679, 11-680,
11-716, 11-717,
11-753, 11-754,
11-790, 11-791,
11-827, 11-828,
11-864, 11-865,
11-901, 11-902,
11-938, 11-939,
11-975, 11-976,
11-1012, 11-1013,
11-1049, 11-1050,
11-1086, 11-1087,
11-1123, 11-1124,
11-1160, 11-1161,
12-13 a 12-15,
12-87, 12-88,
12-124, 12-125,
12-161, 12-162,
12-198, 12-199,
12-235, 12-236,
12-272, 12-273,
12-309, 12-310,
12-346, 12-347,
12-383, 12-384,
12-420, 12-421,
12-457, 12-458,
12-494, 12-495,
12-531, 12-532,
12-568, 12-569,
12-605, 12-606,
12-642, 12-643,
12-679, 12-680,
12-716, 12-717,
12-753, 12-754,
12-790, 12-791,
12-827, 12-828,
12-864, 12-865,
12-901, 12-902,
12-938, 12-939,
12-975, 12-976,
12-1012, 12-1013,
12-1049, 12-1050,
12-1086, 12-1087,
12-1123, 12-1124,
12-1160, 12-1161,
\newpage
13-13 a 13-15,
13-87, 13-88,
13-124, 13-125,
13-161, 13-162,
13-198, 13-199,
13-235, 13-236,
13-272, 13-273,
13-309, 13-310,
13-346, 13-347,
13-383, 13-384,
13-420, 13-421,
13-457, 13-458,
13-494, 13-495,
13-531, 13-532,
13-568, 13-569,
13-605, 13-606,
13-642, 13-643,
13-679, 13-680,
13-716, 13-717,
13-753, 13-754,
13-790, 13-791,
13-827, 13-828,
13-864, 13-865,
13-901, 13-902,
13-938, 13-939,
13-975, 13-976,
13-1012, 13-1013,
13-1049, 13-1050,
13-1086, 13-1087,
13-1123, 13-1124,
13-1160 y 13-1161.
Entre los ejemplos aún más preferidos de
compuestos se incluyen los compuestos de nos. compuesto:
1-1, 1-6 a
1-8, 1-11, 1-154,
1-159 a 1-161,
1-164, 1-168, 1-169,
1-176, 1-180, 1-198,
1-307, 1-312 a
1-314, 1-317,
1-321, 1-322, 1-329,
1-333, 1-351, 1-460,
1-465 a 1-467,
1-470, 1-474, 1-475,
1-482, 1-486, 1-504,
1-613, 1-618 a
1-620, 1-623, 1-627,
1-628, 1-635, 1-639,
1-657, 1-766, 1-771
a 1-773, 1-776,
1-780, 1-781,
1-788, 1-792, 1-810,
1-919, 1-924 a
1-926, 1-929, 1-933,
1-934, 1-941, 1-945,
1-963, 1-1252 a
1-1256, 1-1340 a
1-1351, 1-1452 a
1-1456, 1-1540 a
1-1551, 1-1652 a
1-1666,
2-1, 2-6 a
2-8, 2-11, 2-15,
2-16, 2-23, 2-27,
2-45, 2-244 a 2-248,
2-332 a 2-343, 2-444
a 2-450,
3-5 a 3-7,
3-10, 3-14, 3-15,
3-22, 3-26, 3-51 a
3-53, 3-56, 3-60,
3-61, 3-68,
3-72,
4-5 a 4-7,
4-10, 4-14, 4-15,
4-22, 4-26,
5-2 a 5-4,
5-7, 5-25, 5-33 a
5-35, 5-38, 5-56,
5-63, 5-64,
6-2 a 6-4,
6-7, 6-25, 6-32,
7-1, 7-503 a
7-516,
8-252 a
8-258,
9-23, 9-24,
11-15,
12-15 y
13-15.
De los anteriores, los compuestos preferidos son
los siguientes:
3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-fenil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(3-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(3-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)-5-(3-trifluorometilfenil)pirazol,
5-(3,4-difluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)-3-(3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-5-(piridin-4-il)imidazol,
5-(4-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
y
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fenil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol.
En la tabla 1, tabla 3, tabla 5, tabla 7 y tabla
9, se describen compuestos en los cuales R^{4} es un átomo de
hidrógeno. Estos compuestos tienen tautómeros como los que se
muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de los compuestos que se muestran
en la tabla 1, tabla 3, tabla 5, tabla 7 y tabla 9 anteriores
pretenden englobar ambos compuestos.
Los compuestos (I) de la presente invención se
pueden preparar mediante los métodos que se describen a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
El método A es un método para la preparación de
un compuesto de fórmula general (I) en el cual R^{3} está unido a
un átomo de carbono del grupo cíclico A.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas anteriores, A, R^{1} y R^{2}
son tal como se ha definido anteriormente,
el grupo cíclico Hy representa un grupo de
fórmula general (IIa), (IIb) o (IIc) donde la línea de puntos es un
enlace sencillo, y
el grupo cíclico Hy' representa un grupo de
fórmula general (IIa), (IIb) o (IIc) donde la línea de puntos es un
enlace doble.
en el Paso 1, se prepara un compuesto cíclico
bromado (2) mediante la bromación de un compuesto cíclico (1) con
un reactivo de bromación (por ejemplo,
N-bromosuccinimida, etc.).
en el Paso 2, un compuesto (Ia) de la presente
invención se prepara mediante la litiación del compuesto cíclico
bromado (2) y haciéndolo reaccionar a continuación con una cetona
heterociclilo (3).
Cada una de las reacciones en el Paso 1 y Paso 2
se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en detalle
en Brian L. Bray y otros, J. Org. Chem., 55,
6317-6328 (1990).
De forma alternativa, el compuesto (Ia) se puede
preparar mediante la litiación directa del compuesto cíclico (1) de
forma similar al procedimiento descrito en L.Revesz y otros, Bioorg.
Med. Chem. Lett., 10, 1261-1264 (2000) y el
compuesto así obtenido se hace reaccionar con la cetona
heterociclilo (3).
en el Paso 3, un compuesto (Ib) de la presente
invención se prepara sometiendo el compuesto (Ia) de la presente
invención a una reacción de deshidratación.
La reacción de deshidratación normalmente se
puede llevar a cabo en presencia de un catalizador ácido como ácido
sulfúrico, un catalizador sólido como alúmina o un reactivo de
halogenación como cloruro de tionilo [estas reacciones se describen
en detalle, por ejemplo, en G. H. Coleman & H. F. Johnstone,
Org. Synth., I, 183 (1941), R. L. Sawyer & D. W. Andrus, Org.
Synth., III, 276 (1955) y J. S. Lomas y otros, Tetrahedron Lett.,
599 (1971)].
\newpage
De forma alternativa, la reacción de
deshidratación de este Paso se puede conseguir mediante una reacción
que utilice un trialquilsilano, como trietilsilano, tripropilsilano
o tributilsilano, y ácido trifluoroacético, por ejemplo de acuerdo
con el método descrito en Francis A. Carey & Henry S. Tremper,
J. Am. Chem. Soc., 91, 2967-2972
(1969).
(1969).
en el Paso 4, un compuesto (Ic) de la presente
invención se prepara por reducción del doble enlace del compuesto
(Ib) de la presente invención.
La reacción de reducción se puede llevar a cabo,
por ejemplo de acuerdo a un método similar al descrito en detalle
en S. M. Kerwin y otros, J. Org. Chem., 52, 1686 (1987) y T.
Hudlicky y otros, J. Org. Chem., 52, 4641 (1987).
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Método
B
El método B es un método para la preparación de
un compuesto en el cual el grupo cíclico A es un grupo pirazol o un
grupo imidazol en el cual R^{3} está unido al átomo de
nitrógeno.
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En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal como se ha definido anteriormente, y
el grupo cíclico A' representa un pirazol que
tiene un sustituyente R^{4} o un grupo imidazol que tiene un
sustituyente R^{4} tal como se ha descrito en la definición de A
y
L representa un grupo saliente.
El grupo saliente en la definición de L es un
grupo que es capaz de salir en forma de residuo nucleofílico.
Algunos ejemplos incluyen átomos halógenos como flúor, cloro, bromo
y yodo, grupos alcanosulfoniloxi menores como metanesulfoniloxi y
grupos etanosulfoniloxi, grupos halógenoalcano menor sulfoniloxi
como grupos trifluorometanosulfoniloxi y
pentafluoroetanosulfoniloxi, y grupos arilsulfoniloxi como grupos
bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y
p-nitrobencenosulfoniloxi. De estos, se prefieren
los átomos halógenos, y se prefieren en particular los átomos de
bromo.
en el Paso 5, un compuesto (Id) de la presente
invención se prepara haciendo reaccionar un compuesto (4) con un
compuesto heterociclilo (5). Esta reacción normalmente se lleva a
cabo en un disolvente en presencia o ausencia de una base.
No existe ninguna restricción en particular
sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no
tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de
disolventes apropiados que pueden utilizarse incluyen: alcoholes
como metanol, etanol, propanol e isopropanol; éteres como éter de
dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano;
disolventes polares apróticos como dimetilformamida,
dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos como acetonitrilo;
ésteres como acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos
aromáticos como benceno, tolueno y xileno; e hidrocarburos
alifáticos como pentano, hexano y heptano, de los cuales se
prefieren los alcoholes, y se prefieren en especial el metanol y el
etanol.
Algunos ejemplos de las bases que pueden
utilizarse incluyen: alcóxidos de metales alcalinos como metóxido
de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio;
hidruros de metales alcalinos como hidruro de sodio e hidruro de
litio; hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio e
hidróxidos de potasio; carbonatos de metales alcalinos como
carbonato de sodio y carbonato de potasio; y aminas como
trietilamina, tributilamina, piridina, picolina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
de los cuales se prefieren las aminas, y se prefieren especialmente
trietilamina, piridina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La temperatura de reacción es desde
-20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10
minutos a 48 horas, y normalmente es suficiente desde 30 minutos a
12 horas.
De forma alternativa, el grupo cíclico A es un
grupo pirazol o imidazol, donde su átomo de nitrógeno está
sustituido con un sustituyente (el sustituyente es un grupo tal como
se ha definido en R^{1}, R^{2} y R^{3} excepto un átomo de
hidrógeno), el sustituyente deseado se puede introducir de acuerdo
a una reacción parecida a la descrita anteriormente en el método
B.
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Método
C
El método C es otro método para la preparación
de un compuesto de fórmula general (Id) donde grupo cíclico A' es
un grupo imidazol.
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En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal como se ha definido anteriormente.
en el Paso 6, se prepara un compuesto imina (8)
mediante una reacción de condensación por deshidratación de un
compuesto amino (6) y un compuesto aldehído (7).
En el Paso 7, se prepara un compuesto (Ie) de la
presente invención haciendo reaccionar el compuesto imina (8) con
un compuesto isocianuro (9).
Cada una de las reacciones en el Paso 6 y Paso 7
se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en detalle
en WO 97/23479, WO 97/25046, WO 97/25047, WO 97/25048, WO 95/02591 y
J. L. Adams y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8,
3111-3116 (1998).
En el compuesto (I) de la presente invención, un
compuesto (If) en el cual R^{2} es un grupo heteroarilo que
contiene al menos un átomo de nitrógeno y está sustituido con un
grupo de fórmula -NR^{a}R^{b} se pueden preparar
mediante el método D que se muestra a continuación.
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Método
D
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En las fórmulas anteriores, A, R^{1}, R^{3},
R^{a} y R^{b} son tal como se ha definido anteriormente,
L' representa un grupo saliente,
el grupo -R^{2'}-L'
es un grupo que consiste en un grupo heteroarilo, donde dicho grupo
heteroarilo tiene al menos un átomo de nitrógeno, y un grupo
saliente (grupo L') (por ejemplo,
2-metanesulfonilpirimidin-4-ilo,
2-metanesulfonilpiridin-4-ilo,
etc.) y
dicho grupo heteroarilo que tiene al menos un
átomo de nitrógeno es el mismo grupo definido en R^{2} como un
grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno.
El grupo saliente tal como se ha definido por L'
es un grupo similar a los grupos salientes definidos y
ejemplificados anteriormente en la definición de L; un grupo
alquilsulfonilo menor como un grupo metanesulfonilo, etanosulfonilo,
propanesulfonilo o butanesulfonilo; o un grupo arilsulfonilo como
un grupo bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y
p-nitrobencenosulfonilo. De estos, se prefiere un
grupo alquilsulfonilo menor, y el más preferido es un grupo
metanosulfonilo.
En el Paso 8, el compuesto (If) de la presente
invención se prepara haciendo reaccionar un compuesto (10) con un
compuesto amina (11) para reemplazar el grupo saliente con un grupo
de fórmula -NR^{a}R^{b}. Este Paso se lleva a cabo
utilizando un procedimiento similar al utilizado en el Paso 5
anterior.
Los compuestos que pueden utilizarse como
materiales iniciales en el Método A al método D anteriores, es
decir, los compuestos (1), (3), (4), (5), (6), (7), (9) y (11), son
compuestos conocidos o bien son compuestos que se pueden obtener
fácilmente mediante el tratamiento de compuestos conocidos de
acuerdo a métodos conocidos. El compuesto (10) se puede sintetizar
fácilmente a partir de compuestos conocidos mediante reacciones
similares a las descritas en el Método A hasta el Método D
anteriores.
Por ejemplo, en relación a un compuesto (1):
un compuesto en el cual A es un anillo de
benceno que tiene tres sustituyentes R^{4} se puede sintetizar de
acuerdo con el método descrito en D. J. P. Pinto y otros, Bioorg.
Med. Chem. Lett., 6, 2907-2912 (1996), D. J. P.
Pinto y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 919-924
(1999), M. B. Norton y otros, J. Med. Chem., 39,
1846-1856 (1996),
WO 96/10012, WO 96/26921, WO 96/16934 y
similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de
piridina que tiene dos sustituyentes R^{4} se puede sintetizar de
acuerdo con el método descrito en R. W. Friesen y otros, Bioorg.
Med. Chem. Lett., 8, 2777-2782 (1998) y
similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de
piridazina que tiene un sustituyente R^{4} o un anillo de
pirimidina que tiene un sustituyente R^{4} se puede sintetizar de
acuerdo con el método descrito en WO 00/31065 y similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de furano
que tiene un sustituyente R^{4} se puede sintetizar de acuerdo
con el método descrito en USP 6048880 y similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de
tiofeno que tiene un sustituyente R^{4} se puede sintetizar de
acuerdo con el método descrito en WO 94/26731, Y. Leblanc y otros,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 2123-2128 (1995), S.
R. Bertenshaw y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 5,
2919-2922 (1995), D. J. P. Pinto y otros, Bioorg.
Med. Chem. Lett., 6, 2907-2912 (1996), WO 95/00501 y
similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de
pirazol que tiene un sustituyente R^{4} se puede sintetizar de
acuerdo con el método descrito en WO 00/31063, WO 99/58523, WO
00/39116, WO 95/31451 y similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de
imidazol que tiene un sustituyente R^{4} se puede sintetizar de
acuerdo con el método descrito en I. K. Khanna y otros, J. Med.
Chem., 40, 1634-1647 (1997), WO 93/14081, WO
97/23479, WO 97/25046, WO 97/25047, WO 97/25048, WO 95/02591, J. L.
Adams y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8,
3111-3116 (1998), y similares,
un compuesto en el cual A es un anillo de
isoxazol se puede sintetizar de acuerdo con el método descrito en
la Solicitud de Patente Japonesa de Número de Publicación
2000-86657 y similares,
y
un compuesto en el cual A es un anillo de
isotiazol se puede sintetizar de acuerdo con el método descrito en
WO 95/00501 y similares.
De forma alternativa, el compuesto (3) se puede
preparar de acuerdo a los Métodos E a I que se describen a
continuación y el compuesto (5) se puede preparar de acuerdo al
método L que se describen a continuación.
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Método
E
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En las fórmulas anteriores, B, L, R^{5} y m
son tal como se ha definido anteriormente, y
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos el uno
del otro, y cada uno representa un grupo alquilo menor tal como se
ha definido anteriormente o un grupo aralquilo tal como se ha
definido anteriormente.
En el Paso 9, se prepara un compuesto diéster
amina cíclico (14) mediante la condensación de un compuesto éster
de aminoácido cíclico (12) con un compuesto éster de ácido
carboxílico (13) que tiene un grupo saliente (L).
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un
disolvente en presencia o ausencia de una base.
No existe ninguna restricción en particular
sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no
tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de
disolventes apropiados que pueden utilizarse incluyen: alcoholes
como metanol, etanol, propanol e isopropanol; éteres como éter de
dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano;
disolventes polares apróticos como dimetilformamida,
dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos como acetonitrilo;
ésteres como acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos
aromáticos como benceno, tolueno y xileno; e hidrocarburos
alifáticos como pentano, hexano y heptano.
Algunos ejemplos de la base que puede utilizarse
incluyen: alcóxidos de metales alcalinos como metóxido de sodio,
etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidruros
de metales alcalinos como hidruro de sodio e hidruro de litio;
hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio e hidróxido
de potasio; carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio
y carbonato de potasio; y aminas como trietilamina, tributilamina,
piridina, picolina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno.
La temperatura de reacción es desde
-20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10
minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente
desde 30 minutos a 12 horas.
A continuación, el compuesto diéster amina
cíclico (14) se convierte en un compuesto éster ceto (compuesto
(15) y/o compuesto (16)) utilizando una reacción de Dieckmann (en el
Paso 10), y el producto(s) así obtenido se hidroliza a
continuación y, sucesivamente, se descarboxila para preparar el/los
compuesto(s) aminocetona cíclico deseado(s)
(compuesto (17) y compuesto (18)) (en los Pasos 11 y 12).
Las reacciones en los Pasos 10 a 12 se pueden
llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en J. R.
Harrison y otros, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999,
3623-3631, y por ejemplo, los Pasos 11 y 12 se
pueden llevar a cabo como sigue.
Las reacciones de los Pasos 11 y 12 se llevan a
cabo normalmente en presencia o ausencia de un disolvente y en
presencia o ausencia de un ácido o una base.
No existe ninguna restricción en particular
sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no
tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de
disolventes apropiados incluyen agua, o una mezcla de agua y un
disolvente orgánico (algunos ejemplos de los cuales incluyen:
hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano y heptano;
hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno;
hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter de dietilo,
éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes como
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
s-butanol, isobutanol y t-butanol;
disolventes polares apróticos como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos
como acetonitrilo; y ésteres como acetato de metilo y acetato de
etilo), de los cuales se prefieren agua, una mezcla de agua y un
alcohol y una mezcla de agua y un éter.
El ácido a utilizar no está limitado de ninguna
forma en particular mientras que sea uno que se pueda utilizar
normalmente como ácido en reacciones de hidrólisis, y algunos
ejemplos incluyen ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos como ácido fórmico,
ácido acético, ácido propiónico y ácido trifluoroacético; y ácidos
sulfónicos como ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico, de
los cuales se prefieren los ácidos minerales y los ácidos
carboxílicos, y los más preferidos son ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fórmico y ácido acético. La reacción de hidrólisis
se acelera mediante la adición de un
ácido.
ácido.
La base a utilizar no está limitada de ninguna
forma en particular mientras que sea una que se pueda utilizar
normalmente en reacciones de hidrólisis, y algunos ejemplos incluyen
hidruros de metales alcalinos como hidruro de sodio e hidruro de
litio; hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio e
hidróxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos como
carbonato de sodio y carbonato de potasio; y aminas como
trietilamina, tributilamina, piridina, picolina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
de los cuales se prefieren los hidróxidos de metales alcalinos, y
se prefieren en especial el hidróxido de sodio y el hidróxido de
potasio.
La temperatura de reacción es desde
-20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10
minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente
desde 30 minutos a 12 horas.
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Método
F
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En las fórmulas anteriores, R^{5} es tal como
se ha definido anteriormente,
R^{8} y R^{9} son iguales o distintos el uno
del otro, y cada uno representa un grupo alquilo menor tal como se
ha definido anteriormente o un grupo aralquilo tal como se ha
definido anteriormente,
R^{10} y R^{11} son iguales o distintos el
uno del otro, y cada uno representa un grupo alquilo menor tal como
se ha definido anteriormente o R^{10} y R^{11} juntos forman un
grupo alquileno menor tal como se ha definido anterior-
mente,
mente,
W representa un grupo alquileno menor que está
sustituido con de 1 a 3 grupos R^{5}, en el cual dicho grupo
alquileno puede estar opcionalmente interrumpido por uno o dos
átomos o grupos seleccionado de entre el grupo consistente en
átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, átomos de azufre, grupos SO
y -SO_{2}, y
el grupo cíclico que contiene W que se muestra
en las fórmulas generales (22) y (23) es un grupo que corresponde
al grupo cíclico B que no está sustituido o bien está sustituido con
de 1 a 3 grupos R^{5}.
El Paso 13 y el Paso 14 se pueden llevar a cabo
de forma similar a las reacciones descritas en detalle en O. Pollet
y otros, Heterocycles, 43, 1391 (1996) o Anet y otros, Austral. J.
Scient. Res., <A-3, 635-640
(1950).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Método
G
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En las fórmulas anteriores, B y R^{5} son tal
como se ha definido anteriormente,
R^{12} representa un grupo protector
amino,
Hal representa un átomo de halógeno
(preferiblemente, es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo
de yodo), y
Y representa un grupo halógenocarbonilo (por
ejemplo, -CO-Cl, -CO-Br o
-CO-I), un grupo N-(alcoxi
menor)-N-(alquilo menor)carbamoílo (algunos
ejemplos de tales grupos incluyen los grupos
N-metoxi-N-metilcarbamoílo,
N-etoxi-N-metilcarbamoílo
y
N-etil-N-metoxicarbamoílo)
o un grupo ciano.
El grupo protector amino en la definición de
R^{12} puede ser cualquier grupo protector de un grupo amino que
se utilice normalmente en síntesis orgánica. Algunos ejemplos de
grupos protectores amino apropiados incluyen grupos acilo
alifáticos tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente,
grupos acilo aromáticos tal como se ha definido y ejemplificado
anteriormente, grupos sililo tal como se ha definido y ejemplificado
anteriormente, grupos aralquilo tal como se ha definido y
ejemplificado anteriormente, grupos alcoxicarbonilo tal como se ha
definido y ejemplificado anteriormente, grupos alqueniloxicarbonilo
tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente y grupos
aralquiloxicarbonilo tal como se ha definido y ejemplificado
anteriormente.
En el Paso 15, se prepara un derivado cetona
\alpha,\beta-insaturado (26) haciendo reaccionar
un derivado de aminoácido cíclico (24) con un reactivo de Grignard
de una olefina (25). Las reacciones de este tipo son bien conocidas
para la preparación de cetonas a partir de derivados de ácidos
carboxílicos y reactivos de Grignard, y puede utilizarse cualquier
reacción conocida de este tipo; por ejemplo, se puede llevar a cabo
utilizando los procedimientos descrito en detalle en H. R. Snyder y
otros, Org. Synth., III, 798 (1955); J. Cason y otros, J. Org.
Chem., 26, 1768 (1961); G. H. Posner y otros, J. Am. Chem. Soc., 94,
5106 (1972); y G. H. Posner, Org. React., 19, 1
(1972).
(1972).
A continuación, el grupo protector de nitrógeno
(R^{12}) en el derivado de cetona
\alpha,\beta-insaturado (26) se elimina para
dar un intermedio desprotegido (27) (en el Paso 16), que a
continuación se cicla (en el Paso 17) para dar el compuesto
aminocetona cíclico deseado (28). En el Paso 16, la reacción de
desprotección utilizada puede ser cualquiera de las utilizadas
normalmente en síntesis orgánica (algunos ejemplos de los cuales se
describen en T. W. Greene y otros, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Willey & Sons, Inc.). Preferiblemente, la
reacción de desprotección se lleva a cabo en condiciones neutras o
ácidas. Después de la reacción de desprotección, el producto
resultante (27) se cicla inmediatamente para dar el compuesto
aminocetona deseado (28). En el Paso 16, donde la reacción de
desprotección se lleva a cabo en condiciones ácidas, el compuesto
aminocetona (28) se prepara sin otra reacción adicional mediante la
neutralización de la mezcla de reacción.
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Método
H
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En las fórmulas anteriores, B, R^{5}, R^{12}
y m son tal como se ha definido anteriormente, y
L'' representa un grupo saliente tal como se ha
definido por L, un grupo alquilsulfonilo menor tal como se ha
definido y ejemplificado anteriormente, un grupo arilsulfonilo tal
como se ha definido y ejemplificado anteriormente o un grupo
halógeno alquilsulfonilo menor (algunos ejemplos de dicho grupo
incluyen los grupos trifluorometanesulfonilo y
pentafluoroetanosulfonilo).
Los Pasos 18 y 19 comprenden la eliminación en
primer lugar del grupo protector amino (R^{12}) de una cetona
(29), donde el grupo saliente tiene que dar un intermedio
desprotegido (30), y a continuación la ciclación de dicho
intermedio para producir el compuesto aminocetona deseado (31).
Estos pasos se pueden llevar a cabo de forma similar a las
reacciones descritas anteriormente en los Pasos 16 y 17.
El compuesto (29) utilizado como material
inicial en este método es o un compuesto conocido o bien se puede
preparar a partir de un compuesto conocido utilizando métodos
conocidos [por ejemplo, los métodos descritos en S. W. Goldstein y
otros, J. Org. Chem., 57, 1179-1190 (1992); y B.
Achille y otros, J. Comb. Chem., 2, 337-340
(2000)].
(2000)].
\newpage
Método
I
En las fórmulas anteriores, R^{5}, R^{12} y
B son tal como se ha definido anteriormente,
R^{13} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector de carboxilo, y
R^{14} y R^{15} son iguales o distintos el
uno del otro, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo menor tal como se ha definido anteriormente o un grupo
aralquilo tal como se ha definido anteriormente, o R^{14} y
R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
forman un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros que incluye un
átomo de nitrógeno en el anillo y que puede incluir opcionalmente
un heteroátomo adicional seleccionados de entre átomos de oxígeno,
azufre y nitrógeno; algunos ejemplos de tales grupos incluyen
piperidilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
El grupo protector carboxilo en la definición de
R^{13} puede ser cualquier grupo protector para un grupo
carboxilo que se utilice normalmente en síntesis orgánica. Algunos
ejemplos de grupos protectores de carboxilo apropiados incluyen
grupos alquilo menores tal como se ha definido y ejemplificado
anteriormente, grupos alquenilo menores tal como se ha definido y
ejemplificado anteriormente, y grupos aralquilo tal como se ha
definido y ejemplificado anteriormente; se prefieren los grupos
alquilo menores tal como se ha definido y ejemplificado
anteriormente y los grupos aralquilo tal como se ha definido y
ejemplificado anteriormente.
Los Pasos 20 y 21 comprenden en primer lugar la
eliminación del grupo protector (R^{12}) de un
\alpha-cetoácido (32) que tiene un grupo saliente
que da un intermedio desprotegido (33), y a continuación ciclar
dicho intermedio para dar la cetolactama deseada (34). Estos pasos
se pueden llevar a cabo de forma similar a las reacciones descritas
anteriormente en los Pasos 16 y 17.
En el Paso 22, se prepara un compuesto
enaminolactama cíclico (36) haciendo reaccionar la cetolactama (34)
con una amina secundaria (35). Se puede utilizar cualquiera de las
técnicas utilizadas normalmente en el campo de la química sintética
orgánica para la preparación de derivados de tipo enamina. Por
ejemplo, este Paso se puede llevar a cabo de acuerdo con el
procedimiento descrito en G. Stork y otros, J. Am, Chem. Soc., 85,
207 (1963) o como los que se describen a continuación.
La reacción normalmente se lleva a cabo en un
disolvente en presencia o ausencia de un ácido.
No existe ninguna restricción en particular
sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no
tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de
disolventes apropiados incluyen hidrocarburos alifáticos como
pentano, hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benceno,
tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter
de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano;
alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
s-butanol, isobutanol y t-butanol;
disolventes polares apróticos como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos
como acetonitrilo; y ésteres como acetato de metilo y acetato de
etilo, de los cuales se prefieren los éteres.
El ácido a utilizar no está limitado de forma
particular, y algunos ejemplos incluyen ácidos minerales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido fosfórico; y
ácidos orgánicos como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico,
ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico. De estos,
se prefieren el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico y el ácido
p-toluenosulfónico.
La reacción de este Paso se puede llevar a cabo
de forma eficaz mediante la eliminación del agua producida durante
la reacción utilizando tamices moleculares o un separador de agua
(por ejemplo, un separador de agua Dean Stark que se puede adquirir
de Aldrich).
La temperatura de reacción es desde
-20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10
minutos a 48 horas, y normalmente es suficiente desde 30 minutos a
12 horas.
En el Paso 23, se produce una enamina cíclica
(37) reduciendo la enaminolactama cíclica (36). Se puede utilizar
cualquiera de las técnicas utilizadas normalmente en el campo de la
química sintética orgánica para llevar a cabo las reacciones de
reducción. Por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo de
acuerdo con los procedimientos descritos en S. Cortes y otros, J.
Org. Chem., 48, 2246 (1983); Y. Tsuda y otros, Synthesis, 652
(1977); H. C. Brown y otros, J. Am. Chem. Soc., 86, 3566 (1964) y
R. J. Sundberg y otros, J. Org. Chem., 46, 3730 (1981), o de forma
alternativa, puede realizarse como se describe a continuación.
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un
disolvente en presencia de un agente reductor.
Algunos ejemplos del reactivo reductor a
utilizar incluyen hidruros como borohidruros de metales alcalinos,
por ejemplo borohidruro de sodio y borohidruro de litio, y hidruros
de aluminio por ejemplo hidruro de aluminio y litio, y hidruro de
trietoxialuminio y litio; una combinación de un ácido de Lewis como
cloruro de aluminio, tetracloruro de estaño o tetracloruro de
titanio y un hidruro tal como se ha definido anteriormente; y
compuestos de boro como diborano, de los cuales se prefiere el
hidruro de aluminio y litio.
En la reacción de reducción, se pueden utilizar
disolventes no polares, algunos ejemplos preferidos de los cuales
incluyen: hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano y heptano;
hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno;
hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y dicloroetano; y éteres como éter de
dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano, de los
cuales se prefieren los éteres.
La temperatura de reacción es desde
-20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10
minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente
desde 30 minutos a 12 horas.
En el Paso 24, la aminocetona cíclica deseada
(38) se obtiene por hidrólisis de la enamina cíclica (37). Esta
reacción se lleva a cabo poniendo en contacto la enamina cíclica
(37) con agua en presencia o ausencia de un disolvente con o sin la
adición de un ácido o base.
No existe ninguna restricción en particular
sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no
tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de
disolventes apropiados incluyen agua, o una mezcla de agua y un
disolvente orgánico (algunos ejemplos de los cuales incluyen:
hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano y heptano;
hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno;
hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter de dietilo,
éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes como
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
s-butanol, isobutanol y t-butanol;
disolventes polares apróticos como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos
como acetonitrilo; y ésteres como acetato de metilo y acetato de
etilo), de los cuales se prefieren agua, una mezcla de agua y un
alcohol y una mezcla de agua y un éter.
El ácido a utilizar no está limitado de ninguna
forma en particular mientras que sea uno de los que se pueden
utilizar normalmente como ácido en reacciones de hidrólisis, y
algunos ejemplos incluyen ácidos minerales como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos como ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico y ácido trifluoroacético;
y ácidos sulfónicos como ácido metanosulfónico y ácido
etanosulfónico. La reacción de hidrólisis se ve acelerada por la
adición de un ácido. De estos, se prefieren el ácido clorhídrico,
el ácido sulfúrico y el ácido acético.
La base a utilizar no está limitada de ninguna
forma en particular mientras que sea una que se pueda utilizar como
base en reacciones de hidrólisis, y algunos ejemplos incluyen
hidruros de metales alcalinos como hidruro de sodio e hidruro de
litio; hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio e
hidróxidos de potasio; carbonatos de metales alcalinos como
carbonato de sodio y carbonato de potasio; y aminas como
trietilamina, tributilamina, piridina, picolina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
De estos, se prefieren el hidróxido de sodio y el hidróxido de
potasio.
La temperatura de reacción es desde
-20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10
minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente
desde 30 minutos a 12 horas.
El compuesto (36), que es un intermedio en la
preparación de las aminocetonas cíclicas (38) también se puede
fabricar mediante el método J que se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
J
En las fórmulas anteriores, B, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{14} y R^{15} son tal como se ha definido
anteriormente, y
R^{16} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector de carboxilo.
El grupo protector de carboxilo en la definición
de R^{16} puede ser cualquier grupo protector para un grupo
carboxilo que se utilice normalmente en síntesis orgánica. Algunos
ejemplos de grupos protectores de carboxilo adecuados incluyen
grupos alquilo menores tal como se ha definido y ejemplificado
anteriormente y grupos aralquilo tal como se ha definido y
ejemplificado anteriormente.
En el Paso 25, se fabrica un compuesto
aminodiéster (41) mediante la reacción de un éster de aminoácido
cíclico (39) con un derivado del ácido malónico (40) o uno de sus
derivados reactivos.
Puede utilizarse cualquiera de las técnicas
utilizadas normalmente en el campo de la química sintética orgánica
para llevar a cabo las reacciones de amidación, y este Paso se puede
realizar, por ejemplo, tal como se describe en (a), (b) y (c) a
continuación.
(a) Cuando R^{16} es un átomo de hidrógeno, la
reacción se lleva a cabo en un disolvente en presencia de un agente
de condensación y en presencia o ausencia de una base.
No existe ninguna restricción en particular
sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no
tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de
disolventes apropiados incluyen hidrocarburos alifáticos como
pentano, hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benceno,
tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter
de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano;
alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
s-butanol, isobutanol y t-butanol;
disolventes polares apróticos como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos
como acetonitrilo; ésteres como acetato de metilo y acetato de
etilo; agua; o una mezcla de estos disolventes descritos
anteriormente, de los cuales se prefieren los hidrocarburos
halogenados, éteres y ésteres, y se prefieren especialmente el
diclorometano, el tetrahidrofurano y el acetato de etilo.
Se puede utilizar cualquiera de los agentes de
condensación apropiados que se utilizan normalmente en tales
reacciones, y algunos ejemplos incluyen diciclohexilcarbodiimida,
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
N,N'-carbonildiimidazol y similares.
La base a utilizar no está limitada de forma
particular, y algunos ejemplos incluyen alcóxidos de metales
alcalinos como metóxido de sodio, etóxido de sodio y
t-butóxido de potasio; hidruros de metales alcalinos
como hidruro de sodio e hidruro de litio; hidróxidos de metales
alcalinos como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio;
carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio y carbonato
de potasio; y aminas como trietilamina, tributilamina, piridina,
picolina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
de las cuales se prefieren las aminas, y se prefieren en particular
la trietilamina, piridina y
1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno.
La temperatura de reacción es desde
-20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10
minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente
desde 30 minutos a 12 horas.
De forma alternativa, cuando R^{16} es un
átomo de hidrógeno, la reacción también se puede llevar a cabo
mediante la conversión del compuesto (40) en uno de sus derivados
reactivos, seguido del procedimiento descrito en (c) a
continuación.
(b) Cuando R^{16} es un grupo protector
carboxilo (preferiblemente un grupo alquilo menor tal como se ha
definido anteriormente o un grupo aralquilo tal como se ha definido
anteriormente), la reacción se lleva a cabo por calentamiento en
presencia o ausencia de un disolvente.
Cuando la reacción se lleva a cabo en un
disolvente, se puede utilizar el mismo disolvente descrito en (a).
La temperatura de la reacción es entre 30ºC y 100ºC, preferiblemente
en un rango de \pm 5ºC del punto de ebullición del disolvente
utilizado. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo
calentando la mezcla de reacción a reflujo.
Cuando no se utiliza un disolvente en esta
reacción, el compuesto deseado se prepara calentando una mezcla de
los compuestos (39) y (40).
La temperatura de reacción es desde 30ºC a
150ºC, y preferiblemente desde 50ºC a 120ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10
minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente
desde 30 minutos a 12 horas.
(c) Cuando se utiliza un derivado reactivo de un
compuesto (40), el derivado reactivo puede ser un haluro de ácido,
una mezcla de anhídridos de ácido, un éster activado, una amida
activa o similares, y la reacción se lleva a cabo en un disolvente
en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia
de una base.
El haluro de ácido se prepara mediante la
reacción de un compuesto (40) donde R^{16} es un átomo de
hidrógeno con un reactivo de halogenación (por ejemplo, cloruro de
tionilo, cloruro de oxalilo o similares); la mezcla de anhídrido de
ácido se prepara mediante la reacción de un compuesto (40) donde
R^{16} es un átomo de hidrógeno con un haluro de ácido (por
ejemplo, clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo o
similares); el éster activado se prepara mediante la reacción de un
compuesto (40) donde R^{16} es un átomo de hidrógeno con un
compuesto que contiene un grupo hidroxilo (por ejemplo,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimida o similares) en presencia de un
agente de condensación como aquellos descritos en (a) anteriormente;
y la amida activa (por ejemplo, una amida Weinreb) se prepara
mediante la reacción de un compuesto (40) donde R^{16} es un
átomo de hidrógeno con una N-(alcoxi
menor)-N-(alquilo menor)hidroxilamina (por
ejemplo,
N-metoxi-N-metilhidroxilamina
o similares) en presencia de un agente de condensación como
aquellos descritos en (a) anteriormente. Cada una de estas
reacciones descritas se puede llevar a cabo bajo las condiciones de
reacción utilizadas generalmente en química sintética orgánica para
tal tipo de reacciones.
En relación al disolvente, al agente de
condensación y a la base, se pueden utilizar los disolventes,
agentes de condensación y bases descritos en (a) anteriormente.
La temperatura de reacción es desde
-20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10
minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente
desde 30 minutos a 12 horas.
En los Pasos 26 y 27, se prepara una cetolactama
(43) llevando a cabo en primer lugar una reacción Dieckman sobre el
compuesto diéster amido (41) para dar un éster de una cetolactama
(42), seguido de reacciones de hidrólisis y descarboxilación sobre
el producto así obtenido. Estos pasos se pueden llevar a cabo de
forma similar a como se ha descrito anteriormente en los Pasos 10 y
11.
En el Paso 28, se prepara la enaminolactama
cíclica (36) mediante la reacción de la cetolactama (43) con la
amina secundaria (35), y la reacción se lleva a cabo de forma
similar a como se describe anteriormente en el Paso 22.
El compuesto (42), que es un intermedio en el
método J descrito anteriormente, también se puede sintetizar
mediante el método K que se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
K
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas anteriores, B, R^{5}, R^{7}
y R^{16} son tal como se ha definido anteriormente.
En el Paso 29, se prepara un compuesto monoéster
amido (45) mediante la reacción de un aminoácido cíclico (44) con
un derivado de ácido malónico (40) o uno de sus derivados reactivos.
Este Paso se lleva a cabo de forma similar a como se ha descrito
anteriormente en (a), (b) y (c) del Paso 25.
En el Paso 30, el éster de la cetolactama (42)
se prepara mediante la condensación intramolecular de un grupo
carboxilo y un grupo metileno activo de un compuesto monoéster amido
(45). En este paso, el compuesto (45) se usa en la forma no
derivatizada o bien después de convertirse primero en uno de sus
derivados reactivos.
(a) Cuando el compuesto (45) se usa en la forma
no derivatizada, la reacción se lleva a cabo en un disolvente en
presencia de un agente de condensación y con o sin una base.
No existe ninguna restricción en particular
sobre la naturaleza del disolvente a utilizar, mientras que no
tenga ningún efecto adverso sobre la reacción. Algunos ejemplos de
disolventes apropiados incluyen hidrocarburos halogenados como
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano;
éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano
y dioxano; alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol,
butanol, s-butanol, isobutanol y
t-butanol; disolventes polares apróticos como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido; nitrilos
como acetonitrilo; ésteres como acetato de metilo y acetato de
etilo; agua; o una mezcla de estos disolventes descritos
anteriormente, de los cuales se prefieren los hidrocarburos
halogenados, los éteres y los ésteres, y se prefieren especialmente
el diclorometano, el tetrahidrofurano y el acetato de etilo.
Se puede utilizar cualquier agente de
condensación apropiado que se utilice normalmente en tales
reacciones, y algunos ejemplos incluyen diciclohexilcarbodiimida,
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
N,N'-carbonildiimidazol y similares.
La base a utilizar no está limitada de forma
particular, y algunos ejemplos incluyen alcóxidos de metales
alcalinos como metóxido de sodio, etóxido de sodio y
t-butóxido de potasio; hidruros de metales alcalinos
como hidruro de sodio e hidruro de litio; hidróxidos de metales
alcalinos como hidróxido de sodio e hidróxidos de potasio;
carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio y carbonato
de potasio; y aminas como trietilamina, tributilamina, piridina,
picolina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
de los cuales se prefieren las aminas, y se prefieren especialmente
trietilamina, piridina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La temperatura de reacción es desde
-20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10
minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente
desde 30 minutos a 12 horas.
(b) Cuando el compuesto (45) se utiliza después
de que se haya convertido primero en un a derivado reactivo,
algunos ejemplos del derivado reactivo incluyen mezclas de haluros
de ácidos mezclas de anhídridos de ácidos, ésteres activados,
amidas activas y similares.
Los haluros de ácido se preparan mediante la
reacción del compuesto (45) con un reactivo de halogenación (por
ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similares); la
mezcla de anhídridos de ácidos se prepara mediante la reacción del
compuesto (45) con un haluro de ácido (por ejemplo, metil
clorocarbonato, etil clorocarbonato o similares); el éster activado
se prepara mediante la reacción del compuesto (45) con un compuesto
que contiene un grupo hidroxilo (por ejemplo,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimida o similares) en presencia de un
agente de condensación como aquellos descritos anteriormente en (a);
y la amida activa (por ejemplo, una amida Weinreb) se prepara
mediante la reacción del compuesto (45) con una N-(alcoxi
menor)-N-(alquilo menor)hidroxilamina (por
ejemplo,
N-metoxi-N-metilhidroxilamina
o similares) en presencia de un agente de condensación como aquellos
descritos anteriormente en (a). Cada una de estas reacciones
descritas anteriormente se puede llevar a cabo utilizando las
condiciones de reacción que se usan normalmente en química sintética
orgánica para tales reacciones.
La ciclación de dicho derivado reactivo
normalmente se lleva a cabo en un disolvente en presencia o ausencia
de una base.
En relación al disolvente, al agente de
condensación y a la base, se pueden utilizar los disolventes,
agentes de condensación y bases descritos anteriormente en (a).
La temperatura de reacción es desde
-20ºC a 150ºC, y preferiblemente desde 0ºC a 100ºC.
El tiempo necesario para la reacción es desde 10
minutos a 48 horas, y preferiblemente, normalmente es suficiente
desde 30 minutos a 12 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
L
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas anteriores, Hy, Hy' y L son tal
como se ha definido anteriormente.
En el Paso 31, se prepara un compuesto (3a)
mediante la conversión de un grupo hidroxilo de un compuesto (3'),
que es un tautómero del heterociclilo (3), en un grupo saliente.
Este paso se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (3') con
un reactivo de halogenación (por ejemplo, un reactivo de fluoración
como trifluoruro de (dietilamino)sulfuro (DAST); un reactivo
de cloración como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo y
trifenilfosfina/tetracloruro de carbono; un reactivo de bromación
como ácido bromhídrico, bromuro de tionilo, tribromuro de fósforo y
trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono; o un agente de yodación
como ácido yodhídrico y triyoduro de fósforo), un haluro de
sulfonilo (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo y cloruro de
p-toluenosulfonilo) o un anhídrido sulfónico (por
ejemplo, anhídrido trifluorometanosulfónico).
En el Paso 32, se prepara un alcohol
heterociclilo (46) mediante la reducción de la cetona heterociclilo
(3). La reacción se lleva a cabo mediante una reacción de reducción
utilizando un agente reductor (algunos ejemplos del reactivo
reductor a utilizar incluyen reactivos tipo hidruro como
borohidruros de metales alcalinos, por ejemplo borohidruro de sodio
y borohidruro de litio; hidruros de aluminio por ejemplo hidruro de
aluminio y litio e hidruro de trietoxialuminio y litio; hidruro
telururo de sodio; e hidruros de aluminio orgánicos, por ejemplo
hidruro de diisobutilaluminio y dihidruro de
di(metoxietoxi)aluminio), o por reducción
catalítica.
La reacción se puede llevar a cabo de acuerdo
con el método descrito en detalle en J. Dale, J. Chem. Soc., 910
(1961) y F. G. Bordwell y otros, J. Org. Chem., 33, 3385 (1968).
En el Paso 33, el compuesto (3a) se prepara
mediante la conversión de un grupo hidroxilo de un alcohol
heterociclilo (46) en un grupo saliente. Este paso se lleva a cabo
de forma similar a como se describe en el Paso 31.
El sustituyente R^{3}, que es uno de los
componentes del compuesto de fórmula general (I), puede ser
sustituido con diversos sustituyentes (R^{5}). Los sustituyentes
R^{5} pueden convertirse en otros sustituyentes en cada uno de
los pasos descritos anteriormente. Por ejemplo, el sustituyente
R^{5} puede ser convertido, tal como se ilustra a continuación,
utilizando métodos convencionales de la síntesis orgánica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas anteriores, R^{a}, R^{b} y
Hal tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente,
\newpage
R^{17} representa un grupo alquilo menor tal
como se ha definido anteriormente, un grupo halógeno alquilo menor
tal como se ha definido anteriormente, un grupo arilo o un grupo
arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de
sustituyentes \beta,
los grupos R^{18} son iguales o distintos el
uno del otro, y cada uno representa un grupo alquilo menor tal como
se ha definido anteriormente o un grupo halógeno alquilo menor tal
como se ha definido anteriormente, o los dos grupos R^{18} pueden
formar conjuntamente un grupo alquileno menor,
R^{19} representa un grupo alquilo menor tal
como se ha definido anteriormente,
R^{20} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo menor tal como se ha definido anteriormente, y
R^{21} representa un grupo alquilo menor, un
grupo alquenilo menor, un grupo alquinilo menor, un grupo aralquilo,
un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo menor que esté sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes \alpha, un grupo alquenilo menor que esté sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes \alpha o un grupo alquinilo menor que esté
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
Grupo de sustituyentes \alpha, tal como se ha definido en la
definición del Grupo de sustituyentes \beta, o un grupo arilo o un
grupo arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo
de sustituyentes \beta.
Además, cuando R^{5} es un átomo halógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo alquilsulfonilo menor,
R^{5} puede ser convertido en un átomo de hidrógeno mediante la
formación de un doble enlace, seguido de reducción de dicho doble
enlace utilizando métodos convencionales tal como se ilustra a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas anteriores, R^{5} tiene el
mismo significado definido anteriormente, y R^{5a} representa un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo
alquilsulfonilo menor.
Cuando R^{5} representa un grupo alquilidenilo
menor o un grupo aralquilidenilo, tales compuestos se pueden
preparar a partir del correspondiente derivado oxo tal como se
muestra a continuación. A continuación, el compuesto alquilidenilo
o aralquilidenilo puede convertirse en el correspondiente compuesto
alquil-sustituido o
aralquil-sustituido:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas anteriores, R^{22} y R^{23}
son iguales o distintos el uno del otro, y cada uno representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor tal como se ha definido
anteriormente, un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente
o un grupo aralquilo tal como se ha definido anteriormente.
De forma alternativa, para las aminocetonas (38)
obtenidas de acuerdo al método I, las aminocetonas cíclicas que
poseen actividad óptica se preparan preferiblemente mediante el
método M que se describe a continuación.
\newpage
Método
M
En las fórmulas anteriores, R^{5}, R^{7},
R^{14}, R^{15}, R^{16} y B tienen los mismos significados que
se han definido anteriormente,
R^{24}, R^{25} y R^{26} son iguales o
distintos el uno del otro y cada uno representa un grupo
seleccionado de entre el grupo definido en R^{5}, y
la configuración sobre el átomo de carbono
marcado con el símbolo * representa S o R, y la configuración sobre
el átomo de carbono que está marcado con el símbolo * en el
compuesto (47) se mantiene durante todos los Pasos (es decir, en
los Pasos 34 a 39).
Cada uno de los Pasos 34, 35, 36, 37, 38 y 39 se
puede llevar a cabo de acuerdo con los Pasos 25, 30, 11, 22, 23 y
24 descritos anteriormente.
Mediante la reacción de acuerdo con el presente
método, se preparan sustancias activas con una pureza óptica
sustancial (la pureza óptica es de alrededor de desde el 99% al
100%) de fórmula general (53).
La aminocetona cíclica (53) con pureza óptica se
utiliza como la cetona heterociclilo (3) en el Método A anterior en
la preparación de compuestos de fórmula general (I), y también se
utiliza como intermedio sintético de los compuestos revelados en WO
00/00490. De forma alternativa, los compuestos revelados en EP
1070711 se pueden preparar utilizando derivados de pirrol que
corresponden a compuestos cíclicos bromados (2) y aminocetonas
cíclicas (53) con pureza óptica de acuerdo a una reacción similar a
la descrita anteriormente en el Paso 2 (si se desea, en los Pasos 3
y/o 4).
Una vez se ha completado cada una de las
reacciones, el compuesto deseado puede aislarse de la mezcla de
reacción mediante cualquiera de los métodos convencionales. Por
ejemplo, se puede obtener mediante neutralización adecuada de
mezcla de reacción, eliminación de los materiales insolubles por
filtración, si los hay, adición de disolventes orgánicos que no
sean miscibles entre sí, como agua y acetato de etilo, lavado con
agua o similares, separación de las capas orgánicas que contengan
el compuesto deseado, secado sobre sulfato de magnesio anhidro o
similares y eliminación por destilación del disolvente.
El compuesto así obtenido puede, si se considera
necesario, aislarse y purificarse mediante cualquier método
convencional, como recristalización o reprecipitación, o cualquiera
de los procedimientos que se utilizan normalmente para el
aislamiento y la purificación de compuestos orgánicos. Algunos
ejemplos de los procedimientos mencionados anteriormente incluyen
cromatografía en columna de adsorción utilizando un vehículo como
gel de sílice, alúmina o un gel de magnesio-sílice
tipo Florisilo, cromatografía utilizando un adsorbente sintético,
por ejemplo, cromatografía en columna de partición utilizando un
vehículo como Sephadex LH-20 (producto de Pharmacia
Co., Ltd.), Amberlite XAD-11 (producto de Rohm &
Haas Co., Ltd.) o Diaion HP-20 (producto de
Mitsubishi Chemical Corporation), cromatografía de intercambio de
iones, y cromatografía de fase normal-fase reversa
(se prefiere la cromatografía líquida de alta eficacia) utilizando
gel de sílice o gel de sílice alquilado. Si se considera necesario,
estas técnicas pueden utilizarse en combinación con el
\hbox{objetivo de aislar y purificar el compuesto deseado por
elución con un disolvente apropiado.}
Los compuestos de la presente invención muestran
una excelente actividad inhibidora frente a la producción de
citoquinas inflamatorias. Así pues, son eficaces como medicamentos,
en particular como agentes para la profilaxis o el tratamiento de
enfermedades mediadas por citoquinas inflamatorias. Algunos
ejemplos de tales medicamentos incluyen analgésicos, fármacos
anti-inflamatorios y viricidas, y agentes para la
profilaxis o el tratamiento de artritis reumatoide crónica,
osteoartritis, enfermedades alérgicas, asma, septicemia, psoriasis,
osteoporosis, enfermedades autoinmunes (por ejemplo lupus
eritromatoso sistémico, colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn),
diabetes, nefritis, hepatitis, cáncer, enfermedades isquémicas del
corazón, enfermedad de Alzheimer y arteriosclerosis. De estos, los
compuestos de la presente invención son particularmente útiles como
fármacos analgésicos y anti-inflamatorios y como
agentes para la profilaxis o el tratamiento del reumatismo crónico,
osteoartritis, enfermedades alérgicas, septicemia, psoriasis,
osteoporosis, colitis ulcerosa, diabetes, hepatitis y
arteriosclerosis.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales,
ésteres y otros derivados farmacológicamente aceptables de acuerdo
a la presente invención pueden administrarse mediante distintas
rutas. Algunos ejemplos de estas rutas de administración incluyen
administración oral en forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos
o jarabes, y administración parenteral en forma de inyecciones o
supositorios. Tales formulaciones se pueden preparar mediante
cualquiera de los métodos conocidos utilizando aditivos como
excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegradores,
estabilizantes, correctivos y diluyentes.
Algunos ejemplos de excipientes apropiados
incluyen: excipientes orgánicos, algunos ejemplos de los cuales
incluyen derivados de azúcares como lactosa, sucrosa, dextrosa,
manitol y sorbitol, derivados de almidón como almidón de maíz,
almidón de patata, \alpha-almidón, dextrina y
carboximetil almidón, derivados de celulosa como celulosa
cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de sodio con
entrecruzamiento interno, goma arábiga, dextrano y pululano; y
excipientes inorgánicos, algunos ejemplos de los cuales incluyen
derivados de silicatos como anhídrido de ácido silicílico suave,
silicato de aluminio y aluminometasilicato de magnesio sintético,
fosfatos como fosfato de calcio, carbonatos como carbonato de
calcio, y sulfatos como sulfato de calcio.
Algunos ejemplos de lubricantes apropiados
incluyen: ácido esteárico; sales metálicas del ácido esteárico como
estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal;
ceras, como cera de abeja y espermaceti; ácido bórico; ácido
adípico; sulfatos como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico;
benzoato de sodio; DL-leucina; sales de sodio de
ácidos alifáticos; sulfatos de laurilo como sulfato de lauril sodio
y sulfato de lauril magnesio; derivados de ácido silícico como
anhídrido silícico e hidrato de ácido silícico; y derivados de
almidón como los ejemplificados anteriormente como ejemplos de
excipientes apropiados.
Algunos ejemplos de aglutinantes apropiados
incluyen polivinilpirrolidona, Macrogol® y compuestos similares a
los ejemplificados anteriormente como excipientes apropiados.
Algunos ejemplos de desintegrantes apropiados
incluyen compuestos similares a los ejemplificados anteriormente
como excipientes apropiados, y almidón modificado químicamente o
derivados de celulosa como caramelosa de sodio entrecruzada,
almidón carboximetil sodio y polivinilpirrolidona entrecruzada.
Algunos ejemplos de estabilizantes apropiados
incluyen: ésteres paraoxibenzoato como metilparaben y propilparaben;
alcoholes como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol
feniletílico; cloruro de benzalconio; derivados de fenol como fenol
y cresol; timerosal; ácido deshidoracético; y ácido sórbico.
Algunos ejemplos de correctores apropiados
incluyen edulcorantes, acidificantes y aromas utilizados normalmente
con este propósito.
La dosis del compuesto de fórmula (I) o una de
sus sales, ésteres u otros derivados aceptables farmacológicamente
de acuerdo a la presente invención variará dependiendo de diversos
factores, incluyendo la condición a tratar, la edad del paciente y
la ruta de administración. Cuando se administra oralmente, se
administra a un adulto en una cantidad de 0.1 mg (preferiblemente
0.5 mg) por día como límite inferior y 2000 mg (preferiblemente 500
mg) por día como límite superior. Se puede administrar en una o
varias veces dependiendo de la condición del paciente. Cuando se
administra de forma intravenosa, se administra a un adulto en una
cantidad de 0.01 mg (preferiblemente 0.05 mg) por día como límite
inferior y 200 mg (preferiblemente 50 mg) por día como límite
superior. Se puede administrar en una o varias veces dependiendo de
la condición del paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra de forma
adicional en detalle mediante los siguientes Ejemplos, Ejemplos de
referencia y Ejemplos de prueba. El alcance de la presente invención
no se ve limitado por estos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Ejemplo
1
Se disolvió
(\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona
(5.0 g, 35.9 mmol) en una solución de amonio/etanol 2M (54 ml, 108
mmol calculados en términos de amonio). La disolución resultante se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno en
presencia de paladio sobre carbón 10% (500 mg) durante 4 horas. Una
vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción
se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró
por evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título
(4.91 g) en la forma de un aceite incoloro (rendimiento 98%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.15-3.04 (2H, m),
2.72-2.64 (1H, m), 2.10-2.00 (3H,
m), 1.91-1.49 (6H, m), 1.47-1.33
(3H,m), 1.06-0.99 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(\pm)-7-amino-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolicina
(4.91 g (35.0 mmol), preparada tal como se ha descrito en 1)) en
tolueno (95 ml). A la solución se añadieron
4-formilpiridina (3.34 ml, 35.0 mmol) y sulfato de
magnesio anhidro (3.75 g, 31.2 mmol), y la mezcla resultante se
agitó a 70ºC durante 3 horas. Una vez hubo transcurrido este
periodo de tiempo, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el
catalizador y el filtrado se concentró por evaporación a presión
reducida, para dar el compuesto del título (8.08 g) en la forma de
un aceite de color amarillo pálido (rendimiento cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.90 (2H, d, J=6 Hz), 8.32 (1H, s), 7.71 (2H, d,
J=6 Hz), 3.15-3.02 (3H, m),
2.71-2.62 (1H, m), 2.18-1.34 (9H,
m), 1.08-0.98 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
\alpha-(p-toluenosulfonil)-4-fluorobencilisocianuro
(10.1 g, 34.9 mmol) y
(\pm)-7-(4-piridilmetilenamino)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolicina
(8.0 g (34.9 mmol), preparada tal como se ha descrito en 2)) en
diclorometano (150 ml). A la solución se le añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(5.22 ml, 34.9 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de
tiempo, la mezcla de reacción se concentró por evaporación a
presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa saturada
de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a
través de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo : metanol :
isopropilamina = 20 : 1 : 1), para dar el compuesto del título
(1.87 g) en la forma de un polvo de color amarillo pálido
(rendimiento 14%).
p.f. 187 - 189ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.73 (2H, d, J=3 Hz), 7.78 (1H, s), 7.35 (2H,
dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.24 (2H, d, J=3 Hz), 6.92 (2H, t, J=9 Hz),
3.82-3.73 (1H, m), 3.18-3.14 (1H,
m), 3.08-3.05 (1H, m), 2.18-1.96
(5H, m), 1.90-1.82 (3H, m),
1.77-1.71 (2H, m), 1.53-1.44 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se disolvió
5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol
(6.0 g (25 mmol), preparado tal como se describe en WO 00/31063) en
dimetilformamida (60 ml). A la solución se le añadió
N-bromosuccinimida (8.93 g, 50 mmol), y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Una vez
hubo transcurrido este periodo de tiempo, se añadió agua a la
mezcla de reacción, y los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se lavaron con éter de dietilo, para dar el compuesto
del título (5.73 g) en la forma de un polvo de color blanco
(rendimiento 72%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}-DMSO-d_{6})
\delta ppm:
8.56 (2H, d, J=5 Hz), 7.33 (2H, dd, J=8 Hz, 5
Hz), 7.24 (2H, d, J=5 Hz), 7.05 (2H, t, J=8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol
(3.18 g (10 mmol), preparado tal como se ha descrito en 1)) en
tetrahidrofurano (32 ml). A la solución se le añadió una solución de
butil litio/hexano 1.6 M (13.75 ml, 13.75 mmol) a -78ºC,
y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. A la mezcla se
añadió
1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona
(1.53 g, 11 mmol) a -78ºC, y la mezcla resultante se
agitó primero a -78ºC durante 2 horas, y después a
temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez hubo transcurrido este
periodo de tiempo, la mezcla de reacción se añadió a una solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente,
acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 20 : 1 : 1), para dar
el compuesto del título (830 mg) en la forma de un polvo de color
amarillo pálido (rendimiento 22%).
p.f. 180 - 181ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.57 (2H, d, J=6 Hz), 7.23 (2H, d, J=6 Hz), 7.19
(2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 6.94 (2H, t, J=9 Hz),
3.04-2.99 (1H, m), 2.96-2.90 (1H,
m), 2.42-2.36 (1H, m), 2.31-2.24
(1H, m), 2.28-1.99 (3H, m),
1.84-1.65 (6H, m), 1.36-1.30 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El compuesto preparado tal como se ha descrito
en el Ejemplo 2 (720 mg, 1.90 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico
concentrado (14 ml). La disolución resultante se calentó a reflujo
durante 8 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo,
la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de
hidróxido de sodio 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de
sílice (eluyente, acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 10 :
1 : 1), para dar el compuesto del título (Rf=0.45, 255 mg) en la
forma de un polvo de color blanco (rendimiento 37%).
p.f. 225 - 230ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.54 (2H, d, J=6 Hz), 7.29 (2H, dd, J=9 Hz, 5
Hz), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 6.99 (2H, t, J=9 Hz), 5.90 (1H, s),
3.64-3.59 (1H, m), 3.28-3.24 (1H,
m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.40-2.35
(1H, m), 2.28-2.15 (3H, m),
2.02-1.89 (2H, m), 1.82-1.75 (1H,
m), 1.49-1.41 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto del título (Rf=0.30 mg) se obtuvo
en la forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento 27%)
por cromatografía de columna a través de gel de sílice como en el
Ejemplo 3.
p.f. 204 - 208ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.54 (2H, d, J=6 Hz), 7.28 (2H, dd, J=9 Hz, 5
Hz), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 7.00 (2H, t, J=9 Hz), 5.87 (1H, s),
3.32-3.26 (1H, m), 3.02-2.98 (1H,
m), 2.92-2.88 (1H, m), 2.78-2.68
(2H, m), 2.46-2.38 (1H, m),
2.23-2.17 (1H, m), 2.01-1.74 (3H,
m), 1.50-1.41 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto (50 mg (0.14 mmol), preparado tal
como se ha descrito en Ejemplo 3) se disolvió en metanol (4 ml). La
disolución resultante se agitó a 50ºC en una atmósfera de hidrógeno
en presencia de hidróxido de paladio 10% sobre carbón (40 mg)
durante 4 horas. Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo,
la mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el
filtrado se concentró por evaporación a presión reducida. El
residuo se lavó con éter de dietilo, para dar el compuesto del
título (27 mg) en la forma de un polvo de color blanco (rendimiento
53%).
p.f. 242 - 243ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.59 (2H, d, J=6 Hz), 7.31 (2H, dd, J=9 Hz, 5
Hz), 7.11 (2H, d, J=6 Hz), 6.99 (2H, t, J=9 Hz),
3.23-3.18 (1H, m), 3.15-3.08 (1H,
m), 2.88-2.79 (1H, m), 2.17-1.42
(11H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 2 - 2), pero utilizando
(S)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona
en lugar de
(\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona,
el producto resultante se sometió a una reacción de deshidratación
tal como se ha descrito en Ejemplo 3 y a continuación se sometió a
cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente,
acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 10 : 1 : 1), para dar
el compuesto del título (Rf=0.45, 980 mg) en la forma de un polvo
de color amarillo pálido (rendimiento 6%).
p.f. 209 - 214ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
13.40-13.10 (1H, br.s), 8.52
(2H, m), 7.28 (2H, m), 7.24-7.16 (4H, m),
5.79-5.50 (1H, br.s), 3.44-3.29 (2H,
m), 3.05 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, br.s),
2.51-1.90 (4H, m), 1.73-1.64 (2H,
m), 1.34-1.25 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto del título (Rf=0.30 mg, 830 mg) se
obtuvo en la forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento
5%) durante la cromatografía de columna a través de gel de sílice
llevada a cabo como en el Ejemplo 6.
p.f. 198 - 202ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
13.23 (1H, br.s), 8.52-8.51 (2H,
m), 7.31-7.27 (2H, m), 7.19-7.14
(4H, m), 5.63-5.62 (1H, br.s),
3.17-3.16 (1H, br.s), 2.93-2.87
(1H, m), 2.80-2.74 (1H, m),
2.68-2.61 (1H, m), 2.57-2.50 (1H,
m), 2.38-2.33 (1H, m), 2.16-2.08
(1H, m), 1.85-1.57 (3H, m),
1.28-1.19 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se añadió oxicloruro de fósforo (7.9 ml, 85
mmol) a dimetilformamida (17.04 ml, 220 mmol) gota a gota bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla se añadió a continuación gota a
gota bajo enfriamiento con hielo a una solución de
1-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)etanona
(21.5 g (100 mmol), preparada tal como se describe en T. F.
Gallagher y otros, Bioorg. Med. Chem., 5, 49-64
(1997)), se disolvió en una solución formada por una mezcla de
dimetilformamida (140 ml) y diclorometano (280 ml). La mezcla
resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. Una vez hubo
transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua, se ajustó a pH entre
9 y 10 añadiendo una solución acuosa de hidróxido de sodio 6 N y a
continuación extrayendo con diclorometano. La capa orgánica se lavó
con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente
se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se
disolvió en una solución formada por una mezcla de dicloroetano
(100 ml) y piridina (15 ml). A la disolución resultante se le añadió
tioacetato de etilo (11 ml, 100 mmol), y a continuación
trietilamina (25 ml, 180 mmol) con agitación bajo enfriamiento con
hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora, a continuación a 80ºC durante 3 horas. La mezcla resultante
se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre agua y
diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, hexano
: acetato de etilo = 2 : 3), para dar el compuesto del título
(18.11 g) en la forma de un aceite viscoso de color marrón
(rendimiento 55%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.54 (2H, d, J=6 Hz), 7.85 (1H, s), 7.28 (2H,
dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.14 (2H, d, J=6 Hz), 7.04 (2H, t, J=9 Hz), 4.39
(2H, q, J=7 Hz), 1.40 (2H, t, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno
(15.17 g (46.3 mmol), preparado tal como se ha descrito en 1)) en
etanol (150 ml). A la solución se le añadió una solución acuosa de
hidróxido de sodio 1 N (93 ml, 93 mmol), y la mezcla resultante se
agitó a 100ºC durante 30 minutos. Una vez hubo transcurrido este
periodo de tiempo, se eliminó el etanol mediante destilación a
presión reducida. Se añadió agua al residuo de reacción, y a
continuación una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (93 ml).
Los cristales precipitados se recogieron por filtración, para dar
el compuesto del título (12.64 g) en la forma de un polvo de color
marrón pálido (rendimiento 91%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.52 (2H, d, J=6 Hz), 7.90 (1H, s), 7.38 (2H,
dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.26 (2H, t, J=9 Hz), 7.25 (2H, d, J=6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron quinolina (42 ml) y cobre en polvo
(2.95 g, 46.4 mmol) a
5-carboxi-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno
(12.64 g (42.2 mmol), preparado tal como se ha descrito en 2))), y
la mezcla resultante se agitó a 240ºC durante 2.5 horas. Una vez
hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a fondo. El
filtrado se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó
mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente,
hexano : acetato de etilo = 1 : 1), para dar el compuesto del
título (11.81 g) en la forma de un polvo de color marrón
(rendimiento cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.58-8.43 (2H, m), 7.38 (1H, d,
J=5 Hz), 7.26 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.19 (1H, d, J=5 Hz), 7.16
(2H, d, J=6 Hz), 7.01 (2H, t, J=9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno
(10.70 g (41.9 mmol), preparado tal como se ha descrito en 3)) en
ácido acético (100 ml). A la solución se le añadió bromo (8.6 ml,
167.6 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 5
horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente,
a continuación se basificó mediante la adición de una solución
acuosa de amonio 28%, y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel
de sílice (eluyente, hexano : acetato de etilo = 5 : 2), para dar
el compuesto del título (14.29 g) en la forma de un polvo de color
marrón pálido (rendimiento
83%).
83%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.61 (2H, d, J=6 Hz), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 7.09
(2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 6.95 (2H, t, J=9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4,5-dibromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno
(13.88 g (33.6 mmol), preparado tal como se ha descrito en 4)) en
tetrahidrofurano (140 ml). A la solución se le añadió gota a gota a
-78ºC una solución de butil litio/hexano 1.59 M (23.3
ml, 37 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78ºC
durante 15 minutos. Una vez hubo transcurrido este periodo de
tiempo, se añadió agua (24 ml) a la mezcla de reacción y se dejó
que alcanzara temperatura ambiente. la mezcla de reacción se
repartió entre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida. El residuo (sólido) se lavó con
éter de dietilo, para dar el compuesto del título (11.20 g) en la
forma de un polvo de color marrón pálido (rendimiento
cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.60 (2H, d, J=6 Hz), 7.39 (1H, s), 7.16 (2H, d,
J=6 Hz), 7.13 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 6.95 (2H, t, J=9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 2 - 2), pero utilizando
4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)tiofeno
preparado tal como se ha descrito en 5) en lugar de
3-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
y utilizando
(S)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona
en lugar de
(\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona,
el producto resultante se sometió a una reacción de deshidratación
tal como se ha descrito en Ejemplo 3 y a continuación se sometió a
cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente,
acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 10 : 10 : 1), para
dar el compuesto del título (Rf=0.50, 263 mg) en la forma de un
sólido amorfo de color marrón (rendimiento 23%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.50 (2H, d, J=6 Hz), 7.24 (2H, dd, J=9 Hz, 5
Hz), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 7.02 (1H, s), 6.99 (2H, t, J=9 Hz),
6.20-6.16 (1H, m), 3.73-3.66 (1H,
m), 3.25 (1H, dt, J=8 Hz, 2 Hz), 3.00-2.92 (1H, m),
2.77-2.68 (1H, m), 2.42-2.28 (2H,
m), 2.22 (1H, dd, J=18 Hz, 9 Hz), 2.14-2.03 (1H, m),
1.98-1.88 (1H, m), 1.86-1.77 (1H,
m), 1.63-1.50
(1H, m).
(1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El compuesto del título (Rf=0.40, 307 mg) se
obtuvo en la forma de un sólido amorfo de color marrón (rendimiento
27%) durante la cromatografía de columna a través de gel de sílice
llevada a cabo como en el Ejemplo 8.
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.50 (2H, d, J=6 Hz), 7.24 (2H, dd, J=9 Hz, 5
Hz), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 7.03 (1H, s), 6.99 (2H, t, J=9 Hz),
6.20-6.17 (1H, m), 3.43-3.37 (1H,
m), 3.16 (1H, ddd, J=12 Hz, 5 Hz, 2 Hz), 2.99-2.92
(1H, m), 2.86 (1H, ddd, J=18 Hz, 7 Hz, 5 Hz),
2.74-2.63 (2H, m), 2.48-2.39 (1H,
m), 2.12-2.03 (1H, m), 1.96-1.77
(2H, m), 1.66-1.55
(1H, m).
(1H, m).
\newpage
Ejemplo
10
Se suspendió hidruro de sodio 55% (1.41 g, 32.1
mmol) en tetrahidrofurano (300 ml). A la suspensión se le añadió
5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol
(8.21 g, 32.1 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. A la mezcla resultante se le añadió cloruro
de (2-trimetilsililetoxi)metilo (5.68 ml,
32.1 mmol) gota a gota bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Una vez hubo
transcurrido este periodo de tiempo, se añadió agua a la mezcla y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se
eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice
(eluyente, hexano : acetato de etilo = 3 : 1), para dar el compuesto
del título (11.12 g) en la forma de un aceite de color marrón
pálido (rendimiento 90%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.45 (2H, d, J=6 Hz), 7.79 (1H, s), 7.42 (2H, d,
J=8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.07 (2H, d, J=6 Hz), 5.31 (2H, s),
3.69 (2H, t, J=8 Hz), 0.94 (2H, t, J=8 Hz), 0.00 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 2 - 2), pero utilizando
5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)-1-(2-trimetilsililetoxi)metilpirazol
preparado tal como se ha descrito en 1) en lugar de
3-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
y utilizando
(S)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona
en lugar de
(\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona,
el producto resultante se sometió a una reacción de deshidratación
tal como se ha descrito en el Ejemplo 3 y a continuación se sometió
a cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente,
acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 10 : 1 : 1), para dar
el compuesto del título (Rf=0.50, 357 mg) en la forma de un polvo
de color marrón pálido (rendimiento 4%).
p.f. 211 - 212ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.54 (2H, d, J=6 Hz), 7.26 (4H, s), 7.15 (2H, d,
J=6 Hz), 5.98-5.86 (1H, m),
3.67-3.57 (1H, m), 3.33-3.23 (1H,
m), 2.97-2.87 (1H, m), 2.40-2.08
(4H, m), 2.06-1.93 (2H, m),
1.86-1.72 (1H, m), 1.53-1.40 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El compuesto del título (Rf=0.20, 454 mg) se
obtuvo en la forma de un polvo de color marrón pálido (rendimiento
5%) durante la cromatografía de columna a través de gel de sílice
llevada a cabo como en el Ejemplo 10.
p.f. 180 - 181ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.54 (2H, d, J=6 Hz), 7.26 (4H, s), 7.15 (2H, d,
J=6 Hz), 5.95-5.85 (1H, m),
3.33-3.28 (1H, m), 3.00-2.90 (2H,
m), 2.81-2.71 (2H, m), 2.40-2.30
(1H, m), 2.44-2.14 (1H, m),
2.03-1.86 (2H, m), 1.85-1.74 (1H,
m), 1.54-1.44 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 2 - 2), pero utilizando
(8aS)-2-metil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona
en lugar de
(\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona,
el producto resultante se sometió a una reacción de deshidratación
tal como se ha descrito en el Ejemplo 3 y a continuación se sometió
a cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente,
acetato de etilo : metanol : isopropilamina = 10 : 1 : 1), para dar
el compuesto del título (Rf=0.30, 190 mg) en la forma de un polvo
de color blanco (rendimiento 4%).
p.f. 173 - 175ºC (con
descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.54 (2H, d, J=6 Hz), 7.28 (2H, dd, J=9 Hz, 5
Hz), 7.15 (2H, d, J=6 Hz), 7.00 (2H, t, J=9 Hz), 5.82 (1H, s),
3.60-3.48 (1H, m), 3.07-2.98 (1H,
m), 2.96-2.80 (2H, m), 2.49-2.00
(5H, m), 1.10-1.00 (1H, m), 1.07 (3H, d, J=7
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
referencia
Ejemplo de referencia
1
Se disolvió
(\pm)-1-(t-butoxicarbonil)homoprolina
(5.03 g, 21.94 mmol) en diclorometano (100 ml). A la solución se le
añadieron hidrocloruro de
N-metoxi-N-metilhidroxilamina
(2.57 g, 26.33 mmol),
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(5.05 g, 26.33 mmol) y trietilamina (7.65 ml, 54.85 mmol), y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Una vez hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de
reacción se sometió a una partición con una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó
mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, hexano
: acetato de etilo = 1 : 2), para dar el compuesto del título (4.00
g) en la forma de un aceite incoloro (rendimiento 67%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.28-4.12 (1H, br.s), 3.69 (3H,
s), 3.45-3.25 (2H, br.s), 3.23-3.10
(3H, br.s), 3.09-2.83 (1H, m),
2.51-2.35 (1H, m), 2.14-1.98 (1H,
m), 1.92-1.72 (3H, m), 1.46 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(\pm)-1-(t-butoxicarbonil)-N-metoxi-N-metilhomoprolinamida
(4.00 g (14.69 mmol), preparada tal como se ha descrito en 1)) en
tetrahidrofurano (40 ml). A la solución se le añadió una solución de
bromuro de vinilmagnesio/tetrahidrofurano 0.95 M (23.2 ml, 22.04
mmol) a -78ºC, mientras se agitaba, y la mezcla
resultante se agitó hasta que la mezcla de reacción alcanzó
temperatura ambiente. Una vez hubo transcurrido este periodo de
tiempo, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente, hexano
: acetato de etilo = 3 : 1), para dar el compuesto del título (1.48
g) en la forma de un aceite incoloro (rendimiento 42%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
6.42-6.20 (2H, m), 5.88 (1H, dd,
J=9 Hz, 2 Hz), 4.24-4.14 (1H, m),
3.47-3.23 (2.5H, m), 3.15-3.04
(0.5H, m), 2.60-2.44 (1H, m),
2.11-1.97 (1H, m), 1.90-1.77 (2H,
m), 1.74-1.64 (1H, m), 1.46 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(\pm)-1-(t-butoxicarbonil)-2-(2-oxo-3-butenil)pirrolidina
(140 mg (0.59 mmol), preparada tal como se ha descrito en 2)) en
tetrahidrofurano (2 ml). A la solución se le añadió una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N (1.76 ml, 1.76 mmol), y la mezcla
resultante se agitó a 70ºC durante 4 horas. Una vez hubo
transcurrido este periodo de tiempo, a la mezcla de reacción se
añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio
y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión
reducida, para dar el compuesto del título (76 mg) en la forma de
un aceite de color marrón claro (rendimiento 93%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.36-3.30 (1H, m),
3.19-3.13 (1H, m), 2.69-2.58 (1H,
m), 2.55-2.50 (1H, m), 2.38-2.19
(5H, m), 2.02-1.93 (2H, m),
1.87-1.80 (1H, m), 1.59-1.50 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se disolvió
(\pm)-1-(t-butoxicarbonil)-2-(2-oxo-3-butenil)pirrolidina
(206 mg (10.86 mmol), preparada tal como se ha descrito en el
Ejemplo de referencia 1 - 2)) en
tetrahidrofurano (2 ml). A la solución se le añadió
4-metiltiofenol (107 mg, 0.86 mmol), y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez
hubo transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se
concentró por evaporación a presión reducida, y el residuo
resultante se disolvió en diclorometano (2 ml). A la mezcla
resultante se le añadió ácido m-cloroperbenzoico
70% en peso (468 mg, 1.894 mmol) en porciones bajo enfriamiento con
hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. A la mezcla se añadieron una solución acuosa de
tiosulfato de sodio 10% y una solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio en ese orden, y la mezcla resultante se
agitó y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con
agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
eliminó mediante destilación a presión reducida, para dar el
compuesto del título (322 mg) en la forma de un aceite incoloro
(rendimiento 94%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.78 (2H, d, J=8 Hz), 7.37 (2H, br.d, J=8 Hz),
4.14-4.04 (1H, m), 3.48-3.22 (4H,
m), 3.00-2.77 (3H, m), 2.49-2.35
(4H, m), 2.10-1.98 (1H, m),
1.86-1.74 (2H, m), 1.43 (9H, br.s),
1.33-1.22 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(\pm)-1-(t-butoxicarbonil)-2-[4-(p-toluenosulfonil)-2-oxobutil]pirrolidina
(322 mg (0.814 mmol), preparada tal como se ha descrito en 1)) en
metanol (3.2 ml). A la solución se le añadió una solución de ácido
clorhídrico/dioxano 4N (0.61 ml, 2.44 mmol), y la mezcla resultante
se agitó a 50ºC durante 30 minutos. Una vez hubo transcurrido este
periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró por
evaporación a presión reducida para eliminar los disolventes y
cualquier exceso de ácido clorhídrico. Al residuo se le añadió una
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo
con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de columna a través de alúmina (eluyente, acetato de
etilo), para dar el compuesto del título (74 mg) en la forma de un
aceite de color marrón claro (rendimiento 65%).
Se determinó que el aceite era
(\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona
mediante un espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
Se suspendió (S)-homoprolina
(1.00 g, 7.74 mmol) en diclorometano (30 ml). A la suspensión se
añadió trietilamina (1.08 ml, 7.74 mmol), y a continuación cloruro
de metilmalonilo (0.83 ml, 7.74 mmol) gota a gota bajo enfriamiento
con hielo. La mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo
durante 15 minutos y otros 30 minutos a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se sometió a una partición con una solución
saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se añadió una solución de
cloruro de hidrógeno concentrado a la capa acuosa para ajustar el pH
a 2, y se extrajo con una solución preparada a partir de una mezcla
de diclorometano e isopropanol (4 : 1). La capa orgánica se lavó
con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente
se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo
resultante se lavó con éter de diisopropilo, para dar el compuesto
del título (1.42 g) en la forma de un polvo de color amarillo pálido
(rendimiento 80%).
p.f. 142 - 144ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.40-4.38 (0.8H, m),
4.35-4.29 (0.2H, m), 3.76 (2.4H, s),
3.57-3.43 (3H, m), 3.42 (1.6H, s), 3.00 (0.8H, dd,
J=16 Hz, 4 Hz), 2.65 (0.2H, dd, J=16 Hz, 4 Hz), 2.52 (0.2H, dd, J=16
Hz, 8 Hz), 2.46 (0.8H, dd, J=16 Hz, 8 Hz), 2.20-2.08
(1H, m), 2.07-1.92 (2H, m),
1.90-1.83 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
(S)-1-metilmalonilo homoprolina (200
mg (0.87 mmol), preparada tal como se ha descrito en 1)) en
tetrahidrofurano (6 ml). A la suspensión se le añadió
carbonildiimidazol (156 mg, 0.96 mmol), y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le
añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(143 \mul, 0.96 mmol), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
evaporó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se
repartió entre diclorometano y una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida, para dar el compuesto del título
(183 mg) en la forma de un polvo de color amarillo pálido
(rendimiento cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.90 (3H, s), 3.76-3.69 (1H, m),
3.67-3.60 (1H, m), 3.53-3.44 (1H,
m), 2.68 (1H, dd, J=17 Hz, 4 Hz), 2.54 (1H, dd, J=17 Hz, 13 Hz),
2.30-2.23 (1H, m), 2.08-2.00 (1H,
m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.70-1.56
(2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(8aS)-6-metoxicarbonil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-5,7-diona
(183 mg (0.87 mmol), preparada tal como se ha descrito en 2)) en
una solución acuosa de ácido acético 10% (2 ml). La mezcla
resultante se agitó a 110ºC durante 30 minutos, y a continuación
se dejó que alcanzara temperatura ambiente. A la mezcla de reacción
se le añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de
sodio y la mezcla se alcalinizó. La mezcla se extrajo con una
solución de diclorometano e isopropanol (4 : 1). La capa orgánica se
lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, para
dar el compuesto del título (117 mg) en la forma de un aceite de
color marrón pálido (rendimiento 87%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.89-3.81 (1H, m),
3.72-3.64 (1H, m), 3.60-3.53 (1H,
m), 3.27 (2H, dd, J=24 Hz, 20 Hz), 2.85 (1H, dd, J=17 Hz, 3 Hz),
2.36-2.30 (1H, m), 2.29 (1H, dd, J=17 Hz, 12 Hz),
2.13-2.04 (1H, m), 1.97-1.86 (1H,
m), 1.72-1.62 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(S)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-5,7-diona
(117 mg (0.76 mmol), preparada tal como se ha descrito en 3)) en
etanol (1.2 ml). A la solución se le añadió pirrolidina (128 \mul,
1.53 mmol), y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura
ambiente durante 5 minutos. Una vez hubo transcurrido este periodo
de tiempo, la mezcla de reacción se concentró mediante destilación a
presión reducida para eliminar los disolventes y cualquier exceso
de pirrolidina, para dar el compuesto del título (160 mg) en la
forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento
cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4.60 (1H, s), 3.70-3.58 (2H, m),
3.50-3.41 (1H, m), 3.37-3.11 (4H,
br.m), 2.62 (1H, dd, J=16 Hz, 5 Hz), 2.30-2.14 (2H,
m), 2.05-1.57 (7H, m).
En la medición por HPLC del polvo anterior, no
se detectó el isómero R bajo las condiciones que se describen a
continuación, y a continuación se determinó que la pureza óptica del
polvo era superior al 99% ee.
- Columna:
- CHIRALPAK OD (una marca comercial de un producto de Daiseru Chemical Industry Co., Ltd., diámetro de columna 0.46 cm, longitud 25 cm)
- Fase móvil:
- n-hexano/isopropanol = 90/10
- Velocidad de flujo:
- 1.0 ml/minuto
- Temperatura:
- 40ºC
- Detección:
- 254 nm (UV)
- Tiempo de retención:
- isómero S 27.23 minutos
- \quad
- isómero R 32.30 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(S)-7-(1-pirrolidinil)-1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-5-ona
(645 mg (3.13 mmol), preparada tal como se ha descrito en 4)) en
tetrahidrofurano (10 ml). A la solución se le añadió hidruro de
aluminio y litio (356 mg, 9.39 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda
la noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa
de hidróxido de sodio 1N (1.44 ml) y etanol, y los materiales
insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró
mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se
purificó por cromatografía de columna a través de alúmina (eluyente,
acetato de etilo), para dar el compuesto del título (236 mg) en la
forma de un aceite de color marrón claro (rendimiento 54%).
p.e. 75 - 78ºC/6 mmHg
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.36-3.30 (1H, m),
3.19-3.13 (1H, m), 2.67-2.58 (1H,
m), 2.55-2.50 (1H, m), 2.38-2.19
(5H, m), 2.02-1.93 (2H, m),
1.87-1.80 (1H, m), 1.59-1.50 (1H,
m).
Según las mediciones del espectro de resonancia
magnética nuclear ^{1}H (descritas en W. H. Pirkle y D. J.
Hoover, Top. Stereochem., 13, 263 (1982)) utilizando reactivos de
desplazamiento, el isómero R no se detectó en el polvo anterior, y
a continuación se determinó que la pureza óptica del polvo era
superior al 99% ee.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
Se suspendió t-butóxido de
potasio (1.41 g, 12.6 mmol) en éter de dietilo (100 ml). A la
suspensión se le añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (4.80 g,
13.4 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 15
minutos. A la mezcla se le añadió
(S)-1-benciloxicarbonil-4-oxoprolina
metil éster (2.50 g, 9.0 mmol) en éter de dietilo (30 ml), y la
mezcla resultante se agitó a 35ºC durante 3 horas. Una vez hubo
transcurrido este periodo de tiempo, se añadió a la mezcla de
reacción una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) bajo
enfriamiento con hielo, y a continuación se sometió a una partición.
La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de
columna a través de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo :
hexano = 1 : 3), para dar el compuesto del título (1.80 g) en la
forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento 72%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.40-7.23 (5H, m),
5.21-4.95 (4H, m), 4.60-4.50 (1H,
m), 4.20-4.09 (2H, m), 3.74 (1.5H, s), 3.60 (1.5H,
s), 3.07-2.91 (1H, m), 2.65 (1H, d, J=16 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(S)-1-benciloxicarbonil-4-metilideneprolina
metil éster (1.80 g (6.5 mmol), preparada tal como se ha descrito
en 1)) en metanol (50 ml). La disolución resultante se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno en presencia de
paladio sobre carbón 10% (180 mg) durante 2 horas. Una vez hubo
transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se
filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró por
evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título
(0.93 g) en la forma de un aceite de color amarillo pálido
(rendimiento cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.82 (1H, t, J=8 Hz), 3.74 (3H, s), 3.08 (1H,
dd, J=10 Hz, 7 Hz), 2.60 (1H, dd, J=10 Hz, 8 Hz), 2.33 (1H, dt, J=12
Hz, 8 Hz), 2.28-2.15 (1H, m),
1.44-1.37 (1H, m), 1.27 (1H, dd, J=14 Hz, 7 Hz),
1.02 (3H, d, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(2S)-4-metilprolina metil éster
(0.93 g (6.5 mmol), preparada tal como se ha descrito en 2)) en
tolueno (20 ml). A la solución se le añadió una solución acuosa (20
ml) de hidrógenocarbonato de sodio (1.89 g, 22.5 mmol) y
cloroformiato de bencilo (1.54 ml, 10.8 mmol), y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y el disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida, para dar
(2S)-1-benciloxicarbonil-4-metilprolina
metil éster (1.78 g) en la forma de un aceite de color amarillo
pálido (rendimiento 99%). Todo el compuesto obtenido anteriormente
se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml). A la disolución resultante
se le añadió borohidruro de litio (0.28 g, 13 mmol) en tres
porciones, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente.
Se añadió hielo a la mezcla y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel
de sílice (eluyente, acetato de etilo : hexano = 2 : 5), para dar el
compuesto del título (1.07 g) en la forma de un aceite de color
amarillo pálido (rendimiento
66%).
66%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.42-7.29 (5H, m), 5.14 (2H,
br.s), 5.07-4.90 (1H, m), 4.08-3.87
(1H, m), 3.86-3.40 (4H, m),
2.90-2.65 (1H, m), 2.40-2.05 (2H,
m), 1.02 (3H, d, J=6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(2S)-1-benciloxicarbonil-2-hidroximetil-4-metilpirrolidina
(1.07 g (4.29 mmol), preparada tal como se ha descrito en 3)) en
diclorometano (15 ml). A la solución se le añadió trietilamina (0.68
ml, 4.90 mmol), y a continuación cloruro de metanesulfonilo (0.35
ml, 4.46 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante
se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de
reacción se le añadió una solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida, para dar un aceite de color marrón
(1.26 g, mesilato). El aceite se disolvió en dimetil sulfóxido (15
ml). A la solución se le añadió cianuro de sodio (0.19 g, 3.87
mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 30 minutos.
A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión
reducida, para dar el compuesto del título (0.77 g) en la forma de
un aceite de color marrón pálido (rendimiento 70%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.50-7.30 (5H, m),
5.25-5.05 (2H, m), 4.20-3.78 (1.8H,
m), 3.70-3.62 (0.2H, m), 3.15-2.88
(1.4H, m), 2.84-2.67 (1.2H, m),
2.62-2.50 (0.4H, m), 2.45-2.30
(0.8H, m), 2.23-2.00 (1H, m),
1.89-1.77 (0.2H, m), 1.60-1.49 (1H,
m), 1.10-1.03 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(2S)-1-benciloxicarbonil-2-cianometil-4-metilpirrolidina
(17.70 g (68.5 mmol), preparada tal como se ha descrito en 4)) en
ácido clorhídrico concentrado (100 ml), y la disolución resultante
se agitó a 80ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción
resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente
se eliminó mediante destilación a presión reducida. El sólido
resultante se lavó con acetona y se disolvió en etanol (50 ml). El
material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se
concentró por evaporación a presión reducida, para dar el compuesto
del título (11.44 g) en la forma de un polvo de color blanco
(rendimiento 93%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
3.90-3.60 (1H, m),
3.40-3.20 (1H, m), 2.90-2.63 (3H,
m), 2.42-2.16 (2H, m), 1.29-1.13
(1H, m), 1.06-0.95 (3H, m),
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al descrito
en Ejemplo de referencia 3-1), pero utilizando
(2S)-4-metilhomoprolina
hidrocloruro preparado tal como se ha descrito en 5) en lugar de
(S)-homoprolina, y utilizando el doble de la
cantidad molar de trietilamina, seguidamente el producto resultante
se sometió a procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo
de referencia 3-2), 3), 4) y 5) en ese orden, para
dar el compuesto del título en la forma de un aceite de color
amarillo (rendimiento 61%).
Espectro de resonancia magnética nuclear ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3.34-3.22 (1.2H, m), 2.77 (0.8H,
dd, J=9 Hz, 3 Hz), 2.68-2.55 (1H, m),
2.51-2.43 (2H, m), 2.39-2.24 (5H,
m), 2.20-2.10 (1H, m), 1.87-1.75
(0.8H, m), 1.57-1.51 (0.2H, m), 1.14 (2.4H, d, J=7
Hz), 1.04 (0.6H, d, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones que contienen un compuesto
representado por la fórmula general (I) que se ha definido
anteriormente, o una de sus sales, ésteres u otros derivados
aceptables farmacológicamente de la presente invención se pueden
preparar mediante métodos como los siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
1
Se mezclan 5 g del compuesto del Ejemplo 1, 895
g de lactosa y 100 g de almidón de maíz en una mezcladora para dar
el polvo deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
2
Se mezclan 5 g del compuesto del Ejemplo 2, 865
g de lactosa y 100 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución,
se añaden 300 g de una solución acuosa al 10% de hidroxipropil
celulosa a la mezcla resultante, y a continuación se amasó.
Seguidamente, el producto así obtenido se granuló utilizando una
máquina granuladora de extrusión y se secó para dar los gránulos
deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
3
Se mezclaron 5 g del compuesto del Ejemplo 3,
115 g de lactosa, 58 g de almidón de maíz y 2 g de estearato de
magnesio utilizando una mezcladora en V, se escogieron cápsulas del
No. 3 y a continuación cada una de dichas cápsulas del No. 3 se
rellenó con 80 mg de la mezcla resultante para dar las cápsulas
deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
4
Se mezclaron 5 g del compuesto del Ejemplo 4, 90
g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina
y 1 g de estearato de magnesio en una mezcladora, y la mezcla
resultante se convirtió en tabletas mediante una máquina de
fabricar tabletas para dar las tabletas deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba
1
Esta prueba se llevó a cabo de acuerdo con el
método de Hartman, y otros [D. A. Hartman, S. J. Ochalski y R. P.
Carlson; The effects of anti-inflammatory and
antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human
whole blood by lipopolisacharide and zymosan A: Inflamm. Res., 44,
269 (1995)].
Se recogieron muestras de sangre periférica en
presencia de heparina de voluntarios adultos con buena salud. Se
colocaron 1000 \mul de sangre en un tubo Eppendorf al cual se
habían añadido anteriormente 2 \mul de una solución en dimetil
sulfóxido del compuesto de prueba, después de lo cual se añadieron
10 \mul de lipopolisacárido (E. coli O26: B6 origen,
Difco) como estimulante (concentración final de dicho
lipopolisacárido: 10 mg/ml). Se mezcló bien y a continuación se
incubó durante 6 horas a 37ºC en presencia de CO_{2} 5%. Al final
de la incubación, la mezcla se enfrió a 4ºC para detener la
reacción, seguido inmediatamente de centrifugación durante 5
minutos a 14,000 rpm para separar y recoger el plasma sobrenadante.
Se midieron el IL-1\beta y TNF\alpha fabricados
y liberados en el plasma utilizando equipos de inmunoensayo
enzimático disponible comercialmente (ELISA) [Cayman
(IL-1\beta) y Genzyme (TNF\alpha)]. El
procedimiento se repitió en ausencia del compuesto de prueba. El
efecto inhibitorio [IC_{50} (\muM)] en la producción de
IL-1\beta y TNF\alpha se determinó mediante el
método de mínimos cuadrados a partir de las cantidades de
citoquinas producidas en presencia y ausencia del compuesto de
prueba. Los resultados del efecto inhibitorio sobre la producción
de TNF\alpha se muestran a continuación en la tabla 14.
Tal como se muestra en la Tabla 14, en esta
prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una
excelente actividad inhibidora frente a la producción de
citoquinas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba
2
Esta prueba se llevó a cabo de acuerdo con el
método de Ochalski, y otros [S. J. Ochalski, D. A. Hartman, M. T.
Belfast, T. L. Walter, K. B. Glaser y R. P. Carlson; Inhibition of
endotoxin-induced hypothermia and serum
TNF-\alpha levels in CD-1 mice by
various pharmacological agents: Agents Actions 39,
C52-C54 (1993)].
Se indujo la fabricación de TNF\alpha en
ratones mediante la inyección intravenosa de lipopolisacárido (E.
coli O26: B6 origen, Difco) que se preparó a una concentración
de 0.045 mg/ml utilizando salino fisiológico. La preparación salina
de lipopolisacárido se administró a una razón de 10 ml/1 kg de peso
corporal en el caudal venoso de ratones Balb/c (machos, edad
5-7 semanas, peso corporal: aprox. 22 g, Japan
Charles River) que se habían hecho ayunar durante toda la noche a
partir del día anterior al experimento. Una hora después de la
administración, se laparotomizaron los ratones bajo anestesia y se
recogió sangre de la vena cava abdominal. La recogida de sangre se
llevó a cabo utilizando una jeringa desechable de 1 ml de volumen
equipada con una aguja 23G cuya pared interna se había humedecido
con heparina. Después de la recogida de sangre, la sangre se
transfirió inmediatamente a un tubo Eppendorf con un volumen de 1.5
ml y se centrifugó a 4ºC y 14,000 rpm para separar el plasma. Este
plasma se almacenó a -20ºC hasta el momento de medir el
TNF\alpha. La medición de la cantidad de TNF\alpha se llevó a
cabo mediante un equipo de inmunoensayo enzimático disponible
comercialmente (ELISA) (Mouse TNF\alpha ELISA KIT, Genzyme).
Para determinar la actividad inhibitoria de los
compuestos de prueba, cada compuesto de prueba se suspendió en una
solución de tragacanto al 0.5% y a continuación se administraron por
vía oral a los ratones Balb/c a una razón de 10 ml/1 kg de peso
corporal 30 minutos antes de la inyección del lipopolisacárido. Se
administraron un mínimo de 3 niveles de dosis del compuesto de
prueba a grupos de 5 ratones para cada compuesto de prueba. Se
calculó la razón de inhibición para cada nivel de dosis respecto al
grupo de control.
En esta prueba, los compuestos de la presente
invención mostraron una excelente actividad inhibidora frente a la
producción de TNF\alpha in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba
3
Esta prueba se llevó a cabo de acuerdo con el
método de Griffiths, y otros [Richard J. Griffiths, Ethan J. Stam,
James T. Downs y Ivan G. Otterness; ATP Induces the Release of
IL-1 from LPS-Primed Cells In
Vivo: J. Immunol., 154, 2821-2828 (1995)].
Se indujo la fabricación de
IL-1\beta en ratones mediante la inyección
intraperitoneal de lipopolisacárido seguido de la inyección
intraperitoneal de trifosfato de adenosina (ATP). Ello se consiguió
administrando primero una solución de lipopolisacárido (E.
coli O26: B6 origen, Difco), que se había preparado a una
concentración de 0.0045 mg/ml utilizando salino fisiológico, a una
razón de 10 ml de dicha solución salina/1 kg de peso corporal en la
cavidad peritoneal de ratones Balb/c (machos, edad
5-7 semanas, peso corporal: aprox. 22 g, Japan
Charles River) que se habían hecho ayunar durante toda la noche a
partir del día antes del experimento. Dos horas después, se
administraron 0.5 ml de ATP, que se había preparado a una
concentración de 6.03 mg/ml utilizando salino fisiológico, en la
cavidad peritoneal. 0.5 horas después de la administración del ATP,
los ratones fueron sacrificados por asfixia utilizando hielo seco,
seguido inmediatamente de la inyección intraperitoneal de 3 ml de
una solución de lavado de tampón de fosfato [que contenía heparina
(10 U/ml), fluoruro de p-toluenosulfonilo (0.25
mM), leupepsina (1 \mug/ml), pepstatina (1 \mug/ml) y EDTA (1
mM)] para lavar la cavidad peritoneal. A continuación se utilizó
una jeringa desechable de 1 ml de volumen equipada con una aguja 21G
para recuperar el líquido de lavado. Después de la recuperación, el
líquido de lavado de la cavidad peritoneal se transfirió
inmediatamente a un tubo Eppendorf de 1.5 ml de volumen y se
centrifugó a 4ºC y 7,500 rpm para separar el sobrenadante. Este
sobrenadante se almacenó a -20ºC hasta que se realizó la
medición del IL-1\beta.
La medición de la cantidad de
IL-1\beta se realizó con un equipo de inmunoensayo
enzimático (ELISA) (Mouse IL-1\beta ELISA KIT,
Genzyme).
Para determinar la actividad inhibidora de los
compuestos de prueba, cada compuesto de prueba se suspendió en una
solución de tragacanto al 0.5% y a continuación se administró vía
oral a los ratones Balb/c a una razón de 10 ml/1 kg de peso
corporal 30 minutos antes de la inyección del lipopolisacárido.
Se administraron un mínimo de 3 niveles de dosis
del compuesto de prueba a grupos de 5 ratones para cada compuesto
de prueba. Se calculó la razón de inhibición promedio relativa al
grupo de control para cada nivel de dosis.
En esta prueba, los compuestos de la presente
invención mostraron un excelente efecto inhibitorio frente a la
producción de IL-1\beta in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba
4
Esta prueba se llevó a cabo de acuerdo con el
método descrito en Winder y otros (Artritis Rheum., 12,
472-482, 1969).
Se mataron con calor y se molieron
Mycobacterium butiricum (Difco Laboratories, Lot 679123)
secos en un mortero de ágata, y a continuación se suspendió en
parafina líquida esterilizada seca (primer grado, Wako Pure Chemical
Industries, Ltd.) para preparar una suspensión de 2 mg/ml. La
suspensión resultante se sometió a ultrasonidos y se utilizó como
adyuvante. Se indujo la artritis mediante la inyección intradérmica
del adyuvante (100 \mug de bacteria seca matada con calor/0.05 ml
de parafina/pata) en el talón de la pata trasera derecha de una
rata Lewis (macho, edad 9 semanas, 190 g, Japan Charles River). Los
compuestos de prueba, que se habían suspendido en una solución
acuosa al 0.5% de celulosa carboximetil sodio (CMC, Daiichi Pure
Chemicals, Co., Ltd.), se administraron oralmente a una razón de 5
ml/kg una vez al día a partir del día de la inyección del adyuvante
(día 0) hasta el día 20.
Se midieron los volúmenes de la pata trasera
derecha (pata a la que se ha inyectado el adyuvante) y la pata
trasera izquierda (pata no inyectada) en los días 3, 5, 7, 10, 13,
15, 18 y 21 utilizando un Pletismómetro® (Ugo Basile), empapando
las patas traseras en el baño del Pletismómetro® desde los dedos
hasta el comienzo del pelaje. Se calcularon los volúmenes de los
pies inflamados (volumen del pie derecho trasero al cual se ha
inyectado el adyuvante - volumen del pie
izquierdo trasero no inyectado). El porcentaje de inhibición de la
inflamación del pie inyectado en los animales tratados en
comparación al de los animales control al día 21 se calculó como
sigue.
Inhibición (%)
= {1 - (volumen del pie inflamado de los
animales tratados con el compuesto)/(volumen del pie inflamado de
los animales control)} \times
100
En esta prueba, los compuestos de la presente
invención mostraron una excelente actividad en la prevención del
desarrollo de artritis inducida por adyuvante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba
5
En esta prueba, se utilizó el modelo de artritis
inducida por anticuerpos anti-colágeno.
Se inyectaron 0.5 ml de una solución de
anticuerpos anti-colágeno (4 mg/ml, Cóctel
Artritogénico mAb: producto de Immuno-Biological
Laboratories Co., Ltd) en la vena caudal de ratones Balb/c (machos,
edad 5-6 semanas, Japan Charles River). Tres días
después de la inyección, se administraron 0.1 ml de una solución de
lipopolisacárido (0.5 mg/ml, Cóctel Artritogénico mAb: producto de
Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd) a los
ratones mediante una inyección intraperitoneal.
Los compuestos de prueba, que se habían
suspendido en tragacanto al 0.5% se administraron por vía oral a los
animales de prueba a una razón de 10 ml/1 kg de peso corporal una
vez al día durante 7 días desde el día en que se administraron los
anticuerpos anti-colágeno. A los ratones del grupo
de control se les administró una solución de tragacanto al 0.5% en
lugar de las soluciones de los compuestos de prueba.
Después de la administración de los compuestos
de prueba (o de la solución de tragacanto al 0.5%), se determinó el
grado de edema en las 4 patas de cada ratón de prueba de acuerdo al
siguiente criterio:
- 0: normal (no se observó edema);
- 1: se observó edema en uno de los cinco dedos;
- 2: se observó edema en dos o más de los cinco dedos;
- 3: toda la pata está inflamada.
Se evaluó el grado de artritis en los ratones de
prueba mediante los valores del grado de edema total en las cuatro
patas. Se calculó el grado de supresión a partir de los grados de
artritis de los animales control y de los animales tratados con el
compuesto de prueba.
A partir de los grados de supresión, se evaluó
la actividad de supresión.
En esta prueba, los compuestos de la presente
invención mostraron una actividad excelente en la prevención del
desarrollo de artritis inducida por anticuerpos
anti-colágeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba
6
En esta prueba, se utilizó el modelo de artritis
inducida por anticuerpos anti-colágeno en
ratones.
Se inyectaron 0.5 ml de una solución de
anticuerpos anti-colágeno (4 mg/ml, Cóctel
Artritogénico mAb: producto de Immuno-Biological
Laboratories Co., Ltd) en la vena caudal de ratones Balb/c (machos,
edad 5-6 semanas, Japan Charles River). Tres días
después de la inyección, se administraron 0.1 ml de una solución de
lipopolisacárido (0.5 mg/ml, Cóctel Artritogénico mAb: producto de
Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd) a los
ratones mediante una inyección intraperitoneal.
Siete días después de la administración de la
solución de anticuerpos anti-colágeno, se evaluó el
grado de edema en las cuatro patas de cada ratón de prueba según el
criterio mostrado anteriormente en el Ejemplo de Prueba 5.
Se seleccionaron aquellos ratones en los cuales
el grado de edema en ambas patas traseras había obtenido un valor
de "3". Se administraron por vía oral a los ratones
seleccionados los compuestos de prueba, que se habían suspendido en
una solución de tragacanto al 0.5%, a una razón de 10 ml/kg de peso
corporal una vez al día durante tres días. A los ratones del grupo
de control se les administró una solución de tragacanto al 0.5% en
lugar de las soluciones de los compuestos de prueba.
Después de la administración de los compuestos
de prueba (o de la solución de tragacanto al 0.5%), se evaluó el
grado de artritis en cada uno de los ratones de prueba de la misma
forma como se ha descrito en el Ejemplo de Prueba 5. Se calcularon
los alcances del tratamiento de la artritis inducida por anticuerpos
anti-colágeno a partir de los grados de artritis de
los animales control y de los animales tratados con los
compuestos.
A partir del grado de supresión, se juzgó la
actividad de la supresión.
En esta prueba, los compuestos de la presente
invención mostraron una excelente actividad en el tratamiento de la
artritis inducida por anticuerpos anti-colágeno.
Los compuestos de la presente invención muestran
una excelente actividad en la inhibición de la producción de
citoquinas inflamatorias, en particular en la inhibición de la
producción de IL-1\beta y TNF\alpha. Además,
los compuestos de la presente invención poseen un grado de
absorción oral satisfactorio y tienen un bajo nivel de
toxicidad.
Así pues, los compuestos de la presente
invención son de utilidad como agentes farmacéuticos. Pueden, por
ejemplo, utilizarse como analgésicos, agentes
anti-inflamatorios y agentes
anti-víricos, así como agentes para su uso en la
profilaxis y el tratamiento de la artritis reumatoide crónica,
osteoartritis, enfermedades alérgicas, asma, septicemia, psoriasis,
osteoporosis, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus sistémico
eritromatoso, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y similares),
diabetes, nefritis glomerular, hepatitis, cáncer, enfermedades del
corazón isquémicas, enfermedad de Alzheimer y arteriosclerosis. De
estas aplicaciones, los compuestos de la presente invención son
particularmente útiles como analgésicos y como agentes
anti-inflamatorios, y como agentes para la
profilaxis y el tratamiento de artritis reumatoide crónica,
osteoartritis, enfermedades alérgicas, septicemia, psoriasis,
osteoporosis, colitis ulcerosa, diabetes, hepatitis y
arteriosclerosis.
Claims (41)
1. Compuestos de fórmula general (I) que se
muestra a continuación, o sus sales, ésteres o amidas aceptables
para su uso farmacológico:
donde:
A representa un grupo trivalente seleccionado de
entre el grupo consistente en un anillo de benceno que tiene tres
sustituyentes R^{4}, un anillo de piridina que tiene dos
sustituyentes R^{4}, un anillo de piridazina que tiene un
sustituyente R^{4}, un anillo de pirimidina que tiene un
sustituyente R^{4}, un anillo de furano que tiene un sustituyente
R^{4}, un anillo de tiofeno que tiene un sustituyente R^{4}, un
anillo de pirazol que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de
imidazol que tiene un sustituyente R^{4}, un anillo de isoxazol y
un anillo de isotiazol;
R^{1} representa un grupo arilo, un grupo
arilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de
sustituyentes \beta, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilo
que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de
sustituyentes \beta;
R^{2} representa un grupo heteroarilo que
tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, o un grupo
heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo,
donde dicho grupo heteroarilo está sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha y el Grupo de sustituyentes \beta; y
R^{3} representa un grupo de fórmula general
(IIa), (IIb) o (IIc) que se muestra a continuación:
[donde
el enlace que incluye una línea de puntos
representa un enlace simple o un enlace doble,
m representa 1 ó 2,
R^{5} representa de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en
átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de
sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma,
uno de D y E representa un átomo de nitrógeno y
el otro representa un grupo de fórmula
-C(R^{6})- (donde R^{6} es un
sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en átomos de
hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de
sustituyentes \beta), y
B representa un anillo heterocíclico de 4 a 7
miembros (dicho anillo puede ser saturado o insaturado, y puede
estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos arilo,
grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos heterociclilo)],
y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
sustituyente seleccionado de entre el Grupo de sustituyentes
\beta, un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de
sustituyentes \gamma, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el
Grupo de sustituyentes \gamma, un grupo heteroarilo, un grupo
heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de sustituyentes
\beta y el Grupo de sustituyentes \gamma, un grupo
heterociclilo, o un grupo heterociclilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de
sustituyentes \gamma,
Mientras que dichos sustituyentes R^{1} y
R^{3} estén unidos a los dos átomos de dicho grupo cíclico A que
son adyacentes al átomo del grupo cíclico A al cual está unido dicho
sustituyente R^{2};
[Grupo de sustituyentes
\alpha]
grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos ciano,
átomos halógenos, grupos alcoxilo menores tal como se define más
adelante, grupos halógeno alcoxilo menores tal como se define más
adelante, grupos alquiltio menores tal como se define más adelante,
grupos halógeno alquiltio menores tal como se define más adelante y
grupos de fórmula -NR^{a}R^{b} (donde R^{a} y
R^{b} son iguales o distintos el uno del otro y cada uno
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor tal como
se define más adelante, un grupo alquenilo menor tal como se define
más adelante, un grupo alquinilo menor tal como se define más
adelante, un grupo aralquilo o un grupo alquilsulfonilo menor tal
como se define más adelante, o R^{a} y R^{b}, tomados juntamente
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo
heterociclilo);
[Grupo de sustituyentes
\beta]
grupos alquilo menores tal como se define más
adelante, grupos alquenilo menores tal como se define más adelante,
grupos alquinilo menores tal como se define más adelante, grupos
aralquilo, grupos cicloalquilo, grupos alquilo menores tal como se
define más adelante que están sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha, grupos alquenilo menores tal como se define más adelante
que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y grupos alquinilo menores
tal como se define más adelante que están sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes
\alpha;
\alpha;
[Grupo de sustituyentes
\gamma]
grupos oxo, grupos hidroxiimino, grupos alcoxi
menor imino tal como se define más adelante, grupos alcoxiimino
menores tal como se define más adelante, grupos alquilendioxilo
menores tal como se define más adelante, grupos alquilsulfinilo
menores tal como se define más adelante, grupos alquilsulfonilo
menores tal como se define más adelante, grupos arilo, grupos arilo
que están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta, grupos ariloxi, grupos ariloxi que están sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta, grupos
alquilidenilo menores tal como se define más adelante y grupos
aralquilidenilo;
los grupos alquilo menores en las definiciones
de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad
alquílica menor de los grupos alquilo menores que están sustituidos
con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición del Grupo
de sustituyentes \beta son grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
los grupos alquenilo menores en las definiciones
de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad
alquenílica menor de los grupos alquenilo menores que están
sustituidos con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición
del Grupo de sustituyentes \beta son grupos alquenilo de cadena
lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
los grupos alquinilo menores en las definiciones
de R^{a}, R^{b} y el Grupo de sustituyentes \beta, y la mitad
alquinílica de los grupos alquinilo menores que están sustituidos
con el Grupo de sustituyentes \alpha en la definición del Grupo
de sustituyentes \beta son grupos alquinilo de cadena lineal o
ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
el grupo alquilsulfonilo menor en la definición
de R^{a}, R^{b} o el Sustituyente \gamma es un grupo alquilo
menor tal como se ha definido anteriormente que está unido a un
grupo sulfonilo (-SO_{2}-);
el grupo alcoxilo menor en la definición del
Grupo de sustituyentes \alpha es un átomo de oxígeno que está
unido a un grupo alquilo menor tal como se ha definido
anteriormente;
el grupo halógeno alcoxilo menor en la
definición del Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo en el
cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alcoxilo menor tal
como se ha definido anteriormente están sustituidos con un/unos
átomo(s) de halógeno(s);
el grupo alquiltio menor en la definición del
Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo en el cual un átomo de
azufre está unido a un grupo alquilo menor tal como se ha definido
anteriormente;
el grupo halógeno alquiltio menor en la
definición del Grupo de sustituyentes \alpha es un grupo en el
cual uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquiltio menor tal
como se ha definido anteriormente están sustituidos con un/unos
átomo(s) de halógeno(s);
el grupo alcoxi menor imino en la definición del
Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo en el cual el átomo de
hidrógeno de un grupo hidroxiimino se cambia por un grupo alquilo
menor tal como se ha definido anteriormente;
los grupos alquileno menores en la definición
del Grupo de sustituyentes \gamma son grupos alquileno de cadena
lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
el grupo alquilendioxi menor en la definición
del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo en el cual la mitad
alquilénica es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el grupo alquilsulfinilo menor en la definición
del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo en el cual un grupo
alquilo menor, tal como se ha definido anteriormente, está unido a
un grupo sulfinilo (-SO-); y
el grupo alquilidenilo menor en la definición
del Grupo de sustituyentes \gamma es un grupo alquilidenilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Compuestos de acuerdo a la Reivindicación
1, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso
farmacológico, donde R^{1} es un grupo arilo, o un grupo arilo
que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta.
3. Compuestos de acuerdo a la Reivindicación
1, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso
farmacológico, donde R^{1} es un grupo fenilo o naftilo, o un
grupo fenilo o naftilo en el cual dicho grupo está sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de
sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
4. Compuestos de acuerdo a la Reivindicación
1, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso
farmacológico, donde R^{1} es un grupo fenilo, o un grupo fenilo
que esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha^{1} y el Grupo de
sustituyentes \beta^{1},
[Grupo de sustituyentes
\alpha^{1}]
átomos halógenos, grupos alcoxilo menores,
grupos halógeno alcoxilo menores y grupos de fórmula
-NR^{a}R^{b} (donde uno de R^{a} y R^{b}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo menor, y el otro
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor o un grupo
aralquilo), y
[Grupo de sustituyentes
\beta^{1}]
grupos alquilo menores, grupos halógeno alquilo
menores, grupos hidroxi alquilo menores, grupos nitroalquilo
menores, grupos amino alquilo menores, grupos alquilamino alquilo
menores, grupos di(alquilo menor)amino alquilo
menores y grupos aralquilamino alquilo menores.
5. Compuestos de fórmula general (I), o sus
sales, ésteres o amidas aceptables para su uso farmacológico de
acuerdo a la Reivindicación 1, donde R^{1} es un grupo fenilo, o
un grupo fenilo que esté sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de entre el grupo de sustituyentes que se muestran a
continuación,
[grupo de
sustituyentes]
un átomo de halógeno, un grupo halógeno alquilo
menor y un grupo halógeno alcoxilo menor).
6. Compuestos de acuerdo a la Reivindicación
1, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso
farmacológico, donde R^{1} es un grupo fenilo,
4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo,
3,4,5-trifluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-difluorometoxifenilo o
3-trifluorometilfenilo.
7. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, o sus sales, ésteres o amidas aceptables
para su uso farmacológico, donde R^{2} es un grupo heteroarilo de
5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo
heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de
nitrógeno en el cual dicho grupo está sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
8. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, o sus sales, ésteres o amidas aceptables
para su uso farmacológico, donde R^{2} es un grupo piridilo o
pirimidinilo, o un grupo piridilo o pirimidinilo en el cual dicho
grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de
sustituyentes \beta.
9. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, o sus sales, ésteres o amidas aceptables
para su uso farmacológico, donde R^{2} es un grupo
4-piridilo o 4-pirimidinilo, o un
grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo
en el cual dicho grupo está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha y el
Grupo de sustituyentes \beta.
10. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 6, o sus sales, ésteres o amidas aceptables
para su uso farmacológico, donde R^{2} es un grupo
4-piridilo o 4-pirimidinilo, o un
grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo
en el cual dicho grupo está sustituido en su posición 2 con un
sustituyente seleccionado de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
11. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 6, o sus sales, ésteres o amidas aceptables
para su uso farmacológico, donde R^{2} es un grupo
4-piridilo o 4-pirimidinilo, o un
grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo
que está sustituido en su posición 2 con un sustituyente
seleccionado de entre el grupo de sustituyentes que se muestran a
continuación,
[grupo de
sustituyentes]
metoxi, amino, metilamino, bencilamino y
\alpha-metilbencilamino.
12. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 11, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde R^{3} es un grupo de
fórmula general (IIa) o de fórmula general (IIb), y B es un anillo
heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en
el anillo y opcionalmente tiene otro heteroátomo en el anillo o
anillos seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre, un grupo SO y un grupo
-SO_{2} (dicho anillo puede ser saturado o insaturado y
puede estar fusionado con un grupo seleccionado de entre grupos
arilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo y grupos
heterociclilo).
13. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 11, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde R^{3} es un grupo de
fórmula general (IIa) o de fórmula general (IIb), y B es un anillo
heterocíclico de 5 o 6 miembros que consiste en el grupo D, el grupo
E y tres o cuatro átomos de carbono (dicho anillo puede ser
saturado o insaturado y puede estar fusionado con un grupo
seleccionado de entre grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos
cicloalquilo y grupos heterociclilo).
14. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 13, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde R^{3} es un grupo de
fórmula general (IIa).
15. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 14, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde B es un anillo de
pirrolidina o un anillo de pirrol.
16. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 15, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde m es 1.
17. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 16, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde R^{5} es uno o dos
sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de entre
átomos de hidrógeno, el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de
sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes
\gamma^{1},
[Grupo de sustituyentes
\gamma^{1}]
grupos oxo, grupos hidroxiimino, grupos
alcoxiimino menores, grupos alquileno menores, grupos alquilendioxi
menores, grupos alquilsulfinilo menores, grupos alquilsulfonilo
menores, grupos arilo, y grupos arilo que están sustituidos con uno
o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha y el Grupo de sustituyentes \beta.
18. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 16, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde R^{5} es uno o dos
sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de entre
átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, átomos halógenos, grupos
alcoxilo menores, grupos alquiltio menores, grupos halógeno
alcoxilo menores, grupos alquilo menores, grupos halógeno alquilo
menores, grupos oxo, grupos arilo, grupos arilo que están
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes \beta,
grupos alquileno menores, grupos alquilendioxilo menores y grupos
alquilsulfonilo menores.
19. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 16, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde R^{5} es uno o dos
sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de entre
átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, átomos de flúor, átomos de
cloro, grupos metoxilo, grupos etoxilo, grupos propoxilo, grupos
metilo, grupos etilo, grupos propilo, grupos fenilo y grupos fenilo
que están sustituidos con sustituyentes seleccionados de entre el
Grupo de sustituyentes \alpha y el Grupo de sustituyentes
\beta.
20. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 16, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde R^{5} es un
sustituyente que se selecciona independientemente de entre átomos
de hidrógeno, grupos metoxilo, grupos metilo, grupos etilo, grupos
propilo y grupos fenilo.
21. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 20, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde R^{4} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo menor, un grupo alquilo menor que esté
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
Grupo de sustituyentes \alpha, un grupo arilo sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes
\alpha, el Grupo de sustituyentes \beta y el Grupo de
sustituyentes \gamma, un grupo heterociclilo, o un grupo
heterociclilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo de
sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes
\gamma.
\gamma.
22. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 20, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde R^{4} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo menor, un grupo halógeno alquilo menor,
o un grupo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de entre el Grupo de sustituyentes \alpha, el Grupo
de sustituyentes \beta y el Grupo de sustituyentes \gamma.
23. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 22, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde A es un anillo de
pirazol que tiene un sustituyente R^{4} o un anillo de imidazol
que tiene un sustituyente R^{4}.
24. Compuestos de acuerdo a cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 22, o sus sales, ésteres o amidas
aceptables para su uso farmacológico, donde A es un anillo de
pirazol que tiene un sustituyente R^{4}.
25. Compuestos de acuerdo a la
Reivindicación 1, o sus sales, ésteres o amidas aceptables para su
uso farmacológico, seleccionados de entre el siguiente grupo de
compuestos:
3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-fenil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(3-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(3-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)-5-(3-trifluorometilfenil)pirazol,
5-(3,4-difluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)-3-(3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)-5-(piridin-4-il)imidazol,
5-(4-clorofenil)-3-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propiliden-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-fenil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(8-metil-1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
3-(2-etil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-propil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol,
y
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fenil-3,5,6,8a-tetrahidroindolizin-7-il)-4-(piridin-4-il)pirazol.
26. Una composición farmacéutica que
comprende una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de
entre los compuestos de acuerdo a cualquiera de Reivindicaciones 1
a 25, o una de sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso
farmacológico.
27. Una composición farmacéutica de acuerdo
a la Reivindicación 26, donde el agente farmacéutico se utiliza
para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que
participan citoquinas inflamatorias.
28. Una composición farmacéutica de acuerdo
a la Reivindicación 26, donde la composición farmacéutica es un
fármaco analgésico o anti-inflamatorio.
29. Una composición farmacéutica de acuerdo
a la Reivindicación 26, donde la composición farmacéutica se
utiliza para la profilaxis o el tratamiento de la artritis
reumatoide crónica.
30. Una composición farmacéutica de acuerdo
a la Reivindicación 26, donde la composición farmacéutica se
utiliza para la profilaxis o el tratamiento de la osteoartritis.
31. Una composición farmacéutica de acuerdo
a la Reivindicación 26, donde la composición farmacéutica se
utiliza para la profilaxis o el tratamiento de la septicemia.
32. La utilización de un compuesto
seleccionado de entre cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25, o
una de sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso
farmacológico en la fabricación de un medicamento para la
inhibición de la producción de citoquinas inflamatorias en un
mamífero.
33. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 32, donde dicho mamífero es un humano.
34. La utilización de un compuesto
seleccionado de entre cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25, o
una de sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso
farmacológico en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o alivio del dolor y/o la inflamación en un
mamífero.
35. La utilización de acuerdo a la
Reivindicación 34, donde dicho mamífero es un humano.
36. La utilización de un compuesto
seleccionado de entre cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25, o
una de sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso
farmacológico en la fabricación de un medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de la artritis reumatoide crónica en un
mamífero.
37. La utilización de acuerdo a la
Reivindicación 36, donde dicho mamífero es un humano.
38. La utilización de un compuesto
seleccionado de entre cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25, o
una de sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso
farmacológico en la fabricación de un medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de la osteoartritis en un mamífero.
39. La utilización de acuerdo a la
Reivindicación 38, donde dicho mamífero es un humano.
40. La utilización de un compuesto
seleccionado de entre cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25, o
una de sus sales, ésteres o amidas aceptables para su uso
farmacológico en la fabricación de un medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de la septicemia en un mamífero.
41. La utilización de acuerdo a la
Reivindicación 40, donde dicho mamífero es un humano.
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