ES2216826T3 - Derivados de pirrol sustituidos con heteroarilos, su preparacion y sus usos terapeuticos. - Google Patents

Derivados de pirrol sustituidos con heteroarilos, su preparacion y sus usos terapeuticos.

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ES2216826T3 ES00306196T ES00306196T ES2216826T3 ES 2216826 T3 ES2216826 T3 ES 2216826T3 ES 00306196 T ES00306196 T ES 00306196T ES 00306196 T ES00306196 T ES 00306196T ES 2216826 T3 ES2216826 T3 ES 2216826T3
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fluorophenyl
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Tomio Kimura
Kazumasa Aoki
Akira Nakao
Shigeru Ushiyama
Takaichi Shimozato
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptables: en qué: A representa un anillo de pirrol; R1 es un grupo fenilo o naftilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de en el Grupo sustituyente que se define más abajo, el Grupo sustituyente que se define más abajo, el Grupo sustituyente que se define más abajo y el Grupo sustituyente que se define más abajo; R2 es un grupo piridilo o pirimidinilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el Grupo sustituyente que se define más abajo, el Grupo sustituyente que se define más abajo, el Grupo sustituyente que se define más abajo y el Grupo sustituyente que se define más abajo; y R3 es un grupo con la siguiente fórmula (II): en qué m representa 0 o 1, n representa 1 o 2, uno de D y E representa un grupo de fórmula >NR10 y el otro representa un grupo de fórmula >CR11R12, uno de R5 y R7 conjuntamente con R6 representa un enlace simple y el otro representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el Grupo sustituyente que se define más abajo, el Grupo sustituyente que se define más abajo y el Grupo sustituyente que se define más abajo.

Description

Derivados de pirrol sustituidos con heteroarilos, su preparación y sus usos terapéuticos.
La presente invención se refiere a una serie de derivados de pirrol sustituidos con heteroarilos que presentan una actividad inhibidora excelente contra la producción de citoquinas inflamatorias como la interleuquina (IL)-1, IL-6 y IL-8 y el factor de necrosis tumoral (TNF), en particular IL-1\beta y TNF\alpha. Como consecuencia, los compuestos de la presente invención tienen una valiosa actividad anti-pirética, analgésica, anti-viral y anti-inflamatoria y son útiles en la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades autoinmunes como el reumatismo crónico, las enfermedades de los huesos como la osteoporosis y muchas otras enfermedades en las que las citoquinas inflamatorias descritas más arriba intervienen. La invención también proporciona composiciones que contienen estos compuestos nuevos, las utilidades de dichos compuestos nuevos y los procesos para su preparación.
Los fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) se han utilizado extensamente para el tratamiento y la profilaxis de varias enfermedades anti-inflamatorias y para el alivio del dolor debido a que tienen, como actividad farmacológica principal, actividad anti-pirética, analgésica, y actividad anti-inflamatoria y que está basada en su habilidad para inhibir la biosíntesis de la prostaglandina (PG) a través de la inhibición de la actividad ciclo-oxigenasa. Otra clase de compuestos comúnmente utilizados para el tratamiento de la artritis reumatoide son los fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs), los ejemplos de los cuales incluyen metotrexato y sulfasalazina. Ésta es una amplia clase de fármacos en los que los compuestos no tienen ningún mecanismo de acción en común. Para el tratamiento del reumatismo crónico, los NSAIDs se utilizan nosotrópicamente y los DMARDs se utilizan etiotrópicamente. Hay algunos problemas asociados con esta clase de fármacos. Los NSAIDs convencionales pueden inducir efectos secundarios no deseables que incluyen desórdenes gastrointestinales como las úlceras gástricas y desórdenes renales, resultando en dificultades por cualquier paciente que tenga que tomar el fármaco por un periodo de tiempo largo. DMARDs también pueden inducir efectos secundarios no deseables que incluyen náusea y diarrea y, además, no se ha demostrado que exhiban un efecto estable y duradero.
Recientemente, se ha encontrado una clase de sustancias activas generalmente denominadas citoquinas, que producen los inmunecitos en el cuerpo. Un grupo de citoquinas se conoce como las citoquinas inflamatorias e incluyen la interleuquina (IL)-1, IL-6 y IL-8 y el factor de necrosis tumoral (TNF). Se ha demostrado que las citoquinas inflamatorias juegan un papel importante en algunos procesos biológicos. Éstos incluyen la acción como mediadores inflamatorios a través de la estimulación de la ruta metabólica del ácido araquidónico que lleva a la producción de PG, la migración de leucocitos, la producción de la proteína de fase aguda, y la activación de los osteoclastos.
Se cree que las citoquinas inflamatorias están asociadas con varias enfermedades incluyendo enfermedades inflamatorias y la inducción de resorción ósea. Debido a su mecanismo de acción, que es diferente al de los fármacos convencionales como los que se han descrito más arriba, los compuestos que tienen la habilidad de inhibir la producción de las citoquinas inflamatorias se espera que proporcionen una nueva generación mejorada de fármacos anti-piréticos, analgésicos y anti-inflamatorios y medicamentos para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes como el reumatismo crónico, la enfermedad de los huesos como la osteoporosis y muchas otras enfermedades en las que las citoquinas inflamatorias descritas más arriba se cree que intervienen.
Los compuestos en los que se dice que se ha demostrado una actividad inhibidora de la producción de citoquinas inflamatorias incluyen varios compuestos heteroarilo [ver, por ejemplo, WO 96/21452, WO 97/5877, US-A-5792778, WO 97/23479, US 5 792 778 y J. Med. Chem., 39, 3929-3937 (1996)]. Los compuestos de este tipo incluyen los siguientes ejemplos:
1
2
Sin embargo, hay la necesidad de más compuestos que tengan una mejor actividad farmacocinética y una mejor seguridad.
Los compuestos de la presente invención son compuestos con la siguiente fórmula (I), y sus sales farmacológicamente aceptables, sus ésteres o sus derivados:
3
en qué:
A representa un anillo de pirrol;
R^{1} es un grupo fenilo o naftilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha que se define más abajo, el grupo sustituyente \beta que se define más abajo, el grupo sustituyente \gamma que se define más abajo y el grupo sustituyente \delta que se define más abajo;
R^{2} es un grupo piridilo o un grupo pirimidinilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha que se define más abajo, el grupo sustituyente \beta que se define más abajo, el grupo sustituyente \gamma que se define más abajo y el grupo sustituyente \delta que se define más abajo; y
R^{3} es un grupo con la siguiente fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
4
en qué
m representa 0 ó 1,
n representa 1 ó 2,
uno de D y E representa un grupo de fórmula >NR^{10} y el otro representa un grupo de fórmula >CR^{11}R^{12},
uno de R^{5} y R^{7} junto con R^{6} representa un enlace simple y el otro representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el grupo sustituyente \alpha que se define más abajo, el grupo sustituyente \gamma que se define más abajo y el grupo sustituyente \delta que se define más abajo,
R^{8}, R^{9} y R^{12} puede ser iguales o diferentes el uno del otro y cada uno representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el grupo sustituyente \alpha que se define más abajo, el grupo sustituyente \gamma que se define más abajo y el grupo sustituyente \delta que se define más abajo, y R^{10} y R^{11} pueden ser iguales o diferentes el uno del otro y cada uno representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el grupo sustituyente \alpha que se define más abajo, el grupo sustituyente \gamma que se define más abajo y el grupo sustituyente \delta que se define más abajo o R^{10} y R^{11} juntos forman un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que no está sustituido o que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha que se define más abajo, el grupo sustituyente \beta que se define más abajo, el grupo sustituyente \gamma que se define más abajo y el grupo sustituyente \delta que se define más abajo;
Siempre que dichos sustituyentes R^{1} y R^{3} estén unidos a los dos átomos de dicho anillo de pirrol que se encuentran adyacente al átomo del anillo de pirrol al que dicho sustituyente R^{2} se encuentra unido;
El grupo sustituyente \alpha comprende grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos ciano, átomos de halógeno, grupos alcoxi pequeños que se definen más abajo, grupos alcoxi pequeños halogenados que se definen más abajo, grupos alquiltio pequeños que se definen más abajo, y grupos alquiltio pequeños halogenados que se definen más abajo;
El grupo sustituyente \beta comprende grupos de fórmula -NR^{c}R^{d}, en qué R^{c} y R^{d} son iguales o diferentes el uno del otro y cada uno es independientemente seleccionado del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos alquilo pequeños que se definen más abajo, grupos alquenilo pequeños que se definen más abajo, grupos alquinilo pequeños que se definen más abajo, grupos aralquilo que se definen más abajo y grupos alquilsulfonilo pequeños, o
R^{c} y R^{d}, junto con el átomo de nitrógeno al que R^{c} y R^{d} están unidos, forman un grupo heterocíclico que se define más abajo;
El grupo sustituyente \gamma comprende grupos alquilo pequeños que se definen más abajo que se sustituyen con un grupo de fórmula -NR^{c}R^{d}, en qué R^{c} y R^{d}son tal y como se definen más arriba; y
El grupo sustituyente \delta comprende grupos alquilo pequeños que se definen más abajo que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente \alpha que se define más arriba, grupos alquenilo pequeños que se definen más abajo que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente \alpha que se define más arriba, grupos alquinilo pequeños que se definen más abajo que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente \alpha que se define más arriba, grupos aralquilo que se definen más abajo y grupos cicloalquilo que se definen más abajo;
dichos grupos alquilo pequeños en la definición de sustituyentes R^{c} y R^{d}de arriba, dichos grupos alquilo pequeños que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente \alpha en la definición de grupo sustituyente \delta de más arriba y el motivo alquilo de los grupos alquilo pequeños sustituidos por un grupo de fórmula
-NR^{c}R^{d} en la definición de grupo sustituyente \gamma de más arriba son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
dichos grupos alquenilo pequeños en la definición de sustituyentes R^{c} y R^{d} de más arriba y dichos grupos alquenilo pequeños que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente \alpha en la definición del grupo sustituyente \delta de más arriba son grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
dichos grupos alquinilo pequeños en la definición de sustituyentes R^{c} y R^{d} de más arriba y dichos grupos alquinilo pequeños que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente \alpha en la definición de grupo sustituyente \delta de más arriba son grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
dichos grupos aralquilo en la definición de R^{c} y R^{d} de más arriba y en la definición del grupo sustituyente \delta de más arriba son grupos alquilo pequeños tal y como se definen más arriba que están sustituidos por al menos un grupo arilo seleccionado de los grupos de hidrocarburos aromáticos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono en uno o más anillos, dichos grupos hidrocarburo aromáticos opcionalmente se pueden fusionar con un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono;
dichos grupos cicloalquilo en el grupo sustituyente \delta de más arriba son grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono;
dichos grupos alquilsulfonilo pequeños en la definición de sustituyentes R^{c} y R^{d} son grupos alquilo pequeños tal y como se han definido más arriba que se encuentran unidos a un grupo sulfonilo;
dichos grupos heterocíclicos formados por los sustituyentes R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos son grupos heterocíclicos aromáticos de 4 a 12 miembros que contienen un átomo de nitrógeno y opcionalmente contienen además un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, dichos grupos heterocíclicos opcionalmente se pueden fusionar con otro grupo cíclico seleccionado del grupo que consiste en grupos arilo tal y como se define en la definición de grupos aralquilo de más arriba y grupos heteroarilo seleccionados de grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de azufre, oxígeno y nitrógeno;
dichos grupos alcoxi pequeños en la definición del grupo sustituyente \alpha de más arriba son grupos alquilo pequeños tal y como se definen más arriba que se encuentran unidos a un átomo de oxígeno;
dichos grupos alcoxi pequeños halogenados en la definición del grupo sustituyente \alpha de más arriba son grupos alcoxi pequeños tal y como se definen más arriba que están sustituidos por al menos un átomo de halógeno;
dichos grupos alquiltio pequeños en la definición del grupo sustituyente \alpha de más arriba son grupos alquilo pequeños tal y como se definen más arriba que se encuentran unidos a un átomo azufre; y
dichos grupos alquiltio pequeños halogenados en la definición del grupo sustituyente \alpha de más arriba son grupos alquiltio pequeños tal y como se definen más arriba que están sustituidos por al menos un átomo de halógeno.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto activo junto con su transportador o su diluyente, en qué dicho compuesto activo farmacológicamente es un compuesto de fórmula (I) o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable para ser usado como medicamento.
La presente invención también proporciona el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para inhibir la producción de citoquinas inflamatorias en un mamífero, que puede ser el humano.
La presente invención también proporciona el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para inhibir la resorción ósea en un mamífero, que puede ser el humano.
La presente invención también proporciona el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la profilaxis de las enfermedades inflamatorias en un mamífero, que puede ser el humano.
La presente invención también proporciona el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades virales en un mamífero, que puede ser el humano.
La presente invención también proporciona el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para aliviar el dolor o la pirexia en un mamífero, que puede ser el humano.
La presente invención también proporciona el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide crónica en un mamífero, que puede ser el humano.
La presente invención también proporciona el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la osteoartritis en un mamífero, que puede ser el humano.
La presente invención también proporciona el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del cáncer en un mamífero, que puede ser el humano.
La presente invención también proporciona el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la hepatitis en un mamífero, que puede ser el humano.
La presente invención también proporciona el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades alérgicas, septicemia, soriasis, osteoporosis, colitis ulcerosa, diabetes, nefritis, enfermedad isquémica del corazón, enfermedad de Alzheimer's y arteriosclerosis en un mamífero, que puede ser el humano.
El requisito que los sustituyentes R^{1} y R^{3} deben estar unidos a los dos átomos del anillo de pirrol que se encuentran adyacentes al átomo del anillo de pirrol al que el sustituyente R^{2} está unido en los compuestos de más arriba de fórmula (I) significa que los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de compuestos de la siguiente fórmula de la (I-1) a la (I-5):
5
en qué R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido más arriba.
Dónde R^{1} representa un grupo fenilo naftilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba; dichos grupos son preferiblemente grupos fenilo.
Dónde R^{1} representa un grupo fenilo o naftilo que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba, preferiblemente un grupo fenilo o naftilo sustituido por de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha, el grupo sustituyente \beta, el grupo sustituyente \gamma y el grupo sustituyente \delta, y más preferiblemente un grupo fenilo o naftilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente \alpha, el grupo sustituyente \beta, el grupo sustituyente \gamma y el grupo sustituyente \delta. Los ejemplos de este grupo fenilo o naftilo sustituidos incluyen los grupos 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-difluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo y 3-trifluorometilfenilo.
Dónde R^{2} representa un grupo piridilo o primidinilo, los grupos 4-piridilo y 4-pirimidinilos son los más preferidos.
Dónde R^{2} representa un grupo piridilo o pirimidinilo, dichos grupos opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha, el grupo sustituyente \beta, el grupo sustituyente \gamma y el grupo sustituyente \delta, dicho grupo piridilo o primidinilo es preferiblemente un grupo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha, el grupo sustituyente \beta, el grupo sustituyente \gamma y el grupo sustituyente \delta, más preferiblemente es un grupo piridilo o primidinilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha, el grupo sustituyente \beta, el grupo sustituyente \gamma y el grupo sustituyente \delta, aún más preferiblemente es un grupo piridilo o primidinilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha, el grupo sustituyente \beta, el grupo sustituyente \gamma y el grupo sustituyente \delta, y es en particular preferible un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo que esté sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha, el grupo sustituyente \beta, el grupo sustituyente \gamma y el grupo sustituyente \delta en la posición 2 de dichos grupos. Más preferiblemente, dichos grupos son un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo que esté sustituido en la posición 2 por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \beta y el grupo sustituyente \gamma. Los ejemplos de estos grupos sustituidos incluyen los grupos 2-amino-4-piridilo, 2-amino-4-pirimidinilo, 2-metilamino-4-piridilo, 2-metilamino-4-pirimidinilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-metoxi-4-pirimidinilo, 2-benzilamino-4-piridilo, 2-benzilamino-4-pirimidinilo, 2-(\alpha-metilbenzilamino)-4-piridilo y 2-(\alpha-metilbenzilamino)-4-pirimidinilos.
Los grupos alquilo pequeños en la definición de sustituyentes R^{c} y R^{d}, los grupos alquilo pequeños que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente \alpha en la definición del grupo sustituyente \delta y los motivos alquilo pequeños de los grupos alquilo pequeños sustituidos por un grupo de fórmula -NR^{c}R^{d} en la definición del grupo sustituyente \gamma son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos alquilo pequeños incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo. Se prefieren los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, los grupos metilo, etilo y propilo son más preferidos, y los grupos metilo y etilo son los más preferidos.
Los grupos alquenilo pequeños en la definición de sustituyentes R^{c} y R^{d} y los grupos alquenilo pequeños que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente \alpha en la definición del grupo sustituyente \delta son grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos alquenilo pequeños incluyen grupos vinilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etilo-2-propenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etilo-3-butenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo. Se prefieren los grupos alquenilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, y los más preferidos son los grupos que tienen 2 ó 3 átomos de carbono.
Los grupos alquinilo pequeños en la definición de sustituyentes R^{c} y R^{d} y los grupos alquinilo pequeños que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente \alpha en la definición del grupo sustituyente \delta son grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos alquinilo pequeños incluyen los grupos etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. Se prefieren los grupos alquinilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, y los más preferidos son los grupos alquinilo que tienen de 2 ó 3 átomos de carbono.
El grupo aralquilo en la definición de R^{c}, R^{d} y el grupo sustituyente \delta es un grupo alquilo pequeño tal y como se ha definido más arriba que está sustituido por al menos un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono en uno o más anillos, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono, dichos grupos opcionalmente se pueden fusionar con un grupo cicloalquilo que tenga de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de dicho grupo aralquilo incluyen los grupos benzilo, fenantrenil-metilo, antracenilmetilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, 9-antrilmetilo, piperonilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo, 1-fenil-butilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo, 3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilpentilo, 2-naftilpentilo, 3-naftil-pentilo, 4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo, 1-fenilhexilo, 2-fenilhexilo, 3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo, 5-fenilhexilo, 6-fenilhexilo, 1-naftilhexilo, 2-naftil-hexilo, 3-naftilhexilo, 4-naftilhexilo, 5-naftilhexilo y 6-naftilhexilo, de los cuales se prefieren los grupos benzilo, phenantrenilmetilo, antracenilmetilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 9-antrilmetilo, piperonilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo y 4-fenilbutilo.
El motivo arilo de los grupos aralquilo definidos y ejemplificados más arriba se pueden sustituir por de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consite en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba. Los ejemplos de dichos grupos aralquilo sustituidos incluyen los grupos aralquilo sustituidos por al menos un átomo de halógeno, los ejemplos del cual incluyen los grupos 2-fluorobenzilo 3-fluorobenzilo 4-fluorobenzilo 2-clorobenzilo 3-clorobenzilo 4-clorobenzilo 2-bromobenzilo 3-bromobenzilo 4-bromobenzilo 3,5-difluorobenzilo 2,5-difluorofenetilo, 2,6-difluorobenzilo 2,4-difluorofenetilo, 3,5-dibromobenzilo 2,5-dibromofenetilo, 2,6-dicloro-benzilo 2,4-diclorofenetilo, 2,3,6-trifluorobenzilo 2,3,4-trifluorofenetilo, 3,4,5-trifluorobenzilo 2,5,6-trifluorofenetilo, 2,4,6-trifluorobenzilo 2,3,6-tribromofenetilo, 2,3,4-tribromobenzilo 3,4,5-tribromofenetilo, 2,5,6-triclorobenzilo 2,4,6-triclorofenetilo, 1-fluoro-2-naftilmetilo, 2-fluoro-1-naftiletilo, 3-fluoro-1-naftilmetilo, 1-cloro-2-naftiletilo, 2-cloro-1-naftilmetilo, 3-bromo-1-naftiletilo, 3,8-difluoro-1-naftilmetilo, 2,3-difluoro-1-naftiletilo, 4,8-difluoro-1-naftilmetilo, 5,6-difluoro-1-naftiletilo, 3,8-dicloro-1-naftilmetilo, 2,3-dicloro-1-naftiletilo, 4,8-dibromo-1-naftilmetilo, 5,6-dibromo-1-naftiletilo, 2,3,6-trifluoro-1-naftilmetilo, 2,3,4-trifluoro-1-naftiletilo, 3,4,5-trifluoro-1-naftilmetilo, 4,5,6-trifluoro-1-naftiletilo, 2,4,8-trifluoro-1-naftilmetilo, bis(2-fluorofenil)-metilo, 3-fluorofenilfenilmetilo, bis(4-fluorofenil)metilo, 4-fluorofenil-fenilmetilo, bis(2-clorofenil)metilo, bis(3-clorofenil)metilo, bis(4-cloro-fenil)metilo, 4-clorofenilfenilmetilo, 2-bromofenilfenilmetilo, 3-bromo-fenilfenilmetilo, bis(4-bromofenil)metilo, bis(3,5-difluorofenil)metilo, bis(2,5-difluorofenil)metilo, bis(2,6-difluorofenil)metilo, 2,4-difluorofenil-fenilmetilo, bis(3,5-dibromofenil)metilo, 2,5-dibromofenilfenilmetilo, 2,6-diclorofenilfenilmetilo, bis(2,4-diclorofenil)metilo y bis(2,3,6-trifluorofenil)metilo; los grupos aralquilo sustituidos por al menos un grupo alquilo pequeño (tal y como se define más abajo), los ejemplos del cual incluyen los grupos 2-trifluorometilbenzilo 3-trifluorometilfenetilo, 4-trifluorometilbenzilo 2-triclorometilfenetilo, 3-diclorometilbenzilo 4-triclorometilfenetilo, 2-tribromometilbenzilo 3-dibromometilfenetilo, 4-dibromometilbenzilo 3,5-bistrifluorometilfenetilo, 2,5-bistrifluorometilbenzilo 2,6-bistrifluorometil-fenetilo, 2,4-bistrifluorometilbenzilo 3,5-bistribromometilfenetilo, 2,5-bisdibromometilbenzilo 2,6-bisdiclorometilfenetilo, 2,4-bisdiclorometil-benzilo 2,3,6-tristrifluorometilfenetilo, 2,3,4-tristrifluorometilbenzilo 3,4,5-tristrifluorometilfenetilo, 2,5,6-tristrifluorometilbenzilo 2,4,6-tristrifluoro-metilfenetilo, 2,3,6-tristribromometilbenzilo 2,3,4-trisdibromometilfenetilo, 3,4,5-tristribromometilbenzilo 2,5,6-trisdiclorometilfenetilo, 2,4,6-trisdicloro-metilbenzilo 1-triflurometil-2-naftiletilo, 2-trifluorometil-1-naftilmetilo, 3-trifluorometil-1-naftiletilo, 1-triclorometil-2-naftilmetilo, 2-dicloro-metil-1-naftiletilo, 3-tribromometil-1-naftilmetilo, 3,8-bistrifluorometil-1-naftiletilo, 2,3-bistrifluorometil-1-naftilmetilo, 4,8-bistrifluorometil-1-naftiletilo, 5,6-bistrifluorometil-1-naftilmetilo, 3,8-bistriclorometil-1-naftiletilo, 2,3-bisdiclorometil-1-naftilmetilo, 4,8-bisdibromometil-1-naftiletilo, 5,6-bistribromometil-1-naftilmetilo, 2,3,6-tristrifluorometil-1-naftiletilo, 2,3,4-tristrifluorometil-1-naftilmetilo, 3,4,5-tristrifluorometil-1-naftiletilo, 4,5,6-tristrifluorometil-1-naftilmetilo, 2,4,8-tristrifluorometil-1-naftilmetilo, bis(4-trifluorometilfenil)metilo, 4-trifluorometilfenil-fenilmetilo, bis(2-triclorometilfenil)metilo, bis(3-triclorometilfenil)-metilo, bis(4-triclorometilfenil)metilo, 2-tribromometilfenilfenilmetilo, 3-tribromometilfenilfenilmetilo, bis(4-tribromometilfenil)metilo, bis(3,5-bistrifluorometilfenil)metilo, bis(2,5-bistrifluorometilfenil)metilo, bis(2,6-bistrifluorometilfenil)metilo, 2,4-bistrifluorometilfenilfenilmetilo, bis(3,5-bistribromometilfenil)metilo, 2,5-bistribromometilfenilfenilmetilo, 2,6-bistriclorometilfenilfenilmetilo, bis(2,4-bistriclorometilfenil)metilo y bis(2,3,6-tristrifluorometilfenil)metilo; los grupos aralquilo sustituidos por al menos un grupo alquilo pequeño (tal y como se ha definido más arriba), los ejemplos del cual incluyen los grupos 2-metilbenzilo 3-metilbenzilo 4-metilbenzilo 2-metilfenetilo, 4-metil-fenetilo, 2-etilbenzilo 3-propilfenetilo, 4-etilbenzilo 2-butilfenetilo, 3-pentilbenzilo 4-pentilfenetilo, 3,5-dimetilbenzilo 2,5-dimetilfenetilo, 2,6-dimetilbenzilo 2,4-dimetilfenetilo, 3,5-dibutilbenzilo 2,5-dipentilfenetilo, 2,6-dipropilbenzilo 2,4-dipropilfenetilo, 2,3,6-trimetilbenzilo 2,3,4-trimetil-fenetilo, 3,4,5-trimetilbenzilo 2,4,6-trimetilbenzilo 2,5,6-trimetilfenetilo, 2,3,6-tributilfenetilo, 2,3,4-tripentilbenzilo 3,4,5-tributilfenetilo, 2,5,6-tripropil-benzilo 2,4,6-tripropilfenetilo, 1-metil-2-naftilmetilo, 2-metil-1-naftiletilo, 3-metil-1-naftilmetilo, 1-etilo-2-naftiletilo, 2-propil-1-naftilmetilo, 3-butil-1-naftiletilo, 3,8-dimetil-1-naftilmetilo, 2,3-dimetil-1-naftiletilo, 4,8-dimetil-1-naftilmetilo, 5,6-dimetil-1-naftiletilo, 3,8-dietil-1-naftilmetilo, 2,3-dipropil-1-naftilmetilo, 4,8-dipentil-1-naftiletilo, 5,6-dibutil-1-naftilmetilo, 2,3,6-trimetil-1-naftilmetilo, 2,3,4-trimetil-1-naftiletilo, 3,4,5-trimetil-1-naftilmetilo, 4,5,6-trimetil-1-naftilmetilo, 2,4,8-trimetil-1-naftilmetilo, bis(2-metil-fenil)metilo, 3-metilfenilfenilmetilo, bis(4-metilfenil)metilo, 4-metil-fenilfenilmetilo, bis(2-etilfenil)metilo, bis(3-etilfenil)metilo, bis(4-etilfenil)metilo, 2-propilfenilfenilmetilo, 3-propilfenilfenilmetilo, bis(4-propilfenil)metilo, bis(3,5-dimetilfenil)metilo, bis(2,5-dimetilfenil)-metilo, bis(2,6-dimetilfenil)metilo, 2,4-dimetilfenilfenilmetilo, bis(3,5-dipropilfenil)metilo, 2,5-dipropilfenilfenilmetilo, 2,6-dietilfenil-fenilmetilo, bis(2,4-dietilfenil)metilo y bis(2,3,6-trimetilfenil)metilo; los grupos aralquilo sustituidos por al menos un grupo alcoxi pequeño (tal y como se define más abajo), los ejemplos del cual incluyen los grupos 2-metoxibenzilo 3-metoxibenzilo 4-metoxi-benzilo 3-metoxifenetilo, 2-etoxifenetilo, 3-propoxibenzilo 4-etoxi-fenetilo, 2-butoxibenzilo 3-pentoxifenetilo, 4-pentoxibenzilo 3,5-dimetoxi-fenetilo, 2,5-dimetoxibenzilo 2,6-dimetoxifenetilo, 2,4-dimetoxibenzilo 3,5-dibutoxifenetilo, 2,5-dipentoxibenzilo 2,6-dipropoxifenetilo, 2,4-dipropoxi-benzilo 2,3,6-trimetoxifenetilo, 2,3,4-trimetoxibenzilo 3,4,5-trimetoxi-fenetilo, 2,5,6-trimetoxibenzilo 2,4,6-trimetoxifenetilo, 2,3,6-tributoxibenzilo 2,3,4-tripentoxifenetilo, 3,4,5-tributoxibenzilo 2,5,6-tripropoxifenetilo, 2,4,6-tripropoxibenzilo 1-metoxi-2-naftilmetilo, 2-metoxi-1-naftilmetilo, 3-metoxi-1-naftiletilo, 1-etoxi-2-naftilmetilo, 2-propoxi-1-naftil-metilo, 3-butoxi-1-naftiletilo, 3,8-dimetoxi-1-naftilmetilo, 2,3-dimetoxi-1-naftilmetilo, 4,8-dimetoxi-1-naftiletilo, 5,6-dimetoxi-1-naftilmetilo, 3,8-dietoxi-1-naftilmetilo, 2,3-dipropoxi-1-naftiletilo, 4,8-dipentoxi-1-naftilmetilo, 5,6-dibutoxi-1-naftilmetilo, 2,3,6-trimetoxi-1-naftiletilo, 2,3,4-trimetoxi-1-naftilmetilo, 3,4,5-trimetoxi-1-naftilmetilo, 4,5,6-trimetoxi-1-naftiletilo, 2,4,8-trimetoxi-1-naftilmetilo, bis(2-metoxifenil)metilo, 3-metoxifenilfenilmetilo, bis(4-metoxifenil)-metilo, 4-metoxifenilfenilmetilo, bis(2-etoxifenil)metilo, bis(3-etoxifenil)metilo, bis(4-etoxifenil)metilo, 2-propoxifenilfenilmetilo, 3-propoxifenilfenilmetilo, bis(4-propoxifenil)metilo, bis(3,5-dimetoxi-fenil)metilo, bis(2,5-dimetoxifenil)metilo, bis(2,6-dimetoxifenil)metilo, 2,4-dimetoxifenilfenilmetilo, bis(3,5-dipropoxifenil)metilo, 2,5-dipropoxi-fenilfenilmetilo, 2,6-dietoxifenilfenilmetilo, bis(2,4-dietoxifenil)-metilo y bis(2,3,6-trimetoxifenil)metilo; los grupos aralquilo sustituidos por al menos un grupo amino, los ejemplos del cual incluyen los grupos 2-aminofenetilo, 3-aminobenzilo 4-aminofenetilo, 3,5-diaminobenzilo 2,5-diaminofenetilo, 2,6-diaminobenzilo 2,4-diaminofenetilo, 2,3,6-triaminobenzilo 2,3,4-triamino-fenetilo, 3,4,5-triaminobenzilo 2,5,6-triaminofenetilo, 2,4,6-triaminobenzilo 1-amino-2-naftilmetilo, 2-amino-1-naftiletilo, 3-amino-1-naftilmetilo, 3,8-diamino-1-naftilmetilo, 2,3-diamino-1-naftiletilo, 4,8-diamino-1-naftilmetilo, 5,6-diamino-1-naftilmetilo, 2,3,6-triamino-1-naftiletilo, 2,3,4-triamino-1-naftilmetilo, 3,4,5-triamino-1-naftilmetilo, 4,5,6-triamino-1-naftiletilo, 2,4,8-triamino-1-naftilmetilo, bis(2-aminofenil)metilo, 3-amino-fenilfenilmetilo, bis(4-aminofenil)metilo, 4-aminofenilfenilmetilo, bis(3,5-diaminofenil)metilo, bis(2,5-diaminofenil)metilo, bis(2,6-diamino-fenil)metilo, 2,4-diaminofenilfenilmetilo y bis(2,3,6-triaminofenil)-metilo; los grupos aralquilo sustituidos por al menos un grupo nitro, los ejemplos del cual incluyen los grupos 2-nitrofenetilo, 3-nitrobenzilo 4-nitrobenzilo 4-nitrofenetilo, 3,5-dinitrobenzilo 2,5-dinitrofenetilo, 2,6-dinitrobenzilo 2,4-dinitrofenetilo, 2,3,6-trinitrobenzilo 2,3,4-trinitrofenetilo, 3,4,5-trinitrobenzilo 2,5,6-trinitro-fenetilo, 2,4,6-trinitrobenzilo 1-nitro-2-naftilmetilo, 2-nitro-1-naftiletilo, 3-nitro-1-naftilmetilo, 3,8-dinitro-1-naftilmetilo, 2,3-dinitro-1-naftiletilo, 4,8-dinitro-1-naftilmetilo, 5,6-dinitro-1-naftilmetilo, 2,3,6-trinitro-1-naftil-etilo, 2,3,4-trinitro-1-naftilmetilo, 3,4,5-trinitro-1-naftilmetilo, 4,5,6-trinitro-1-naftiletilo, 2,4,8-trinitro-1-naftilmetilo, bis(2-nitrofenil)metilo, 3-nitro-fenilfenilmetilo, bis(4-nitrofenil)metilo, 4-nitrofenilfenilmetilo, bis(3,5-dinitrofenil)metilo, bis(2,5-dinitrofenil)metilo, bis(2,6-dinitrofenil)metilo, 2,4-dinitrofenilfenilmetilo y bis(2,3,6-trinitrofenil)metilo; y los grupos aralquilo sustituidos por al menos un grupo ciano, los ejemplos del cual incluyen los grupos 2-cianofenetilo, 3-cianobenzilo 4-cianobenzilo 4-cianobenzildifenilmetilo, 4-cianofenetilo, 3,5-dicianobenzilo 2,5-dicianofenetilo, 2,6-dicianobenzilo 2,4-dicianofenetilo, 2,3,6-tricianobenzilo 2,3,4-tricianofenetilo, 3,4,5-triciano-benzilo 2,5,6-tricianofenetilo, 2,4,6-tricianobenzilo 1-ciano-2-naftilmetilo, 3-ciano-1-naftilmetilo, 3,8-diciano-1-naftilmetilo, 2,3-diciano-1-naftil-etilo, 4,8-diciano-1-naftilmetilo, 5,6-diciano-1-naftilmetilo, 2,3,6-triciano-1-naftiletilo, 2,3,4-triciano-1-naftilmetilo, 3,4,5-triciano-1-naftilmetilo, 4,5,6-triciano-1-naftiletilo, 2,4,8-triciano-1-naftilmetilo, bis(2-cianofenil)-metilo, 3-cianofenilfenilmetilo, bis(4-cianofenil)metilo, 4-cianofenil-fenilmetilo, bis(3,5-dicianofenil)metilo, bis(2,5-dicianofenil)metilo, bis(2,6-dicianofenil)metilo, 2,4-dicianofenilfenilmetilo y bis(2,3,6-triciano-fenil)metilo.
De entre los de más arriba, se prefieren los grupos aralquilo no sustituidos y los grupos aralquilo sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los átomos de halógeno, los grupos alquilo pequeños y los grupos alcoxi pequeños, se prefieren más los grupos aralquilo no sustituidos y los grupos aralquilo sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de halógeno y los grupos alquilo pequeños, y los grupos aralquilo no sustituidos son los más preferidos.
Dónde los sustituyentes R^{c} o R^{d} representan un grupo alquilsulfonilo pequeño, éste es un grupo en el que un grupo alquilo pequeño, definido y ejemplificado más arriba, se encuentra unido a un grupo sulfonilo (-SO_{2}-). El grupo alquilsulfonilo pequeño es preferiblemente un grupo alquilsulfonilo pequeño de cadena lineal o ramificada que tenga de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo o butilsulfonilo, y todavía más preferiblemente un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo.
Dónde los sustituyentes R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico, dicho grupo heterocíclico es un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 12 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógenos. Se prefiere el grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógenos.
Los ejemplos de dicho grupo heterocíclico incluyen los grupos 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-pirrolinilo, 1-imidazolidinilo, 1-imidazolinilo, 1-pirazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-oxazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 1-piperidilo, tetrahidropiridin-1-ilo, dihidropiridin-1-ilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-homopiperidilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octan-8-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octen-8-ilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo y 9-azabiciclo[3.3.1]nonen-9-ilo.
Dónde los sustituyentes R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba, dicho grupo heterocíclicos se puede fusionar con otro grupo cíclico seleccionado del grupo que consiste en el grupo arilo definido más arriba y el grupo heteroarilo definido más arriba. Los ejemplos de estos grupos heterocíclicos fusionados incluyen los grupos tetrahidroquinolin-1-ilo y tetrahidroisoquinolin-2-ilo.
Los átomos de halógeno en la definición del grupo sustituyente \alpha incluyen los átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, de los cuales se prefieren los átomos de flúor y cloro.
Dónde el sustituyente en la definición del grupo sustituyente \alpha es un grupo alcoxi pequeño, éste es un grupo en el qué el átomo de oxígeno está unido a un grupo alquilo pequeño tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba. Los grupos alcoxi son preferiblemente grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tengan de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi, y particularmente preferibles los grupos metoxi, etoxi o propoxi.
Dónde el sustituyente en la definición del grupo sustituyente \alpha es un grupo alcoxi pequeño halogenado, éste es un grupo en el que un grupo alcoxi pequeño tal y como se ha definido más arriba se sustituye por al menos un átomo de halógeno tal y como se ha ejemplificado más arriba. Los grupos alcoxi pequeños halogenados preferiblemente tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en los grupos difluorometoxi, trifluorometoxi y 2,2,2-trifluorometoxi. Los grupos difluorometoxi son los más preferidos.
Dónde el sustituyente en la definición del grupo sustituyente \alpha es un grupos alquilitio pequeño, éste es un grupo en qué un átomo de azufre está unido a un grupo alquilo pequeño tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba. Los grupos alquiltio pequeños son preferiblemente grupos alquiltio de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio o butiltio, y particularmente preferibles grupos metiltio, etiltio o propiltio.
Dónde el sustituyente en la definición del grupo sustituyente \alpha es un grupo alquiltio pequeño halogenado, éste es un grupo en el qué un grupo alquiltio pequeño tal y como se ha definido más arriba se sustituye por al menos un átomo de halógeno tal y como se ha ejemplificado más arriba. Los grupos alquiltio pequeños halogenados preferiblemente tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y son más preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en los grupos difluorometiltio, trifluorometiltio y 2,2,2-trifluoroetiltio.
Un grupo preferido de sustituyentes del grupo sustituyente \alpha es el grupo sustituyente \alpha^{1} que comprende los átomos de halógeno, los grupos alcoxi pequeños tal y como se ha definido más arriba y los grupos alcoxi pequeños halogenados tal y como se ha definido más arriba.
Un grupo preferido de sustituyentes del grupo sustituyente \beta es el grupo sustituyente \beta^{1} que comprende un grupo de fórmula -NR^{c}R^{d} en qué uno de R^{c} y R^{d} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba y el otro se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba y grupos aralquilo tal y como se ha definido más arriba.
Un grupo preferido de sustituyentes del grupo sustituyente \gamma es el grupo sustituyente \gamma^{1} que comprende los grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba que se sustituyen por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupos aminos, grupos amino sustituidos por uno o dos grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba y grupos amino sustituidos por un grupo aralquilo tal y como se ha definido más arriba. De entre éstos, se prefieren los sustituyentes en los que los motivos alquilo que están sustituidos por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los grupos amino, los grupos amino sustituidos por uno o dos grupos alquilo pequeños y los grupos amino sustituidos por un aralquilo es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos más preferidos son los grupos aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-(metilamino)etilo, 3-(metilamino)propilo, etilaminometilo, 2-(etilamino)etilo, 3-(etilamino)propilo, dimetilaminometilo, 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, dietilaminometilo, 2-(dietilamino)etilo, 3-(dietilamino)propilo, benzilaminometilo, 2-(benzilamino)-etilo y 3-(benzilamino)propil.
Un grupo preferido de sustituyentes del grupo sustituyente \delta es el grupo sustituyente \delta^{1} que comprende grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba, grupos alquilo pequeños halogenados, grupos hidroxialquilo pequeños y grupos nitroalquilo pequeños.
Los grupos alquilo pequeños halogenados en la definición del grupo sustituyente \delta^{1} de más arriba son grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba que están sustituidos por al menos un átomo de halógeno. Se prefieren los grupos alquilo halogenados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, se prefieren más los grupos trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo y 2,2-dibromoetilo, se prefieren todavía más los grupos trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo y fluorometilo y el grupo trifluorometilo es el más preferido.
Los grupos hidroxialquilo pequeños en la definición del grupo sustituyente \delta^{1} de más arriba son grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba que están sustituidos por al menos un grupo hidroxi. Se prefieren los grupos hidroxialquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y los grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo son los más preferidos.
Los grupos nitroalquilo pequeños en la definición del grupo sustituyente \delta^{1} de más arriba son grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba que están sustituidos por al menos un grupo nitro. Se prefieren los grupos nitroalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y los grupos más preferidos son los grupos nitrometilo, 2-nitroetilo y 3-nitropropilo.
El grupo R^{3} es un grupo de fórmula (II):
6
en qué:
m representa 0 ó 1;
n representa 1 ó 2;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden ser iguales o diferentes el uno del otro y cada uno se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba;
Uno de D y E representa un grupo de fórmula >NR^{10} en qué R^{10} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba, y el otro representa un grupo de fórmula >CR^{11}R^{12} en qué R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes el uno del otro y cada uno se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba, o
R^{6} puede formar, junto con R^{5} o R^{7}, un enlace simple, y/o R^{10} y R^{11} conjuntamente pueden formar un grupo alquileno pequeño que se define más abajo que no está sustituido o que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba.
En la definición de R^{3}, uno de R^{5} y R^{7} forma un enlace simple junto con R^{6}, y el otro se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el grupo sustituyente \alpha, el grupo sustituyente \gamma y el grupo sustituyente \delta, se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba y grupos aralquilo tal y como se ha definido más arriba, y se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos benzilo y grupos fenetilo.
Cada uno de R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el grupo sustituyente \alpha, el grupo sustituyente \gamma y el grupo sustituyente \delta, se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba y grupos aralquilo tal y como se ha definido más arriba, y se selecciona más preferiblemente todavía del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos benzilo y grupos fenetilo.
Dónde R^{10} y R^{11} conjuntamente forman un grupo alquileno pequeño, éste es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, los ejemplos del cuál incluyen los grupos metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 1,1-dimetiletileno, pentametileno, 1,1-dimetil-trimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1,2-dimetiltrimetileno y hexametileno. Se prefieren los grupos alquileno de cadena lineal o ramificada que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, se prefieren más los grupos alquileno de cadena lineal o ramificada que tienen 3 ó 4 átomos de carbono, y los grupos alquileno de cadena lineal que tienen 3 ó 4 átomos de carbono son los más preferidos.
Los ejemplos preferidos de los grupos de más arriba de fórmula (II) incluyen:
(a) un grupo de fórmula (II) en qué m es 1 y n es 1;
(b) un grupo de fórmula (II) en qué uno de R^{5} y R^{7} junto con R^{6} representa un enlace simple y el otro es un átomo de hidrógeno;
(c) un grupo de fórmula (II) en qué R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden ser iguales o diferentes el uno del otro y cada uno se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba;
(d) un grupo de fórmula (II) en qué R^{10}, R^{11} y R^{12} pueden ser iguales o diferentes el uno del otro y cada uno se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba;
(e) un grupo de fórmula (II) en qué R^{10} y R^{11} conjuntamente forman un grupo alquileno de cadena lineal que tienen 3 ó 4 átomos de carbono y que no está sustituido o que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba; y
(f) un grupo de fórmula (II) en qué cada uno de R^{7}, R^{8} y R^{9} es un átomo de hidrógeno, y R^{10} y R^{11} conjuntamente forman un grupo alquileno de cadena lineal que tienen 3 ó 4 átomos de carbono y que no está sustituido o que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba.
Entre éstos, los ejemplos más preferidos de los grupos de fórmula (II) de más arriba incluyen:
(g) un grupo de fórmula (II) en qué m es 1, n es 1, D representa un grupo de fórmula >CR^{11}R^{12} y E representa un grupo de fórmula >NR^{10}; y
(h) un grupo de fórmula (II) en qué m es 1, n es 1, D representa un grupo de fórmula >CR^{11}R^{12}, E representa un grupo de fórmula >NR^{10}, y al menos uno de los sustituyente R^{8}, R^{9}, R^{11} y R^{12} es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba.
La presente invención abarca ésteres y otros derivados de los compuestos de fórmula (I). Estos ésteres y otros derivados son compuestos de fórmula (I) en los que un grupo funcional (por ejemplo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo imino o un grupo sulfonamido) de dichos compuesto de fórmula (I) se modifica por la adición de un grupo protector utilizando técnicas convencionales bien conocidas en el campo (ver, por ejemplo, "Protective Grupos in Organic Synthesis", Second Edition, Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.).
No hay ninguna restricción particular en la naturaleza de este grupo protector, a no ser que, cuándo el éster o el otro derivado tenga la intención de una proposición terapéutica, tiene que ser farmacológicamente aceptable, i.e. el grupo protector tiene que ser capaz de ser eliminado por un proceso metabólico (por ejemplo hidrólisis) en la administración de dichos compuestos al cuerpo de un mamífero vivo para obtenerse un compuesto de fórmula (I) o su sal. En otras palabras, los ésteres farmacológicamente aceptables u otros derivados son pro-fármacos de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención. No obstante, cuándo el éster o el otro derivado del compuesto de fórmula (I) de la presente invención tengan la intención de proposiciones no-terapéuticas (por ejemplo como intermediario en la preparación de otros compuestos), entonces el requisito de que dicho éster u otro derivado sea farmacológicamente aceptables no se aplica.
Se puede determinar fácilmente si un éster u otro derivado de un compuesto de fórmula (I) de la presente invención son farmacológicamente aceptables. El compuesto bajo investigación se administra intravenosamente a un animal experimental como la rata o el ratón y los fluidos corporales de los animales se estudian a continuación. Si un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacológicamente aceptable se puede detectar en los fluidos corporales, el compuesto bajo investigación se juzga que es un éster farmacológicamente aceptable u otro derivado.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden convertir en un éster, los ejemplos de los cuales incluyen un compuesto de fórmula (I) en el que un grupo hidroxilo presente se esterifica. El residuo de éster puede ser un grupo protector general dónde el compuesto esterificado se use como un intermediario o un grupo protector que sea capaz de ser eliminado por un proceso metabólico (por ejemplo hidrólisis) in vivo y dónde el compuesto esterificado sea farmacológicamente aceptable.
El grupo protector general al que se refiere más arriba es un grupo protector que se puede eliminar por un proceso químico como la hidrólisis, hidrogenólisis, electrólisis o fotólisis. Los ejemplos preferidos de este grupo protector general usado para sintetizar un compuesto de fórmula (I) en qué un residuo hidroxilo se esterifica, incluye los siguientes:
(i) los grupos acilo alifáticos, los ejemplos del cual incluyen
los grupos alquilcarbonilo que tienen de 1 a 25 átomos de carbono, los ejemplos del cual incluyen los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metil-pentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo y heneicosanoilo,
los grupos alquilcarbonilo halogenados que tienen de 1 a 25 carbonos en los que su motivo alquilo está sustituido por al menos un átomo de halógeno, los ejemplos del cual incluyen los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo,
los grupos alcoxialquilcarbonilo pequeños que comprenden grupos alquilcarbonilo que tienen de 1 a 25 átomos de carbono en los que su motivo alquilo está sustituido por al menos un grupo alcoxi pequeño tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos de dichos grupos alcoxialquilcarbonilo pequeños que incluyen grupos metoxiacetilo, y
grupos alquilcarbonilo insaturados que tienen de 1 a 25 átomos de carbono, ejemplos del cual incluyen los grupos acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo y (E)-2-metil-2-butenoilo;
de entre éstos, se prefieren los grupos alquilcarbonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
(ii) los grupos acilo aromáticos, los ejemplos del cual incluyen
los grupos arilcarbonilo que comprenden un grupo carbonilo que está sustituido por un grupo arilo tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cual incluye los grupos benzoilo, \alpha-naftoilo y \beta-naftoilo,
los grupos arilcarbonilo halogenados que comprenden un grupo arilcarbonilo tal y como se ha definido más arriba que está sustituido por al menos un átomo de halógeno, los ejemplos del cual incluyen los grupos 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo,
los grupos arilcarbonilo alquilados pequeños que comprenden un grupo arilcarbonilo tal y como se ha definido más arriba que está sustituido por al menos un grupo alquilo pequeño tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cual incluyen los grupos 2,4,6-trimetil-benzoilo y 4-toluoilo,
los grupos arilcarbonilo alcoxilados pequeños que comprenden un grupo arilcarbonilo tal y como se ha definido más arriba que está sustituido por al menos un grupo alcoxi pequeño tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen los grupos 4-anisoilo,
los grupos arilcarbonilo nitrados que comprenden un grupo arilcarbonilo tal y como se ha definido más arriba que está sustituido por al menos un grupo nitro, los ejemplos del cuál incluyen los grupos 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo,
los grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados pequeños que comprenden un grupo arilcarbonilo tal y como se ha definido más arriba que está sustituido por un grupo carbonilo que está sustituido a la vez por un grupo alcoxi pequeño tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen los grupos 2-(metoxicarbonil)benzoilo, y
los grupos arilcarbonilo arilados que comprenden un grupo arilcarbonilo tal y como se ha definido más arriba que está sustituido por al menos un grupo arilo tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen los grupos 4-fenilbenzoilo;
(iii) los grupos alcoxicarbonilo, los ejemplos del cuál incluyen
los grupos alcoxicarbonilo pequeños que comprenden un grupo carbonilo sustituido por un grupo alcoxi pequeño tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, s-butoxi-carbonilo, t-butoxicarbonilo y isobutoxigrupo carbonilos, y
los grupos alcoxicarbonilo pequeños tal y como se ha definido más arriba que están sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los átomos de halógeno y los grupos tri(alquilo pequeño)sililo (en qué dichos grupos alquilo pequeños son tal y como se han definido más arriba), los ejemplos de los cuales incluyen los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililo-etoxicarbonilos;
(iv) los grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado de los grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba, los átomos de halógeno y los grupos alcoxi pequeños tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen los grupos tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxi-tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo;
(v) los grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado de los grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba, los átomos de halógeno y los grupos alcoxi pequeños tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen los grupos tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo;
(vi) los grupos sililo, los ejemplos del cuál incluyen
grupos tri(alquilo pequeño)sililo (en qué dichos grupos alquilo pequeños son tal y como se han definido más arriba), los ejemplos del cuál incluyen los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metil-di-t-butilsililo y triisopropilsililo, y
los grupos tri(alquilo pequeño)sililo en los qué al menos uno de dichos grupos alquilo pequeños está sustituido por 1 ó 2 grupos arilo tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen los grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo;
(vii) los grupos alcoximetilo, los ejemplos del cuál incluyen
los grupos alcoximetilo pequeños que comprenden un grupo metilo que está sustituido por un grupo alcoxi pequeño tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen los grupos metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo,
los grupos alcoximetilo pequeños alcoxilados pequeños que comprenden un grupo alcoximetilo pequeño tal y como se ha definido más arriba en el que su motivo alcoxi está sustituido por un grupo alcoxi pequeño tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen los grupos 2-metoxietoximetilo, y
los grupos alcoximetilo halogenados pequeños que comprenden un grupo alcoximetilo pequeño tal y como se ha definido más arriba en el que su motivo alcoxi está sustituido por al menos un átomo de halógeno, los ejemplos del cuál incluyen los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo;
(viii) grupos etilo sustituidos, los ejemplos del cuál incluyen
los grupos etilo alcoxilados pequeños que comprenden un grupo etilo que está sustituido por un grupo alcoxi pequeño tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen
los grupos 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo, y
los grupos etilo halogenados como los grupos 2,2,2-tricloroetilo;
(ix) los grupos aralquilo tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen
los grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba que están sustituidos por de 1 a 3 grupos arilo tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen los grupos benzilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo, y
los grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba que están sustituidos por de 1 a 3 grupos arilo tal y como se ha definido más arriba en los qué dichos motivo arilo está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba, grupos alcoxi pequeños tal y como se ha definido más arriba, grupos nitro, átomos de halógeno y grupos ciano, los ejemplos del cuál incluyen los grupos 4-metilbenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,4,5-trimetil-benzilo, 4-metoxibenzilo, 4-metoxifenidifenilmetilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitro-benzilo, 4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo y 4-cianobenzil;
(x) los "grupos alqueniloxicarbonilo" que comprenden un grupo carbonilo que está sustituido por un grupo alqueniloxi que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, los ejemplos del cuál incluyen los grupos viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilos; y
(xi) los grupos aralquiloxicarbonilo que comprenden un grupo carbonilo que está sustituido por un grupo aralquiloxi (que es un átomo de oxígeno sustituido por un grupo aralquilo tal y como se ha definido más arriba), en el que su motivo arilo se puede sustituir por uno o dos sustituyentes seleccionados de los grupos alcoxi pequeños tal y como se ha definido más arriba y los grupos nitro, los ejemplos del cuál incluyen los grupos benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxi-carbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo y 4-nitro-benziloxicarbonilo.
El grupo protector que es capaz de ser eliminado por una vía metabólica (por ejemplo hidrólisis) in vivo, es aquél que cuando se administra en el cuerpo de un mamífero vivo se elimina mediante un proceso metabólico(por ejemplo hidrólisis) obteniéndose un compuesto de fórmula (I) o su sal. Los ejemplos preferidos de este grupo protector que se usa para sintetizar un compuesto de fórmula (I) en el que el residuo de hidroxilo se esterifica incluyen los siguientes:
(i) los grupos 1-(aciloxi)alquilo pequeños, los ejemplos del cuál incluyen
los grupos 1-(aciloxi alifático) alquilo pequeños que comprenden un grupo alquilo pequeño tal y como se ha definido más arriba que está sustituido por un grupo alquilcarboniloxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, los ejemplos del cuál incluyen los grupos formiloximetilo, acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloilooximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo,
1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo,
1-pivaloilooxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo,
1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiuriloxipropilo,
1-pivaloilooxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxi-propilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloilooxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloilooxipentilo y 1-pivaloilooxihexilo,
los grupos 1-(cicloalquilcarboniloxi)alquilos pequeños que comprenden un grupo alquilo pequeño tal y como se ha definido más arriba que está sustituido por un grupo cicloalquilcarboniloxi en el que un grupo carbonloxi está sustituido por un grupo ciclohexilo tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen los grupos ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloxi-metilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo,
1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexilcarboniloxipropilo, 1-ciclopentil-carboniloxibutilo y 1-ciclohexilcarboniloxibutilo, y
los grupos 1-(aciloxi aromático)alquilo pequeños que comprenden un grupo alquilo pequeño tal y como se ha definido más arriba que está sustituido por un grupo aralquiloxi carbonilo que comprende un grupo carbonilo que está sustituido por un grupo aralquiloxi (dichos grupos aralquiloxi que comprenden un átomo de oxígeno que está sustituido por un grupo aralquilo tal y como se ha definido más arriba), los ejemplos del cuál incluyen los grupos benzoiloximetilo;
(ii) grupos carboniloxialquilo sustituidos, los ejemplos del cuál incluyen
los grupos (alcoxicarboniloxi pequeños)alquilo que comprenden un grupo alquilo pequeño tal y como se ha definido más arriba que está sustituido por un grupo alcoxicarboniloxi pequeño que comprende un grupo carboniloxi sustituido por un grupo alcoxi pequeño tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen los grupos metoxicarboniloximetilo, etoxi-carboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloxi-metilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo,
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ci-
clohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboni-
loxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxi-
carboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(iso-
butoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo, y oxodioxolenilmetilo, que comprenden un grupo metilo que está sustituido por un grupo oxodioxolenilo que puede estar sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado del grupo que consiste en los grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba y los grupo arilo tal y como se ha definido más arriba que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un grupo alquilo pequeño tal y como se ha definido más arriba, un grupo alcoxi pequeño tal y como se ha definido más arriba o un átomo de halógeno, los ejemplos del cuál incluyen los grupos (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo;
(iii) los grupos ftaladilo que comprenden un grupo ftaladilo que se puede sustituir opcionalmente por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba y los grupos alcoxi pequeños tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen los grupos ftaladilo, dimetilftaladilo y dimetoxiftaladilo;
(iv) grupos acilo alifáticos tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba en relación al grupo protector general para un grupo hidroxilo;
(v) grupos acilo aromáticos tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba en relación al grupo protector general para un grupo hidroxilo;
(vi) residuo de sal de medio-éster de ácido succínico;
(vii) residuos de sal de éster de fosfato;
(viii) residuos formadores de éster de un aminoácido;
(ix) grupos carbamoilo que se pueden sustituir opcionalmente por 1 ó 2 grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba; y
(x) grupo 1-(aciloxi)alcoxicarbonilo que comprende un grupo alcoxicarbonilo pequeño tal y como se ha definido más arriba en el que el residuo alcoxi pequeño está sustituido por un grupo aciloxi alifático tal y como se ha definido más arriba o un grupo aciloxi aromático tal y como se ha definido más arriba, los ejemplos del cuál incluyen el grupo pivaloilooximetiloxicarbonilo.
De los grupos protectores de más arriba que son capaces de ser eliminados por un proceso metabólico (por ejemplo hidrólisis) in vivo que se usan para sintetizar un compuesto de fórmula (I) en el que un residuo de hidroxilo se esterifica, se prefieren los grupos carboniloxialquilo sustituidos.
En el caso en el que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención tenga un grupo amino, un grupo imino y/o un grupo sulfonamido, el compuesto se puede convertir a un derivado diferente de los ésteres descritos más arriba y sus sales farmacológicamente aceptables descritas más abajo. Los "otros derivados" del compuesto de fórmula (I) incluyen estos derivados. Los ejemplo de estos derivados incluyen una amida derivada en la que un grupo acilo alifático definido y ejemplificado más arriba o un grupo acilo aromático definido y ejemplificado más arriba está unido a un átomo de nitrógeno de un grupo amino, un grupo imino y/o un grupo sulfonamido presente en dichos compuestos de fórmula (I). Dónde dicho derivado es un derivado farmacológicamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), éste tiene que ser capaz de ser eliminado por un proceso metabólico (por ejemplo hidrólisis) cuando se administre dicho compuesto al cuerpo de un mamífero vivo para obtenerse un compuesto de fórmula (I) o su sal.
Dónde el compuesto de fórmula (I) de la presente invención o su éster farmacológicamente aceptables u otro derivado tiene un grupo básico, como un grupo amino, el compuesto se puede convertir a una sal mediante la reacción con un ácido, y en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención o su éster farmacológicamente aceptable u otro derivado tenga un grupo acídico, como un grupo sulfonamido, el compuesto se puede convertir a una sal mediante la reacción con una base. Los compuestos de la presente invención abarcan estas sales. Dichas sales que tienen un uso terapéutico, tienen que ser farmacológicamente aceptables.
Los ejemplos preferidos de estas sales formadas con un grupo básico presente en el compuesto de fórmula (I) de la presente invención incluyen sales de ácidos inorgánicos como las sales de ácidos hidrohalogenados (por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros y hidroioduros), nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; sales de ácidos orgánicos como los alcanosulfonatos pequeños en los que su residuo alquilo pequeño es tal y como se ha definido más arriba (por ejemplo metansulfonatos, trifluorometansulfonatos y etansulfonatos), arilsulfonatos en los que su motivo arilo es tal y como se ha definido más arriba (por ejemplo benzensulfonato o p-toluensulfonato), acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, ascorbatos, tartratos, oxalatos y maleatos; y sales de aminoácidos como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, glutamatos y aspartatos.
Los ejemplos preferidos de sales formadas con un grupo acídico presentes en el compuesto de fórmula (I) de la presente invención incluyen sales de metales como las sales de metales álcali (por ejemplo sales de sodio, sales de potasio y sales de litio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y sales de magnesio), sales de aluminio y sales de hierro; sales de aminas como las sales de aminas inorgánicas (por ejemplo sales de amonio) y sales de amina orgánica (por ejemplo sales de t-octilamina, sales de dibenzilamina, sales de morfolino, sales de glucosamina, sales de ésteres de fenilglicinealquilo, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenziletilenodiamina, sales de cloroprocaina, sales de procaina, sales de dietanolamina, sales de N-benzilfenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano; y sales de aminoácidos como las sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, glutamatos y aspartatos.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede, a veces, absorber agua después de su exposición a la atmósfera o cuando se recristaliza para absorber agua o para formar un hidrato, estos hidratos también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Además, los compuestos de la presente invención también pueden absorber ciertos solventes para producir solvatos, que también forman parte del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden existir, a veces, en la forma de isómeros geométricos (isómeros cis y trans) y, dónde dichos compuestos contienen uno o más centros asimétricos, isómeros ópticos. Para los compuestos de la presente invención, cada uno de dichos isómeros y mezcla de dichos isómeros se describen por una sola fórmula, i.e. la fórmula (I). Como consecuencia, la presente invención cubre tanto los isómeros individuales como sus mezclas en cualquier proporción, incluyendo las mezclas racémicas.
La clase de compuestos preferidos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) y sus sales, sus ésteres y sus amidas en qué:
(A) R^{1} es un grupo fenilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha^{1} definido más arriba, el grupo sustituyente \beta^{1} definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma^{1} definido más arriba y el grupo sustituyente \delta^{1} definido más arriba;
(B) R^{1} es un grupo fenilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños halogenados tal y como se ha definido más arriba y grupos alcoxi halogenado pequeños tal y como se ha definido más arriba;
(C) R^{1} es un grupo fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-difluorometoxifenilo o 3-trifluorometilfenilo;
(D) R^{2} es un grupo 4-piridilo o un grupo 4-pirimidinilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba;
(E) R^{2} es un grupo 4-piridilo o un grupo 4-pirimidinilo que se puede sustituir opcionalmente en su segunda posición con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba;
(F) R^{2} es un grupo 4-piridilo o un grupo 4-pirimidinilo que se puede sustituir opcionalmente en su segunda posición con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los grupos metoxi, amino, metilamino, benzilamino, y \alpha-metilbenzilamino;
(G) R^{3} es un grupo de fórmula (II) tal y como se ha definido más arriba en qué m es 1 y n es 1;
(H) R^{3} es un grupo de fórmula (II) tal y como se ha definido más arriba en qué E representa un grupo de fórmula >NR^{10} y D representa un grupo de fórmula >CR^{11}R^{12};
(I) R^{3} es un grupo de fórmula (II) tal y como se ha definido más arriba en qué R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un grupo alquileno de cadena lineal que tiene 3 ó 4 átomos de carbono que no está sustituido o que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba;
(J) R^{3} es un grupo de fórmula (II) tal y como se ha definido más arriba en qué cada uno de R^{7}, R^{8} y R^{9} es un átomo de hidrógeno, y R^{10} y R^{11} conjuntamente forman un grupo alquileno de cadena lineal que tiene 3 ó 4 átomos de carbono y que no está sustituido o que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba; y
(K) dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-1) o (I-3) de más abajo en qué R^{1}, R^{2} y R^{3} sontal y como se han definido más arriba:
7
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) que comprenden cualquier combinación de los factores seleccionados libremente de los cuatro grupos que consisten en de (A) a (C) de más arriba; (D) a (F) de más arriba; (G) a (J) de más arriba; y (K) de más arriba.
Los compuestos más preferidos de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, ésteres y otros derivados farmacológicamente aceptables, en qué:
(i)
R^{1} es tal y como se ha definido en (A) más arriba, R^{2} es tal y como se ha definido en (D) más arriba y R^{3} es tal y como se ha definido en (G) más arriba;
(ii)
R^{1} es tal y como se ha definido en (A) más arriba, R^{2} es tal y como se ha definido en (D) más arriba y R^{3} es tal y como se ha definido en (H) más arriba;
(iii)
R^{1} es tal y como se ha definido en (C) más arriba, R^{2} es tal y como se ha definido en (F) más arriba y R^{3} es tal y como se ha definido en (I) más arriba;
R^{1} es tal y como se ha definido en (C) más arriba, R^{2} es tal y como se ha definido en (F) más arriba y R^{3} es tal y como se ha definido en (J) más arriba; y cualquiera de los demás compuestos de más arriba del (i) al (iv) en qué el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-1) o (I-3) tal y como se ha definido en (K) más arriba.
Son particularmente preferidos los compuestos de la presente invención de fórmula (I) seleccionados del siguiente grupo de compuestos, y sus sales, ésteres y amidas farmacológicamente aceptables:
4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidro-2,2,6,6-tetrametilpiridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1-isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1-fenetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(1,6-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,2,6,6-pentametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(1-etil-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(1-etil-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(6-alil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(2-alil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(6-benzil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(2-benzil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(6-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1,3,4,6,7,9a-hexahidro-2H-quinolizin-8-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1,3,4,6,9,9a-hexahidro-2H-quinolizin-8-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirrol, 4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirrol, 2-(3-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(3-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(3-clorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(3-clorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-2-fenil-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, y 4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-2-fenil-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol.
Los compuestos más preferidos de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) seleccionados del siguiente grupo de compuestos, y sus sales, ésteres y amidas farmacológicamente aceptables:
2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1-isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1-phenetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(1,6-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(1-etil-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 4-(1-etil-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(6-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(4-fluorofenil)-4-(1,3,4,6,7,9a-hexahidro-2H-quinolizin-8-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, y 4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirrol.
Los ejemplos específicos de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula (I-1) (Tabla 1) y de fórmula (I-3) (Tabla 2).
8 
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En estas tablas, se usan las siguientes abreviaturas:
Ac acetilo
Bn benzilo
Bu butilo
t-Bu t-butilo
Et etilo
Hp heptilo
Hx hexilo
cHx ciclohexilo
Ind indolizinilo
Me metilo
Nn nonilo
Oc octilo
Ph fenilo
Phet fenetilo
deH-Pip dehidropiperidilo (i.e. tetrahidropiridilo)
Pn pentilo
cPn ciclopentilo
Pr propilo
iPr isopropilo
cPr ciclopropilo
Pym pirimidinilo
Pyr piridilo
Qui quinolizinilo
TABLA 1
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33 
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TABLA 2
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
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53
54
55
56
57
58
De los compuestos de más arriba en las Tablas 1 y 2, se prefieren los siguientes, que son los compuesto números.: 1-49, 1-51, 1-143, 1-145, 1-236, 1-238, 1-329, 1-331, 1-422, 1-424, 1-515, 1-517, 1-608, 1-610, 1-701, 1-703, 1-794, 1-796, 1-887, 1-889, 1-980, 1-982, 1-1073, 1-1075, 1-1166, 1-1168, 1-1259, 1-1261, 1-1352, 1-1354, 1-1413, 1-1415, 1-1448, 1-1450, 1-1483, 1-1485, 1-1518, 1-1520, 1-1553, 1-1555, 1-1588, 1-1590, 1-1623, 1-1625, 1-1658, 1-1660, 1-1693, 1-1695, 1-1728, 1-1730, 1-1763, 1-1765, 1-1798, 1-1800, 1-1833, 1-1835, 1-1868, 1-1870, 1-1903, 1-1905, 1-1938, 1-1940, 1-1973, 1-1975, 1-2008, 1-2010, 1-2043, 1-2045, 1-2078, 1-2080, 1-2113, 1-2115, 1-2148, 1-2150, 1-2183, 1-2185, 1-2218, 1-2220, 1-2253, 1-2255, 1-2288, 1-2290, 1-2323, 1-2325, 1-2358, 1-2360, 1-2393, 1-2395, 1-2428, 1-2430, 1-2463, 1-2465, 1-2498, 1-2500, 1-2525, 1-2557, 1-2580, 1-2627 al 1-2630, 1-2632, 1-2634 al 1-2651, 1-2653, 1-2654, 1-2656, 1-2657, 1-2659 al 1-2748, 1-2753 al 1-2756, 1-2758, 1-2760 al 1-2777, 1-2779, 1-2780, 1-2782, 1-2783,1-2785 al 1-2874, 1-2879 al 1-2882, 1-2884, 1-2886 al 1-2903, 1-2905, 1-2906, 1-2908, 1-2909, 1-2911 al 1-3000, 1-3005 al 1-3008, 1-3010, 1-3012 al 1-3029, 1-3031, 1-3032, 1-3034, 1-3035, 1-3037 al 1-3126, 1-3131 al 1-3134, 1-3136, 1-3138 al 1-3155, 1-3157, 1-3158, 1-3160, 1-3161, 1-3163 al 1-3262, 1-3312, 1-3313, 1-3315, 1-3316, 1-3318, 1-3319, 1-3321, 1-3322, 2-49, 2-51, 2-143, 2-145, 2-236, 2-238, 2-329, 2-331, 2-422, 2-424, 2-515, 2-517, 2-608, 2-610, 2-701, 2-703, 2-794, 2-796, 2-887, 2-889, 2-980, 2-982, 2-1073, 2-1075, 2-1166, 2-1168, 2-1259, 2-1261, 2-1352, 2-1354, 2-1413, 2-1415, 2-1448, 2-1450, 2-1483, 2-1485, 2-1518, 2-1520, 2-1553, 2-1555, 2-1588, 2-1590, 2-1623, 2-1625, 2-1658, 2-1660, 2-1693, 2-1695, 2-1728, 2-1730, 2-1763, 2-1765, 2-1798, 2-1800, 2-1833, 2-1835, 2-1868, 2-1870, 2-1903, 2-1905, 2-1938, 2-1940, 2-1973, 2-1975, 2-2008, 2-2010, 2-2043, 2-2045, 2-2078, 2-2080, 2-2113, 2-2115, 2-2148, 2-2150, 2-2183, 2-2185, 2-2218, 2-2220, 2-2253, 2-2255, 2-2288, 2-2290, 2-2323, 2-2325, 2-2358, 2-2360, 2-2393, 2-2395, 2-2428, 2-2430, 2-2463, 2-2465, 2-2498, 2-2500, 2-2525, 2-2557, 2-2580, 2-2627 al 2-2630, 2-2632, 2-2634 al 2-2651, 2-2653, 2-2654, 2-2656, 2-2657, 2-2659 al 2-2748, 2-2753 al 2-2756, 2-2758, 2-2760 al 2-2777, 2-2779, 2-2780, 2-2782, 2-2783, 2-2785 al 2-2874, 2-2879 al 2-2882, 2-2884, 2-2886 al 2-2903, 2-2905, 2-2906, 2-2908, 2-2909, 2-2911 al 2-3000, 2-3005 al 2-3008, 2-3010, 2-3012 al 2-3029, 2-3031, 2-3032, 2-3034, 2-3035, 2-3037 al 2-3126, 2-3131 al 2-3134, 2-3136, 2-3138 al 2-3155, 2-3157, 2-3158, 2-3160, 2-3161, 2-3163 al 2-3262, 2-3312, 2-3313, 2-3315, 2-3316, 2-3318, 2-3319, 2-3321 y 2-3322, se prefieren más los Compuestos Nos.: 1-49, 1-51, 1-143, 1-145, 1-236, 1-238, 1-329, 1-331, 1-422, 1-424, 1-515, 1-517, 1-608, 1-610, 1-701, 1-703, 1-794, 1-796, 1-887, 1-889, 1-980, 1-982, 1-1073, 1-1075, 1-1166, 1-1168, 1-1259, 1-1261, 1-1352, 1-1354, 1-1413, 1-1415, 1-1448, 1-1450, 1-1483, 1-1485, 1-1518, 1-1520, 1-1553, 1-1555, 1-1588, 1-1590, 1-1623, 1-1625, 1-1658, 1-1660, 1-1693, 1-1695, 1-1728, 1-1730, 1-1763, 1-1765, 1-1798, 1-1800, 1-1833, 1-1835, 1-1868, 1-1870, 1-1903, 1-1905, 1-1938, 1-1940, 1-1973, 1-1975, 1-2008, 1-2010, 1-2043, 1-2045, 1-2078, 1-2080, 1-2113, 1-2115, 1-2148, 1-2150, 1-2183, 1-2185, 1-2218, 1-2220, 1-2253, 1-2255, 1-2288, 1-2290, 1-2323, 1-2325, 1-2358, 1-2360, 1-2393, 1-2395, 1-2428, 1-2430, 1-2463, 1-2465, 1-2498, 1-2500, 1-2525, 1-2557, 1-2580, 1-2629 al 1-2630, 1-2632, 1-2634 al 1-2643, 1-2645, 1-2648 al 1-2651, 1-2653, 1-2654, 1-2656, 1-2657, 1-2659 al 1-2748, 1-2779, 1-2780, 1-2782, 1-2783, 1-2905, 1-2906, 1-2908, 1-2909, 1-3031, 1-3032, 1-3157, 1-3158, 1-3253, 1-3254 al 1-3262, 1-3312, 1-3313, 1-3315, 1-3316, 1-3318, 1-3319, 1-3321, 1-3322, 2-49, 2-51, 2-143, 2-145, 2-236, 2-238, 2-329, 2-331, 2-422, 2-424, 2-515, 2-517, 2-608, 2-610, 2-701, 2-703, 2-794, 2-796, 2-887, 2-889, 2-980, 2-982, 2-1073, 2-1075, 2-1166, 2-1168, 2-1259, 2-1261, 2-1352, 2-1354, 2-1413, 2-1415, 2-1448, 2-1450, 2-1483, 2-1485, 2-1518, 2-1520, 2-1553, 2-1555, 2-1588, 2-1590, 2-1623, 2-1625, 2-1658, 2-1660, 2-1693, 2-1695, 2-1728, 2-1730, 2-1763, 2-1765, 2-1798, 2-1800, 2-1833, 2-1835, 2-1868, 2-1870, 2-1903, 2-1905, 2-1938, 2-1940, 2-1973, 2-1975, 2-2008, 2-2010, 2-2043, 2-2045, 2-2078, 2-2080, 2-2113, 2-2115, 2-2148, 2-2150, 2-2183, 2-2185, 2-2218, 2-2220, 2-2253 2-2255, 2-2288, 2-2290, 2-2323, 2-2325, 2-2358, 2-2360, 2-2393, 2-2395, 2-2428, 2-2430, 2-2463, 2-2465, 2-2498, 2-2500, 2-2525, 2-2557, 2-2580. 2-3253, 2-3254 al 2-3262, 2-3312, 2-3313, 2-3315, 2-3316, 2-3318, 2-3319, 2-3321 y 2-3322;
Todavía se prefieren más los Compuestos Nos.: 1-49, 1-51, 1-143, 1-145, 1-236, 1-238, 1-329, 1-331, 1-422, 1-424, 1-515, 1-517, 1-608, 1-610, 1-701, 1-703, 1-794, 1-796, 1-887, 1-889, 1-980, 1-982, 1-1073, 1-1075, 1-1166, 1-1168, 1-1259, 1-1261, 1-1352, 1-1354, 1-1413, 1-1415, 1-1448, 1-1450, 1-1483, 1-1485, 1-1518, 1-1520, 1-1553, 1-1555, 1-1588, 1-1590, 1-1623, 1-1625, 1-1658, 1-1660, 1-1693, 1-1695, 1-1728, 1-1730, 1-1763, 1-1765, 1-1798, 1-1800, 1-1833, 1-1835, 1-1868, 1-1870, 1-1903, 1-1905, 1-1938, 1-1940, 1-1973, 1-1975, 1-2008, 1-2010, 1-2043, 1-2045, 1-2078, 1-2080, 1-2113, 1-2115, 1-2148, 1-2150, 1-2183,1-2185, 1-2218, 1-2220, 1-2253, 1-2255, 1-2288, 1-2290, 1-2323, 1-2325, 1-2358, 1-2360, 1-2393, 1-2395, 1-2428, 1-2430, 1-2463, 1-2465, 1-2498, 1-2500, 1-2525, 1-2557, 1-2580, 1-2629, 1-2630, 1-2632, 1-2645, 1-2650, 1-2651, 1-2653, 1-2654, 1-2656, 1-2657, 1-2665 al 1-2667, 1-2707 al 1-2709, 1-2779, 1-2780, 1-2782, 1-2783, 1-2905, 1-2906, 1-2908, 1-2909, 1-3031, 1-3032, 1-3157, 1-3158, 1-3253 al 1-3262, 1-3312, 1-3315, 1-3316, 1-3318, 1-3319, 1-3321, 1-3322, 2-49, 2-51, 2-143, 2-145, 2-236, 2-238, 2-329, 2-331, 2-422, 2-424, 2-515, 2-517, 2-608, 2-610, 2-701, 2-703, 2-794, 2-796, 2-887, 2-889, 2-980, 2-982, 2-1073, 2-1075, 2-1166, 2-1168, 2-1259, 2-1261, 2-1352, 2-1354, 2-1413, 2-1415, 2-1448, 2-1450, 2-1483, 2-1485, 2-1518, 2-1520, 2-1553, 2-1555, 2-1588, 2-1590, 2-1623, 2-1625, 2-1658, 2-1660, 2-1693, 2-1695, 2-1728, 2-1730, 2-1763, 2-1765, 2-1798, 2-1800, 2-1833, 2-1835, 2-1868, 2-1870, 2-1903, 2-1905, 2-1938, 2-1940, 2-1973, 2-1975, 2-2008, 2-2010, 2-2043, 2-2045, 2-2078, 2-2080, 2-2113, 2-2115, 2-2148, 2-2150, 2-2183, 2-2185, 2-2218, 2-2220, 2-2253, 2-2255, 2-2288, 2-2290, 2-2323, 2-2325, 2-2358, 2-2360, 2-2393, 2-2395, 2-2428, 2-2430, 2-2463, 2-2465, 2-2498, 2-2500, 2-2525, 2-2557, 2-2580, 2-3253 al 2-3262, 2-3312, 2-3313, 2-3315, 2-3316, 2-3318, 2-3319, 2-3321 y 2-3322.
Los compuestos más preferidos son:
4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidro-2,2,6,6-tetrametilpiridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1-isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1-phenetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1,6-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,2,6,6-pentametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3- (piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1-etil-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1-etil-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(6-alil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(2-alil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(6-benzil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(2-benzil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(6-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,3,4,6,7,9a-hexahidro-2H-quinolizin-8-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,3,4,6,9,9a-hexahidro-2H-quinolizin-8-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol,
2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirrol,
4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirrol,
2-(3-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(3-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(3-clorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(3-clorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-2-fenil-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, y
4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-2-fenil-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol;
y sus sales, ésteres u otros derivados farmacológicamente aceptables.
Se debe señalar que las combinaciones específicas de los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} mostradas en las Tablas 1 y 2 de más arriba también se pueden aplicar a los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} en las fórmulas (I-2), (I-4) y (I-5) de más arriba.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, ésteres y otros derivados farmacológicamente aceptables de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con una gran variedad de procesos bien conocidos en el arte destinados a la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo tal y como se describe en los siguientes métodos del A al H, J, L y M de más abajo.
Método A
El método A es un método para preparar compuestos de fórmula (I-1) de la presente invención.
Esquema de reacción A
59
En las fórmulas de más arriba, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se ha definido más arriba.
Paso A1
En este paso, un compuesto pirrolidino de fórmula (3a) se prepara mediante la reacción de un compuesto aminonitrilo de fórmula (1a) con un compuesto aldehído \alpha, \beta-insaturado de fórmula (2a). Esta reacción se conoce bien en el campo de la química orgánica y se puede llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo de acuerdo con el método descrito en EP 0733823, los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí.
Con más detalle, este paso se lleva a cabo en la presencia de una base. No hay ninguna restricción particular en la naturaleza de las bases utilizadas, y cualquier base comúnmente utilizada en las reacciones de este tipo se pueden utilizar aquí igualmente. Los ejemplos de estas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, como el hidróxido de litio, hidróxido de sodio y hidróxido de potasio; hidruros de metales alcalinos, como hidruro de litio, hidruro de sodio y hidruro de potasio; amidas de metales alcalinos, como las amidas de litio, amidas de sodio, amidas de potasio y amida de bis(trimetilsilil)amida de litio; y alcóxidos de metales alcalinos, como el etóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio. Entre éstos, se prefieren las amidas de litio.
La reacción se efectúa normalmente y preferiblemente en presencia de un solvente. No hay ninguna restricción particular en la naturaleza del solvente que se utilice, a no ser que no tenga algún efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en algún alcance. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, como el hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos, como el benzeno, tolueno y xileno; éteres, como el dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano y dioxano; y alcoholes, como el metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol. Entre éstos, se prefieren los éteres.
La reacción puede tener lugar sobre un gran rango de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Las temperaturas de reacción preferidas dependerán de factores como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o el reactivo utilizado. Sin embargo, en general, encontramos que es más conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde -78ºC a 100ºC, más preferiblemente de -78ºC hasta temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y del solvente utilizado. Sin embargo, a no ser que la reacción esté afectada bajo las condiciones preferidas remarcadas más arriba, será usualmente suficiente un periodo de desde 10 minutos a 30 horas, más preferiblemente de 1 hora a 20 horas.
Paso A2
En este paso, el derivado de pirrol deseado de fórmula (I-1) de la presente invención se prepara mediante la eliminación del cianuro de hidrógeno y agua del compuesto de fórmula (3a) preparado en el Paso A1 de más arriba. Estas reacciones se conocen bien en el campo de la química orgánica sintética y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos en detalle en EP 0733823.
Con más detalle, éste se puede conseguir calentando y destilando el residuo obtenido después de la eliminación del solvente del producto del Paso A1, o calentando el material obtenido mediante la extracción del residuo, lavándolo con agua y eliminando el solvente por destilación, preferiblemente a una temperatura no inferior a 100ºC, en la presencia o en ausencia de un solvente después de la completación de la reacción del Paso A1. La reacción procede de forma suficiente en la ausencia del solvente, pero, cuando el solvente se utiliza, el solvente es preferiblemente inerte y tiene un punto de ebullición superior. Los ejemplos de los solventes adecuados incluyen: tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, diglima y difenil éter.
Método B, Método C, Método D y Método E
Para preparar compuestos de fórmulas (I-2), (I-3), (I-4) y (I-5) se utilizan el Método B, el Método C, el Método D y el Método E respectivamente y se utilizan los procesos remarcados en el Esquema de las reacciones de la B a la E de más abajo.
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Reacción Esquema B
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Reacción Esquema C
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Reacción Esquema D
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Reacción Esquema E
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63
En las fórmulas de más arriba, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido más arriba.
En los Esquemas de Reacción de más arriba, el Paso B1, el Paso C1, el Paso D1 y el Paso E1 se llevan a cabo de forma similar al Paso A1 de más arriba, y el Paso B2, Paso C2, Paso D2 y Paso E2 se llevan a cabo de forma similar al Paso A2 de más arriba.
Método F
En este método, los compuestos de fórmula (I-1) de la presente invención en qué R^{3} es un grupo aminometilo, aminoetilo, aminopropilo o aminopropenilo [(I-1a), (I-1b), (I-1c) y (I-1d) respectivamente] se preparan tal y como se muestra en el Esquema de reacción F.
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Esquema de reacción F
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En las fórmulas de más arriba, R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido más arriba y R^{13} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba y grupos aralquilo tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba.
Paso F1
En este paso, el derivado del ácido carboxílico de pirrol de fórmula (6) se prepara mediante la reacción de un compuesto \alpha, \beta-insaturado de fórmula (4) con un compuesto isonitrilo de fórmula (5). Las reacciones de este tipo se conocen bien en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos en detalle en R. Di Santo et al., Synthetic Communications, 25(6), pp. 795-802 (1995), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí.
Paso F2
En este paso, un compuesto hidroximetilo de fórmula (7) se prepara reduciendo el derivado del ácido carboxílico de pirrol de fórmula (6) preparado en el Paso F1 de más arriba. La reacciones de reducción de este tipo se conocen bien en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo de acuerdo con el método descrito en detalle en R. F. Nystrom et al., J. Am. Chem. Soc., 71, 3245 (1945), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí, utilizando un agente reductor como el hidruro de aluminio litio, borohidruro de litio o hidruro de diisobutilo de aluminio.
Paso F3
En este paso, se prepara un compuesto aldehído de fórmula (8) mediante la oxidación del compuesto de hidroximetilo de fórmula (7) preparado en el Paso F2 de más arriba. Las reacciones de oxidación de este tipo se conocen bien en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo de acuerdo con el método descrito en detalle en S. Bartel & F. Bohlmann, Tetrahedron Lett., 685 (1985), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí, utilizando un agente oxidante como el ácido crómico, el dióxido de manganeso o el dimetilsulfóxido.
Paso F4
En este paso, se prepara un compuesto oxima de fórmula (9) mediante la reacción del compuesto aldehído de fórmula (8) preparado en el Paso F3 de más arriba con hidroxiamina. Las reacciones de condensación por deshidratación de este tipo se conocen bien en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas.
Paso F5
En este paso, se prepara el compuesto deseado de fórmula (I-1a) de la presente invención mediante la reducción del compuesto oxima de fórmula (9) preparado en el Paso F4 de más arriba. Las reacciones de reducción de este tipo se conocen bien en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo por reducción catalítica o por reducción con diborano, los ejemplos del cual se discuten en detalle en P. N. Rylander & D. R. Steele, Engelhald Ind. Tech. Bull., 3, 19 (1962), y J. A. Secrist, III & M. W. Logue, J. Org. Chem., 37, 335 (1972), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí..
Paso F6
En este paso, se prepara el compuesto nitroolefina de fórmula (10) mediante una reacción de condensación por deshidratación (condensación del aldol) del compuesto aldehído de fórmula (8) preparado en el Paso F3 de más arriba y el nitrometano. Las reacciones de condensación por deshidratación este tipo se conocen bien en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo de acuerdo con el método descrito en detalle en D. E. Worall, Org. Synth., I, 413 (1941), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí.
Paso F7
En este paso, se prepara el compuesto deseado de fórmula (I-1b) de la presente invención reduciendo el compuesto de nitroolefina de fórmula (10) preparado en el Paso F6 de más arriba. Las reacciones de reducción de este tipo se conocen bien en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo de acuerdo con el método descrito en detalle en S. I. Murahashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 63, 1252 (1990), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí..
Paso F8
En este paso, se prepara un compuesto cianoolefina de fórmula (11) a partir del compuesto de aldehído de fórmula (8) preparado en el Paso F3 de más arriba. Esta transformación se puede mejorar, por ejemplo, vía una reacción de condensación de aldol similar a la utilizada en el paso F6 de más arriba, una reacción de Wittig [por ejemplo de acuerdo con el método descrito en detalle en The Organic Chemistry de Phosphorous, Elsevier (1967), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí], o una reacción de Wittig-Horner [por ejemplo de acuerdo con el método descrito en detalle en L. Horner et al., Chem. Ber., 95, 581 (1962), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí].
Paso F9
En este paso, un compuesto cianoetilo de fórmula (12) se prepara por reducción del doble enlace del compuesto de la cianoolefina de fórmula (11) preparada en el paso F8 de más arriba. Las reacciones de reducción de este tipo se conocen bien en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo de acuerdo con el método descrito en detalle en S. M. Kerwin et al., J. Org. Chem., 52, 1686 (1987) y T. Hudlicky et al., J. org. Chem., 52, 4641 (1987), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí.
Paso F10
En este paso, se prepara el compuesto deseado de fórmula (I-1c) de la presente invención mediante la reducción del grupo ciano del compuesto cianoetilo de fórmula (12) preparado en el Paso F9 de más arriba. Las reacciones de reducción de este tipo se conocen bien en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos en detalle en N. M. Yoon & H. C. Brown, J. Am. Chem. Soc., 90, 2927 (1968) y J. Meinweld et al., J. Org. Chem., 29, 2914 (1964), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí, utilizando hidruro de aluminio litio o hidruro de diisobutillitio aluminio.
Paso F11
En este paso, se prepara el compuesto deseado de fórmula (I-1d) de la presente invención mediante la reducción del grupo ciano del compuesto cianoolefina de fórmula (11) preparada en el Paso F8 de más arriba. La reducción se lleva a cabo de forma similar a la descrita en el Paso F10 de más arriba.
Se pueden sintetizar los derivados de los compuestos de fórmula (I-1a), (I-1b), (I-1c) y (I-1d) preparados más arriba en los que un átomo de nitrógeno de un grupo amino se sustituye, alquilando, acilando y/o sulfonilando dichos grupos amino de acuerdo con las técnicas bien conocidas en el campo de la química orgánica sintética.
Método G
En este método, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I-1) de la presente invención en qué R^{3} es un grupo heterocíclico que opcionalmente se puede sustituir por al menos un grupo seleccionado del grupo sustituyente \alpha y el grupo sustituyente \delta y que está sustituido por al menos un grupo seleccionado del grupo sustituyente \beta y el grupo sustituyente \gamma, tal y como se ha definido más arriba, un grupo heterocíclico que tiene al menos un átomo de nitrógeno que se puede sustituir opcionalmente por al menos un grupo seleccionado del grupo sustituyente \alpha y el grupo sustituyente \delta, tal y como se ha definido más arriba, o un grupo de fórmula general -CH(OH)-(CH_{2})_{k}-R^{4} (en qué R^{4} es tal y como se ha definido más arriba, y el motivo -CH(OH)-(CH_{2})_{k}- es un grupo alquileno pequeño tal y como se ha definido más arriba para el grupo de fórmula X que está sustituido por un grupo hidróxido, y k es 0 o un entero del 1 al 5), tal y como se muestra en el Esquema de reacción G de más abajo.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción G
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En las fórmulas de más arriba,
R^{1}, R^{2}, R^{4} y k son tal y como se han definido más arriba,
Los sustituyentes R^{14} pueden ser iguales o diferentes el uno del otro y cada uno se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba y grupos aralquilo tal y como se han definido y ejemplificado más arriba, y
El grupo cíclico B es un grupo de fórmula (II) tal y como se ha definido más arriba.
Paso G1
En este paso, se prepara un compuesto pirrol disustituido de fórmula (13) mediante la descarboxilación de un compuesto ácido carboxílico de fórmula (6a). La descarboxilación del compuesto de fórmula (6a) se puede llevar a cabo mediante calentamiento bajo condiciones ácidas, alcalinas o neutrales de acuerdo con las técnicas convencionales utilizadas en la química orgánica sintética, por ejemplo de acuerdo a los métodos descritos en detalle en N. Yoshida et al., Yakugaku Zasshi, 93(5), 584-598 (1973), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí.
Pasos del G2 al G5
En el paso G2, se prepara un compuesto de sililo de fórmula (14) mediante la sililación del átomo de nitrógeno en la posición 1 del compuesto de pirrol disustituido de fórmula (13) preparado en el paso G1 de más arriba.
En el paso G3, se prepara un compuesto de bromopirrol de fórmula (15) mediante la bromación del compuesto sililo de fórmula (14) preparado en el paso G2 de más arriba con un agente bromador (por ejemplo, N-bromosuccinimida, etc.).
En el paso G4, un compuesto hidroxiheterocíclico de fórmula (17) se prepara mediante una reacción de litiación del compuesto de fórmula (15) preparado en el paso G3 de más arriba y después haciéndolo reaccionar con una cetona heterocíclica de fórmula (16).
En el paso G5, el compuesto deseado de fórmula (I-1e) se prepara mediante la desprotección (desililación) del compuesto de fórmula (17) preparado en el paso G4 de más arriba con un agente desililador [por ejemplo floruro de tetrabutilamonio (TBAF)].
Cada una de las reacciones en los pasos del G2 al G5 se conoce bien en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas. Por ejemplo, las reacciones en los pasos del G2 al G5 se pueden llevar a cabo de acuerdo con el método descrito con detalle en Brian L. Bray et al., J. Org. Chem., 55, 6317-6318 (1990), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí.
Paso G6
En este paso, un compuesto heterocíclico insaturado de fórmula (18) se prepara sometiendo el compuesto hidroxiheterocíclico de fórmula (17) preparado en el paso G4 de más arriba a una reacción de deshidratación. Las reacciones de deshidratación de este tipo se conocen bien en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas. Por ejemplo, la reacción de deshidratación se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador ácido como el ácido sulfúrico, un catalizador sólido como la alúmina o un agente halogenador como el cloruro de tionilo [por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos en detalle en G. H. Coleman & H. F. Johnstone, Org. Synth., I, 183 (1941), R. L. Sawyer & D. W. Andrus, Org. Synth., III, 276 (1955) y J. S. Lomas et al., Tetrahedron Lett., 599 (1971), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí]. Alternativamente, la reacción de deshidratación de este paso se puede llevar a cabo mediante una reacción utilizando un trialquilsilano, como el trietilsilano, tripropilsilano o tributilsilano, y ácido trifluoroaético, por ejemplo de acuerdo con el método descrito en Francis A. Carey & Henry S. Tremper, J. Am. Chem. Soc., 91, 2967-2972 (1969), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí.
Paso G7
En este paso, se prepara el compuesto deseado de fórmula (I-1f) de la presente invención eliminando el grupo protector (el grupo sililo) del compuesto heterocíclico insaturado de fórmula (18) preparado en el paso G6 de más arriba de forma similar a la llevada a cabo en el paso G5 de más arriba.
Paso G8
En este paso, el compuesto deseado de fórmula (I-1g) de la presente invención se prepara mediante la reducción del doble enlace del grupo cíclico B del compuesto de fórmula (I-1f) preparado en el paso G7 de más arriba. Esto se lleva a cabo de forma similar a los procedimientos descritos en el paso F9 de más arriba.
Paso G9
En este paso, un compuesto hidroxílico de fórmula (20) se prepara mediante la reacción entre el compuesto de bromopirrol de fórmula (15) preparado en el paso G3 de más arriba y un compuesto aldehídico de fórmula (19). Esta reacción se lleva a cabo mediante un procedimiento similar al descrito en el paso G4 de más arriba.
Paso G10
En este paso, el compuesto deseado de fórmula (I-1h) de la presente invención se prepara mediante la eliminación del grupo protector (grupo sililo) del compuesto hidroxílico de fórmula (20) preparado en el paso G9 de más arriba. Esta reacción se lleva a cabo de forma similar a la descrita en el paso G5 de más arriba.
En el compuesto de fórmula (I-1h) de más arriba, dónde k es un entero del 1 a 5, el motivo hidroxialcano se puede convertir en el correspondiente motivo aquenileno sometiendo este compuesto a una reacción de deshidratación de forma similar a la descrita en el paso G6 de más arriba.
Método H
Generalmente, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) de la presente invención mediante la introducción del grupo R^{3} a un compuesto pirrol ya sustituido en el anillo de pirrol por el grupo R^{1} y el grupo R^{2}. Se pueden preparar los compuestos de fórmula (I-1), por ejemplo, de acuerdo con el Método H, tal y como se muestra en el Esquema de reacción H de más abajo.
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Esquema de reacción H
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En las fórmulas de más arriba, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{14} son tal y como se han definido más arriba, y
L representa un grupo de salida.
El grupo de salida L es un grupo que es capaz salir como un residuo nucleofílico. Los ejemplos incluyen átomos de halógeno como flúor, cloro, bromo e iodo, los grupos trihalógenometiloxi como el grupo triclorometoxi, los grupos alcansulfoniloxi pequeños como los grupos metansulfoniloxi y etansulfoniloxi, grupos sulfoniloxi de alcano halogenados pequeños como los grupos trifluorometansulfoniloxi y pentafluoroetanesulfonloxi, y los grupos arilsulfoniloxi como los grupos benzensulfoniloxi, p-toluenesulfoniloxi y p-nitrobenzensulfoniloxi. Entre éstos, se prefieren los átomos de halógeno, y se prefieren particularmente los átomos de bromo.
Paso H1
En este paso, un compuesto de fórmula (22) se prepara mediante la litiación del compuesto de bromopirrol de fórmula (15) preparado en el paso G3 de más arriba utilizando un procedimiento similar al descrito en el paso G4 de más arriba y después haciendo reaccionar el intermediario litiado con un compuesto de fórmula (21). Las reacciones de sustitución del intermediario de pirrol litiado de este tipo se conocen bien en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos en detalle en WO 99/01449, los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí.
Paso H2
En este paso, el compuesto deseado de fórmula (I-1) se prepara mediante la eliminación del grupo protector (grupo sililo) del compuesto de fórmula (22) preparado en el paso H1 de más arriba de acuerdo con un procedimiento similar al utilizado en el paso G5 de más arriba.
Método J
En este método, los compuestos de fórmula (Ib) de la presente invención en qué R^{2} es un grupo heteroarilo que tiene al menos un átomo de nitrógeno y está sustituido por un grupo de fórmula -NR^{c}R^{d}, en qué R^{c} y R^{d}son tal y como se han definido más arriba se pueden preparar, tal y como se muestra en el Esquema de reacción J de más abajo.
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Esquema de reacción J
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En las fórmulas de más arriba, el grupo cíclico A, R^{1}, R^{3}, R^{c} y R^{d} son tal y como se han definido más arriba, R^{2'} es un grupo piridilo o un grupo pirimidinilo y L' es un grupo de salida. Así, el grupo -R^{2'}-L' es, por ejemplo, 2-metansulfonilpirimidin-4-ilo, 2-metansulfonlpiridin-4-ilo, etc.
El grupo de salida L' es un grupo similar a los grupos de salida definidos y ejemplificados más arriba en la definición de L o es un grupo alquilsulfonilo pequeño tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba, como un grupo metansulfonilo, etansulfonilo, propansulfonilo o butansulfonilo. El grupo L' es preferiblemente un grupo alquilsulfonilo pequeño, y más preferiblemente un grupo metansulfonilo.
Paso J1
En este paso, el compuesto deseado de fórmula (Ib) de la presente invención se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (26) con un compuesto amina de fórmula (27) para sustituir el grupo de salida por un grupo de fórmula -NR^{c}R^{d}. Este paso se lleva a cabo utilizando un procedimiento similar al utilizado en el paso I1 de más arriba.
Los compuestos que pueden ser utilizados como materiales de partida en el Método del A al H y en el Método J de más arriba son los compuestos de fórmula (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (4), (5), (6a), (16), (19), (21) y (27), o son compuestos conocidos por si mismos o bien compuestos que son fáciles de obtener mediante el tratamiento de compuestos conocidos de acuerdo con los métodos conocidos (por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en WO 97/5877, los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí). Los materiales de partida de fórmula (26) en el Método J se pueden sintetizar fácilmente a partir de compuestos conocidos llevando a cabo reacciones similares a las descritas en el Método del A al Método E de más arriba.
Método L
En este método, un compuesto 4-oxopiperidina de fórmula (35), que es un material de partida que cae dentro del alcance de los compuestos de fórmula (16) de más arriba, se prepara tal y como se muestra en el siguiente Esquema de reacción L.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción L
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En las fórmulas de más arriba, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son tal y como se han definido más arriba, y R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo pequeño tal y como se ha definido más arriba o un grupo aralquilo tal y como se ha definido más arriba.
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Pasos del L1 al L5
En el paso L1, se prepara un compuesto aminoéster de fórmula (30) mediante una reacción adicional entre un compuesto éster de fórmula (28) y un compuesto amina de fórmula (29).
En el paso L2, se obtiene un compuesto diéster de fórmula (32) mediante otra reacción de adición entre un compuesto éster insaturado de fórmula (31) y un compuesto aminoéster de fórmula (30) preparado en el paso L1 de más arriba.
En el paso L3, el compuesto de fórmula (32) preparado en el paso L2 de más arriba se somete a una reacción de Dieckmann para dar un compuesto cetoéster de fórmula (33) y/o de fórmula (34).
En el paso L4, el compuesto de fórmula (33) y/o el compuesto de fórmula (34) preparado en el paso L3 de más arriba se somete a una reacción de hidrólisis y una reacción de descarboxilación consecutivas para preparar el compuesto 4-oxopiperidina deseado de fórmula (35).
El Paso L5 es un proceso alternativo para la preparación del compuesto diéster de fórmula (32) e implica la reacción del compuesto de éster insaturado de fórmula (28) con un compuesto aminoéster de fórmula (36). Esto se lleva a cabo de forma similar a la descrita en el paso L2 de más arriba. El paso L5 es preferiblemente utilizado en dónde el compuesto de fórmula (32) que se tiene que preparar es uno en el que R^{10} y R^{11} conjuntamente forman un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que no está sustituido o que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba.
Cada uno de los pasos de las reacciones del L1 al L5 es bien conocido en el campo de la química orgánica y se pueden llevar a cabo utilizando técnicas bien conocidas. Por ejemplo, las reacciones en los pasos del L1 al L5 se pueden llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en detalle en U. M. Teotino, J. Org. Chem., 27, 1406 (1962), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí.
Método M
En este método, un compuesto de fórmula (35a), que es un compuesto 4-oxopiperidina de fórmula (35) de más arriba en qué R^{10} y R^{11} conjuntamente forman un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que no está sustituido o que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba y cada uno de R^{5}, del R^{7} al R^{9} y R^{12} es un átomo de hidrógeno, se puede preparar tal y como se muestra en el Esquema de reacción M de más abajo.
Esquema de reacción M
69
En las fórmulas de más arriba, R^{17} y R^{18} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo pequeño tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba o un grupo aralquilo tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba, R^{19} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo pequeño tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba o R^{19} y R^{20} conjuntamente representan un grupo alquileno pequeño tal y como se ha definido y ejemplificado más arriba, y W representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que no está sustituido o que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el grupo sustituyente \alpha definido más arriba, el grupo sustituyente \beta definido más arriba, el grupo sustituyente \gamma definido más arriba y el grupo sustituyente \delta definido más arriba.
Los dos pasos del Método M se pueden llevar a cabo de acuerdo con los métodos descritos en detalle en O. Pollet et al., Heterocycles, 43, 1391 (1996) y Anet et al., Austral. J. Scient. Res., <A3>, 635-640 (1950), los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia allí.
Después de la completación de cada una de las reacciones descritas en los pasos del Método A al Método M de más arriba, el compuesto deseado se puede aislar de la mezcla de reacción de forma convencional. Por ejemplo, se puede obtener mediante la neutralización de la mezcla de reacción, mediante la eliminación de los materiales insolubles por filtración, si se encuentran, mediante la adición de disolventes orgánicos que no sean miscibles el uno con el otro, como el agua y el acetato de etilo, mediante el lavado con agua o similares, separando la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, secándolo sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares y después eliminando el solvente por destilación.
Si es necesario, el compuesto deseado obtenido se puede aislar y purificar utilizando un método convencional como la recristalización o reprecipitación o por un método cromatográfico. Los ejemplos de cromatografía incluyen la cromatografía en columna de adsorción utilizando un transportador como el gel de sílice, alúmina o gel de magnesio-sílice de tipo Florisil, la cromatografía utilizando un adsorbente sintético, por ejemplo, la cromatografía en columna de partición utilizando un transportador como Sephadex LH-20 (producto de Pharmacia), Amberlite XAD-11 (producto de Rohm & Haas) o Diaion HP-20 (producto de Mitsubishi Chemical), la cromatografía de intercambio de iones y la cromatografía en columna de fase normal-fase reversa (cromatografía líquida de alta resolución) utilizando un gel de sílice o un gel de sílice alquilado. Si es necesario, dos o más de estas técnicas se pueden utilizar en combinación para aislar y purificar el compuesto deseado.
Los derivados de pirrol sustituidos por heteroarilos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora excelente contra la producción de citoquinas inflamatorias. Como consecuencia, son efectivos como medicamentos, en particular como un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas inflamatorias. Los ejemplos de este medicamento incluyen analgésicos, fármacos anti-inflamatorios y anti-virales, y agentes para la profilaxis y el tratamiento de la artritis reumatoide crónica, osteoartritis, enfermedades alérgicas, asma, septicemia, soriasis, osteoporosis, enfermedades autoinmunes (por ejemplo lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn's), diabetes, nefritis, hepatitis, arteriosclerosis, cáncer, enfermedad isquémica del corazón y enfermedad de Alzheimer. Entre estos, los compuestos de la presente invención son particularmente útiles como analgésicos y como fármacos anti-inflamatorios y como agentes para la profilaxis y el tratamiento de reumatismo crónico, osteoartritis, alergosis, sepsis, soriasis, osteoporosis, colitis ulcerosa, diabetes, hepatitis y arteriosclerosis.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, sus ésteres y sus otros derivados farmacológicamente aceptables, de acuerdo con la presente invención se pueden administrar por diversas vías. Los ejemplos de estas vías de administración incluyen la administración oral en forma de pastillas, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes y la administración parenteral en forma de inyecciones o supositorios. Estas formulaciones se pueden preparar de forma conocida utilizando aditivos como excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegradores, estabilizadores, correctores y diluentes.
Los ejemplos de excipientes adecuados incluyen: excipientes orgánicos, los ejemplos del cuál incluyen derivados del azúcar como la lactosa, sucrosa, dextrosa, manitol y sorbitol, derivados de la almidón como el almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón, dextrina y carboximetilo de almidón, derivados de la celulosa como la celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa entrecruzada internamente de sodio, goma arábica, dextran y pululan; y excipientes inorgánicos, los ejemplos del cuál incluyen derivados del silicato como ácido silícico anhídrido suave, silicato de aluminio sintético y aluminometasilicato de magnesio, fosfatos como el fosfato de calcio, carbonatos como el carbonato de calcio, y sulfatos como el sulfato de calcio.
Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen: ácido esteárico; sales metálicas del ácido esteárico como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras como la goma de abeja y spermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; sales de sodio de un ácido alfático; sulfatos de laurilo como el sulfato de sodio y laurilo y sulfato de magnesio y laurilo; derivados del ácido silícico como anhídrido silícico y hidrato de ácido silícico; y derivados del almidón ejemplificados más arriba como ejemplos para excipientes adecuados.
Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona, Macrogol y compuestos similares a éstos ejemplificados más arriba como excipientes adecuados.
Los ejemplos de desintegradotes adecuados incluyen compuestos similares a los ejemplificados más arriba como excipientes adecuados y almidón modificados químicamente o derivados de la celulosa como la carmellosa sódica cruzada, carboximetilo de sodio almidón y polivinilpirrolidona cruzada.
Los ejemplos de estabilizadores adecuados incluyen: ésteres de paraoxibenzoato como metilparaben y propilparaben; alcoholes como el clorobutanol, alcohol benzílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; derivados del fenol como el fenol y el cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico. Los ejemplos de los correctores adecuados incluyen endulcorantes, acidificadores y aromas comúnmente utilizadas en este tipo de proposiciones.
La dosis del compuesto de fórmula (I) o sus sales, éster y sus otros derivados farmacológicamente aceptables de acuerdo con la presente invención variarán dependiendo de la variedad de factores que incluyen la condición a tratar, la edad del paciente y la ruta de administración. Cuando se administra oralmente, se administra a un adulto en una cantidad de 0.1 mg (preferiblemente 0.5 mg) por día como límite inferior y 2000 mg (preferiblemente 500 mg) por día como límite superior. Se puede administrar de una a varias porciones dependiendo de la condición del paciente. Cuando se administra intravenosamente, se administra a un adulto en una cantidad de 0.01 mg (preferiblemente 0.05 mg) por día como límite inferior y 200 mg (preferiblemente 50 mg) al día como límite superior. Se puede administrar de uno a varias porciones dependiendo de la condición del paciente.
Los siguientes ejemplos sintéticos, ejemplos de preparación, ejemplos de formulación y ejemplos de prueba pretenden ilustrar más la presente invención y no pretenden limitar el alcance de esta invención en ninguna dirección.
Ejemplo sintético 1
4-(3-Aminopropil)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-97) 
\vskip1.000000\baselineskip
70
4-Etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol
Se añadieron 36 ml (54.7 mmol) de una solución de butillitio 1.53 N en hexano a 240 ml de tetrahidrofurano. Después se añadió una solución de 15.90 g (54.7 mmol) de \alpha-(p-tolueno-sulfonil)-4-fluorobenzilisonitrilo en 120 ml de tetrahidrofurano a la solución resultante a -45ºC, seguido por la agitación de la mezcla resultante durante 10 minutos a la misma temperatura. Después de este tiempo, se añadieron 25.00 g (273 mmol) de bromuro de litio al 95%, la mezcla resultante se removió durante 30 minutos y después se añadió una solución de 8.73 g (49.2 mmol) de etil 3-(4-piridil)acrilato en 120 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se removió a la misma temperatura durante 1 hora y después se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla se removió a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. Después de este tiempo, se añadieron 500 ml de agua y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, después se concentró por evaporación bajo presión reducida obteniéndose un sólido. El sólido se lavó con éter dietílico obteniéndose 13.61 g (89% de rendimiento) del compuesto del título en forma de polvos de color amarillo pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.84 (1H, singlete de banda ancha);
8.51 (2H, doblete, J=7 Hz);
7.58 (1H, doblete, J=3 Hz);
7.21 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.11 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
6.97 (2H, triplete, J=9 Hz);
4.18 (2H, cuartete, J=7 Hz);
1.20 (3H, triplete, J=7 Hz).
Ejemplo 2 2-(4-Fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(3-trifluoroacetilaminopropil)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2533)
71
Se añadieron 3.3 ml (23.2 mmol) de trifluoroacético anhídrido a una solución de 685 mg (2.32 mmol) de 4-(3-aminopropil)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (que se preparó tal y como se describe en el Ejemplo 1 de más arriba) en 70 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se removió a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadieron 200 ml de una solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción, y después ésta se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y se concentró por evaporación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una relación 1:1 por volumen de mezcla de hexano y acetato de etilo como eluente obteniéndose 280 mg (31% de rendimiento) del compuesto del título en forma de polvos blancos.
Punto de fusión: 229-230ºC
^{1}H-Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
10.09 (1H, singlete de banda ancha);
8.49 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.93 (1H, singlete de banda ancha);
7.18 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
7.13 (2H, doblete, J=6 Hz);
6.94 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.74 (1H, doblete, J=3 Hz);
3.29 (2H, doblete de dobletes, J=13 Hz, 7 Hz);
2.56 (2H, triplete, J=8 Hz);
1.74 (2H, quintete, J=8 Hz).
Ejemplo sintético 2
2-(4-Fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(2,3,5,6-tetrafluoropiridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2538)
72
2(i) 2-(4-Fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol
Se disolvieron 15.00 g (48.3 mmol) de 4-etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el Ejemplo sintético 1 de más arriba] en una mezcla de 90 ml de ácido acético, 30 ml de ácido sulfúrico y 60 ml de agua y la solución resultante se removió a 100ºC durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se alcalinizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y después se concentró por evaporación bajo presión reducida obteniéndose 11.40 g (de rendimiento 99%) del compuesto del título en forma de polvo de color rojo pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
9.78 (1H, singlete de banda ancha);
8.42 (2H, doblete, J=7 Hz);
7.37 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
7.22 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.06 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.90 (1H, triplete, J=3 Hz);
6.47 (1H, triplete, J=3 Hz).
2(ii) 2-(4-Fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
Se añadieron 31 ml (47.4 mmol) de una solución de butillitio 1.57 N en hexano a una solución de 11.30 g (47.4 mmol) de 2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 2(i) de más arriba] en 300 ml de tetrahidrofurano a -78ºC y la mezcla se removió durante 10 minutos. Después de este tiempo, se añadieron 13.4 ml (49.8 mmol) de triflato de triisopropilsililo a la mezcla de reacción a la misma temperatura. Después de eliminar el baño de enfriamiento, la mezcla se removió a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadieron 200 ml de agua y 300 ml de una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio a la mezcla de reacción, antes de extraerla con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y después se concentró por evaporación bajo presión reducida obteniéndose 18.70 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de un aceite de color lila-rojo.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
8.25 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.39 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 6 Hz);
7.28 (2H, triplete, J=9 Hz);
7.00 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.91(2H, doblete, J=7 Hz);
6.71 (1H, doblete, J=3 Hz);
1.15-1.05 (3H, multiplete);
0.98 (18H, doblete, J=8 Hz).
2(iii) 4-Bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
Se añadió una suspensión de 8.61 g (47.4 mmol) de N-bromosuccinimida en 100 ml de tetrahidrofurano a una solución de 18.70 g (47.4 mmol) de 2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 2(ii) de más arriba] en 300 ml de tetrahidrofurano a -78ºC, después la mezcla resultante se removió a la misma temperatura durante 6 horas. Después de eliminar el baño de enfriamiento, la mezcla se removió a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. Después de este tiempo, se añadió 400 ml de hexano a la mezcla de reacción y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado resultante se concentró por evaporación bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 2:1 por volumen de hexano y acetato de etilo como eluente obteniéndose 9.57 g (43% de rendimiento) del compuesto del título en forma de cristales prismáticos de color amarillo pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
8.36 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.34 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 6 Hz);
7.18 (2H, triplete, J=9 Hz);
7.12 (1H, singlete);
7.04 (2H, doblete, J=6 Hz);
1.16-1.08 (3H, multiplete);
0.99 (18H, doblete, J=8 Hz).
2(iv) 2-(4-Fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(2,3,5,6-tetrafluoropiridin-4-il)-1H-pirrol
Se añadieron 1.8 ml (2.75 mmol) de una solución de t-butillitio 1.54 N en pentano a una solución de 650 mg (1.37 mmol) de 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 2(iii) de más arriba] en 15 ml de tetrahidrofurano a -78ºC y la mezcla se removió durante 10 minutos. Después de este tiempo, se añadieron 165 \mul (1.51 mmol) de pentafluoropiridina a la mezcla de reacción. El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla se removió durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadieron 70 ml de agua y 50 ml de una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y después se concentró por evaporación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 4:1 por volumen de hexano y acetato de etilo como eluente obteniéndose 346 mg (65% de rendimiento) del compuesto del título en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: >300º
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
8.34 (2H, doblete, J=8 Hz);
7.32 (1H, singlete);
7.30 (2H, doblete de dobletes, J=11 Hz, 7 Hz);
7.09 (2H, triplete, J=11 Hz);
7.06(2H, doblete, J=8 Hz).
Ejemplo sintético 3
1-(1-Benzilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrol
73
3(i) 1-Benzil-4-(piridin-4-il)metilenoaminopiperidina
Se añadieron 8.57 ml (42.01 mmol) de 4-amino-1-benzilpiperidina a una solución de 3.95 ml (42.01 mmol) de 4-formilpiridina en 5 ml de etanol, y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después de este tiempo, el solvente se eliminó por destilación de la mezcla de reacción por evaporación bajo presión reducida obteniéndose 11.78 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de polvos de color marrón pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.68 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.30 (1H, singlete);
7.60 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.38-7.22 (5H, multiplete);
3.56 (2H, singlete);
3.37-3.27 (1H, multiplete);
3.00-2.90 (2H, multiplete);
2.23-2.10 (2H, multiplete);
1.96-1.83 (2H, multiplete);
1.79-1.60 (2H, multiplete).
3(ii) (\pm)-\alpha-(1-Benzilpiperidin-4-il)amino-\alpha-(piridin-4-il)acetonitrilo
Se removió una mezcla de 11.73 g (42.00 mmol) de 1-benzil-4-(piridin-4-il)-metilenoaminopiperidina [preparado tal y como se describe en el paso 3(i) de más arriba] y 9.22 ml (65.67 mmol) de cianuro de trimetilsililo al 95% a 100ºC durante 3 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron 100 ml de metanol a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se removió durante 30 minutos. Después de este tiempo, el solvente se eliminó por destilación de la mezcla de reacción por evaporación bajo presión reducida obteniéndose 12.87 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.67 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.50 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.37-7.22 (5H, multiplete);
4.85 (1H, singlete);
3.53 (2H, singlete);
2.98-2.77 (4H, multiplete);
2.33-1.44 (5H, multiplete).
3(iii) 1-(1-Benzilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrol
Se disolvieron 14.25 g (46.51 mmol) de \alpha-(1-benzilpiperidin-4-il)amino-\alpha-(piridin-4-il)acetonitrilo [preparado tal y como se describe en el paso 3(ii) de más arriba] y 6.98 g (46.51 mmol) de 3-(4-fluorofenil)acroleína en 145 ml de N,N-dimetilacetamida,
Se añadieron 1.29 g (9.30 mmol) de carbonato de potasio a la solución, y después ésta se removió a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de este tiempo, se añadió agua a la mezcla de reacción y después ésta se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y después se concentró por evaporación bajo presión reducida. Se añadieron 150 ml de etilenglicol al residuo obtenido y la mezcla resultante se removió a 180ºC durante 1 hora. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio a la mezcla de reacción y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y después se concentró por evaporación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 1:3 por volumen de hexano y acetato de etilo como eluente y obteniéndose 10.31 g (49% de rendimiento) del compuesto del título en forma de polvos de color marrón pálido.
Punto de fusión: 132-139ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.61 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.37-7.23 (5H, multiplete);
7.13 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.03 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
6.96 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.87 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.38 (1H, doblete, J=3 Hz);
3.87-3.80 (1H, multiplete);
3.50 (2H, singlete);
2.97 (2H, doblete, J=12 Hz);
2.12-1.56 (6H, multiplete).
\newpage
Ejemplo sintético 4
3-(4-Fluorofenil)-2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1-(piperidin-4-il)-1H-pirrol
74
4(i) 1-(1-Benzilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en los ejemplos sintéticos 3(i), 3(ii) y 3(iii) de más arriba, las reacciones se llevaron a cabo utilizando 4-formil-2-metiltiopirimidina como material de partida en vez de de 4-formilpiridina obteniéndose el compuesto del título (34% de rendimiento total) en forma de un aceite de color marrón.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.21 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.39-7.24 (5H, multiplete);
7.16 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
7.06 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.96 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.57 (1H, doblete, J=5 Hz);
6.27 (1H, doblete, J=3 Hz);
4.83-4.73 (1H, multiplete);
3.54 (2H, singlete);
3.02 (2H, doblete, J=9 Hz);
2.75 (2H, triplete, J=6 Hz);
2.46 (2H, triplete, J=6 Hz);
2.13-1.96 (2H, multiplete).
4(ii) 1-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2-(2-metanesulfonilpirimidin-4-il)-1H-pirrol
Se añadieron 3.51 g (15.26 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico al 69-75% en peso en porciones pequeñas a una solución de 3.50 g (7.63 mmol) de 1-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 4(i) de más arriba] en 35 ml de acetato de etilo con enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se removió a temperatura ambiente durante 2 días, después se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% a la mezcla de reacción seguido por su extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y después se concentró por evaporación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 9:1 por volumen de diclorometano y metanol como eluente obteniéndose 2.48 g (66% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color marrón pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.35 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.63-7.56 (2H, multiplete);
7.47-7.38 (3H, multiplete);
7.29-7.24 (1H, multiplete);
7.22 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
7.05 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.90 (2H, doblete, J=5 Hz);
6.29 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.43-5.33 (1H, multiplete);
4.46 (2H, singlete);
3.56-3.27 (4H, multiplete);
3.03-2.86 (2H, multiplete);
2.93 (3H, singlete);
2.26-2.14 (1H, multiplete);
2.10-2.01 (1H, multiplete).
4(iii) 1-(1-Benzilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol
Se removió una mezcla de 1.19 g (2.43 mmol) de 1-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 4(ii) de más arriba] y 13 ml de a solución de metilamina 2M en tetrahidrofurano a 100ºC durante 30 minutos en un tubo sellado. Después de este tiempo, el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 1:2 por volumen de hexano y acetato de etilo como eluente obteniéndose 260 mg (24% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.03 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.42-7.23 (5H, multiplete);
7.18 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
7.00 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.94 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.26 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.23 (1H, doblete, J=5 Hz);
5.14-5.04 (1H, multiplete);
4.82-4.68 (1H, multiplete);
3.53 (2H, singlete);
3.10-2.95 (5H, multiplete);
2.12-1.96 (6H, multiplete).
4(iv) 3-(4-Fluorofenil)-2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1-(piperidin-4-il)-1H-pirrol
De forma similar a la descrita en el Ejemplo 9(ii) de más arriba, se desbenziló 1-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 4(iii) de más arriba] obteniéndose el compuesto del título (39% de rendimiento) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 189-191ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.05 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.19 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
7.00 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.95 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.28 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.24 (1H, doblete, J=5 Hz);
5.14-5.04 (1H, multiplete);
4.96-4.81 (1H, multiplete);
3.24 (2H, doblete, J=12 Hz);
3.04 (3H, doblete, J=5 Hz);
2.70 (2H, doblete de cuartetes, J=12 Hz, 2 Hz);
2.14 (2H, doblete, J=12 Hz);
1.91 (2H, doblete de cuartetes, J=12 Hz, 4 Hz).
Ejemplo sintético 5
2-(4-Fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(3-trifluoroacetilaminopropil)-1H-pirrol
75
Se añadieron 3.3 ml (23.2 mmol) de trifluoroacético anhídrido a una solución de 685 mg (2.32 mmol) de 4-(3-aminopropil)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (que se preparó tal y como se describe en el Ejemplo sintético 1 de más arriba) en 70 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se removió a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadieron 200 ml de una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y después ésta se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y se concentró por evaporación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 1:1 por volumen de hexano y acetato de etilo como eluente obteniéndose 280 mg (31% de rendimiento) del compuesto del título en forma de polvo blanco.
Punto de fusión: 229-230ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
10.09 (1H, singlete de banda ancha);
8.49 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.93 (1H, singlete de banda ancha);
7.18 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
7.13 (2H, doblete, J=6 Hz);
6.94 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.74 (1H, doblete, J=3 Hz);
3.29 (2H, doblete de dobletes, J=13 Hz, 7 Hz);
2.56 (2H, triplete, J=8 Hz);
1.74 (2H, quintete, J=8 Hz).
Ejemplo sintético 6
2-(4-Fluorofenil)-4-(3-metilaminopropil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol
76
6(i) 4-[3-(t-Butoxicarbonilamino)propil]-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol
De forma similar a la descrita en el Ejemplo sintético 5 de más arriba, se llevó a cabo una reacción utilizando dicarbonato de di-t-butilo en vez de trifluoroacético anhídrido y utilizando metanol en vez de tetrahidrofurano y obteniéndose el compuesto del título (68% de rendimiento) en forma de polvos blancos.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.51 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.26 (1H, singlete de banda ancha);
7.15-7.12 (4H, multiplete);
6.96 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.75 (1H, doblete, J=3 Hz);
4.45 (1H, singlete de banda ancha);
3.12-3.09 (2H, multiplete);
2.54 (2H, triplete, J=8 Hz);
1.67-1.63 (2H, multiplete);
1.43 (9H, singlete).
6(ii) 2-(4-Fluorofenil)-4-(3-metilaminopropil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol
Se añadieron 400 mg (1.01 mmol) de 4-[3-(t-butoxicarbonilamino)propil]-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 6(i) de más arriba] a una suspensión de 154 mg de hidruro de aluminio litio en 8 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se purificó de la misma forma que la descrita en el Ejemplo 1(vi) de más arriba obteniéndose 300 mg (96% de rendimiento) del compuesto del título en forma de polvos blancos.
Punto de fusión: 193-198ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.51 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.34 (1H, singlete de banda ancha);
7.17-7.12 (4H, multiplete);
6.96 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.74 (1H, doblete, J=3 Hz);
2.57 (2H, triplete, J=7 Hz);
2.54 (2H, triplete, J=7 Hz);
2.38 (3H, singlete);
1.69 (2H, quintete, J=7 Hz).
Ejemplo 9 4-(1-Acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2525)
77
9(i) 4-(1-Benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
De forma similar a la descrita en el Ejemplo sintético 2(iv) de más arriba, se llevó a cabo una reacción utilizando 1-benzilpiperidin-4-ona en vez de pentafluoropiridina obteniéndose el compuesto del título (61% de rendimiento) en forma de cristales en forma de agujas de color blanco.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
8.21 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.35-7.15 (9H, multiplete);
6.93 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.90 (1H, singlete);
3.49 (2H, singlete);
2.58-2.41 (4H, multiplete de banda ancha);
2.00-1.91 (2H, multiplete de banda ancha);
1.83-1.74 (2H, multiplete de banda ancha);
1.20-1.10 (3H, multiplete);
1.06 (18H, doblete, J=7 Hz).
9(ii) 2-(4-Fluorofenil)-4-(4-hidroxipiperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
Se añadieron 0.58 g de paladio sobre carbono al 10% a una solución de 0.58 g (1.00 mmol) de 4-(1-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 9(i) de más arriba] en 15 ml de metanol. La mezcla resultante se removió bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró por evaporación bajo presión reducida obteniéndose 483 mg (98% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color blanco.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
8.22 (2H, doblete, J=7 Hz);
7.27 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.21 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 6 Hz);
6.94 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.92 (1H, singlete);
2.98-2.90 (2H, multiplete);
2.76-2.68 (2H, multiplete);
1.93-1.84 (2H, multiplete);
1.77-1.69 (2H, multiplete);
1.20-1.11 (3H, multiplete);
1.07 (18H, doblete, J=7 Hz).
9(iii) 4-(1-Acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol
Se añadieron 1.4 ml (8.70 mmol) de trietilsilano y 2.25 ml (29.0 mmol) de ácido trifluoroacético a una solución de 3.58 g (7.25 mmol) de 2-(4-fluorofenil)-4-(4-hidroxipiperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 9(ii) de más arriba] en 40 ml de diclorometano, después la mezcla resultante se removió a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de este tiempo, se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio a la mezcla de reacción y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y después se concentró por evaporación bajo presión reducida obteniéndose 3.90 g de producto deshidratado en forma de un sólido amorfo de color amarillo.
Se disolvieron los 3.90 g de producto deshidratado obtenido en 80 ml de tetrahidofurano, y después se añadieron 0.76 ml (8.0 mmol) de anhídrido acético y 2.25 ml (16.0 mmol) de trietilamina a la solución. La mezcla resultante se removió a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se añadieron 16 ml (16.0 mmol) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano antes de remover la mezcla durante 10 minutos adicionales. Se añadieron 150 ml de una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio a la mezcla de reacción y después ésta se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar el extracto orgánico con agua, se añadió ácido hidroclorhídrico 1 N. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, se alcalinizó con carbonato de potasio y finalmente se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico obtenido se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y después se concentró por evaporación bajo presión reducida obteniéndose 1.78 g (68% de rendimiento) del compuesto del título en forma de polvos de color marrón.
Punto de fusión: 262-264ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.43 (1H, singlete de banda ancha);
8.48-8.44 (2H, multiplete);
7.20-7.09 (6H, multiplete);
6.96 (0.5H, doblete, J=3 Hz);
6.94 (0.5H, doblete, J=3 Hz);
5.32-5.29 (0.5H, multiplete de banda ancha);
5.29-5.25 (0.5H, multiplete de banda ancha);
3.92-3.88 (1H, multiplete);
3.87-3.84 (1H, multiplete);
3.50 (1H, triplete, J=6 Hz);
3.46 (1H, triplete, J=6 Hz);
2.22-2.17 (1H, multiplete de banda ancha);
2.16-2.11 (1H, multiplete de banda ancha);
2.00(1.5H, singlete);
1.96 (1.5H, singlete).
Ejemplo 10 Dihidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrol (dihidrocloruro del Compuesto No. 1-143)
78
Se disolvieron 249 mg (0.689 mmol) de 4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el Ejemplo 9 de más arriba] en una mezcla de 2.5 ml de metanol y 2.5 ml de agua, después se añadieron 2.43 ml (9.646 mmol) de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano a la solución. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 11 horas, después la mezcla de reacción se concentró por evaporación bajo presión reducida y el sólido residual se lavó con isopropanol caliente obteniéndose 216 mg (80% de rendimiento) del compuesto del título en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 290-295ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
11.63 (1H, singlete de banda ancha);
8.54 (2H, doblete, J=7 Hz);
7.74 (2H, doblete, J=7 Hz);
7.29 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
7.14 (2H, triplete, J=9 Hz);
7.06 (1H, doblete, J=2 Hz);
5.51-5.47 (1H, multiplete de banda ancha);
3.72 (2H, doblete, J=3 Hz);
3.42 (2H, triplete, J=6 Hz);
2.66-2.55 (2H, multiplete de banda ancha).
Ejemplo 32 2-(4-Fluorofenil)-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-145)
79
32(i) 2-(4-Fluorofenil)-4-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
De forma similar a la descrita en el Ejemplo sintético 2(iv) de más arriba, se llevó a cabo una reacción utilizando 1-metilpiperidin-4-ona en vez de pentafluoropiridina obteniéndose el compuesto del título (47% de rendimiento) en forma de polvos de color marrón pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
8.22 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.27 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.21 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
6.94 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.92 (1H, singlete);
2.56-2.42 (4H, multiplete de banda ancha);
2.22 (3H, singlete);
2.00-1.91 (2H, multiplete de banda ancha);
1.84-1.78 (2H, multiplete de banda ancha);
1.20-1.11 (3H, multiplete);
1.06 (18H, doblete, J=7 Hz).
32(ii) 2-(4-Fluorofenil)-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol
De forma similar a la descrita en el Ejemplo 9(iii) de más arriba, utilizando 2-(4-fluorofenil)-4-(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 32(i) de más arriba], se llevaron a cabo la deshidratación con trietilsilano/ácido trifluoroacético y la desililación con floruro de tetrabutilamonio obteniéndose el compuesto del título (91% de rendimiento) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 230-232ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.36 (1H, singlete de banda ancha);
8.45 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.19-7.14 (6H, multiplete);
6.90 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.24-5.21 (1H, multiplete de banda ancha);
2.78-2.75 (2H, multiplete de banda ancha);
2.40 (2H, triplete, J=5 Hz);
2.18 (3H, singlete);
2.20-2.13 (2H, multiplete de banda ancha).
Ejemplo 47 2-(4-Fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidro-2,2,6,6-tetrametilpiridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2650)
80
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose el compuesto del título(50% de rendimiento) en forma de polvos blancos.
Punto de fusión: 258-259ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.37 (1H, singlete de banda ancha);
8.42 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.19-7.09 (6H, multiplete);
6.86 (1H, doblete, J=2 Hz);
5.04-5.02 (1H, multiplete de banda ancha);
1.93 (2H, singlete);
1.25-1.15 (1H, singlete de banda ancha);
1.04 (6H, singlete);
0.94 (6H, singlete).
Ejemplo 49 (\pm)-2-(4-Fluorofenil)-4-(2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2707)
81
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i), 9(ii) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, desbenzilación, deshidratación y desililiación utilizando (\pm)-1-benzil-2-metilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) (que es el compuesto del título del Ejemplo 50). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla al 25:1 por volumen de acetato de etilo y isopropilamina como eluente obteniéndose el compuesto del título (3% de rendimiento, valor de Rf = 0.50) en forma de polvos blancos.
Punto de fusión: 178-180ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
8.36 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.24 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.17 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 6 Hz);
7.00 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.85 (1H, singlete);
5.40-5.35 (1H, multiplete de banda ancha);
3.46-3.38 (1H, multiplete);
3.36-3.28 (1H, multiplete);
2.96-2.88 (1H, multiplete);
2.23-2.15 (1H, multiplete);
2.06-1.97 (1H, multiplete);
1.14 (3H, doblete, J=6 Hz).
Ejemplo 50 (\pm)-2-(4-Fluorofenil)-4-(6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2665)
82 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (5% de rendimiento, valor de Rf = 0.45) en forma de polvos blancos durante la cromatografía llevado a cabo en el Ejemplo 49 de más arriba.
Punto de fusión: 201-204ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
8.36 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.24 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.18 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 6 Hz);
7.00 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.86 (1H, singlete);
5.24-5.20 (1H, multiplete);
3.48-3.40 (1H, multiplete);
3.16-3.09 (1H, multiplete);
2.90-2.82 (1H, multiplete);
2.37-2.27 (1H, multiplete);
2.18-2.10 (1H, multiplete);
1.05 (3H, doblete, J=7 Hz).
Ejemplo 52 4-(1-Etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2629) 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 1-etilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose el compuesto del título (55% de rendimiento) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 234-236ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.36 (1H, singlete de banda ancha);
8.45 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.18-7.08 (6H, multiplete);
6.90 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.26-5.22 (1H, multiplete de banda ancha);
2.84-2.79 (2H, multiplete de banda ancha);
2.45 (2H, triplete, J=6 Hz);
2.34 (2H, cuartete, J=8 Hz);
2.18-2.12 (2H, multiplete de banda ancha);
0.99 (3H, triplete, J=8 Hz).
Ejemplo 54 2-(4-Fluorofenil)-4-(1-isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2632)
84
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 1-isopropilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose el compuesto del título (42% de rendimiento) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 237-240ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.35 (1H, singlete de banda ancha);
8.45 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.18-7.08 (6H, multiplete);
6.88 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.28-5.24 (1H, multiplete de banda ancha);
2.94-2.89 (2H, multiplete de banda ancha);
2.64 (1H, septete, J=6 Hz);
2.49 (2H, triplete, J=6 Hz);
2.15-2.09 (2H, multiplete de banda ancha);
0.96 (6H, doblete, J=6 Hz).
Ejemplo 56 2-(4-Fluorofenil)-4-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2630)
85
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 1-propilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose el compuesto del título (46% de rendimiento) en forma de polvos blancos.
Punto de fusión: 236-238ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.36 (1H, singlete de banda ancha);
8.45 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.18-7.08 (6H, multiplete);
6.90 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.26-5.23 (1H, multiplete);
2.84-2.79 (2H, multiplete);
2.44 (2H, triplete, J=5 Hz);
2.25 (2H, triplete, J=8 Hz);
2.17-2.11 (2H, multiplete de banda ancha);
1.43 (2H, triplete de cuartetes, J=8 Hz, 8 Hz);
0.84 (3H, triplete, J=8 Hz).
Ejemplo 57 4-(1-Benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2644)
86
De forma similar a la descrita en el Ejemplo 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de deshidratación y desililiación utilizando 4-(1-benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el Ejemplo 9(i) de más arriba] obteniéndose el compuesto del título (88% de rendimiento) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 217-219ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.37 (1H, singlete de banda ancha);
8.45 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.34-7.21 (5H, multiplete);
7.18-7.08 (6H, multiplete);
6.90 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.23-5.21 (1H, multiplete de banda ancha);
3.50 (2H, singlete);
2.86-2.81 (2H, multiplete de banda ancha)
2.48 (2H, triplete, J=6 Hz);
2.18-2.12 (2H, multiplete de banda ancha).
Ejemplo 58 2-(4-Fluorofenil)-4-(1-fenetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2645)
87
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 1-fenetilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona, obteniéndose el compuesto del título (46% de rendimiento) en forma de polvos de color marrón pálido.
Punto de fusión: 219-221ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.37 (1H, singlete de banda ancha);
8.45 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.29-7.09 (11H, multiplete);
6.90 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.28-5.24 (1H, multiplete de banda ancha);
2.95-2.89 (2H, multiplete de banda ancha);
2.76-2.69 (2H, multiplete);
2.57-2.51 (4H, multiplete);
2.19-2.12 (2H, multiplete de banda ancha).
Ejemplo 59 (\pm)-2-(4-Fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2654)
88
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-ilo) (que es el compuesto del Ejemplo 60 de más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla al 10:1:1 por volumen de acetato de etilo, metanol y isopropilamina como eluente obteniéndose el compuesto del título (24% de rendimiento, Valor de Rf = 0.50) en forma de polvos blancos.
Punto de fusión: 220-222ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
8.36 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.24 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.17 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 6 Hz);
7.00 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.85 (1H, singlete);
5.41-5.37 (1H, multiplete);
3.47-3.40 (1H, multiplete);
3.18-3.12 (1H, multiplete);
2.84-2.77 (1H, multiplete);
2.40-2.26 (2H, multiplete);
2.23-2.11 (2H, multiplete);
2.05-1.97 (1H, multiplete);
1.90-1.75 (2H, multiplete);
1.46-1.36 (1H, multiplete).
Ejemplo 60 (\pm)-2-(4-Fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2653)
89 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (27% de rendimiento, Valor de Rf = 0.40) en forma de polvos de color amarillo pálido durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 59 de más arriba.
Punto de fusión: 188-190ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
8.37 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.23 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.18 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
7.00 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.86 (1H, singlete);
5.34-5.30 (1H, multiplete de banda ancha);
3.38-3.30 (1H, multiplete);
2.99-2.86 (2H, multiplete);
2.82-2.73 (2H, multiplete);
2.40-2.31 (1H, multiplete);
2.25-2.16 (1H, multiplete);
1.97-1.86 (2H, multiplete);
1.84-1.73 (1H, multiplete);
1.48-1.38 (1H, multiplete).
Ejemplo 61 (\pm)-4-(1,6-Dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2666)
90
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones copulación, deshidratación y desililiación utilizando (\pm)-1,2-dimetilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo) (que es el compuesto del Ejemplo 62 de más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla al 99:1 por volumen de acetato de etilo y isopropilamina como eluente obteniéndose el compuesto del título (10% de rendimiento, Valor de Rf = 0.40) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 208-209ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.47 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.29-8.10 (1H, singlete de banda ancha);
7.17 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.13 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
6.97 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.83 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.19 (1H, singlete);
2.90-2.83 (1H, multiplete);
2.55-2.32 (2H, multiplete);
2.37 (3H, singlete);
2.17-2.07 (2H, multiplete);
1.05 (3H, doblete, J=7 Hz).
Ejemplo 62 (\pm)-4-(1,2-Dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2708)
91
Se obtuvo el compuesto del título (14% de rendimiento, Valor de Rf = 0.30) en forma de polvos de color amarillo pálido durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 61 de más arriba.
Punto de fusión: 198-201ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.47 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.33 (1H, singlete de banda ancha);
7.17 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.12 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
6.97 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.82 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.40 (1H, singlete);
3.22-3.18 (1H, multiplete);
2.95-2.91 (1H, multiplete);
2.57-2.46 (1H, multiplete);
2.34 (3H, singlete);
2.27-2.23 (1H, multiplete);
2.11-2.09 (1H, multiplete);
1.08 (3H, doblete, J=6 Hz).
Ejemplo 63 2-(4-Fluorofenil)-4-(1,2,2,6,6-pentametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2651)
92
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplo 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose el compuesto del título (69% de rendimiento) en forma de polvos blancos.
Punto de fusión: 264-268ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.38 (1H, singlete de banda ancha);
8.43 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.20-7.09 (6H, multiplete);
6.88 (1H, doblete, J=3 Hz);
4.88 (1H, singlete);
2.18 (3H, singlete);
2.07 (2H, singlete);
1.01 (6H, singlete);
0.90 (6H, singlete).
Ejemplo 65 2-(4-Fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2627)
93
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i), 9(ii) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, desbenzilación, deshidratación y desililiación utilizando 1-benzilpiperidin-3-ona como material de partida en vez de 1-benzil-piperidin-4-ona obteniéndose el compuesto del título (12% de rendimiento) en forma de polvos de color marrón pálido.
Punto de fusión: 230-233ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
8.36 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.24 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.18 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 6 Hz);
7.01 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.82 (1H, singlete);
5.55-5.50 (1H, multiplete de banda ancha);
3.36-3.30 (2H, multiplete);
2.90 (2H, triplete, J=6 Hz);
2.16-2.09 (2H, multiplete de banda ancha).
Ejemplo 73 2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(1(S)-feniletilamino)piridin-4-il]-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2600)
94
73(i) 4-Bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 1(i), 2(i), 2(ii) y 2(iii) de más arriba, se llevó a cabo una reacción de formación del anillo de prirrol, una reacción de descarboxilación, una reacción de sililación y una reacción de brotación utilizando 3-(2-fluoropiridin-4-il)acrilato de etilo como material de partida en vez de 3-(4-piridil)acrilato de etilo obteniéndose el compuesto del título (48% de rendimiento) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
8.05 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.38 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
7.20 (2H, triplete, J=9 Hz);
7.15 (1H, singlete);
7.01-6.97 (1H, multiplete);
6.78 (1H, singlete);
1.20-1.07 (3H, multiplete);
0.99 (18H, doblete, J=7 Hz).
73(ii) 4-(1-Aliloxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 73(i) de más arriba] en vez de 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol y utilizando 1-aliloxicarbonilpiperidin-4-ona en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose el compuesto del título (6% de rendimiento) en forma de polvos blancos.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.42-8.31 (1H, singlete de banda ancha);
8.09 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.15 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
7.04-6.97 (3H, multiplete);
6.82 (1H, singlete);
6.77 (1H, singlete);
6.00-5.89 (1H, multiplete);
5.63-5.39 (1H, multiplete);
5.31 (1H, doblete, J=16 Hz);
5.21 (1H, doblete, J=11 Hz);
4.62 (2H, doblete, J=5 Hz);
4.04-3.96 (2H, singlete de banda ancha);
3.63-3.52 (2H, singlete de banda ancha);
2.29-2.12 (2H, multiplete).
73(iii) 4-(1-Aliloxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1(S)-feniletilamino)piridin-4-il]-1H-pirrol
Se removió una mezcla de 360 mg (0.85 mmol) de 4-(1-aliloxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 73 (ii) de más arriba], 3.6 ml (28.3 mmol) de 1(S)-feniletilamina y 0.36 ml de ácido clorhídrico concentrado a 150ºC durante 10 horas. Después de este tiempo, se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio a la mezcla de reacción y después ésta se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se concentró por evaporación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla al 1:1 por volumen de hexano y acetato de etilo como eluente obteniéndose 229 mg (49% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color marrón.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.20-8.12 (1H, singlete de banda ancha);
7.96 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.25 (4H, singlete);
7.22-7.16 (1H, multiplete);
7.04 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
6.89 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.74 (1H, singlete);
6.44 (1H, doblete, J=4 Hz);
6.10 (1H, singlete);
6.00-5.89 (1H, multiplete);
5.54-5.33 (1H, multiplete);
5.32 (1H, doblete, J=16 Hz);
5.22 (1H, doblete, J=11 Hz);
5.05 (1H, doblete de banda ancha, J=6 Hz);
4.62 (2H, doblete, J=5 Hz);
4.54-4.46 (1H, multiplete);
3.93-3.83 (2H, multiplete);
3.50-3.38 (2H, multiplete);
2.20-2.05 (2H, multiplete);
1.48 (3H, doblete, J=7 Hz).
73(iv) 2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(1(S)-feniletilamino)piridin-4-il]-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrol
Una mezcla de 229 mg (0.44 mmol) de 4-(1-aliloxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1(S)-feniletilamino)piridin-4-il]-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 73(iii) de más arriba] en 2.5 ml de una mezcla 10:1 por volumen de dioxano y agua, 55 \mul (0.66 mmol) de pirrrolidina y 5 mg (0.0044 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) se removió a 0ºC durante 10 minutos. Después de este tiempo, se añadió agua a la mezcla de reacción y después ésta se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y después se concentró por evaporación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla al 10:1:1 por volumen de acetato de etilo, metanol y isopropilamina como eluente obteniéndose 41 mg (21% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color marrón pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.19-8.01 (1H, singlete de banda ancha);
7.96 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.26 (4H, singlete);
7.24-7.18 (1H, multiplete);
7.06 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
6.89 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.74 (1H, singlete);
6.47 (1H, doblete, J=4 Hz);
6.15 (1H, singlete);
5.47 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.05 (1H, doblete de banda ancha, J=6 Hz);
4.60-4.52 (1H, multiplete);
3.31-3.26 (2H, multiplete);
2.94-2.84 (2H, multiplete);
2.13-2.07 (2H, multiplete);
1.48 (3H, doblete, J=7 Hz).
Ejemplo 74 4-(1-t-Butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2635)
95
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i), 9(ii) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 1-t-butilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose el compuesto del título (20% de rendimiento) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 242-244ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}-DMSO-d_{6}) \delta ppm:
9.72 (1H, singlete de banda ancha);
8.46 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.19 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.16 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
6.94 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.81 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.46 (1H, singlete);
3.19-3.11 (2H, multiplete);
2.66-2.58 (2H, multiplete);
2.26-2.18 (2H, multiplete);
1.10 (9H, singlete).
Ejemplo 75 2-(4-Fluorofenil)-4-(1-octil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2639)
96
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 1-octilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose el compuesto del título (26% de rendimiento) en forma de polvos blancos.
Punto de fusión: 173-175ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.47 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.29 (1H, singlete de banda ancha);
7.17 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.12 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
6.96 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.82 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.45 (1H, singlete);
2.99 (2H, doblete de banda ancha, J=3 Hz);
2.56 (2H, triplete, J=6 Hz);
2.39 (2H, triplete, J=8 Hz);
2.28-2.23 (2H, multiplete);
1.55-1.48 (2H, multiplete);
1.31-1.22 (10H, multiplete);
0.88 (3H, triplete, J=7 Hz).
Ejemplo 76 (\pm)-4-(1-Etil-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2667)
97
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando (\pm)-1-etil-2-metilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (1-etil-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) (que es el compuesto del Ejemplo 77 de más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 0:1 por volumen de acetato de etilo y isopropilamina como eluente, obteniéndose el compuesto del título (33% de rendimiento, Valor de Rf = 0.20) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 210-212ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.47 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.31 (1H, singlete de banda ancha);
7.17 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.13 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
6.97 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.82 (1H, singlete);
5.27 (1H, singlete);
3.09-3.00 (1H, multiplete);
2.97-2.88 (1H, multiplete);
2.84-2.73 (1H, multiplete);
2.48-2.24 (3H, multiplete);
2.22-2.11 (1H, multiplete);
1.09 (3H, triplete, J=7 Hz);
1.04 (3H, doblete, J=7 Hz).
Ejemplo 77 (\pm)-4-(1-Etil-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2709)
98
Se obtuvo el compuesto del título (46% de rendimiento, Valor de Rf = 0.15) en forma de polvos de color naranja durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 76.
Punto de fusión: 218-220ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.47 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.32 (1H, singlete de banda ancha);
7.17 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.12 (2H, doblete de dobletes, J=9 Hz, 5 Hz);
6.96 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.82 (1H, singlete);
5.44 (1H, singlete);
3.16-2.99 (2H, multiplete);
2.90-2.79 (1H, multiplete);
2.76-2.64 (1H, multiplete);
2.51-2.32 (2H, multiplete);
2.03-1.98 (1H, multiplete);
1.08 (3H, triplete, J=7 Hz);
1.01 (3H, doblete, J=6 Hz).
Ejemplo 79 (\pm)-4-(6-Alil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2690)
99
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando (\pm)-2-alil-1-metilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (2-alil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) (que es el compuesto del Ejemplo 80 de más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 100:1 por volumen de acetato de etilo y isopropilamina como eluente, obteniéndose el compuesto del título (20% de rendimiento, Valor de Rf = 0.40) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 218-220ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.48 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.39 (1H, singlete de banda ancha);
7.17 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.11 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 5 Hz);
6.96 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.83 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.66-5.58 (1H, multiplete);
5.34 (1H, singlete);
4.96 (1H, doblete, J=10 Hz);
4.90 (1H, doblete, J=17 Hz);
2.89-2.87 (1H, multiplete);
2.71-2.67 (1H, multiplete);
2.46-2.43 (2H, multiplete);
2.37 (3H, singlete);
2.35-2.32 (1H, multiplete);
2.12-2.07 (2H, multiplete).
Ejemplo 80 (\pm)-4-(2-Alil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2732)
100
Se obtuvo el compuesto del título (18% de rendimiento, Valor de Rf = 0.35) en forma de polvos de color amarillo pálido durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 79 de más arriba.
Punto de fusión: 178-180ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.47 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.38 (1H, singlete de banda ancha);
7.17 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.12 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 5 Hz);
6.96 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.82 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.77-5.69 (1H, multiplete);
5.39 (1H, singlete);
5.03 (1H, doblete, J=4 Hz);
5.00 (1H, singlete);
3.19-3.15 (1H, multiplete);
2.99-2.95 (1H, multiplete);
2.57-2.41 (1H, multiplete);
2.36 (3H, singlete);
2.36-2.31 (1H, multiplete);
2.24-2.09 (3H, multiplete).
Ejemplo 81 (\pm)-4-(6-Benzil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2696)
101
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando (\pm)-2-benzil-1-metilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona, obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (2-benzil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) (que es el compuesto del Ejemplo 82se más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 100:1 por volumen de acetato de etilo y isopropilamina como eluente, obteniéndose el compuesto del título (11% de rendimiento, Valor de Rf = 0.38) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 198-200ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.45 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.28 (1H, singlete de banda ancha);
7.20-7.12 (3H, multiplete);
7.09 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.10-7.07 (2H, multiplete);
6.97-6.91 (4H, multiplete);
6.76 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.24 (1H, singlete);
3.13-3.10 (1H, multiplete);
2.94-2.89 (2H, multiplete);
2.51 (3H, singlete);
2.49-2.35 (3H, multiplete);
2.11-2.05 (1H, multiplete).
Ejemplo 82 (\pm)-4-(2-benzil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2738)
102
Se obtuvo el compuesto del título (4% de rendimiento, Valor de Rf = 0.33) en forma de polvos de color amarillo pálido durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 81 de más arriba.
Punto de fusión: 198-199ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.55 (1H, singlete de banda ancha);
8.43 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.23 (2H, triplete, J=7 Hz);
7.16 (2H, triplete, J=7 Hz);
7.12 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.10-7.05 (4H, multiplete);
6.94 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.72 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.40 (1H, singlete);
3.20-3.17 (1H, multiplete);
3.08-3.04 (2H, multiplete);
2.81-2.78 (1H, multiplete);
2.46 (3H, singlete);
2.43-2.38 (1H, multiplete);
2.10-2.00 (2H, multiplete).
Ejemplo 83 (-)-2-(4-Fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2653)
103
Se sometió el compuesto (\pm)-2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (preparado tal y como se describe en el Ejemplo 60 de más arriba) a una Cromatografía líquida de alta resolución utilizando una columna quiral y bajo las condiciones descritas más abajo, obteniéndose el compuesto del título (tiempo de retención: 4.51 minutos, 94% de rendimiento) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 204-205ºC (Descomposición)
[\alpha]^{27}_{D} -50.67º (c=0.975, metanol)
<HPLC>
Columna: CHIRALPAK AD (producto de Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Eluente: n-hexano: etanol = 80:20
Velocidad de flujo: 1.0 ml/minuto
Temperatura: 40ºC
Detección: 254nm (UV).
Ejemplo 84 (+)-2-(4-Fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2653)
104
Se obtuvo el compuesto del título (tiempo de retención: 6.23 minutos, 95% de rendimiento) en forma de polvos de color amarillo pálido durante la Cromatografía Líquida de alta resolución llevada a cabo en el Ejemplo 83 de más arriba.
Punto de fusión: 207-210ºC (Descomposición)
[\alpha]^{24}_{D} +46.59º (c=0.920, metanol)
Ejemplo 85 (\pm)-2-(4-Fluorofenil)-4-(6-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2668)
105
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando (\pm)-2-metil-1-propilpiperidin-4-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (2-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) (que es el compuesto del Ejemplo 86 de más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 100:1 por volumen de acetato de etilo y isopropilamina como eluente obteniéndose el compuesto del título (6% de rendimiento, Valor de Rf = 0.35) en forma de polvos blancos.
Punto de fusión: 214-215ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.47 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.22 (1H, singlete de banda ancha);
7.17 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.13 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 5 Hz);
6.97 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.83 (1H, singlete);
5.27 (1H, singlete);
3.07-2.98 (1H, multiplete);
2.97-2.89 (1H, multiplete);
2.68-2.56 (1H, multiplete);
2.47-2.39 (1H, multiplete);
2.37-2.23 (2H, multiplete);
2.20-2.10 (1H, multiplete);
1.62-1.43 (2H, multiplete);
1.04 (3H, doblete, J=7 Hz);
0.90 (3H, triplete, J=7 Hz).
Ejemplo 86 (\pm)-2-(4-Fluorofenil)-4-(2-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2710)
106
Se obtuvo el compuesto del título (8% de rendimiento, Valor de Rf = 0.32) en forma de polvos blancos durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 85 de más arriba.
Punto de fusión: 210-218ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.47 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.23 (1H, singlete de banda ancha);
7.17 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.12 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 5 Hz);
6.96 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.82 (1H, singlete);
5.43 (1H, singlete);
3.16-3.01 (2H, multiplete);
2.89-2.82 (1H, multiplete);
2.58-2.50 (1H, multiplete);
2.42-2.30 (2H, multiplete);
2.00-1.92 (1H, multiplete);
1.57-1.45 (2H, multiplete);
1.01 (3H, doblete, J=6 Hz);
0.90 (3H, triplete, J=7 Hz).
Ejemplo 87 (\pm)-2-(4-Fluorofenil)-4-(1,3,4,6,7,9a-hexahidro-2H-quinolizin-8-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2656)
107
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando (\pm)-octahidro-2H-quinolizin-2-ona como material de partida en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (1,3,4,6,9,9a-hexahidro-2H-quinolizin-8-il) (que es el compuesto del Ejemplo 88 de más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 100:1 por volumen de acetato de etilo y isopropilamina como eluente, obteniéndose el compuesto del título (6% de rendimiento, Valor de Rf = 0.35) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 223-224ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.47 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.30 (1H, singlete de banda ancha);
7.17 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.12 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 5 Hz);
6.96 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.83 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.13 (1H, singlete);
2.88-2.81 (2H, multiplete);
2.67-2.56 (1H, multiplete);
2.45-2.43 (1H, multiplete);
2.40-2.35 (1H, multiplete);
2.17-2.07 (2H, multiplete);
1.76-1.73 (1H, multiplete);
1.69-1.64 (2H, multiplete);
1.44-1.41 (1H, multiplete);
1.34-1.18 (2H, multiplete).
Ejemplo 88 (\pm)-2-(4-Fluorofenil)-4-(1,3,4,6,9,9a-hexahidro-2H-quinolizin-8-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2657)
108
Se obtuvo el compuesto del título (19% de rendimiento, Valor de Rf = 0.30) en forma de polvos de color amarillo pálido durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 87 de más arriba.
Punto de fusión: 228-234ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.47 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.28 (1H, singlete de banda ancha);
7.17 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.12 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 5 Hz);
6.96 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.81 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.42 (1H, singlete);
3.30-3.25 (1H, multiplete);
2.98-2.95 (1H, multiplete);
2.77-2.73 (1H, multiplete);
2.14-1.99 (5H, multiplete);
1.74-1.65 (3H, multiplete);
1.31-1.21 (2H, multiplete).
Ejemplo 89 (\pm)-2-(4-Fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2906) 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol (preparado tal y como se describe en el Ejemplo preparativo 1 de más abajo) en vez de 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol, y (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona, en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona, como materiales de partida obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il) (que es el compuesto del Ejemplo 90 de más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 200:20:1 por volumen de acetato de etilo, metanol y isopropilamina como eluente, obteniéndose el compuesto del título (15% de rendimiento, Valor de Rf = 0.55) en forma de un sólido amorfo de color marrón.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
8.08 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.30 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 5 Hz);
7.02 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.82 (1H, singlete);
6.49 (1H, doblete, J=5 Hz);
5.57-5.51 (1H, multiplete);
3.53-3.45 (1H, multiplete);
3.21-3.11 (1H, multiplete);
2.90-2.81 (1H, multiplete);
2.80 (3H, singlete);
2.47-2.28 (2H, multiplete);
2.26-2.13 (2H, multiplete);
2.07-1.96 (1H, multiplete);
1.91-1.73 (2H, multiplete);
1.49-1.37 (1H, multiplete).
Ejemplo 90 (\pm)-2-(4-Fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-2905)
110
Se obtuvo el compuesto del título (12% de rendimiento, Valor de Rf = 0.50) en forma de un sólido amorfo de color marrón pálido durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 89 de más arriba.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
8.09 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.30 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 5 Hz);
7.02 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.83 (1H, singlete);
6.46 (1H, doblete, J=5 Hz);
5.48-5.42 (1H, multiplete);
3.47-3.38 (1H, multiplete);
3.03-2.75 (4H, multiplete);
2.81 (3H, singlete);
2.46-2.36 (1H, multiplete);
2.29-2.20 (1H, multiplete);
2.03-1.87 (2H, multiplete);
1.83-1.75 (1H, multiplete);
1.54-1.43 (1H, multiplete).
Ejemplo 91 (\pm)-2-(3,4-Difluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-3260)
111
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 4-bromo-2-(3,4-difluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol (preparado tal y como se describe en el Ejemplo Preparativo 5 de más abajo), en vez de 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol, y (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona, en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona, como materiales de partidas obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il) (que es el compuesto del Ejemplo 92 de más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 100:10:1 por volumen de acetato de etilo, metanol y isopropilamina como eluente obteniéndose el compuesto del título (29% de rendimiento, Valor de Rf = 0.66) en forma de polvos de color rosa pálido.
Punto de fusión: 215-217ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.48 (1H, singlete de banda ancha);
8.48 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.37-7.28 (1H, multiplete);
7.21-7.10 (1H, multiplete);
7.14 (2H, doblete, J=6 Hz);
6.96 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.93-6.86 (1H, multiplete);
5.27-5.20 (1H, multiplete);
3.33-3.23 (1H, multiplete);
3.05-2.97 (1H, multiplete);
2.65-2.56 (1H, multiplete);
2.30-2.22 (1H, multiplete);
2.12-1.93 (3H, multiplete);
1.91-1.81 (1H, multiplete);
1.75-1.57 (2H, multiplete);
1.33-1.20 (1H, multiplete).
Ejemplo 92 (\pm)-2-(3,4-Difluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-3259)
112
Se obtuvo el compuesto del título (23% de rendimiento, Valor de Rf = 0.31) en forma de polvos de color rosa pálido durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 91 de más arriba.
Punto de fusión: 187-190ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.48 (1H, singlete de banda ancha);
8.47 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.39-7.29 (1H, multiplete);
7.21-7.10 (1H, multiplete);
7.14 (2H, doblete, J=6 Hz);
6.96 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.94-6.87 (1H, multiplete);
5.18-5.13 (1H, multiplete);
3.10-3.02 (1H, multiplete);
2.89-2.82 (1H, multiplete);
2.79-2.71 (1H, multiplete);
2.63-2.45 (2H, multiplete);
2.30-2.20 (1H, multiplete);
2.06-1.97 (1H, multiplete);
1.78-1.53 (3H, multiplete);
1.22-1.10 (1H, multiplete).
Ejemplo 93 (\pm)-4-(1,2,3,5,8,8a-Hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-3262)
113
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 4-bromo-3-(piridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol (preparado tal y como se describe en el Ejemplo Preparativo 6 de más abajo), en vez de 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol, y (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona, en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona, como materiales de partidas obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-ilo) (que es el compuesto del Ejemplo 94 de más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 100:10:1 por volumen de acetato de etilo, metanol y isopropilamina como eluente, obteniéndose el compuesto del título (26% de rendimiento, Valor de Rf = 0.65) en forma de polvos de color marrón pálido.
Punto de fusión: 220-223ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.62 (1H, singlete de banda ancha);
8.49 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.54-7.35 (4H, multiplete);
7.16 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.02 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.29-5.21 (1H, multiplete);
3.35-3.24 (1H, multiplete);
3.06-2.98 (1H, multiplete);
2.65-2.56 (1H, multiplete);
2.34-2.24 (1H, multiplete);
2.13-1.94 (3H, multiplete);
1.92-1.82 (1H, multiplete);
1.75-1.58 (2H, multiplete);
1.34-1.21 (1H, multiplete).
Ejemplo 94 (\pm)-4-(1,2,3,5,6,8a-Hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-3261)
114
Se obtuvo el compuesto del título (17% de rendimiento, Valor de Rf = 0.31) en forma de polvos de color marrón pálido durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 93 de más arriba.
Punto de fusión: 189-191ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
11.63 (1H, singlete de banda ancha);
8.48 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.55-7.37 (4H, multiplete);
7.15 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.02 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.19-5.14 (1H, multiplete);
3.12-3.03 (1H, multiplete);
2.91-2.82 (1H, multiplete);
2.80-2.71 (1H, multiplete);
2.64-2.45 (2H, multiplete);
2.33-2.21 (1H, multiplete);
2.09-1.98 (1H, multiplete);
1.78-1.53 (3H, multiplete);
1.21-1.10 (1H, multiplete).
Ejemplo 95 (\pm)-2-(3-Fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-3256)
115
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 4-bromo-2-(3-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol (preparado tal y como se describe en el Ejemplo Preparativo 4 de más abajo), en vez de 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol, y (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona, en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona, como materiales de partidas obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-ilo) (que es el compuesto del Ejemplo 96 de más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 30:1 por volumen de acetato de etilo y isopropilamina como eluente obteniéndose el compuesto del título (17% de rendimiento, Valor de Rf = 0.25) en forma de polvos de color rosa pálido.
Punto de fusión: 199-203ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.49 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.30 (1H, singlete de banda ancha);
7.23-7.18 (3H, multiplete);
6.96-6.82 (4H, multiplete);
5.50-5.47 (1H, multiplete);
3.53-2.96 (1H, multiplete);
3.20 (1H, triplete, J=9 Hz);
2.79 (1H, doblete, J=17 Hz);
2.32-2.08 (4H, multiplete);
2.00-1.67 (3H, multiplete);
1.48-1.33 (1H, multiplete).
Ejemplo 96 (\pm)-2-(3-Fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-3255)
116
Se obtuvo el compuesto del título (12% de rendimiento, Valor de Rf = 0.10) en forma de polvos de color marrón pálido durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 95 de más arriba.
Punto de fusión: 178-181ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.50 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.34 (1H, singlete de banda ancha);
7.26-7.18 (3H, multiplete);
6.95-6.84 (4H, multiplete);
5.42 (1H, singlete);
3.23-3.17 (1H, multiplete);
3.02-2.82 (2H, multiplete);
2.78-2.61 (2H, multiplete);
2.42-2.30 (1H, multiplete);
2.16-2.04 (1H, multiplete);
1.95-1.68 (3H, multiplete);
1.44-1.32 (1H, multiplete).
Ejemplo 97 (\pm)-2-(3-Clorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-3258)
117
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 4-bromo-2-(3-clorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol (preparado tal y como se describe en el Ejemplo Preparativo 3 de más abajo), en vez de 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol, y (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona, en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona, como material de partida obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il) (que es el compuesto del Ejemplo 98 de más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla 30:1 por volumen de acetato de etilo y isopropilamina como eluente obteniéndose el compuesto del título (18% de rendimiento, Valor de Rf = 0.25) en forma de polvos de color rosa pálido.
Punto de fusión: 197-201ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.49 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.32 (1H, singlete de banda ancha);
7.25-7.13 (5H, multiplete);
6.96 (1H, doblete, J=7 Hz);
6.85 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.50-5.47 (1H, multiplete);
3.54-3.45 (1H, multiplete);
3.20 (1H, triplete, J=9 Hz);
2.79 (1H, doblete, J=16 Hz);
2.31-2.07 (4H, multiplete);
2.00-1.67 (3H, multiplete);
1.48-1.33 (1H, multiplete).
Ejemplo 98 (\pm)-2-(3-Clorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-3257)
118
Se obtuvo el compuesto del título (16% de rendimiento, Valor de Rf = 0.10) en forma de polvos de color marrón pálido durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 97 de más arriba.
Punto de fusión: 193-195ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.50 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.42 (1H, singlete de banda ancha);
7.25-7.13 (5H, multiplete);
6.96 (1H, doblete, J=7 Hz);
6.85 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.42 (1H, singlete);
3.26-3.17 (1H, multiplete);
3.02-2.82 (2H, multiplete);
2.78-2.60 (2H, multiplete);
2.42-2.30 (1H, multiplete);
2.16-2.03 (1H, multiplete);
1.95-1.65 (3H, multiplete);
1.45-1.32 (1H, multiplete).
Ejemplo 99 (\pm)-4-(1,2,3,5,8,8a-Hexahidroindolizin-7-il)-2-fenil-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-3254)
119 
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar a los procedimientos descritos en los Ejemplos 9(i) y 9(iii) de más arriba, se llevaron a cabo las reacciones de copulación, deshidratación y desililiación utilizando 4-bromo-2-fenil-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol (preparado tal y como se describe en el Ejemplo Preparativo 2 de más abajo), en vez de 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol, y (\pm)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-ona, en vez de 1-benzilpiperidin-4-ona, como materiales de partida obteniéndose una mezcla del compuesto del título y su isómero (1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il) (que es el compuesto del Ejemplo 100 de más abajo). La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla al 30:1 por volumen de acetato de etilo y isopropilamina como eluente, obteniéndose el compuesto del título (14% de rendimiento, Valor de Rf = 0.24) en forma de polvo de color marrón pálido.
Punto de fusión: 201-204ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.46 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.28 (1H, singlete de banda ancha);
7.30-7.13 (7H, multiplete);
6.84 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.50-5.47 (1H, multiplete);
3.54-3.45 (1H, multiplete);
3.50 (1H, triplete, J=9 Hz);
2.79 (1H, doblete, J=17 Hz);
2.32-2.07 (4H, multiplete);
2.00-1.67 (3H, multiplete);
1.48-1.33 (1H, multiplete).
Ejemplo 100 (\pm)-4-(1,2,3,5,6,8a-Hexahidroindolizin-7-il)-2-fenil-3-(pirizin-4-il)-1H-pirrol (Compuesto No. 1-3253)
120
Se obtuvo el compuesto del título (10% de rendimiento, Valor de Rf = 0.11) en forma de polvos de color marrón durante la cromatografía llevada a cabo en el Ejemplo 99 de más arriba.
Punto de fusión: 180-183ºC (descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.47 (2H, doblete, J=6 Hz);
8.34 (1H, singlete de banda ancha);
7.30-7.13 (7H, multiplete);
6.84 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.44 (1H, singlete);
3.27-3.18 (1H, multiplete);
3.02-2.82 (2H, multiplete);
2.78-2.60 (2H, multiplete);
2.43-2.30 (1H, multiplete);
2.17-2.06 (1H, multiplete);
1.95-1.65 (3H, multiplete);
1.45-1.32 (1H, multiplete).
Ejemplos preparativos
Ejemplo preparativo 1
4-Bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol 1(i) 2-(4-Fluorofenil)-3-(2-metiltiopirimidin-4-il)-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo sintético 1(i) de más arriba (reacción de formación del anillo de pirrol) y en el Ejemplo sintético 2(i) de más arriba (decarboxilación), se llevaron a cabo las reacciones utilizando 3-(2-metiltiopirimidin-4-il)acrilato de etilo en vez de 3-(4-piridil)acrilato de etilo como material de partida, obteniéndose el compuesto del título (37% de rendimiento) en forma de polvos blancos.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.41 (1H, singlete de banda ancha);
8.24 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.42 (1H, doblete de dobletes, J=9Hz, 5 Hz);
7.10 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.88 (1H, triplete, J=3 Hz);
6.84 (1H, doblete, J=5 Hz);
6.81 (1H, triplete, J=3 Hz);
2.33 (3H, singlete).
1(ii) 2-(4-Fluorofenil)-3-(2-metanesulfonilpirimidin-4-il)-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo sintético 4(ii) de más arriba, se oxidó 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metiltiopirimidin-4-il)-1H-pirrol [que se preparó tal y como se describe en el paso 1(i) de más arriba] obteniéndose el compuesto del título (81% de rendimiento) en forma de polvos de color amarillo pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta ppm:
8.58 (1H, doblete, J=6 Hz);
7.50 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 6 Hz);
7.47 (1H, doblete, J=6 Hz);
7.16 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.90 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.84 (1H, doblete, J=3 Hz);
3.05 (3H, singlete).
1(iii) 2-(4-Fluorofenil)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo sintético 4(iii) de más arriba, se hizo reaccionar 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanesulfonilpirimidin-4-il)-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 1(ii) de más arriba] con metilamina obteniéndose el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido amorfo de color marrón pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.37 (1H, singlete de banda ancha);
8.08 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.44 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 6 Hz);
7.08 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.85 (1H, triplete, J=3 Hz);
6.75 (1H, triplete, J=3 Hz);
6.47 (1H, doblete, J=5 Hz);
4.90 (1H, cuartete de banda ancha, J=5 Hz);
2.87 (3H, doblete, J=5 Hz).
1(iv) 2-(4-Fluorofenil)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo sintético 2(ii) de más arriba, se hizo reaccionar 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 1(iii) de más arriba] con triflato de triisopropilsililo, obteniéndose el compuesto del título (82% de rendimiento) en forma de polvos blancos.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.92 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.36 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 6 Hz);
7.06 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.90 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.89 (1H, doblete, J=3 Hz);
5.93 (1H, doblete, J=5 Hz);
4.80 (1H, cuartete de banda ancha, J=5 Hz);
2.83 (3H, doblete, J=5 Hz);
1.15-0.92 (21H, multiplete).
1(v) 3-[2-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo sintético 6(i) de más arriba, se hizo reaccionar 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1-trisopropilsilil-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 1(iv) de más arriba] con dicarbonato de di-t-butilo obteniéndose el compuesto del título (90% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.24 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.36 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 5 Hz);
7.09 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.95 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.90 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.28 (1H, doblete, J=5 Hz);
3.20 (3H, singlete);
1.51 (9H, singlete);
1.15-0.94 (21H, multiplete).
1(vi) 4-Bromo-3-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo sintético 2(iii) de más arriba, se sometió 3-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 1(v) de más arriba] a una reacción de bromación, obteniéndose el compuesto del título (79% de rendimiento) en forma de un sólido amorfo marrón.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.42 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.28 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 5 Hz);
7.00 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.93 (1H, singlete);
6.78 (1H, doblete, J=5 Hz);
3.13 (3H, singlete);
1.49 (9H, singlete);
1.15-0.93 (21H, multiplete).
1(vii) 4-Bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol
Se disolvieron 472 mg (0.782 mmol) de 4-bromo-3-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso (vi) de más arriba] en 10 de ml tetrahidrofurano, se añadieron 0.98 ml (3.91 mmol) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a la solución, y la mezcla resultante se removió durante 3 horas a 50ºC. Después de este tiempo, se añadió agua a la mezcla de reacción y después se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Ésta se extrajo con acetato de etilo, y el extracto orgánico se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel utilizando una mezcla al 7:3 por volumen de hexano y acetato de etilo como eluente, obteniéndose 202 mg (74% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color marrón pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.66 (1H, singlete de banda ancha);
8.21(1H, doblete, J=5 Hz);
7.26 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 5 Hz);
7.01 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.88 (1H, doblete, J=3 Hz);
6.61 (1H, doblete, J=5 Hz);
4.96 (1H, cuartete de banda ancha, J=5 Hz);
2.86 (3H, doblete, J=5 Hz).
1(viii) 4-Bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo sintético 2(ii) de más arriba, se hizo reaccionar 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol [preparado tal y como se describe en el paso 1(vii) de más arriba] con triflato de triisopropilsililo obteniéndose el compuesto del título (67% de rendimiento) en forma de un sólido amorfo de color marrón pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.04 (1H, doblete, J=5 Hz);
7.30 (2H, doblete de dobletes, J=9Hz, 6 Hz);
6.98 (2H, triplete, J=9 Hz);
6.91 (1H, singlete);
6.32 (1H, singlete de banda ancha);
4.85 (1H, cuartete de banda ancha, J=4 Hz);
2.82 (3H, doblete, J=4 Hz);
1.15-0.92 (21H, multiplete).
Ejemplo preparativo 2
4-Bromo-2-fenil-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo sintético 1(i) de más arriba (reacción de formación del anillo de pirrol), el Ejemplo sintético 2(i) de más arriba (decarboxilación), el Ejemplo sintético 2(ii) de más arriba (reacción con triflato de triisopropilslilo) y el Ejemplo sintético 2(iii) de más arriba (bromación), se llevaron a cabo las reacciones utilizando \alpha-(p-toluensulfonil)benzilisonitrilo, en vez de \alpha-(p-toluenesulfonil)-4-fluorobenzilisonitrilo, como material de partida obteniéndose el compuesto del título en forma de polvos de color lila pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.35 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.36-7.30 (1H, multiplete);
7.28-7.21 (4H, multiplete);
7.03 (2H, doblete, J=6 Hz);
6.94 (1H, singlete);
1.15-1.02 (21H, multiplete).
Ejemplo preparativo 3
4-Bromo-2-(3-clorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo sintético 1(i) de más arriba (reacción de formación del anillo de pirrol), el Ejemplo sintético 2(i) de más arriba (decarboxilación), el Ejemplo sintético 2(ii) de más arriba (reacción con triflato de triisopropisililo) y el Ejemplo sintético 2(iii) de más arriba (bromación), se llevaron a cabo las reacciones utilizando \alpha-(p-toluenesulfonil)-3-clorobenzilisonitrilo, en vez de \alpha-(p-toluenesulfonil)-4-fluorobenzilisonitrilo, como material de partida obteniéndose el compuesto del título en forma de polvos de color lila pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.40 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.33-7.29 (2H, multiplete);
7.18 (1H, triplete, J=8 Hz);
7.09 (1H, doblete, J=8 Hz);
7.03 (2H, doblete, J=6 Hz);
6.95 (1H, singlete);
1.12-0.99 (21H, multiplete).
\newpage
Ejemplo preparativo 4
4-Bromo-2-(3-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo sintético 1(i) de más arriba (reacción de formación del anillo de pirrol), el Ejemplo sintético 2(i) de más arriba (decarboxilación), Ejemplo sintético 2(ii) de más arriba (reacción con triflato de triisopropisililo) y el Ejemplo sintético 2(iii) de más arriba (brotación), se llevaron a cabo las reacciones utilizando \alpha-(p-toluenesulfonil)-3-fluorobenzilisonitrilo, en vez de \alpha-(p-toluenesulfonil)-4-fluorobenzilisonitrilo, como material de partida obteniéndose el compuesto del título en forma de polvos de color lila pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.39 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.22 (1H, doblete de dobletes, J=8Hz, 6 Hz);
7.07-7.01 (4H, multiplete);
6.98-6.94 (2H, multiplete);
1.14-0.98 (21H, multiplete).
Ejemplo preparativo 5
4-Bromo-2-(3,4-difluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo sintético 1(i) de más arriba (reacción de formación del anillo de pirrol), el Ejemplo sintético 2(i) de más arriba (decarboxilación), el Ejemplo sintético 2(ii) de más arriba (reacción con triflato de triisopropilsililo) y el Ejemplo sintético 2(iii) de más arriba (bromación), se llevaron a cabo las reacciones utilizando \alpha-(p-toluensulfonil)-3,4-difluorobenzilisonitrilo, en vez de \alpha-(p-toluenesulfonil)-4-fluorobenzilisonitrilo como material de partida, obteniéndose el compuesto del título en forma de polvos de color lila pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.42 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.12-6.93 (3H, multiplete);
7.02 (2H, doblete, J=6 Hz);
6.94 (1H, singlete);
1.18-0.94 (21H, multiplete).
Ejemplo preparativo 6
4-Bromo-2-(3-trifluorometilfenil)-3-(piridin-4-il)-1-triisopropilsilil-1H-pirrol
De forma similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo sintético 1(i) de más arriba (reacción de formación del anillo de pirrol), el Ejemplo sintético 2(i) de más arriba (decarboxilación), el Ejemplo sintético 2(ii) de más arriba (reacción con triflato de triisopropisililo) y el Ejemplo sintético 2(iii) de más arriba (bromación), se llevaron a cabo las reacciones utilizando \alpha-(p-toluenesulfonil)-3-trifluorometil-benzilisonitrilo, en vez de \alpha-(p-toluenesulfonil)-4-fluorobenzilisonitrilo, como material de partida obteniéndose el compuesto del título en forma de polvos de color lila pálido.
Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.39 (2H, doblete, J=6 Hz);
7.64-7.57 (2H, multiplete);
7.40-7.33 (2H, multiplete);
7.00 (2H, doblete, J=6 Hz);
6.98 (1H, singlete);
1.15-0.94 (21H, multiplete).
Ejemplos de formulación
Una preparación farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención que presenta la fórmula (I) de más arriba, o su sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable como ingrediente activo, se puede producir de acuerdo con, por ejemplo, los siguientes métodos.
Ejemplo de preparación 4
Pastillas
Se mezclaron 5 g del compuesto del Ejemplo 83, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina y 1 g de estearato de magnesio en una mezcladora, y la mezcla resultante se colocó en pastillas con una máquina de pastillas para proporcionar las pastillas deseadas.
Ejemplos de prueba
La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se ilustra a través de los siguientes Ejemplos de prueba.
Ejemplo de prueba 1
Inhibición de la producción de Citoquinas IL-1\beta y TNF\alpha in vitro en sangre humana entera
Este ejemplo se llevó a cabo de acuerdo con el método de Hartman, et al. [D.A. Hartman, S.J. Ochalski y R.P. Carlson; The effects of anti-inflammatory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood by lipopolisacarid and zymosan A: Inflamm. Res., 44, 269 (1995)].
Se recogieron las muestras de sangre periféricas en presencia de heparina proveniente de voluntarios adultos sanos. Se añadieron 1000 \mul de sangre entera a un tubo Eppendorf al que se había añadido previamente 2 \mul de una solución de sulfóxido de dimetilo del compuesto del título, después se añadieron 10 \mul de lipopolisacárido (E. coli O26: B6 origin, Difco) como estimulante (concentración final de dichos lipopolisacáridos: 10 \mug/ml). Se mezcló extensamente y después se incubó durante 6 horas a 37ºC en presencia de CO_{2}al 5%. Después de la incubación, la mezcla se enfrió hasta 4ºC para parar la reacción, seguido inmediatamente por la centrifugación durante 5 minutos a 14,000 rpm para separar y recolectar el plasma sobrenadante. Se midieron la IL-1\beta y el TNF\alpha producidos y liberados al plasma utilizando un kit de inmunoensayo enzimático disponible comercialmente (ELISA) [Cayman (IL-1\beta) y Genzyme (TNF\alpha)]. El procedimiento también se repitió en ausencia del compuesto de la prueba. Se determinó el efecto inhibidor [IC_{50} (\muM)] en la producción de IL-1\beta y TNF\alpha a partir de las cantidades de citoquinas producidas en presencia y ausencia del compuesto de la prueba.
Los resultados para la inhibición de la producción in vitro de TNF\alpha se muestran en la Tabla 3 de más abajo. En esta Tabla, los Compuestos A y B se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
121
TABLA 3
Ejemplo No. Efecto inhibidor sobre la producción de
TNF\alpha
[IC_{50} (\muM)]
Compuesto A 1.90
Compuesto B 1.73
58 0.089
60 0.047
83 0.026
85 0.44
86 0.29
87 0.31
92 0.045
94 0.031
La Tabla 3 de más arriba muestra para los compuestos de la presente invención una actividad inhibidora excelente contra la producción de TNF\alpha in vitro.
Se encontró que los compuestos de la presente invención también mostraban una actividad inhibidora excelente contra la producción de IL-1\beta in vitro.
Ejemplo de la prueba 2
Inhibición de la producción de TNF\alpha in vivo
Este ejemplo se llevó a cabo de acuerdo con el método de Ochalski, et al. [S.J. Ochalski, D.A. Hartman, M.T. Belfast, T.L. Walter, K.B. Glaser y R.P. Carlson; Inhibición de endotoxin-induced hypothermia and serum TNF-\alpha levels in CD-1 mice by various pharmacological agents: Agents Actions 39, C52-C54 (1993)].
Se indujo la producción de TNF\alpha en ratón por inyección intravenosa de lipopolisacárido (E. coli O26: B6 origin, Difco) que se preparó hasta una concentración de 0.045 mg/ml utilizando suero fisiológico. La preparación de suero de lipopolisacárido se administró a una dosis de 10 ml/1 kg de peso corporal en la vena caudal de ratones Balb/c (machos, 5-7 semanas de edad, peso corporal: approx. 22 g, Japan Charles River) que habían estado en ayuno toda la noche empezando un día antes del experimento. Una hora después de la administración, los ratones se sometieron a una laparotomía bajo anestesia de éter y se recolectó la sangre de la vena cava abdominal. La recolección de la sangre se llevó a cabo utilizando una jeringuilla desechable de 1 ml equipada con una aguja de 23G que se había humedecido con heparina en la pared interior. Después de la recolección de la sangre, la sangre se transfirió inmediatamente a un tubo Eppendorf de 1.5 ml de volumen y se centrifugó a 4ºC y 14,000 rpm para separar el plasma. El plasma se almacenó a -20ºC hasta que se midió el TNF\alpha. Las medidas de la cantidad de TNF\alpha se llevaron a cabo con un kit de inmunoensayo enzimático comercialmente disponible (ELISA) (Mouse TNF\alpha ELISA KIT, Genzyme).
Para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de la prueba, cada compuesto de la prueba se suspendió en una solución de tragacanto al 0.5% y después se administró oralmente al ratón Balb/c a una dosis de 10 ml/1 kg de peso corporal 30 minutos antes de la inyección del lipopolisacárido. Después se determinó el nivel de producción de TNF\alpha tal y como se describe más arriba. En el grupo control, una solución de tragacanto al 0.5% se administró a una dosis de 10 ml/1 kg de peso corporal al ratón de la prueba en vez de las soluciones de los compuestos de la prueba. Se administró un mínimo de 3 niveles de dosis del compuesto a los grupos de los 5 ratones de la prueba para cada compuesto de la prueba. La dosis inhibidora relativa al grupo control se calculó para cada nivel de dosis. A partir de las dosis de inhibición y la dosificación, se calcularon los valores de ID_{50} por el método de mínimo cuadrado.
Se encontró que los compuestos de la presente invención mostraban una excelente actividad inhibidora contra la producción de TNF\alpha in vivo.
Ejemplo de la prueba 3
Inhibición de la producción de IL-1\beta in vivo
Este ejemplo se llevó a cabo de acuerdo con el método de Griffiths, et al. [Richard J. Griffiths, Ethan J. Stam, James T. Downs y Ivan G. Otterness; ATP Induces the Release of IL-1 from LPS-Primed Cells In Vivo: J. Immunol., 154, 2821-2828 (1995)].
Se indujo la producción de IL-1\beta en ratones mediante la inyección intraperitoneal de lipopolisacárido seguido por la inyección intraperitoneal de trifosfato de adenosina (ATP). Ésta se consiguió mediante la administración previa de una solución de lipopolisacárido (E. coli O26: B6 origin, Difco), que se había preparado hasta una concentración de 0.0045 mg/ml utilizando suero fisiológico, a una dosis de 10 ml de dicha solución salina/1 kg de peso corporal en la cavidad peritoneal de ratones Balb/c (machos, 5-7 semanas de edad, peso corporal: approx. 22 g, Japan Charles River) que se habían sometido a ayuno toda la noche empezando un día antes del experimento. Dos horas después, se administró a la cavidad peritoneal 0.5 ml de ATP, que se había preparado hasta una concentración de 6.03 mg/ml utilizando suero fisiológico. 0.5 horas después de la administración de ATP, los ratones se sacrificaron mediante sufocación utilizando hielo seco seguido inmediatamente por una inyección intraperitoneal de 3 ml de una solución lavado de tampón fosfato [que contenía heparina (10 U/ml), floruro de p-toluensulfonilo (0.25 mM), leupepsina (1 \mug/ml), pepstatina (1 \mug/ml) y EDTA (1 mM)] para lavar la cavidad peritoneal. A continuación se utilizó una jeringuilla desechable equipada con una aguja 21G para recuperar el líquido del lavado. Después de la recuperación, se transfirió el líquido de lavado de la cavidad peritoneal inmediatamente a un tubo Eppendorf de 1.5 ml de volumen y se centrifugó a 4ºC y 7,500 rpm para separar el sobrenadante. Se almacenó el sobrenadante a -20ºC hasta que se tomaron las medidas de IL-1\beta.
Las medidas de la cantidad de IL-1\beta se llevaron a cabo con un kit de inmunoensayo enzimático (ELISA) (Mouse IL-1\beta ELISA KIT, Genzyme).
Para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de la prueba, se suspendió cada uno de los compuestos de la prueba en una solución de tragacanto al 0.5% y después se administró oralmente a los ratones Balb/c a una dosis de 10 ml/1 kg de peso corporal 30 minutos antes de la inyección de lipopolisacárido. Después se determinó el nivel de producción de TNF\alpha tal y como se describe más arriba. En el grupo control, se administró a los ratones una solución de tragacanto al 0.5% a una dosis de 10 ml/1 kg de peso corporal en vez de las soluciones de los compuestos de la prueba. Se administró un mínimo de 3 niveles de dosis del compuesto de la prueba a los grupos de los 5 ratones de prueba para cada compuesto de prueba. Se calculó la media de la dosis inhibidora relativa al grupo control para cada nivel de dosis.
En esta prueba, los compuestos de la presente invención muestran un efecto inhibitorio excelente contra la producción de IL-1\beta in vivo.
Ejemplo de la prueba 4
Actividad en prevenir el desarrollo de artritis inducido por coadyuvante in vivo
La prueba se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito por Winder et al. (Arthritis Rheum., 12, 472-482, 1969).
Se creció Mycobacterium butyricum muerto por calor seco (Difco Laboratories, Lot 679123) en un mortero de ágata, y después se suspendió en aceite de parafina esterilizada en seco (first grade, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para hacer una suspensión de 2 ml. Se sonicó la suspensión resultante y se utilizó como adyuvante. Se indujo artritis por inyección intradermal del adyuvante (100 \mug de bacterias muertas por calor/0.05 ml de parafina/pata) en el talón de la pata derecha trasera de una rata Lewis (macho, 8 semanas de edad, Japan Charles River). Los compuestos de la prueba, que se habían suspendido en una solución de carboximetilcelulosa de sodio al 0.5% (CMC, Daiichi Pure Chemicals, Co., Ltd.), se administraron oralmente una vez al día a partir del día de la inyección del adyuvante (día 0) hasta el día 20.
Se midieron los volúmenes de las patas de cierva inyectadas (derecha) y no-inyectadas (izquierda) en los días 3, 5, 7, 10, 13, 15, 18 y 21 utilizando un Plethysmometer™ (Ugo Basile), las patas traseras que se habían empapado des del dedo de la pata hasta el cabello en el baño de Plethysmometer™. Se calcularon los volúmenes de las patas hinchadas (volumen de la pata adyuvante-volumen de la pata trasera derecha inyectada-volumen de la pata trasera izquierda no inyectada). Se calculó el porcentaje de inhibición de la hinchazón de la pata inyectada de los animales tratados mediante la comparación respeto a los de los animales control el día 21 de la siguiente forma.
Inhibición (%) = {1-(volumen de pata hinchada de los animales tratados con el compuesto) / (volumen de la pata hinchada de los animales control)} \times 100
Se obtuvo una curba de regresión lineal a partir del porcentaje de inhibición y del valor del logaritmo de la dosificación mediante el método de mínimos cuadrados. Se calcularon los valores de ID_{50} utilizando esta curva.
En esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una excelente actividad en prevenir el desarrollo de la artritis inducida por adyuvante.
Ejemplo de la prueba 5
Actividad en prevenir el desarrollo de la artritis inducido por anticuerpos anti-colágeno in vivo
En esta prueba, se utilizó un modelo de artritis de ratón inducido por anticuerpos anti-colágeno.
Se inyectaron 0.5 ml (2 mg de anticuerpos) de una solución de anticuerpos anti-colágeno (4 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail: producto de Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd) en la vena caudal de ratones Balb/c (machos, 5-6 semanas de edad, Japan Charles River). Tres días después de la inyección, se administraron 0.1 ml [0.05 mg de lipopolisacárido] de una solución de lipopolisacárido (0.5 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail: producto de Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd) a los ratones mediante una inyección intraperitoneal.
Se administraron oralmente los compuestos de la prueba, que se habían suspendido en tragacanto al 0.5% a los animales de la prueba con una dosis de 10 ml/1 kg de peso corporal una vez al día durante 7 días a partir del día en que se administró los anticuerpos anticolágeno. A los ratones del grupo control, se les administró una solución de tragacanto al 0.5% a una dosis de 10 ml/kg de peso corporal una vez al día durante 7 días a partir del día en el que se administró el anticuerpo anti-colágeno, en vez de las soluciones de los compuestos de la prueba.
Después de la administración de los compuestos de la prueba (o una solución de tragacanto al 0.5%), se puntuó el grado de edema en las 4 patas de cada ratón testado de acuerdo con la siguiente base:
0: normal (no se observa edema);
1: se observa edema en uno de los cinco dedos de la pata;
2: se observa edema en dos o más de los cinco dedos de la pata;
3: todas las patas están hinchadas.
Se evaluó el grado de artritis en los ratones de la prueba mediante la puntuación total de edema en las 4 patas. Se calculó el régimen de supresión a partir de los grados de artritis de los animales control y de los animales tratados con los compuestos de la prueba. A partir de los regimenes de supresión y de la dosificación, se calcularon los valores de ID_{50} mediante el método de los mínimos cuadrados.
En esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una excelente actividad en el desarrollo de la artritis inducida por anticuerpos anti-colágeno.
Ejemplo de la prueba 6
Actividad para tratar la artritis inducida por anticuerpos anticolágeno in vivo
En esta prueba, se utilizó un modelo de artritis en ratón inducida por anticuerpos anti-colágeno.
Se inyectaron 0.5 ml (2 mg de anticuerpos) de una solución de un anticuerpo anti-colágeno (4 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail: producto de Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd) en la vena caudal de ratones Balb/c (machos, 5-6 semanas de edad, Japan Charles River). Tres días después de la inyección, se administraron 0.1 ml [0.05 mg de lipopolisacárido] de una solución de lipopolisacárido (0.5 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail: producto de Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd) a los ratones a través de una inyección intraperitoneal.
7 días después de la administración de una solución de anticuerpo anti-colágeno, el grado de edema en las 4 patas de cada ratón de la prueba se puntuó de acuerdo a las bases que se muestran en el Ejemplo de la prueba 5 de más arriba.
Se seleccionaron aquellos ratones en los que el edema en ambas patas traseras se había puntuado como "3". Se administraron oralmente los compuestos de la prueba que se habían suspendido en una solución de tragacanto al 0.5%, a los ratones seleccionados a una dosis de de 10 ml/kg de cuerpo corporal una vez al día durante 3 días. A los ratones del grupo control, se les administró una solución de tragacanto al 0.5% a una dosis de 10 ml/kg de peso corporal una vez al día durante 3 días en vez de soluciones de los compuestos de la prueba.
Después de la administración de los compuestos de la prueba (o la solución de tragacanto al 0.5%), el grado de artritis en cada ratón testado se evaluó de la misma manera que se describe en el Ejemplo de la prueba 5. Las dosis de tratamiento de la artritis inducida por anticuerpo anti-colágeno se calcularon a partir de los grados de artritis de los animales control y de los animales tratados con el compuesto.
\newpage
A partir de las dosis de tratamiento y las dosificaciones, se calcularon los valores ID_{50} a partir del método de mínimos cuadrados.
En esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una excelente actividad para tratar la artritis inducida por anticuerpos anti-colágeno.
Tal y como se ilustra más arriba, los compuestos de la presente invención exhiben una excelente actividad para inhibir la producción de citoquinas inflamatorias, particularmente para inhibir la producción de IL-1\beta y TNF\alpha. Además, los compuestos de la presente invención tienen una absorbidad satisfactoria y un bajo nivel de toxicidad.
Como consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles como farmacéuticos, adecuados para la profilaxis y el tratamiento en humanos y animales. Se pueden utilizar, por ejemplo, como analgésicos, agentes anti-inflamatorios y agentes antivirales para usarse en el tratamiento y profilaxis de la artritis reumatoide crónica, la artritis degenerativa, las enfermedades alérgicas, el asma, la septicemia, la soriasis, la osteoporosis, las enfermedades autoinmunes (por ejemplo, el lupus sistémico eritematosi, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn's), la diabetes, la nefritis glomerular, la hepatitis y la arteriosclerosis. De estas aplicaciones, los compuestos de la presente invención son particularmente útiles como agentes analgésicos y anti-inflamatorios y como agentes para la profilaxis y el tratamiento de la artritis reumatoide crónica, la artritis degenerativa, las enfermedades alérgicas, la septicemia, la soriasis, la osteoporosis, la colitis ulcerosa, la diabetes, la hepatitis y la arteriosclerosis.

Claims (38)

1. Un compuesto de fórmula (I), o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptables:
122
en qué:
A representa un anillo de pirrol;
R^{1} es un grupo fenilo o naftilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de en el Grupo sustituyente \alpha que se define más abajo, el Grupo sustituyente \beta que se define más abajo, el Grupo sustituyente \gamma que se define más abajo y el Grupo sustituyente \delta que se define más abajo;
R^{2} es un grupo piridilo o pirimidinilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el Grupo sustituyente \alpha que se define más abajo, el Grupo sustituyente \beta que se define más abajo, el Grupo sustituyente \gamma que se define más abajo y el Grupo sustituyente \delta que se define más abajo; y
R^{3} es un grupo con la siguiente fórmula (II):
123
en qué
m representa 0 ó 1,
n representa 1 ó 2,
uno de D y E representa un grupo de fórmula >NR^{10} y el otro representa un grupo de fórmula >CR^{11}R^{12},
uno de R^{5} y R^{7} conjuntamente con R^{6} representa un enlace simple y el otro representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el Grupo sustituyente \alpha que se define más abajo, el Grupo sustituyente \gamma que se define más abajo y el Grupo sustituyente \delta que se define más abajo,
R^{8}, R^{9} y R^{12} pueden ser iguales o diferentes el uno del otro y cada uno representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el Grupo sustituyente \alpha que se define más abajo, el Grupo sustituyente \gamma que se define más abajo y el Grupo sustituyente \delta que se define más abajo, y R^{10} y R^{11} pueden ser iguales o diferentes el uno del otro y cada uno representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, el Grupo sustituyente \alpha que se define más abajo, el Grupo sustituyente \gamma que se define más abajo y el Grupo sustituyente \delta que se define más abajo o R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que no está sustituido o que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el Grupo sustituyente \alpha que se define más abajo, el Grupo sustituyente \beta que se define más abajo, el Grupo sustituyente \gamma que se define más abajo y el Grupo sustituyente \delta que se define más abajo;
A NO SER QUE dichos sustituyentes R^{1} y R^{3} estén unidos a los dos átomos de dicho anillo de pirrol que se encuentran adyacente al átomo del anillo de pirrol al que dicho sustituyente R^{2} está unido;
El Grupo sustituyente \alpha incluye grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos ciano, átomos de halógeno, grupos alcoxi pequeños que se definen más abajo, grupos alcoxi halogenados pequeños que se definen más abajo, grupos alquiltio pequeños que se definen más abajo, y grupos alquiltio halogenados pequeños que se definen más abajo;
El Grupo sustituyente \beta incluye grupos de la fórmula -NR^{c}R^{d}, en qué R^{c} y R^{d} son iguales o distintos el uno del otro y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos alquilo pequeños que se definen más abajo, grupos alquenilo pequeños que se definen más abajo, grupos alquinilo pequeños que se definen más abajo, grupos aralquilo que se definen más abajo y grupos alquilsulfonilo pequeños, o
R^{c} y R^{d}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que R^{c} y R^{d} están unidos, forman un grupo heterocíclico que se define más abajo;
El Grupo sustituyente \gamma incluye grupos alquilo pequeños que se definen más abajo que están sustituidos por un grupo de fórmula -NR^{c}R^{d}, en qué R^{c} y R^{d} son tal y como se ha definido más arriba; y
El Grupo sustituyente \delta incluye grupos alquilo pequeños que se definen más abajo que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del Grupo sustituyente \alpha definido más arriba, grupos alquenilo pequeños que se definen más abajo que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del Grupo sustituyente \alpha definido más arriba, los grupos alquinilo pequeños que se definen más abajo que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del Grupo sustituyente \alpha definido más arriba, los grupos aralquilo que se definen más abajo y los grupos cicloalquilo que se definen más abajo;
dichos grupos alquilo pequeños en la definición de sustituyentes R^{c} y R^{d} de más arriba, dichos grupos alquilo pequeños que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del Grupo sustituyente \alpha en la definición del Grupo sustituyente \delta de más arriba y dichos motivos alquilo pequeños de los grupos alquilo pequeños sustituidos por un grupo de fórmula -NR^{c}R^{d} en la definición del Grupo sustituyente \gamma de más arriba son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
dichos grupos alquenilo pequeños en la definición de sustituyentes R^{c} y R^{d} de más arriba y dichos grupos alquenilo pequeños que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del Grupo sustituyente \alpha en la definición del Grupo sustituyente \delta de más arriba son grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
dichos grupos alquinilo pequeños en la definición de sustituyentes R^{c} y R^{d} de más arriba y dichos grupos alquinilo pequeños que opcionalmente se pueden sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del Grupo sustituyente \alpha en la definición del Grupo sustituyente \delta de más arriba son grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono;
dichos grupos aralquilo en la definición de R^{c} y R^{d} de más arriba y en la definición del Grupo sustituyente \delta de más arriba son grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba que se han sustituido por al menos un grupo arilo seleccionado del grupo de hidrocarburos aromáticos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono en uno o más anillos, dichos grupos de hidrocarburos aromáticos opcionalmente se fusionan con un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono;
dichos grupos cicloalquilos en el Grupo sustituyente \delta de más arriba son grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono;
dichos grupos alquilsulfonilo pequeños en la definición del sustituyentes R^{c} y R^{d} son grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba que están unidos a un grupo sulfonilo;
dichos grupos heterocíclicos formados por los sustituyentes R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son grupos heterocíclicos no aromáticos de 4- a 12- miembros que contienen un átomo de nitrógeno y opcionalmente pueden contener otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, en qué dicho grupo heterocíclico opcionalmente se puede fusionar con otro grupo cíclico seleccionado del grupo que consiste en grupos arilo tal y como se ha definido en la definición de grupos aralquilo de más arriba y grupos heteroarilo seleccionados del grupo de aromáticos heterocíclicos de 5- a 7- miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno;
dichos grupos alcoxi pequeños en la definición del Grupo sustituyente \alpha de más arriba son grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba que están unidos a un átomo de oxígeno;
dichos grupos alcoxi halogenados pequeños en la definición del Grupo sustituyente \alpha de más arriba son grupos alcoxi pequeños tal y como se ha definido más arriba que están sustituidos por al menos un átomo de halógeno;
dichos grupos alquiltio pequeños en la definición del Grupo sustituyente \alpha de más arriba son grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido más arriba que están unidos a un átomo de azufre; y
dichos grupos alquiltio halogenados pequeños en la definición del Grupo sustituyente \alpha de más arriba son grupos alquiltio pequeños tal y como se ha definido más arriba que se han sustituido por al menos un átomo de halógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable, en qué:
R^{1} es un grupo fenilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el Grupo sustituyente \alpha^{1} que se define más abajo, el Grupo sustituyente \beta^{1} que se define más abajo, el Grupo sustituyente \gamma^{1} que se define más abajo y el Grupo sustituyente \delta^{1} que se define más abajo;
R^{2} es un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el Grupo sustituyente \alpha, el Grupo sustituyente \beta, el Grupo sustituyente \gamma y el Grupo sustituyente \delta; y
R^{3} es un grupo de fórmula (II) tal y como se ha definido en la reivindicación 1 en qué m es 1 y n es 1;
dicho Grupo sustituyente \alpha^{1} incluye átomos de halógeno, grupos alcoxi pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y grupos alcoxi halogenados pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1;
dicho Grupo sustituyente \beta^{1} incluye un grupo de fórmula -NR^{c}R^{d} en qué uno de R^{c} y R^{d} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y el otro se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y grupos aralquilo tal y como se ha definido en la reivindicación 1;
dicho Grupo sustituyente \gamma^{1} incluye grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 que se han sustituido por un grupo sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupos amino, grupos amino sustituidos por uno o dos grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y grupos amino sustituidos por un grupo aralquilo tal y como se ha definido en la reivindicación 1; y
dicho Grupo sustituyente \delta^{1} incluye grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1, grupos alquilo pequeños halogenados que comprenden grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 que se han sustituido por al menos un átomo de halógeno, grupos hidroxialquilo pequeños que comprendan grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 que se han sustituido por al menos un grupo hidroxi y un grupo alquilo nitro pequeño que incluya grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 que se han sustituido por al menos un grupo nitro.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o su sal aceptable, éster o amida farmacológicamente, en qué:
R^{1} es un grupo fenilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el Grupo sustituyente \alpha^{1} que se define más abajo, el Grupo sustituyente \beta^{1} que se define más abajo, el Grupo sustituyente \gamma^{1} que se define más abajo y el Grupo sustituyente \delta^{1} que se define más abajo;
R^{2} es un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el Grupo sustituyente \alpha, el Grupo sustituyente \beta, el Grupo sustituyente \gamma y el Grupo sustituyente \delta; y
R^{3} es un grupo de fórmula (II) tal y como se ha definido en la reivindicación 1 en qué E representa un grupo de fórmula >NR^{10} en qué R^{10} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y D representa un grupo de fórmula >CR^{11}R^{12} en qué R^{11} y R^{12} son tal y como se ha definido en la reivindicación 1;
dicho Grupo sustituyente \alpha^{1} incluye átomos de halógeno, grupos alcoxi pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y grupos alcoxi halogenados pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1;
dicho Grupo sustituyente \beta^{1} incluye un grupo de fórmula -NR^{c}R^{d} en qué uno de R^{c} y R^{d} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y el otro se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y grupos aralquilo tal y como se ha definido en la reivindicación 1;
dicho Grupo sustituyente \gamma^{1} incluye grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 que están sustituidos por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los grupos amino, grupos amino sustituidos por uno o dos grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y grupos amino sustituidos por un grupo aralquilo tal y como se ha definido en la reivindicación 1; y
dicho Grupo sustituyente \delta^{1} incluye los grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1, los grupos alquilo pequeños halogenados que comprendan grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 que se han sustituido por al menos un átomo de halógeno, grupos hidroxialquilo pequeños que comprendan grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 que se han sustituido por al menos un grupo hidroxi y un grupo nitro alquilo pequeño que comprenda grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 que se han sustituido por al menos un grupo nitro.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o su sal, su éster o su amida farmacológicamente aceptable, en qué:
R^{1} es un grupo fenilo que opcionalmente se puede sustituir por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños halogenados que comprenden grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido en la reivindicación 1 que se han sustituido por al menos un átomo de halógeno y grupos alcoxi halogenados pequeños tal y como se han definido en la reivindicación 1; y
R^{2} es un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo que se puede sustituir opcionalmente en su posición 2 por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el Grupo sustituyente \alpha, el Grupo sustituyente \beta, el Grupo sustituyente \gamma y el Grupo sustituyente \delta.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable, en qué:
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en los grupos fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-difluorometoxifenilo y 3-trifluorometilfenilo;
R^{2} es un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo que se puede sustituir opcionalmente en su segunda posición por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los grupos metoxi, amino, metilamino, benzilamino y \alpha-metilbenzilamino; y
R^{3} es un grupo de fórmula (II) tal y como se ha definido en la reivindicación 1 en qué R^{10} y R^{11} juntos forman un grupo alquileno de cadena lineal que tiene 3 ó 4 átomos de carbono que no están sustituidos o que están sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el Grupo sustituyente \alpha, el Grupo sustituyente \beta, el Grupo sustituyente \gamma y el Grupo sustituyente \delta.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable, en qué:
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en los grupos fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-difluorometoxifenilo y 3-trifluorometilfenilo;
R^{2} es un grupo 4-piridilo o 4-pirimidinilo que se puede sustituir opcionalmente en su segunda posición por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los grupos metoxi, amino, metilamino, benzilamino y \alpha-metilbenzilamino; y
R^{3} es un grupo de fórmula (II) tal y como se ha definido en la reivindicación 1 en qué cada uno de R^{7}, R^{8} y R^{9} es un átomo de hidrógeno, y R^{10} y R^{11} conjuntamente forman un grupo alquileno de cadena lineal que tiene 3 ó 4 átomos de carbono y que no está sustituido o que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en el Grupo sustituyente \alpha, el Grupo sustituyente \beta, el Grupo sustituyente \gamma y el Grupo sustituyente \delta.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable, en qué dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-1) o (I-3) de más abajo:
124
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona del siguiente grupo de compuestos, o sus sales, sus ésteres o sus amidas farmacológicamente aceptables:
4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidro-2,2,6,6-tetrametilpiridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1-isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1-fenetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1,6-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,2,6,6-pentametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1-etil-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1-etil-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(6-alil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(2-alil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(6-benzil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(2-benzil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(6-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,3,4,6,7,9a-hexahidro-2H-quinolizin-8-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,3,4,6,9,9a-hexahidro-2H-quinolizin-8-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1H-pirrol,
2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirrol,
4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirrol,
2-(3-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(3-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(3-clorofenil)-4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(3-clorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizin-7-il)-2-fenil-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, y
4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-2-fenil-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente grupo de compuestos, o sus sales, sus ésteres o sus amidas farmacológicamente aceptables:
2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1-isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1-fenetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1,6-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1-etil-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
4-(1-etil-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(6-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(4-fluorofenil)-4-(1,3,4,6,7,9a-hexahidro-2H-quinolizin-8-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol,
2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, y
4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirrol.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona de 2-(4-fluorofenil)-4-(1-fenetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, y sus sales, sus ésteres y sus amidas farmacológicamente aceptables.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de 2-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, y sus sales, sus ésteres y sus amidas farmacológicamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de 2-(4-fluorofenil)-4-(6-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, y sus sales, ésteres y amidas farmacológicamente aceptables.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de 2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, y sus sales, ésteres y amidas farmacológicamente aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de 2-(4-fluorofenil)-4-(1,3,4,6,7,9a-hexahidro-2H-quinolizin-8-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, y sus sales, ésteres y amidas farmacológicamente aceptables.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de 2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirrol, y sus sales, ésteres y amidas farmacológicamente aceptables.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de 4-(1,2,3,5,6,8a-hexahidroindolizin-7-il)-3-(piridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirrol, y sus sales, ésteres y amidas farmacológicamente aceptables.
17. Una composición farmacéutica que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo junto con su transportador o su diluente, en qué dicho compuesto farmacológicamente activo es un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable.
18. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable para utilizarse como un medicamento.
19. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable para utilizarse en la inhibición de la producción de citoquinas inflamatorias en un mamífero.
20. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable para utilizarse en la inhibición de la resorción ósea.
21. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable para utilizarse en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias.
22. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable para utilizarse en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades virales.
23. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable para utilizarse en el alivio del dolor o pirexia.
24. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide crónica.
25. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de la osteoartritis.
26. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable para utilizarse en el tratamiento o profilaxis del cáncer.
27. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de la hepatitis.
28. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades alérgicas, septicemia, soriasis, osteoporosis, colitis ulcerosa, diabetes, nefritis, enfermedad isquémica del corazón, enfermedad de Alzheimer's y arteriosclerosis.
29. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de la producción de citoquinas inflamatorias en un mamífero.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para inhibir la resorción ósea.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades virales.
33. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para aliviar el dolor o pirexia.
34. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de artritis reumatoide crónica.
35. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de osteoartritis.
36. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cáncer.
37. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de hepatitis.
38. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 o su sal, éster o amida farmacológicamente aceptable en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades alérgicas, septicemia, soriasis, osteoporosis, colitis ulcerosa, diabetes, nefritis, enfermedad isquémica del corazón, enfermedad de Alzheimer's y arteriosclerosis.
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