JP5980225B2 - キナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ−キナゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、水素、CN、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基、または基XR4[XはO、S、SO、SO2およびNR6(R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5〜6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい)から選択される二価ラジカル基である]であり、
R2は、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
R3はNR’R”およびN(OH)R’[R’およびR”はそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である]から選択される基であり、
R4は、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
R5は水素またはNR’R”[R’およびR”はそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは、R’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5〜6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい]であり、
Aは−(CH2)2−および−CH=CH−から選択される二価基である}
で示される構造を有する化合物および薬学的に許容されるその塩であって、
1−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドおよび
1−メチル−8−(メチルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
を除く化合物である。
R1が、CN、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基XR4[Xは、O、S、SO、SO2およびNR6(R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5〜6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい)から選択される二価ラジカル基である]であり、
R2が、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状または分枝状C2〜C6アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
R5が水素またはNR’R”(R’およびR”は水素である)であり、
R3、R4およびAが上記に定義した通りである
化合物である。
R1が、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基XR4[XはO、S、SO、SO2およびNR6(R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5〜6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい)から選択される二価ラジカル基である]であり、
R2が、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
R3がNR’R”およびN(OH)R’(R’およびR”は水素である)から選択される基であり、
R4、R5およびAが上記に定義した通りである
化合物である。
R1が、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基または基XR4[XはO、SおよびNR6(R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5〜6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい)から選択される二価ラジカル基である]であり、
R3がNR’R”(R’およびR”は水素である)であり、
R4は任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロシクリルから選択される基であり、
R5が水素であり、
R2およびAが上記に定義した通りである
化合物である。
R1が、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルおよびアリールから選択される任意選択で置換されている基または基XR4[XはO、SおよびNR6(R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5〜6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい)から選択される二価ラジカル基である]であり、
R4は任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、
Aが二価基−CH=CH−であり、
R2、R3およびR5が上記に定義した通りである
化合物である。
式(I)の化合物のPimキナーゼ活性の測定は、いくつかの直接的および間接的検出方法で可能である。本明細書で説明する特定の例示化合物を、イソ型Pim−1、Pim−2およびPim−3を含むそのPimキナーゼ結合活性(実施例901)ならびに腫瘍細胞に対するインビトロでの活性(実施例902)についてアッセイした。本発明の特定の例示化合物は、約1ミクロモル(μΜ)未満のPim結合活性IC50値を有していた。本発明の特定の化合物は、約1ミクロモル(μΜ)未満の腫瘍細胞ベースの活性EC50値を有していた。実施例901および902で説明されるアッセイで1μΜ未満のKi/IC50/EC50を有する式(I)の化合物は、Pimキナーゼ阻害剤(Pim−1、Pim−2および/またはPim−3)として治療的に有用である。
st.1)式(II)
の化合物を式(III)
R2−NHNH2(III)
(式中、R2は上記に定義した通りである)
のヒドラジン誘導体と酸性条件下で混合して式(IV)
の化合物を生成するか、または
st.1a)式(IV)の化合物(R2は水素である)を式(V)
R2−Y(V)
[R2は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Yはヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基(例えば、−OS(O)2CF3、−OS(O)2CH3または−OS(O)2PhMe)などの適切な脱離基を表す]
の化合物と混合して、式(IV)(R2は上記に定義した通りであるが水素ではない)の化合物を生成するステップ、
st.2)得られた式(IV)の化合物をジメチルホルムアミド−ジ−アルキルアセタールと混合して式(VI)
の化合物を生成するステップ、
st.3)代替のステップ(st.3a)、(st.3b)または(st.3c)のいずれか1つに従って、得られた式(VI)の化合物を、
st.3a)式(VIIa)
R4−S−C(=NH)NH2(VIIa)
(式中、R4は上記に定義した通りである)
のイソチオ尿素またはその塩、
st.3b)式(VIIb)
R4−O−C(=NH)NH2(VIIb)
(式中、R4は上記に定義した通りである)
のイソ尿素またはその塩、
st.3c)適切な式(IX)
R1−C(=NH)NH2(IX)
(式中、R1は、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である)
のアミジンまたはその塩
と反応させて、式(VIII)
の化合物を生成するステップ、
st.4)得られた式(VIII)の化合物を酸化剤と混合する、またはPdもしくはPt触媒の存在下での脱水素化操作条件下で混合して、式(VIII)(式中、R1は、それぞれSR4、OR4、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、Aは−CH=CH−であり、R2およびR4は上記に定義した通りである)の化合物を生成するステップ、
st.5)ステップst.3a)、st.3b)、st.3c)またはst.4)で説明したようにして得られた式(VIII)(R2はt−ブチルまたはトリチルなどの保護基である)の化合物を酸性条件下で反応させ、式(VIII)(R2は水素である)の化合物を生成し、得られた式(VIII)の化合物を、式(V)
R2−Y(V)
(式中、Yは上記に定義した通りであり、R2は上記に定義した通りであるが水素ではない)
の化合物との反応によって、式(VIIIa)と式(VIIIb)(R2は上記に定義した通りであるが水素ではない)の2つの化合物
の混合物に転換させるステップ、
st.6a)水酸化アンモニウムまたは式(XII)
R’R”−NH(XII)
(式中、R’およびR”は上記に定義した通りである)
のアミンと反応させて、式(I)
の化合物を生成するステップ、
st.6b1)酸性または塩基性の加水分解条件下で式(XI)
の化合物またはその塩を生成し、
st.6b2)得られた式(XI)の化合物またはその塩を、適切な縮合剤の存在下、塩基性条件下で式(XII)のアンモニウム塩もしくは誘導体または式(X)
R’NHOH(X)
の誘導体と混合して、式(I)
の化合物を生成するステップ、
st.6c)強塩基の存在下、アンモニウム塩または式(XII)の適切なアミンと混合して、式(I)
の化合物を生成するステップを含み、
任意選択で、式(I)の化合物を別の異なる式(I)の化合物に転換させ、望むなら、式(I)の化合物を薬学的に許容されるその塩に転換させる、または塩を遊離化合物(I)に転換させるステップ
を含む。
st.7)式(XIII)
の化合物を式(V)
R2−Y(V)
(式中、Yは上記に定義した通りであり、R2は上記に定義した通りであるが水素ではない)の化合物と反応させるステップ、
st.8)得られた式(XIV)
の化合物を式(XV)
R1−Q(XV)
(式中、R1は、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Qはパラジウム媒介による炭素結合形成を施すことができる−B(OH)2、−B(OAlk)2、−Sn(Alk)4、−Al(Alk)3、ZnHal、MgHalまたはZrCp2Halなどの適切な基である)
の化合物と反応させて、式(I)
の化合物を生成するステップを含み、
任意選択で、式(I)の化合物を別の異なる式(I)の化合物に転換させ、望むなら、式(I)の化合物を薬学的に許容されるその塩に転換させる、または塩を遊離化合物(I)に転換させるステップ
を含む。
st.9)式(XVIII)
の化合物を式R1−Q(XV)
R1−Q(XV)
(式中、R1は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Qは、パラジウム媒介による炭素結合形成を施すことができる上記に定義した通りのものである)
の化合物と反応させて、式(VIII)の化合物を生成するステップを含む。
Conv.a)式(I)(R1は、R4が上記に定義した通りであるR4−S−などの基である)の化合物を酸化条件下で式(I)(R1は基R4−S(O)2−である)の化合物に転換させるステップ、
R2−Y’(V)
(式中、Y’は、OH、または任意選択で活性化によってヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基(例えば、−OS(O)2CF3、−OS(O)2CH3または−OS(O)2PhMe)などの適切な脱離基として作用できる基であり、R2は上記に定義した通りであるが水素ではない)
の化合物との反応を介して、式(I)(R2は上記に定義した通りであるが水素ではない)の化合物に転換させるステップ、
薬理
式(I)の化合物はプロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するのに有用である。
BSA ウシ血清アルブミン
Tris 2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール
Hepes N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
THF テトラヒドロフラン
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
EDC 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DHBT 3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TFA トリフルオロ酢酸 TMOF トリメチルオルトホーメート
DCE ジクロロエタン DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド KDa キロダルトン
mg ミリグラム μg マイクログラム
ng ナノグラム L リットル
ml ミリリットル μL マイクロリットル
M モル(の) mM ミリモル(の)
μM ミクロモル(の) nM ナノモル(の)
MHz(メガヘルツ) Hz(ヘルツ)
min(分) mol(モル)
TLC(薄層クロマトグラフィー) r.t.(室温)
TEA(トリエチルアミン) Hex(ヘキサン)
MeOH(メタノール) bs(広幅一重項)
Ac(アセチル) BOC(tert−ブチルオキシカルボニル)
Ac2O 酢酸無水物 ESI=エレクトロスプレーイオン化
NaH=水素化ナトリウム、鉱油中に60% NMP=N−メチル−ピロリドン
RP−HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択された化合物の効力はリン酸転移アッセイを用いて判定した。
Dowex(登録商標)樹脂の準備:
500gの湿潤樹脂(SIGMA、特別注文して調製した樹脂DOWEX(登録商標)1x8 200〜400メッシュ、2.5Kg)を量り取り、150mMギ酸ナトリウム、pH3.00に2lになるように希釈する。
樹脂を沈降させ(数時間)、次いで上澄みを廃棄する。
2〜3日にわたって上記のようにして3回洗浄した後、樹脂を沈降させ2倍容積(樹脂容積に対して)の150mMギ酸ナトリウム緩衝液を加える。
次いでpHを測定する。おおよそ3.00のはずである。
洗浄した樹脂は1週間以上安定であり、使用するときまでそのストック樹脂を4℃で保持する。
PIM−1アッセイ用の緩衝液は、pH7.5で、HEPES 50mMを10mM MgCl2、1mM DTT、3μΜ NaVO3および0.2mg/ml BSAと合わせて含んだ。
1.7μΜ PIM1を、125μΜ ATPの存在下、RT、28℃で1時間インキュベートした。
アッセイ条件:
ATP濃度:200μΜ
33Ρ−γ−ΑΤΡ:6nM
酵素濃度:1nM
基質濃度Aktide(Chemical Abstract Service Registry Number 324029−01−8):25μΜ
ロボット化Dowex(登録商標)アッセイ:
テストミックスは、
1)3×酵素ミックス(キナーゼ緩衝液3Xで実施)、5μL/ウェル
2)3×基質およびATPミックス(ddH20で実施)、33Ρ−γ−ΑΤΡ、5μL/ウェルと一緒に、
3)3×テスト化合物(ddH20−3%DMSO中に希釈)−5μL/ウェル
からなる。化合物の希釈およびアッセイスキームについては以下を参照されたい。
IC50測定のため、テスト化合物を100%DMSO中に1mMの溶液として受け入れ、96ウェルプレートに分配し、次いで化合物を、新規な96ウェルプレート(A1〜G1)の第1のカラムに播種する(100μl/ウェル)。
384ウェルプレート、V bottom(テストプレート)を、上記のようにして希釈した(3X)5μlの化合物で作製し、次いで酵素ミックス(3X)用の1つのリザーバおよびATPミックス(3X)用の1つのリザーバと一緒に、PlateTrak(登録商標)12ロボット化ステーション(Perkin Elmer;ロボットは、アッセイスタート用に1つの384チップピペッティングヘッド、加えて、樹脂の分配用に1つの96チップヘッドを備えている)上に配置する。
キナーゼ緩衝液(KB):
PIM−2アッセイのための緩衝液は、pH7.5で、HEPES50mMを1mM MgCl2、1mM DTT、3μΜ Na3VO4および0.2mg/ml BSAと合わせて含んだ。
アッセイ条件(最終濃度):
酵素濃度=1.5nM
Aktide基質(Chemical Abstract Service登録番号324029−01−8)=5μΜ
ATP=4μΜ
33Ρ−γ−ΑΤΡ=1nM
ロボット化Dowexアッセイ:
上記を参照されたい:PIM−1について記載した手順と同じ。
MV−4−11(混合型B骨髄単球性白血病)細胞(1250細胞/ウェル)を、白色384ウェルプレート中で完全培地(RPMI1640またはEMEM+10%ウシ胎仔血清)に播種し、播種後24hで、0.1%DMSOに溶解した化合物で処理した。細胞を、37℃、5%CO2でインキュベートし、72時間後、プレートを、CellTiter−Glo(登録商標)アッセイ(Promega)を用いて製造業者の取扱説明書に従って処理した。CellTiter−Glo(登録商標)は、代謝的に活性な細胞の指標である、存在ATPの定量化にもとづく一様性のある方法である。ATPを、発光をもたらすルシフェラーゼおよびD−ルシフェリンをもとにしたシステムを用いて定量化する。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞数に比例する。
HPLC装置は、2996Waters PDA検出器およびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を有するMicromass mod.ZQシングル四重極型質量分析計を備えたWaters Acquity(商標)UPLCシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理は、Empower(登録商標)およびMassLynx(登録商標)4.0ソフトウェアで行った。
HPLC−MS分析を、その質量分析計がオートサンプラーLc Pal(CTC Analytics)およびUV6000LP PDA検出器を備えたHPLC SSP4000(Thermo Separation)と直接連結されている、ESI(エレクトロスプレー)イオン源を備えたFinnigan MAT mod.LCQ(登録商標)イオントラップ質量分析計で実施した。
HPLC装置は、2996Waters PDA検出器およびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を有するMicromass mod.ZQシングル四重極型質量分析計を備えたWaters 2795 Alliance HTシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理は、Empower(登録商標)およびMassLynx(登録商標)4.0ソフトウェアで行った。
HPLC装置は、996Waters PDA検出器およびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を有するMicromass mod.ZQシングル四重極型質量分析計を備えたWaters 2790HPLCシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理は、EmpowerおよびMassLynx 4.0ソフトウェアで行った。
HPLC/MS分取方法1
HPLC装置は、996Waters PDA検出器およびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を有するMicromass mod.ZQシングル四重極型質量分析計を備えたWaters 2790HPLCシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理は、EmpowerおよびMassLynx 4.0ソフトウェアで行った。
HPLC装置は、996Waters PDA検出器およびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を有するMicromass mod.ZQシングル四重極型質量分析計を備えたWaters 2790HPLCシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理はEmpowerおよびMassLynx 4.0ソフトウェアで行った。
正確な質量データESI(+)は、先に記載されているのと同様にマイクロHPLC 1100 Agilentと直接連結されているWaters Q−Tof Ultima(登録商標)で実施した(M.Colombo、F.Riccardi-Sirtori、V.Rizzo、Rapid Commun.Mass Spectrom.2004年、18、511-517頁)。
エチル1−tert−ブチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシレート
[(IV)、R2=t−ブチル、A=−(CH2)2−]
st.1
エチル7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシレート[(IV)、R2=H、A=−(CH2)2−]。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 14.39(s, 1H), 4.27(q, J=7.11Hz, 2H), 2.87(t, J=6.10Hz, 2H), 2.51(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.28(t, J=7.07Hz, 3H).
エチル1−(4−メトキシベンジル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシレート[(IVa)、R2=pメトキシベンジル、A=−(CH2)2−]およびエチル2−(4−メトキシベンジル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキシレート[(IVb)、R2=pメトキシベンジル、A=−(CH2)2−]。
st.1a
エチル1−(4−メトキシベンジル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシレート20%収率。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 7.10-7.30(m, 2H), 6.75-6.96(m, 2H), 5.64(s, 2H), 4.29(q, J=7.16Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.93(t, J=6.10Hz, 2H), 2.55(dd, J=5.55, 7.26Hz, 2H), 1.90-2.15(m, 2H), 1.30(t, J=7.14Hz, 3H).
エチル2−(4−メトキシベンジル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキシレート25%収率。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ7.12-7.32(m, 2H), 6.76-6.97(m, 2H), 5.70(s, 2H), 4.32(q, J=7.12Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.91(t, J=6.10Hz, 2H), 2.52-2.57(m, 2H), 1.97-2.09(m, 2H), 1.30(t, J=7.08Hz, 3H).
エチル(6E)−1−tert−ブチル−6−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシレート[(VI)、R2=t−ブチル、A=−(CH2)2−]
st.2
エチル1−tert−ブチル−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=Me−S−、R2=t−ブチル、A=−(CH2)2−]
st.3a
エチル8−(メチルスルファニル)−1−トリチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=Me−S−、R2=トリチル、A=−(CH2)2−]。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ7.19-7.35(m, 10H), 6.92-7.01(m, 6H), 4.22-4.31(m, 2H), 3.04(t, J=6.59Hz, 1H), 2.55-2.60(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.22-1.30(m, 4H).
エチル1−メチル−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=Me−S−、R2=メチル、A=−(CH2)2−]。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.55(s, 1H), 4.33(s, 3H), 4.29(q, J=7.08Hz, 2H), 2.97-3.04(m, J=1.10, 6.84Hz, 2H), 2.88-2.95(m, 2H), 2.56(s, 3H), 1.31(t, J=7.08Hz, 3H).
エチル1−(2−ヒドロキシエチル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=Me−S−、R2=2−ヒドロキシエチル、A=−(CH2)2−]。
LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.27min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.55(s, 1H), 4.87(br. s., 1H), 4.83(t, J=6.04Hz, 2H), 4.30(q, J=7.08Hz, 2H), 3.82(t, J=5.80Hz, 2H), 2.97-3.06(m, 2H), 2.85-2.95(m, 2H), 2.55(s, 3H), 1.32(t, J=7.08Hz, 3H).HRMS(ESI)、C15H18N4O3S[M+H]+についての計算値335.1172、実験値335.1175。
エチル1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=H、R2=Me、A=−(CH2)2−]
st.3c
エチル1−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=H、R2=tert−ブチル、A=−(CH2)2−]。LC/MS(m/z):301.1[M+H]+、HPLC(254nm)方法2 Rt5.89min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ9.13(s, 1H), 8.75(s, 1H), 4.31(q, J=7.14Hz, 2H), 2.95-3.06(m, 2H), 1.81(s, 9H), 2.85-2.95(m, 2H), 1.31(t, J=7.14Hz, 3H).HRMS(ESI)、C16H20N4O2[M+H]+についての計算値301.1659、実験値301.1663
エチル1,8−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=Me、R2=Me、A=−(CH2)2−]。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.62(s, 1H), 4.36(s, 3H), 4.30(q, J=7.08Hz, 2H), 2.91-3.05(m, 4H), 2.65(s, 3H), 1.32(t, J=7.08Hz, 3H).
エチル1−tert−ブチル−8−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=Me、R2=tert−ブチル、A=−(CH2)2−]。LC/MS(m/z):315.3[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt6.52min。
エチル1−tert−ブチル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=Me−S−、R2=t−ブチル、A=−CH=CH−]
st.4
エチル1−メチル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=Me−S−、R2=メチル、A=−CH=CH−]。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) シフト9.49(s, 1H), 8.15(d, J=8.79Hz, 1H), 7.82(d, J=8.79Hz, 1H), 4.74(s, 3H), 4.44(q, J=7.20Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 1.40(t, J=7.14Hz, 3H)
エチル1−(2−ヒドロキシエチル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=Me−S−、R2=2−ヒドロキシエチル、A=−CH=CH−]。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.49min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.17(d, J=8.67Hz, 1H), 7.83(d, J=8.79Hz, 1H), 5.24(t, J=5.92Hz, 2H), 4.39-4.49(m, 2H), 3.98(t, J=5.80Hz, 2H), 2.70(s, 3H), 1.41(t, J=7.14Hz, 3H).HRMS(ESI)、C15H16N4O3S[M+H]+についての計算値333.1016、実験値333.1017。
エチル1−tert−ブチル−8−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=Me−、R2=tert−ブチル、A=−CH=CH−]。LC/MS(m/z):313.2[M+H]+、HPLC(254nm)方法2 Rt6.79。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.62(s, 1H), 8.33(d, J=8.67Hz, 1H), 7.92(d, J=8.79Hz, 1H), 4.39-4.50(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.02(s, 9H), 1.41(t, J=7.08Hz, 3H).HRMS(ESI)、C17H20N4O2[M+H]+についての計算値313.1659、実験値313.1653。
エチル1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=H、R2=tert−ブチル、A=−CH=CH−]。LC/MS(m/z):299.1[M+H]+、HPLC(254nm)方法2 Rt6.36min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ9.75(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.44(d, J=8.79Hz, 1H), 7.98(d, J=8.79Hz, 1H), 4.46(q, J=7.14Hz, 2H), 2.01(s, 9H), 1.41(t, J=7.00Hz, 3H)
HRMS(ESI)、C16H18N4O2[M+H]+についての計算値299.1503、実験値299.1502
st.6a
1−tert−ブチル−8−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−、R2=tert−ブチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd5)LC/MS(m/z):284.1[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt5.95min。
1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R2=tert−ブチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd3)LC/MS(m/z):270.1[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt4.55min。
st.6b1およびst.6b2
1−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=H、R2=tert−ブチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd2)LC/MS(m/z):272[M+H]+、HPLC(254nm)方法2 Rt4.28min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 9.10(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.41(br. s., 1H), 7.31(br. s., 1H), 2.97-3.03(m, 2H), 2.83-2.91(m, 2H), 1.81(s, 9H).HRMS(ESI)、C14H17N5O[M+H]+についての計算値272.1506、実験値272.1514
st.3b、st.4、st.6a
50mlの無水DMF中のエチル(6E)−6−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−1−(2−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシレート15g(49mmol)の溶液に、14.4g(147mmol)の無水酢酸カリウムおよび12.60g(73.0mmol)のメチルイソ尿素サルフェートを加えた。反応物を100℃で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラム(酢酸エチル:ヘキサン1:3)で精製して表題化合物1.2g(10%)を得た。HRMS(ESI)、C15H18N4O4[M+H]+についての計算値319.3278、実験値319.3256。
トルエン(20ml)中のエチル1−(2−ヒドロキシエチル)−8−メトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート1.2g(3.76mmol)の懸濁液に、500mg(2.2mmol)の4,5−ジクロロ−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1,2−ジカルボニトリルを加えた。混合物を、密封バイアル中、100℃で3時間マイクロ波照射にかけた。揮発性物質を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で分配し、有機層を乾燥するまで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン7/3)で精製して所望の化合物520mg(46%)を得た。HRMS(ESI)、C15H16N4O4[M+H]+についての計算値317.3119、実験値317.3126。
カリウム1−tert−ブチル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(XI)、R1=Me−S−、R2=tert−ブチル、A=−CH=CH−]
st.6b1
st.6b2
1−tert−ブチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=tert−ブチル、R’=2−(ジメチルアミノ)エチル、A=−CH=CH−](cpd8)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.28min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.43(d, J=8.67Hz, 1H), 8.22(t, J=5.86Hz, 1H), 7.81(d, J=8.67Hz, 1H), 3.44(q, J=6.59Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.46(t, J=6.77Hz, 2H), 2.21(s, 6H), 2.01(s, 9H).HRMS(ESI)、C19H26N6OS[M+H]+についての計算値387.1962、実験値387.1974。
1−tert−ブチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=tert−ブチル、R’=2−ヒドロキシエチル、A=−CH=CH−](cpd9)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt6.07min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.43(d, J=8.54Hz, 1H), 8.22(t, J=5.92Hz, 1H), 7.81(d, J=8.67Hz, 1H), 4.80(t, J=5.43Hz, 1H), 3.58(q, J=6.02Hz, 2H), 3.43(q, J=6.27Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.01(s, 9H).HRMS(ESI)、C17H21N5O2S[M+H]+についての計算値360.1489、実験値360.1495。
1−tert−ブチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[R1=[(I)、R1=Me−S−、R2=tert−ブチル、R’=1−メチルピペリジン−4−イル、A=−CH=CH−](cpd10)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.09min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.48(s, 1H), 8.40(d, J=8.67Hz, 1H), 8.06(d, J=8.06Hz, 1H), 7.80(d, J=8.79Hz, 1H), 3.84(dd, J=3.30, 7.57Hz, 1H), 2.74-2.83(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.01(s, 9H), 1.94-1.99(m, 2H), 1.63-1.84(m, 4H).HRMS(ESI)、C21H28N6OS[M+H]+についての計算値413.2118、実験値413.2112。
1−tert−ブチル−N−[2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[R1[(I)、R1=Me−S−、R2=tert−ブチル、R’=2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、A=−CH=CH−](cpd11)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.49min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.55(d, J=2.93Hz, 1H), 8.43(d, J=8.67Hz, 1H), 7.81(d, J=8.67Hz, 1H), 7.57(d, J=0.98Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 3.51-3.64(m, 2H), 2.82(t, J=7.38Hz, 2H), 2.70-2.76(m, 3H), 2.01(s, 9H).HRMS(ESI)、C20H23N7OS[M+H]+についての計算値410.1758、実験値410.1751。
エチル8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=Me−S−、R2=H、A=−CH=CH−]
st.5
エチル1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIIIa)、R1=Me−S−、R2=2−(ジメチルアミノ)エチルA=−CH=CH−]
および
エチル2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−8−(メチルスルファニル)−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIIIb)、R1=Me−S−、R2=2−(ジメチルアミノ)エチル、A=−CH=CH−]
st.5
エチル2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−8−(メチルスルファニル)−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレートを少量成分異性体(20mg 10%)として得た。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.39(s, 1H), 8.26(d, J=8.78Hz, 1H), 7.87(d, J=8.78Hz, 1H), 4.66(t, J=6.57Hz, 1H), 4.45(q, J=7.06Hz, 2H), 2.71(br. s., 3H), 2.67(s, 2H), 2.37(br. s., 6H), 1.46(t, J=7.08Hz, 3H).
st.6c
6−アミノ−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[R1=[(I)、R1=Me−S−、R2=2−(ジメチルアミノ)エチル、R3=NH2、R5=NH2、A=−CH=CH−](cpd13)
st.6a
および
tert−ブチル{2−[3−カルバモイル−8−(メチルスルファニル)−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−2−イル]エチル}カルバメート[(I)、R1=Me−S−、R2=N2−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル、R3=NH2、A=−CH=CH−]
少量成分異性体としてtert−ブチル{2−[3−カルバモイル−8−(メチルスルファニル)−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−2−イル]エチル}カルバメート 18mg(7%)を得た。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.08min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.33(s, 1H), 8.08(d, J=15.01Hz, 2H), 7.84(d, J=8.91Hz, 1H), 7.60(d, J=8.91Hz, 1H), 6.95(t, J=6.71Hz, 1H), 4.82(t, J=6.29Hz, 2H), 3.49(q, J=6.51Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 1.28(s, 9H).HRMS(ESI)、C18H22N6O3S[M+H]+についての計算値403.1547、実験値403.1552。
tert−ブチル4−{[3−カルバモイル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−1−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート[(I)、R1=Me−S−、R2=N1−tert−ブチル4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート、R3=NH2、A=−CH=CH−]LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt6.56min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.47(s, 1H), 8.28(d, J=8.79Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.74(d, J=8.67Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 5.07(d, J=7.57Hz, 2H), 3.90(d, J=12.08Hz, 2H), 2.69-2.70(m, 3H), 2.59-2.68(m, J=2.01, 3.72Hz, 2H), 2.22-2.41(m, 1H), 1.41-1.51(m, J=6.10Hz, 2H), 1.38(s, 9H), 1.22(dq, J=4.33, 12.31Hz, 2H).HRMS(ESI)、C22H28N6O3S[M+H]+についての計算値479.1836、実験値479.1849。
2−(2−アミノエチル)−8−(メチルスルファニル)−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−S−、R2=N22−アミノエチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd16)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.33min。HCl塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.34-9.40(m, 1H), 7.93-8.29(m, 5H), 7.85-7.91(m, 1H), 7.66(d, J=9.03Hz, 1H), 5.01(t, J=6.16Hz, 2H), 3.43-3.53(m, 2H), 2.67-2.71(m, 3H).HRMS(ESI)、C13H14N6OS[M+H]+についての計算値303.1023、実験値303.1017;
8−(メチルスルファニル)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−S−、N1R2=ピペリジン−4−イルメチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd17)。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.94min。HCl塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.62(br. s., 1H), 8.47(d, J=10.25Hz, 1H), 8.29(d, J=8.67Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.76(d, J=8.67Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 5.13(d, J=7.32Hz, 2H), 3.23(d, J=12.21Hz, 2H), 2.81(q, J=11.76Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.36-2.48(m, 1H), 1.43-1.68(m, 4H).HRMS(ESI)、C17H20N6OS[M+H]+についての計算値357.1492、実験値357.149;および
8−(メチルスルファニル)−2−(ピペリジン−4−イルメチル)−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−S−、N2R2=ピペリジン−4−イルメチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd18)。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.7min。HCl塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.36(s, 1H), 8.64(d, J=10.37Hz, 1H), 7.94-8.39(m, 3H), 7.83(d, J=9.03Hz, 1H), 7.62(d, J=9.03Hz, 1H), 4.67-4.90(m, 2H), 2.78-2.94(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.34-2.43(m, 1H), 1.58-1.71(m, J=12.45Hz, 2H), 1.41-1.56(m, 2H).HRMS(ESI)、C17H20N6OS[M+H]+についての計算値357.1492、実験値357.1481。
Conv.b
1−メチル−8−フェノキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd20)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.23min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.53(s, 1H), 7.42-7.49(m, 3H), 7.22-7.30(m, 4H), 3.99(s, 3H), 2.98-3.04(m, 2H), 2.85-2.93(m, 2H).HRMS(ESI)、C17H15N5O2[M+H]+についての計算値322.1299、実験値322.1293;
8−(3−アミノフェノキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=3−アミノフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd21)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.43min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.51(s, 1H), 7.45-7.51(m, 1H), 7.26(br. s., 1H), 7.04(t, J=7.99Hz, 1H), 6.43(ddd, J=0.85, 2.08, 8.06Hz, 1H), 6.38(t, J=2.14Hz, 1H), 6.32(ddd, J=0.79, 2.23, 7.96Hz, 1H), 5.21(br. s., 2H), 4.06(s, 3H), 2.98-3.04(m, 2H), 2.85-2.92(m, 2H).HRMS(ESI)、C17H16N6O2[M+H]+についての計算値337.1408、実験値337.1411;
8−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=4−アミノフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd22)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.23min。δH NMR(401MHz, DMSO-d6) シフト8.48(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.25(br. s., 1H), 6.84-6.94(m, 2H), 6.54-6.63(m, 2H), 4.99(s, 2H), 4.04(s, 3H), 2.95-3.04(m, 2H), 2.83-2.91(m, 2H).HRMS(ESI)、C17H16N6O2[M+H]+についての計算値337.1408、実験値337.1405;
1−メチル−8−(ピリジン−4−イルオキシ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=ピリジン−4−イルオキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd23)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.68min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.81-8.86(m, 2H), 8.79(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.32(br. s., 1H), 6.30-6.36(m, 2H), 4.36(s, 3H), 3.04-3.11(m, 2H), 3.00(br. s., 2H).HRMS(ESI)、C16H14N6O2[M+H]+についての計算値323.1251、実験値323.1238;
8−エトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=エチル、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]LC/MS(254)HPLC方法2 Rt4.47min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.48(s, 1H), 7.45-7.48(m, 1H), 7.26(br. s., 1H), 4.39(q, J=7.04Hz, 2H), 4.29(s, 3H), 2.95-3.03(m, 2H), 2.81-2.90(m, 2H), 1.36(t, J=7.02Hz, 3H).HRMS(ESI)、C13H15N5O2[M+H]+についての計算値274.1299、実験値274.1296;
1−メチル−8−(プロパン−2−イルオキシ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=プロパン−2−イルオキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.84min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.47(s, 1H), 7.47(br. s., 1H), 7.26(br. s., 1H), 5.21(五重線, J=6.16Hz, 1H), 4.28(s, 3H), 2.96-3.03(m, 2H), 2.80-2.89(m, 2H), 1.35(d, J=6.10Hz, 6H).HRMS(ESI)、C14H17N5O2[M+H]+についての計算値288.1455、実験値288.144;
1−メチル−8−(2−オキソプロポキシ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=2−オキソプロポキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.81min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.42-8.50(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.27(br. s., 1H), 5.07(s, 2H), 4.22(s, 3H), 2.96-3.04(m, 2H), 2.81-2.89(m, 2H), 2.14(s, 3H).HRMS(ESI)、C14H15N5O3[M+H]+についての計算値302.1248、実験値302.1249;および
8−(2−フルオロエトキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=2−フルオロエトキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd24)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.23min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.51(s, 1H), 7.41-7.59(m, 1H), 7.28(br. s., 1H), 4.80-4.88(m, 1H), 4.69-4.76(m, 1H), 4.61-4.67(m, 1H), 4.53-4.59(m, 1H), 4.29(s, 3H), 2.95-3.05(m, 2H), 2.83-2.92(m, 2H).HRMS(ESI)、C13H14FN5O2[M+H]+についての計算値292.1205、実験値292.1209。
および
1−メチル−8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd26)
Conv.b
1−メチル−8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.88min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.46(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.01-7.09(m, 2H), 6.91-6.98(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.06-3.11(m, 4H), 2.94-3.01(m, 2H), 2.81-2.88(m, 2H), 2.42-2.45(m, 4H), 2.20(s, 3H).HRMS(ESI)、C22H25N7O2[M+H]+についての計算値420.2143、実験値420.2148;および
1−メチル−8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.03min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.56(s, 1H), 8.21(d, J=8.67Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.76(d, J=8.91Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 6.99-7.07(m, 2H), 4.35(s, 3H), 3.12-3.19(m, 4H), 2.45-2.49(m, 4H), 2.22-2.26(m, 3H).HRMS(ESI)、C22H23N7O2[M+H]+についての計算値418.1986、実験値418.1985。
1−メチル−8−[4−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd27)LC/MS(254)HPLC方法2 Rt3.91min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.57(s, 1H), 8.70(br. s., 2H), 8.23(d, J=8.67Hz, 1H), 7.79(br. s., 1H), 7.77(d, J=8.79Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 7.25-7.31(m, 2H), 7.09-7.14(m, 2H), 4.36(s, 3H), 3.25-3.40(m, 8H).HRMS(ESI)、C21H21N7O4[M+H]+についての計算値404.183、実験値404.1836;
8−[2−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=2−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd28)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.35min。TFA塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.52(s, 1H), 7.57(d, J=2.07Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.28(br. s., 1H), 7.20-7.27(m, 2H), 4.06(s, 3H), 2.94-3.04(m, 6H), 2.84-2.94(m, 2H), 2.54(br. s., 4H), 2.26(s, 3H).
HRMS(ESI)、C22H24BrN7O2[M+H]+についての計算値498.1248、実験値498.1239;
8−[2−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=2−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd29)。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.55min。TFA塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.59(s, 1H), 8.24(d, J=8.67Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.78(d, J=8.91Hz, 1H), 7.73(d, J=2.69Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.35-7.42(m, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 4.36(s, 2H), 2.95-3.08(m, 2H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.29(br. s., 2H).HRMS(ESI)、C22H22BrN7O2[M+H]+についての計算値496.1091、実験値496.1082;
1−メチル−8−[3−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=3−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd30)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.9min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.51(s, 1H), 7.47(br. s., 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.17-7.28(m, 1H), 6.77-6.83(m, J=1.22, 1.22, 8.42Hz, 1H), 6.75(t, J=2.26Hz, 1H), 6.55-6.63(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.05(dd, J=4.09, 5.92Hz, 4H), 2.97-3.03(m, 2H), 2.89(s, 1H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.77-2.84(m, J=4.09, 5.92Hz, 4H).HRMS(ESI)、C21H23N7O2[M+H]+についての計算値406.1986、実験値406.1980;
1−メチル−8−[3−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=3−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd31)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.1min。TFA塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.59(s, 1H), 8.65(br. s., 2H), 8.24(d, J=8.67Hz, 1H), 7.79(d, J=8.79Hz, 2H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.38(t, J=8.12Hz, 1H), 7.01(t, J=2.20Hz, 1H), 6.96(d, J=2.44Hz, 1H), 6.86(dd, J=1.59, 7.93Hz, 1H), 4.34(s, 3H), 3.36-3.41(m, 4H), 3.22(br. s., 4H).HRMS(ESI)、C21H21N7O2[M+H]+についての計算値404.183、実験値404.1835;
8−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=3−(ジメチルアミノ)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.53min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.51(s, 1H), 7.47(br. s., 1H), 7.26(br. s., 1H), 7.22(t, J=8.18Hz, 1H), 6.62(dd, J=2.08, 8.30Hz, 1H), 6.57(t, J=2.20Hz, 1H), 6.51(dd, J=1.77, 7.87Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 2.98-3.04(m, 2H), 2.85-2.94(m, 8H).HRMS(ESI)、C19H20N6O2[M+H]+についての計算値365.1721、実験値365.171;
8−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=3−(ジメチルアミノ)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd32)。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.8min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.57(s, 1H), 8.22(d, J=8.79Hz, 1H), 7.83(br. s., 1H), 7.77(d, J=8.91Hz, 1H), 7.45-7.52(m, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 6.60-6.74(m, 3H), 4.35(s, 3H), 2.92(s, 6H).HRMS(ESI)、C19H18N6O2[M+H]+についての計算値363.1564、実験値363.1574;
8−(2−クロロフェノキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=2−クロロフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.55min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.55(s, 1H), 7.62(dd, J=0.92, 7.99Hz, 1H), 7.48(d, J=2.81Hz, 1H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.33(ddd, J=2.75, 6.26, 7.96Hz, 1H), 7.27(br. s., 1H), 3.95(s, 3H), 2.98-3.07(m, 2H), 2.86-2.94(m, J=7.93Hz, 2H).HRMS(ESI)、C17H14C1N5O2[M+H]+についての計算値356.0909、実験値356.0898;
8−(2−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=2−クロロフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd33)。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.81min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.63(s, 1H), 8.25(d, J=8.79Hz, 1H), 7.85(br. s., 1H), 7.80(d, J=8.79Hz, 1H), 7.68(dd, J=1.46, 7.93Hz, 1H), 7.55(dt, J=1.53, 8.15Hz, 1H), 7.46-7.53(m, 2H), 7.34-7.43(m, 1H), 4.23(s, 3H).HRMS(ESI)、C17H12C1N5O2[M+H]+についての計算値354.0753、実験値354.0746;
8−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=2−フルオロフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.33min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.55(s, 1H), 7.48(br. s., 1H), 7.28-7.46(m, 4H), 7.26-7.28(m, 1H), 3.97(s, 3H), 2.97-3.05(m, 2H), 2.87-2.94(m, 2H).HRMS(ESI)、C17H14FN5O2[M+H]+についての計算値340.1205、実験値340.1208;
8−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=2−フルオロフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd34)。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.58min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.63(s, 1H), 8.26(d, J=8.79Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.80(d, J=8.79Hz, 1H), 7.55(dt, J=1.89, 7.90Hz, 1H), 7.50(br. s., 1H), 7.44-7.49(m, 1H), 7.38-7.44(m, J=2.14, 4.64, 6.68, 6.68Hz, 1H), 7.31-7.38(m, 1H), 4.26(s, 3H).HRMS(ESI)、C17H12FN5O2[M+H]+についての計算値338.1048、実験値338.1037;
8−[2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd35)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.06min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.65(br. s., 1H), 8.50(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.23-7.34(m, J=9.09, 9.09Hz, 2H), 7.07(dd, J=2.81, 13.79Hz, 1H), 6.87(dd, J=2.08, 9.03Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 3.78-3.98(m, J=13.79Hz, 2H), 3.46-3.59(m, 2H), 3.08-3.23(m, 2H), 2.94-3.07(m, 4H), 2.84-2.94(m, 5H).HRMS(ESI)、C22H24FN7O2[M+H]+についての計算値438.2049、実験値438.2039;
8−[2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd36)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.25min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.68(br. s., 1H), 9.56-9.61(m, 1H), 8.25(d, J=8.67Hz, 1H), 7.79(d, J=8.91Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.41(t, J=9.09Hz, 1H), 7.14(dd, J=2.81, 13.79Hz, 1H), 6.93(dd, J=2.26, 8.97Hz, 1H), 4.37(s, 3H), 3.79-4.05(m, J=8.79Hz, 2H), 3.47-3.61(m, 2H), 3.17(br. s., 2H), 3.03(br. s., 2H), 2.88(s, 3H).HRMS(ESI)、C22H22FN7O2[M+H]+についての計算値436.1892、実験値436.1875;
8−[2−アセチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=2−アセチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.83min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.57(br. s., 1H), 8.48(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.36(d, J=2.93Hz, 1H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.23-7.27(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.84-3.96(m, J=12.45Hz, 2H), 3.48-3.61(m, J=11.23Hz, 2H), 2.98-3.06(m, J=7.32Hz, 4H), 2.85-2.92(m, 5H), 2.45(s, 3H).HRMS(ESI)、C24H27N7O3[M+H]+についての計算値462.2248、実験値462.2229;
8−[2−アセチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=2−アセチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd37)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.99min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.60(br. s., 1H), 9.57(s, 1H), 8.24(d, J=8.79Hz, 1H), 7.78(d, J=8.79Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.42(d, J=2.93Hz, 1H), 7.36-7.40(m, 2H), 4.32(s, 3H), 3.88-4.04(m, J=15.01Hz, 2H), 3.47-3.65(m, J=11.47Hz, 2H), 2.96-3.12(m, 2H), 2.90(br. s., 3H), 2.46(s, 3H) HRMS(ESI)、C24H25N7O3[M+H]+についての計算値460.2092、実験値460.207;
8−[2−アセチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=2−アセチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.75min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.72(d, J=5.37Hz, 2H), 8.49(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.35(d, J=2.93Hz, 1H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.22-7.26(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.37-3.42(m, 4H), 3.28(br. s., 4H), 2.98-3.04(m, 2H), 2.85-2.92(m, 2H), 2.41-2.46(m, 3H).HRMS(ESI)、C23H25N7O3[M+H]+についての計算値448.2092、実験値448.2071;
8−[2−アセチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=2−アセチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd38)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.9min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.57(s, 1H), 8.74(br. s., 2H), 8.23(d, J=8.67Hz, 1H), 7.78(d, J=8.91Hz, 2H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.42(d, J=2.69Hz, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.32-7.37(m, 1H), 4.31(s, 3H), 3.41-3.45(m, 4H), 3.30(d, J=5.13Hz, 4H), 2.45-2.47(m, 3H).HRMS(ESI)、C23H23N7O3[M+H]+についての計算値446.1935、実験値446.1927;
8−[2−シアノ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=2−シアノ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.7min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.69(br. s., 1H), 8.54(s, 1H), 7.53-7.56(m, 1H), 7.47(br. s., 1H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.31(s, 1H), 4.08(s, 3H), 3.00-3.05(m, 2H), 2.89-2.95(m, J=7.81Hz, 2H), 2.87(s, 3H).HRMS(ESI)、C23H24N8O2[M+H]+についての計算値445.2095、実験値445.2090;および
8−[2−シアノ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=2−シアノ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル、R2=メチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd39)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.1min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) シフト9.71(br. s., 1H), 9.63(s, 1H), 8.29(d, J=8.79Hz, 1H), 7.75-7.87(m, 2H), 7.60(d, J=2.93Hz, 1H), 7.55-7.59(m, 1H), 7.54(br. s., 1H), 7.45-7.52(m, 1H), 4.37(s, 3H), 3.89-4.05(m, J=13.79Hz, 2H), 3.50-3.61(m, J=14.28Hz, 2H), 3.19(br. s., 2H), 3.03-3.13(m, J=13.43Hz, 2H), 2.88(s, 3H).HRMS(ESI)、C23H22N8O2[M+H]+についての計算値443.1939、実験値443.1938。
および
8−[2−(2−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド。Conv.b
8−(2−アセチルフェノキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=2−アセチルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.0min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.52(s, 1H), 7.87(dd, J=1.71, 7.81Hz, 1H), 7.67(ddd, J=1.71, 7.45, 8.06Hz, 1H), 7.48(br. s., 1H), 7.41(dt, J=1.10, 7.57Hz, 1H), 7.35(dd, J=0.85, 8.18Hz, 1H), 7.26(br. s., 1H), 3.94(s, 3H), 2.96-3.06(m, 2H), 2.89(t, J=7.90Hz, 2H), 2.46(s, 3H).HRMS(ESI)、C19H17N5O3[M+H]+についての計算値364.1404、実験値364.1406;および
8−[2−(2−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=2−アセチルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.12min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ11.62(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.92-7.97(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(br. s., 1H), 7.27(br. s., 1H), 6.98(d, J=7.48Hz, 1H), 6.94-6.97(m, 1H), 4.70(s, 2H), 4.11(s, 3H), 2.97-3.06(m, 2H), 2.89-2.95(m, 2H).HRMS(ESI)、C19H17N5O3[M+H]+についての計算値363.3770、実験値363.3774。
Conv.d
Conv.c
1−メチル−8−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル、R2=Me、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd42)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.7min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.91(dd, J=0.98, 2.69Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 7.54(br. s., 1H), 7.32(br. s., 1H), 7.10(d, J=2.56Hz, 1H), 4.38-4.40(m, 3H), 2.96-3.15(m, 4H).HRMS(ESI)、C15H12F3N7O[M+H]+についての計算値364.1128、実験値364.1134;
8−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=1H−イミダゾール−1−イル、R2=Me、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd43)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.33min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.74(s, 1H), 8.64(t, J=0.98Hz, 1H), 7.99(t, J=1.34Hz, 1H), 7.52(br. s., 1H), 7.31(br. s., 1H), 7.10-7.21(m, 1H), 4.34-4.38(m, 3H), 3.03-3.10(m, 2H), 2.94-3.02(m, 2H).HRMS(ESI)、C14H13N7O[M+H]+についての計算値296.1255、実験値296.1249;および
1−メチル−8−(4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル、R2=Me、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd44)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.82min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.93(d, J=1.46Hz, 1H), 8.84(s, 1H), 8.81(d, J=1.46Hz, 1H), 7.51-7.61(m, 1H), 7.20-7.41(m, 1H), 4.39(s, 3H), 3.06(dd, J=6.23, 12.94Hz, 4H).HRMS(ESI)、C14H12N8O3[M+H]+についての計算値341.1105、実験値341.1103。
Conv.a
1−(2−ヒドロキシエチル)−8−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R4=Me、X=SO2−、R2=2−ヒドロキシエチル、R3=NH2、A=−CH=CH−]LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.39。HRMS(ESI)、C13H13N5O4S[M+H]+についての計算値336.0761、実験値336.0776;
1−tert−ブチル−8−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R4=Me、X=SO2−、R2=t−ブチル、R3=NH2、A=−CH=CH−]LC/MS(m/z):348.2[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt4.59;および
8−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R4=Me、X=SO2−、R2=H、R3=NH2、A=−CH=CH−]LC/MS(m/z):292.2[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt2.21。
Conv.b
1−(2−ヒドロキシエチル)−8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=2−ヒドロキシエチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd46)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.78min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.57(s, 1H), 8.23(d, J=8.79Hz, 1H), 7.77(d, J=8.91Hz, 2H), 7.46-7.53(m, 1H), 7.16-7.27(m, 2H), 6.98-7.10(m, 2H), 4.77(t, J=5.19Hz, 2H), 4.55-4.63(m, 1H), 3.64(q, J=5.53Hz, 2H), 3.13-3.21(m, 4H), 2.52(br. s., 4H), 2.26(s, 3H).HRMS(ESI)、C23H25N7O3[M+H]+についての計算値448.2092、実験値448.2082;
1−(2−ヒドロキシエチル)−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=2−ヒドロキシエチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd47)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.92min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.59(s, 1H), 8.24(d, J=8.79Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.77(s, 2H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.28-7.36(m, 1H), 6.84-6.93(m, 2H), 6.68-6.77(m, 1H), 4.70-4.78(m, 2H), 4.57(t, J=5.68Hz, 1H), 3.62(q, J=5.53Hz, 2H), 3.15-3.22(m, 4H), 2.39-2.47(m, 4H), 2.21(s, 3H).HRMS(ESI)、C23H25N7O3[M+H]+についての計算値448.2092、実験値448.2086;
1−(2−ヒドロキシエチル)−8−(3−ニトロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=3−ニトロフェノキシ、R2=2−ヒドロキシエチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd48)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.9min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.66(s, 1H), 8.30(t, J=2.14Hz, 1H), 8.28(d, J=8.79Hz, 1H), 8.20-8.24(m, 1H), 7.89-7.93(m, 1H), 7.80-7.86(m, 2H), 7.50-7.52(m, 1H), 4.69(t, J=5.74Hz, 1H), 4.61-4.65(m, 1H), 3.57(q, J=5.45Hz, 1H).HRMS(ESI)、C18H14N6O5[M+H]+についての計算値395.1099、実験値395.1098;
1−メチル−8−(3−ニトロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=3−ニトロフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd49)1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.65(s, 1H), 8.34(t, J=2.14Hz, 1H), 8.27(d, J=8.67Hz, 1H), 8.21(ddd, J=0.98, 2.20, 8.18Hz, 2H), 7.91-7.95(m, 2H), 7.86(br. s., 1H), 7.78-7.85(m, 4H), 7.51(br. s., 3H), 4.29(s, 3H).HRMS(ESI)、C17H12N6O4[M+H]+についての計算値365.0993、実験値365.0997;
1−メチル−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd50)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.24min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.58(s, 1H), 8.22(d, J=8.67Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(d, J=8.79Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.31(t, J=8.18Hz, 1H), 6.90-6.93(m, 1H), 6.87(dd, J=1.77, 8.36Hz, 1H), 6.71-6.77(m, 1H), 4.31-4.35(m, 3H), 3.12-3.20(m, 4H), 2.44(d, J=9.28Hz, 4H), 2.21(s, 3H).HRMS(ESI)、C22H23N7O2[M+H]+についての計算値418.1986、実験値418.1983;および
1−tert−ブチル−8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ、R2=tert−ブチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd51)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.63min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.60(s, 1H), 8.34(d, J=8.54Hz, 1H), 7.82(d, J=8.79Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.43-7.57(m, 1H), 7.12-7.20(m, 2H), 6.99-7.09(m, 2H), 3.09-3.21(m, 4H), 2.25(s, 3H), 1.55(s, 9H).HRMS(ESI)、C25H29N7O2[M+H]+についての計算値460.2456、実験値460.2448。
Conv.c
Conv.b
8−エトキシ−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R4=Et、X=O、R2=メチル、A=−CH=CH−](cpd54)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.71min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.46-9.55(m, 1H), 8.17(d, J=8.79Hz, 1H), 7.79-7.89(m, 1H), 7.72(d, J=8.79Hz, 1H), 7.50(br. s., 1H), 4.68(s, 3H), 4.55-4.63(m, 2H), 1.46(t, J=7.08Hz, 3H)HRMS(ESI)、C13H13N5O2[M+H]+についての計算値272.1142、実験値272.1149;および
8−メトキシ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R4=Me、X=O、R2=H、A=−CH=CH−](cpd55)LC/MS(m/z):244.2[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt2.89min。
Conv.b
および
8−[3−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R4=3−ヒドロキシメチルフェニル、X=O、R2=メチル、A=−CH=CH−](cpd58)
Conv.j
8−[3−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(10mg 33%)を少量成分として得た。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.54min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.60(s, 1H), 8.23(d, J=8.79Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.78(d, J=8.79Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.30-7.33(m, J=1.83Hz, 1H), 7.20-7.28(m, 2H), 5.27(t, J=5.80Hz, 1H), 4.56(d, J=5.74Hz, 2H), 4.30(s, 3H) HRMS(ESI)、C18H15N5O3[M+H]+についての計算値350.1248、実験値350.1253。
8−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R4=3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル、X=O、R2=メチル、A=−CH=CH−](cpd59)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.89min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.61(s, 1H), 8.23(d, J=8.79Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.78(d, J=8.91Hz, 1H), 7.49-7.50(m, 1H), 7.46(t, J=7.81Hz, 1H), 7.29(d, J=1.46Hz, 1H), 7.21-7.28(m, 2H), 4.27(s, 3H), 3.46(s, 2H), 2.18(s, 6H).HRMS(ESI)、C20H20N6O2[M+H]+についての計算値377.1721、実験値377.1719;および
1−メチル−8−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R4=3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル、X=O、R2=メチル、A=−CH=CH−](cpd60)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.72min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.60(s, 1H), 8.23(d, J=8.67Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.78(d, J=8.79Hz, 1H), 7.49-7.50(m, 1H), 7.46(t, J=7.87Hz, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.23-7.29(m, 2H), 4.27(s, 3H), 3.55-3.60(m, 4H), 3.53(s, 2H), 2.36-2.41(m, 4H).HRMS(ESI)、C22H22N6O3[M+H]+についての計算値419.1826、実験値419.1815。
Conv.k
8−(3−アミノフェノキシ)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R4=3−アミノフェニル、X=O、R2=2−ヒドロキシエチル、A=−CH=CH−](cpd62)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.26min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.58(s, 1H), 8.23(d, J=8.79Hz, 1H), 7.74-7.83(m, J=8.79Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.12(t, J=8.12Hz, 1H), 6.47-6.55(m, 2H), 6.40-6.47(m, 1H), 5.27(s, 2H), 4.81(t, J=5.19Hz, 2H), 4.61(t, J=5.68Hz, 1H), 3.69(q, J=5.57Hz, 2H) HRMS(ESI)、C18H16N6O3[M+H]+についての計算値365.1357、実験値365.1363。
エチル8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=Me−S−、R2=H]
st.5
st.6a
Conv.e
1−(2−クロロエチル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=2−クロロエチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd65)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.25min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.55(s, 1H), 7.53(br. s., 1H), 7.35(br. s., 1H), 5.09(t, J=6.23Hz, 2H), 4.11(t, J=6.29Hz, 2H), 2.98-3.06(m, 2H), 2.86-2.92(m, 2H), 2.56(s, 3H).HRMS(ESI)、C13H14C1N5OS[M+H]+についての計算値324.0681、実験値324.0676;
1−(2−ヒドロキシエチル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=2−ヒドロキシエチル、R3=NH2、−(CH2)2−](cpd66)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.1min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.53(s, 1H), 7.35-7.60(m, 1H), 7.28(br. s., 1H), 4.84-4.90(m, 1H), 4.79(t, J=6.16Hz, 2H), 3.79-3.90(m, 2H), 2.95-3.08(m, 2H), 2.82-2.94(m, 2H), 2.55(s, 3H) HRMS(ESI)、C13H15N5O2S[M+H]+についての計算値306.1019、実験値306.1023;
1−(2−メトキシエチル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=2−メトキシエチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd67)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.76min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.54(s, 1H), 7.47(br. s., 1H), 7.30(br. s., 1H), 4.90(t, J=5.86Hz, 2H), 3.76-3.89(m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.98-3.06(m, 2H), 2.84-2.91(m, 2H), 2.54(s, 3H) HRMS(ESI)、C14H17N5O2S[M+H]+についての計算値320.1176、実験値320.1187;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=3−(ジメチルアミノ)プロピル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd68)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.69min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.53(s, 1H), 7.46(br. s., 1H), 7.29(br. s., 1H), 4.70-4.77(m, 2H), 2.97-3.05(m, 2H), 2.83-2.91(m, 2H), 2.54-2.58(m, 3H), 2.22-2.31(m, 2H), 2.11(s, 6H), 1.92-2.03(m, 2H).HRMS(ESI)、C16H22N6OS[M+H]+についての計算値347.1649、実験値347.1638;および
1−(1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd69)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.13min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.49(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.96-7.14(m, 1H), 2.94-3.05(m, 2H), 2.75-2.85(m, 2H), 2.55(s, 3H), 1.90(s, 6H).HRMS(ESI)、C15H18N6O2S[M+H]+についての計算値347.1285、実験値347.1282。
1−(3−アミノプロピル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−S−、R2=3−アミノプロピル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd71)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.58min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.56(s, 1H), 7.79(br. s., 3H), 7.47-7.50(m, 1H), 7.38(br. s., 1H), 4.77(t, J=6.53Hz, 2H), 2.99-3.06(m, 2H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.76-2.83(m, 2H), 2.54-2.59(m, 3H), 2.17(br. s., 2H).HRMS(ESI)、C14H18N6OS[M+H]+についての計算値319.1336、実験値319.1344;
8−(メチルスルファニル)−1−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=Me−S−、R2=ピペリジン−4−イル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd72)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.65min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.58-8.65(m, 1H), 8.56(s, 1H), 8.46(br. s., 1H), 7.41(br. s., 1H), 7.38(br. s., 1H), 5.52-5.73(m, J=6.84, 6.84Hz, 1H), 3.46-3.62(m, 2H), 3.04-3.13(m, J=6.84Hz, 2H), 2.97-3.04(m, 2H), 2.82-2.91(m, J=8.18Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 2.19-2.32(m, J=7.32Hz, 4H) HRMS(ESI)、C16H20N6OS[M+H]+についての計算値345.1492、実験値345;および
1−(2−アミノエチル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=Me−S−、R2=2−アミノエチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd73)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.46min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.58(s, 1H), 7.92(br. s., 3H), 7.74(s, 1H), 7.43(s, 1H), 4.85-5.09(m, 2H), 3.42-3.57(m, J=5.98Hz, 2H), 2.96-3.09(m, 2H), 2.80-2.94(m, 2H), 2.56(s, 3H) HRMS(ESI)、C13H16N6OS[M+H]+についての計算値305.1179、実験値305.1191。
および
1−エテニル−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=エテニル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd75)
Conv.fおよびg
Conv.h
Conv.e
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−8−エトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R4=Et、X=O、R2=3−(ジメチルアミノ)プロピル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd78)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.63min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.49(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29(br. s., 1H), 4.67-4.78(m, 2H), 4.39(q, J=7.08Hz, 2H), 2.93-3.05(m, 2H), 2.81-2.93(m, 2H), 2.32-2.42(m, J=1.92, 1.92, 3.72Hz, 2H), 2.19(br. s., 6H), 1.90-2.07(m, 2H), 1.36(t, J=7.02Hz, 3H).HRMS(ESI)、C17H24N6O2[M+H]+についての計算値345.2033、実験値345.203;および
8−エトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R4=Et、X=O、R2=ピペリジン−4−イル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd79)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.59min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.57-8.95(m, 2H), 8.52(s, 1H), 7.39(br. s., 2H), 5.58(五重線, J=7.23Hz, 1H), 4.36-4.45(m, 2H), 2.96-3.02(m, 3H), 2.82-2.89(m, J=8.18Hz, 2H), 1.37(t, J=7.02Hz, 3H) HRMS(ESI)、C17H22N6O2[M+H]+についての計算値343.1877、実験値343.1876
Conv.n
st.7
エチル1−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−8−ヨード−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレートおよびエチル2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−8−ヨード−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート。LC/MS(m/z):528.0[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt6.43min。
st.8
8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(2−フルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=2,6−ジフルオロフェニル、R2=2−フルオロエチル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.31min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.89(s, 1H), 7.61(tt, J=6.44, 8.45Hz, 1H), 7.53(br. S., 1H), 7.35(s, 1H), 7.19-7.32(m, 2H), 4.96-5.11(m, 2H), 4.74-4.96(m, 2H), 2.98-3.18(m, 4H).HRMS(ESI)、C18H14F3N5O[M+H]+についての計算値374.1223、実験値374.1225。
st.9
エチル8−(4−メトキシフェニル)−1−トリチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=4−メトキシフェニル、R2=トリチル、A=−(CH2)2−]LC/MS(m/z):593.2[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt8.91min。
エチル1−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−8−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=4−フルオロフェニル、R2=3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノプロピル、A=−(CH2)2−]
および
エチル2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−8−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート[(VIII)、R1=4−フルオロフェニル、R2=3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノプロピル、A=−(CH2)2−]LC/MS(m/z):496.1[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt7.87min。
st.6b1
8−(4−メトキシフェニル)−1−トリチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸[(XI)、R1=4−メトキシフェニル、R2=トリチル、A=−(CH2)2−]LC/MS(m/z):565.2[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt6.03;
1−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−8−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸[(XI)、R1=4−フルオロフェニル、R2=3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノプロピル、A=−(CH2)2−];および
2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−8−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸[(XI)、XI R1=4−フルオロフェニル、R2=3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノプロピル、A=−(CH2)2−]LC/MS(m/z):468.1[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt4.27min。(主成分)および4.55min(少量成分)。
N−(3−ヒドロキシプロピル)−8−(4−メトキシフェニル)−1−トリチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=4−メトキシフェニル、R2=トリチル、R’=3−ヒドロキシプロピル、A=−(CH2)2−]LC/MS(m/z):622.2[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt7.07min。
N−(3−ヒドロキシプロピル)−8−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=4−メトキシフェニル、R2=トリチル、R’=3−ヒドロキシプロピル、A=−(CH2)2−]LC/MS(m/z):380.1[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt4.41min。
および
tert−ブチル{3−[3−カルバモイル−8−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−2−イル]プロピル}カルバメート[(I)、R1=4−フルオロフェニル、N2R2=tert−ブチル3−カルバモイルプロピル、R3=NH2、A=−(CH2)2−]
st.6b2
および
2−(3−アミノプロピル)−8−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−2Hピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=4−フルオロフェニル、N2R2=3−アミノプロピル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd83)
1−(3−アミノプロピル)−8−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート(主成分)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.32min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.83(s, 1H), 8.43(dd, J=5.68, 8.97Hz, 2H), 7.64(br. s., 3H), 7.48(br. s., 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.38(t, J=8.85Hz, 2H), 4.93(t, J=6.47Hz, 2H), 3.05-3.13(m, 2H), 3.01(t, J=7.20Hz, 2H), 2.82-2.91(m, 2H), 2.25(五重線, J=7.20Hz, 2H) HRMS(ESI)、C19H19FN6O[M+H]+についての計算値367.1677、実験値367.16785;および
2−(3−アミノプロピル)−8−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−2Hピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート(少量成分)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.14min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.78(s, 1H), 8.46(dd, J=5.68, 8.97Hz, 2H), 7.92(br. s., 1H), 7.78(br. s., 1H), 7.74(br. s., 3H), 7.37(t, J=8.91Hz, 2H), 4.53(t, J=6.84Hz, 2H), 2.93-3.05(m, 4H), 2.81-2.92(m, 2H), 2.16(五重線, J=7.26Hz, 2H).HRMS(ESI)、C19H19FN6O[M+H]+についての計算値367.1677、実験値367.16784。
1−(3−アミノプロピル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−8−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=4−メトキシフェニル、R2=3−アミノプロピル、R’=3−ヒドロキシプロピル、A=−(CH2)2−](cpd84)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt=3.52min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.79(s, 1H), 8.32-8.37(m, 2H), 8.11(t, J=5.86Hz, 1H), 7.67(br. s., 3H), 7.06-7.14(m, 2H), 4.94(t, J=6.53Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.49(t, J=6.23Hz, 2H), 3.31(br. s., 2H), 3.03-3.13(m, 2H), 3.00(d, J=7.81Hz, 2H), 2.81-2.92(m, 2H), 2.26(d, J=2.56Hz, 2H), 1.69(五重線, J=6.56Hz, 2H).質量計算値:437.2296、質量実験値:437.2291。
および
6−アミノ−1−tert−ブチル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=tert−ブチル、R3=NH2、R5=NH2、A=−CH=CH−](cpd86)
st.6c
6−アミノ−1−tert−ブチル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[R1=Me−S−、R2=tert−ブチル、R3=NH2、R5=NH2、A=−CH=CH−]LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.08min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.16(d, J=8.79Hz, 1H), 7.91(d, J=8.79Hz, 1H), 7.84(br. s., 2H), 7.62(br. s., 1H), 7.42(br. s., 1H), 2.61(s, 3H), 1.98(s, 9H).HRMS(ESI)、C15H18N6OS[M+H]+についての計算値331.1336、実験値331.1340
1−メチル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=Me、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd87)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.96min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.46(s, 1H), 8.26(d, J=8.67Hz, 1H), 7.85(br. s., 1H), 7.73(d, J=8.79Hz, 1H), 7.52(br. s., 1H), 4.71(s, 3H), 2.73(s, 3H).HRMS(ESI)、C12H11N5OS[M+H]+についての計算値274.0757、実験値274.0757;
6−アミノ−1−メチル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=Me、R3=NH2、R5=NH2、A=−CH=CH−](cpd88)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.59。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.00(d, J=8.91Hz, 1H), 7.85(br. s., 1H), 7.83(d, J=8.91Hz, 1H), 7.74(br. s., 1H), 7.42(br. s., 1H), 4.65(s, 3H), 2.59(s, 3H).HRMS(ESI)、C12H12N6OS[M+H]+についての計算値289.0866、実験値289.0859;
1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=H、R2=tert−ブチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd3)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.63min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ9.71(s, 1H), 9.53(s, 1H), 8.55(d, J=8.79Hz, 1H), 7.89(d, J=8.78Hz, 1H), 7.80(br. s., 1H), 7.58(br. s., 1H), 2.01(s, 9H).HRMS(ESI)、C14H15N5O[M+H]+についての計算値270.1350、実験値270.1357;および
6−アミノ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=H、R2=tert−ブチル、R3=NH2、R5=NH2、A=−CH=CH−](cpd122)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.29min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ8.65(s, 1H), 8.30(d, J=9.06Hz, 1H), 8.12(br. s., 1H), 8.02(d, J=8.79Hz, 1H), 7.70(br. s., 1H), 7.46-7.52(m, 1H), 1.98(s, 9H).HRMS(ESI)、C14H16N6O[M+H]+についての計算値285.1459、実験値285.1466。
st.6b2
st.6c
tert−ブチル4−(3−カルバモイル−8−メトキシ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート。LC/MS(m/z):427.2[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt5.61。
8−(メチルスルファニル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−S−、R2=ピペリジン−3−イル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd92)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.86min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.41-9.59(m, 1H), 9.27(br. s., 1H), 8.43(br. s., 1H), 8.20-8.38(m, 2H), 7.75-7.84(m, 1H), 7.69(s, 1H), 6.30(t, J=4.88Hz, 1H), 3.90(d, J=12.33Hz, 2H), 3.78(d, J=4.52Hz, 2H), 2.74(br. s., 3H), 2.27-2.42(m, 3H), 2.14(dd, J=5.61, 14.16Hz, 2H), 1.78(d, J=5.37Hz, 2H).HRMS(ESI)、C16H18N6OS[M+H]+についての計算値343.1336、実験値343.1329;
1−(4−アミノシクロヘキシル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−S−、R2=4−アミノシクロヘキシル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd93)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.05min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.48(s, 1H), 8.28(d, J=8.67Hz, 1H), 8.00(br. s., 3H), 7.76(d, J=8.79Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.18(br. s., 1H), 2.69(s, 3H), 2.25-2.37(m, 2H), 2.06-2.19(m, 4H), 1.79-1.95(m, 2H).HRMS(ESI)、C17H20N6OS[M+H]+についての計算値357.1492、実験値357.1491;
8−(メチルスルファニル)−1−(ピペリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−S−、R2=ピペリジン−3−イルメチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd94)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.94min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ1H 9.50(s, 1H), 8.63(d, J=10.99Hz, 1H), 8.34-8.40(m, 1H), 8.30(d, J=8.67Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.78(d, J=8.79Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 5.01-5.19(m, 2H), 3.20(d, J=13.79Hz, 2H), 3.02(d, J=12.45Hz, 1H), 2.76-2.88(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.55-2.66(m, 1H), 1.67-1.85(m, 2H), 1.31-1.64(m, 2H).HRMS(ESI)、C17H20N6OS[M+H]+についての計算値357.1492、実験値357.1489;
1−(アゼパン−4−イル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−S−、R2=アゼパン−4−イル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd95)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.94min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(m, 1H), 8.87(br. s., 2H), 8.28(d, J=8.79Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.76(d, J=8.79Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 6.05-6.59(m, 1H), 3.46-3.66(m, 2H), 3.10-3.24(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.53-2.59(m, 2H), 2.39-2.46(m, 1H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.04-2.17(m, 1H), 1.75-1.95(m, 1H).HRMS(ESI)、C17H20N6OS[M+H]+についての計算値357.1492、実験値357.1509;
1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−S−、R2=3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd96)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.08min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.50(s, 1H), 8.32(d, J=8.67Hz, 1H), 7.99(br. s., 3H), 7.94(s, 1H), 7.78(d, J=8.79Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 5.29(s, 2H), 2.89(q, J=6.43Hz, 1H), 2.75(s, 3H), 1.02(s, 6H) HRMS(ESI)、C16H20N6OS[M+H]+についての計算値345.1492、実験値345.1502;
8−メトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−O−、R2=ピペリジン−4−イル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd97)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.43min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.55(s, 1H), 8.65-8.79(m, 1H), 8.68(br. s., 1H), 8.45-8.58(m, 1H), 8.53(br. s., 1H), 8.22(d, J=8.67Hz, 1H), 7.79(d, J=8.79Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.10(五重線, J=4.66, 9.67Hz, 1H), 4.16(s, 3H), 3.51-3.65(m, J=12.45Hz, 1H), 3.18-3.26(m, 2H), 2.37-2.46(m, 4H).HRMS(ESI)、C16H18N6O2[M+H]+についての計算値327.1564、実験値327.15575;および
8−メトキシ−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−O−、R2=ピペリジン−4−イルメチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd98)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.54min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.53(s, 1H), 8.72-8.89(m, 1H), 8.57-8.70(m, J=9.52Hz, 1H), 8.21(d, J=8.67Hz, 1H), 7.80(br. s., 1H), 7.77(d, J=8.79Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 5.09(d, J=7.32Hz, 2H), 4.16(s, 3H), 3.18-3.26(m, J=12.69Hz, 2H), 2.72-2.89(m, 2H), 2.40-2.47(m, 1H), 1.50-1.68(m, 4H) HRMS(ESI)、C17H20N6O2[M+H]+についての計算値341.1721、実験値341.1721。
1−[(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=Me−S−、R2=8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd100)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.0min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.66(br. s., 1H), 8.32(d, J=8.79Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.79(d, J=8.79Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 6.07(t, J=8.12Hz, 1H), 4.07(br. s., 2H), 2.81(ddd, J=4.09, 8.03, 16.20Hz, 2H), 2.72(s, 3H), 2.63(d, J=16.36Hz, 2H), 2.05-2.19(m, 2H), 1.79-1.94(m, 2H).HRMS(ESI)、C18H20N6OS[M+H]+についての計算値369.1492、実験値369.1484。
メチル2−[3−カルバモイル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−1−イル]−2−メチルプロパノエートLC/MS(m/z):360.1[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt4.75
および
1−[cis−3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=cis−3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd106)
Conv.i
1−[cis−3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドLC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt5.04min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.46(s, 1H), 8.26(d, J=8.67Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.73(d, J=8.79Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 6.39(五重線, J=8.33Hz, 1H), 4.55-4.67(m, 1H), 3.55(d, J=6.10Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 2.57-2.65(m, J=6.35Hz, 1H), 2.51-2.54(m, 2H), 2.31-2.40(m, 1H).HRMS(ESI)、C16H17N5O2S[M+H]+についての計算値344.1176、実験値344.1167;および
1−[trans−3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドLC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.91min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.39-9.48(m, 1H), 8.14-8.34(m, 1H), 7.82-8.00(m, 1H), 7.73(d, J=8.79Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 6.64(五重線, J=7.78Hz, 1H), 4.71-4.97(m, 1H), 3.53-3.75(m, 2H), 2.82-2.97(m, 2H), 2.73-2.78(m, 3H), 2.37-2.47(m, 2H).HRMS(ESI)、C16H17N5O2S[M+H]+についての計算値344.1176、実験値344.1174。
1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd107)LC/MS(m/z):332.08[M+H]+、HPLC(254nm)方法1 Rt1.14;および
1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド[(I)、R1=Me−S−、R2=1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd108)LC/MS(m/z):334.1[M+H]+、HPLC(254nm)方法1 Rt0.63。
Conv.1
1−(ピペリジン−4−イル)−8−(チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=チオフェン−3−イル、R2=ピペリジン−4−イル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd110)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt4.32min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.74(s, 1H), 8.69(br. s., 1H), 8.64(dd, J=1.10, 3.05Hz, 1H), 8.59(br. s., 1H), 8.37(d, J=8.67Hz, 1H), 8.03(dd, J=0.98, 5.00Hz, 1H), 7.85(d, J=8.79Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.77(dd, J=3.05, 5.00Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 6.11-6.43(m, 1H), 3.48-3.73(m, J=12.94Hz, 2H), 3.35-3.42(m, 2H).HRMS(ESI)、C19H18N6OS[M+H]+についての計算値379.1336、実験値379.1332;
1−(4−アミノシクロヘキシル)−8−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=フェニル、R2=4−アミノシクロヘキシル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd111)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.91min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.79(s, 1H), 8.59(dd, J=1.89, 7.75Hz, 2H), 8.40(d, J=8.67Hz, 1H), 8.04(br. s., 3H), 7.86(d, J=8.79Hz, 1H), 7.73(br. s., 1H), 7.69(br. s., 1H), 7.56-7.67(m, 3H), 6.32(五重線, J=4.61Hz, 1H), 2.10-2.46(m, 6H), 1.85-2.03(m, J=4.52Hz, 2H).HRMS(ESI)、C22H22N6O[M+H]+についての計算値387.1928、実験値387.1929;および
1−(4−アミノシクロヘキシル)−8−(チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート[(I)、R1=チオフェン−3−イル、R2=4−アミノシクロヘキシル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd112)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.73min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.71(s, 1H), 8.51-8.69(m, 1H), 8.36(d, J=8.67Hz, 1H), 7.99(d, J=5.13Hz, 1H), 7.89(br. s., 2H), 7.83(d, J=8.79Hz, 1H), 7.76(dd, J=3.05, 5.00Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 6.27(五重線, J=4.61Hz, 1H), 3.38-3.46(m, J=4.64Hz, 1H), 2.31-2.42(m, 2H), 2.20-2.31(m, 2H), 2.04-2.18(m, 2H), 1.96(dd, J=5.00, 13.06Hz, 1H).HRMS(ESI)、C20H20N6OS[M+H]+についての計算値393.1492、実験値393.1481。
8−(モルホリン−4−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=ピロリジン−1−イル、R2=ピペリジン−4−イル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd114)LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt3.92min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.31(s, 1H), 8.82(br. s., 1H), 8.73(br. s., 1H), 7.98(d, J=8.67Hz, 1H), 7.64-7.73(m, 1H), 7.51-7.62(m, 2H), 5.87-6.09(m, 1H), 3.85-3.91(m, 4H), 3.72-3.80(m, 4H), 3.54(d, J=13.43Hz, 2H), 3.18(d, J=5.86Hz, 3H), 2.35-2.44(m, 4H).HRMS(ESI)、C19H23N7O2[M+H]+についての計算値382.1986、実験値382.2004。
Conv.n
1−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]シクロヘキシル}−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−S−、R2=4−(2−アミノエチル)アミノシクロヘキシル、R3=NH2、A=−CH=CH−](cpd116)HRMS(ESI)、C19H25N7OS[M+H]+についての計算値400.1914、実験値400.1908;および
1−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]シクロヘキシル}−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩[(I)、R1=Me−S−、R2=4−(2−アミノエチル)アミノシクロヘキシル、R3=NH2、A=−(CH2)2−](cpd117)HRMS(ESI)、C19H27N7OS[M+H]+についての計算値402.2071、実験値402.2074。
Conv.o
414.1707、実験値414.1721。
Conv.p
Conv.q
tert−ブチル4−(3−アセチル−4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt6.61min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ11.49(s, 1H), 7.32(d, J=2.93Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 6.88(d, J=8.91Hz, 1H), 3.41-3.52(m, 4H), 2.95-3.05(m, 4H), 2.64(s, 3H), 1.42(s, 9H).HRMS(ESI)、C17H24N2O4[M+H]+についての計算値321.1809、実験値321.1805;
2−ヒドロキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ10.38(br. s., 1H), 7.18(dd, J=3.11 , 9.09Hz, 1H), 7.08(d, J=2.93Hz, 1H), 6.90(d, J=9.15Hz, 1H).HRMS(ESI)、C12H15N3O[M+H]+についての計算値218.1288、実験値218.1287;および
2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノール。LC/MS(m/z):211.1[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt4.00min。
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノール。LC/MS(254nm)HPLC方法2 Rt min。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.07(s, 1H), 6.96(t, J=8.12Hz, 1H), 6.34-6.38(m, 1H), 6.28(t, J=2.32Hz, 1H), 6.19(ddd, J=0.73, 2.20, 7.93Hz, 1H), 3.02-3.09(m, 4H), 2.41-2.46(m, 4H), 2.22(s, 3H).HRMS(ESI)、C11H16N2O[M+H]+についての計算値193.1336、実験値193.1329。
DCM中の4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノール1.080mg(5.59mmol)とTEA1.72ml(12.3mmol)の混合物を氷浴中で冷却し、0.44ml(6.15mmol)の塩化アセチルを滴加した。完了したら、反応物をろ過し、有機相を迅速に水で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて淡いピンク色固体を得た。LC/MS(m/z):235.4[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt1.89min。
アセトニトリル中の4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアセテート247mg(1.05mmol)およびp−トルエンスルホン酸209mg(1.1mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、臭素0.056ml(1.1mmol)を滴加した。完了するまで(3〜4時間)反応物を室温で撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaHCO3で抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH85/15)で精製して生成物を暗褐色油状物として得た。HPLC(254nm)方法2 Rt4.05min。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 2.25(s, 3H) 2.36(s, 3H) 2.39(m, 4H) 3.44(m, 4H) 6.50(dd. J=2.1,8.3Hz, 1H) 7.03(d, J=8.3Hz, 1H) 7.21(d, J=2.1Hz, 1H). 質量計算値313.0546 質量実験値: 313.0538
2−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアセテート280mg(1.03mmol)をメタノールに溶解し、2mlの1N NaOHと反応させた。2時間後、反応物を氷酢酸で酸性化し、蒸発させ、MeOH中のDCM/MeOH 9/1 0.4%7M NH3を用いてシリカで精製した。LC/MS(m/z):273.2[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt2.96min。
2,2,2−トリクロロエチル(3−エキソ)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート。LC/MS(m/z):381.1[M+H]+、HPLC(254nm)方法3 Rt5.56min。
Pimキナーゼ結合活性
PIM−1、−2および−3酵素を、細菌中で発現した融合タンパク質として生成させ、IMACカラムクロマトグラフィーで精製した(Sun,X.、Chiu,J.F.、およびHe,Q.Y.(2005年)Expert Rev.Proteomics、2:649-657頁)。蛍光標識化したPim特異的ペプチド基質をAmerican Peptide Company(Sunnyvale、CA)で特注合成させた。反応緩衝液は、10mM HEPES、pH7.2、10mM MgCl2、0.01%Tween20、2mM DTTを含んだ。終結緩衝液は、190mM HEPES、pH7.2、0.015%Brij−35、0.2%コーティング試薬3(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)、20mM EDTAを含んだ。分離緩衝液は100mM HEPES、pH7.2、0.015%Brij−35、0.1%コーティング試薬3、1:200コーティング試薬8(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)、10mM EDTAおよび5%DMSOを含んだ。
インビトロ細胞増殖効力アッセイ
BaF3は、キナーゼ癌遺伝子の効力と下流シグナル伝達の両方を評価するためのモデルシステムとして有用なマウスインターロイキン−3依存性プロB細胞系である(“Ba/F3 cells and their use in kinase drug discovery”、Warmuth、Mら,(January 2007年)Current Opinion in Oncology、Vol 19(1):55-60頁)。BaF3親系統はDSMZリポジトリから入手した。PIM1またはPIM2で形質移入したBaF3系を作製した。マウスIL−3はR&D Systemsから購入した。G418はClontechから購入した。BaF3親系統用の培地は、RPMI、10%FBS、2mM L−グルタミン、2ng/mL mIL−3を含んだ。BaF3 PIM1&2系用の培地は、RPMI、10%FBS、2mM L−グルタミン、250μg/mLを含んだ。MM1.S(多発性骨髄腫細胞)系用の培地は、RPMI、10%FBS、2mM L−グルタミンを含んだ。
Claims (26)
- 1−(2−ヒドロキシエチル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−8−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−8−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(2−ヒドロキシエチル)−8−メトキシ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−N−メチル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−N−[2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
6−アミノ−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−8−(メチルスルファニル)−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(2−アミノエチル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
2−(2−アミノエチル)−8−(メチルスルファニル)−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(メチルスルファニル)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(メチルスルファニル)−2−(ピペリジン−4−イルメチル)−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−[4−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−フェノキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(3−アミノフェノキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−(ピリジン−4−イルオキシ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(2−フルオロエトキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−[4−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−[2−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−[2−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−[3−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−[3−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(2−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−[2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−[2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−[2−アセチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−[2−アセチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−[2−シアノ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−シアノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−(1H−ピラゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−(4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(2−ヒドロキシエチル)−8−フェノキシ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(2−ヒドロキシエチル)−8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(2−ヒドロキシエチル)−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(2−ヒドロキシエチル)−8−(3−ニトロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4, 3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−(3−ニトロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−8−(ジメチルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−エトキシ−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−メトキシ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(3−ホルミルフェノキシ)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−{3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェノキシ}−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−[3−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェノキシ]−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(3−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(3−アミノフェノキシ)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(2−フルオロエチル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(2−クロロエチル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(2−ヒドロキシエチル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(2−メトキシエチル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(メチルスルファニル)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(3−アミノプロピル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(メチルスルファニル)−1−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(2−アミノエチル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−エテニル−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−{2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−エトキシ−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−8−エトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
8−エトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−エトキシ−1−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(3−アミノプロピル)−8−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
2−(3−アミノプロピル)−8−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−2Hピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(3−アミノプロピル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−8−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
6−アミノ−1−tert−ブチル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
6−アミノ−1−メチル−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
1−tert−ブチル−N−ヒドロキシ−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(メチルスルファニル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(メチルスルファニル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(4−アミノシクロヘキシル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(メチルスルファニル)−1−(ピペリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(アゼパン−4−イル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−メトキシ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−メトキシ−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−[(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン−2−イル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(4−アミノブタン−2−イル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(メチルスルファニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−[trans−3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−[cis−3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−フェニル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(ピペリジン−4−イル)−8−(チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(4−アミノシクロヘキシル)−8−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(4−アミノシクロヘキシル)−8−(チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(ピペリジン−4−イル)−8−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(モルホリン−4−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−{[1−(2−アミノエチル)ピペリジン−4−イル]メチル}−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]シクロヘキシル}−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]シクロヘキシル}−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−[4−(グリシルアミノ)シクロヘキシル]−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−{4−[(エチルカルバモイル)アミノ]シクロヘキシル}−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−(4−カルバムイミドアミドシクロヘキシル)−8−(メチルスルファニル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−8−(メチルスルファニル)−6−(モルホリン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドおよび
6−アミノ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式(I)
{式中、
R1は、基XR4[XはOおよびSから選択される二価ラジカル基である]であり、
R2は、水素、または直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、直鎖状もしくは分枝状C 2 〜C 6 アルケニル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
R3はNR’R”およびN(OH)R’[R’およびR”はそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である]から選択される基であり、
R4は、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
R5は水素またはNR’R”[R’およびR”はそれそれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは、R’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5〜6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい]であり、
Aは−(CH 2 ) 2 −および−CH=CH−から選択される二価基である}
の化合物および薬学的に許容されるその塩であって、
1−メチル−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドを除く化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、
st.6)代替のステップst.6a)、st.6b)またはst.6c)のいずれか1つに従って、式(VIII)
(式中、R1は、SR4、OR4、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、R2、R4およびAは上記の通りである)
の化合物を反応させるステップ、すなわち、
st.6a)式(VIII)の化合物を水酸化アンモニウムまたは式(XII)
R’R”−NH(XII)
(式中、R’およびR”は上記の通りである)
のアミンと反応させて、式(I)
(式中、R1は、水素、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基SR4もしくはOR4であり、R3はNR’R”であり、R5は水素であり、R2、R4、A、R’およびR”は上記の通りである)
の化合物を生成するステップ、あるいは
st.6b1)式(VIII)の化合物を酸性または塩基性加水分解条件下で反応させて、式(XI)
(式中、R1は、水素、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基SR4もしくはOR4であり、R2、R4およびAは上記の通りである)
の化合物またはその塩を生成し、
st.6b2)得られた式(XI)の化合物またはその塩を、塩基性条件下、適切な縮合剤の存在下でアンモニウム塩もしくは上記定義の式(XII)の誘導体または式(X)R’NHOH(X)
(式中、R’は上記の通りである)
の誘導体と混合して、式(I)
(式中、R1は、水素、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基SR4もしくはOR4であり、R5は水素であり、R2、R3、R4およびAは上記の通りである)
の化合物を生成するステップ、あるいは
st.6c)式(VIII)の化合物を強塩基の存在下でアンモニウム塩または上記定義の式(XII)の適切なアミンと反応させて、式(I)
(式中、R1は、水素、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基SR4もしくはOR4であり、R3はNR’R”であり、R2、R4、R5、A、R’およびR”は上記の通りである)
の化合物を生成するステップと
任意選択で、式(I)の化合物を他の異なる式(I)の化合物に転換し、望むなら、式(I)の化合物を薬学的に許容されるその塩に転換する、または塩を遊離化合物(I)に転換するステップと
を含むことを特徴とする、方法。 - 式(I)
{式中、
R1は、水素、CN、直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基、または基XR4[XはO、S、SO、SO 2 およびNR6(R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5〜6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい)から選択される二価ラジカル基である]であり、
R2は、水素、または直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、直鎖状もしくは分枝状C 2 〜C 6 アルケニル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
R3はNR’R”およびN(OH)R’[R’およびR”はそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である]から選択される基であり、
R4は、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
R5は水素またはNR’R”[R’およびR”はそれそれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは、R’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5〜6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい]であり、
Aは−(CH 2 ) 2 −および−CH=CH−から選択される二価基である}
の化合物および薬学的に許容されるその塩であって、
1−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、および
1−メチル−8−(メチルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
を除く化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、
st.7)式(XIII)
(式中、R3およびAは上記の通りである)
の化合物を式(V)
R2−Y(V)
[式中、Yは、ヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基などの適切な脱離基(例えば、−OS(O)2CF3、−OS(O)2CH3または−OS(O)2PhMe)であり、R2は上記の通りであるが水素ではない]
の化合物と反応させるステップと、
st.8)得られた式(XIV)
(式中、R2は上記の通りであるが水素ではなく、R3およびAは上記の通りである)
の化合物を式(XV)
R1−Q(XV)
(式中、R1は、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Qは、パラジウム媒介による炭素結合形成を施すことができる−B(OH)2、−B(OAlk)2、−Sn(Alk)4、−Al(Alk)3、ZnHal、MgHalまたはZrCp2Halなどの適切な基である)
の化合物と反応させて、式(I)
(式中、R1は、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、R2は上記の通りであるが水素ではなく、R3およびAは上記の通りであり、R5は水素である)
の化合物を生成するステップと、
任意選択で、式(I)の化合物を他の異なる式(I)の化合物に転換し、望むなら、式(I)の化合物を薬学的に許容されるその塩に転換する、または塩を遊離化合物(I)に転換するステップと
を含むことを特徴とする、方法。 - 式(I)
{式中、
R1は、基XR4[XはOおよびSから選択される二価ラジカル基である]であり、
R2は、水素、または直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、直鎖状もしくは分枝状C 2 〜C 6 アルケニル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
R3はNR’R”およびN(OH)R’[R’およびR”はそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である]から選択される基であり、
R4は、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
R5は水素またはNR’R”[R’およびR”はそれそれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは、R’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5〜6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい]であり、
Aは−(CH 2 ) 2 −および−CH=CH−から選択される二価基である}
の化合物および薬学的に許容されるその塩であって、
1−メチル−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
を除く化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、式(I)の化合物の他の異なる式(I)の化合物への転換を、
Conv.e)式(I)(R1、R3およびAは上記の通りであり、R2は水素である)の化合物を、式(V)
R2−Y’(V)
[式中、Y’は、OH、または任意選択で活性化によってヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基(例えば、−OS(O)2CF3、−OS(O)2CH3または−OS(O)2PhMe)などの適切な脱離基として作用できる基であり、R2は上記の通りであるが水素ではない]
の化合物との反応によって、式(I)(R2は上記の通りであるが水素ではない)の化合物に転換させるステップ、および
Conv.r)式(I)(R1、R2およびR3は上記の通りであり、Aは−CH2−CH2−などの二価基である)の化合物を、酸化剤で処理することによってまたはPdもしくはPt触媒の存在下での脱水素化操作条件下で、式(I)(Aは−CH=CH−基である)の化合物に転換させるステップ
の1つで実施することを含むことを特徴とする、方法。 - 調節不全になったプロテインキナーゼ活性によって引き起こされるかつ/またはそれに関連する疾患を処置するための方法に用いるための請求項1に記載された化合物であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の前記化合物を投与するステップを含む、化合物。
- 調節不全になったPIM−1、PIM−2、PIM−3キナーゼ活性によって引き起こされるかつ/またはそれに関連する疾患を処置するための、請求項5に記載の化合物。
- 疾患が、がん、細胞増殖障害および免疫細胞関連の疾患および障害からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- がんが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん(小細胞肺がんを含む)、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頚がん、甲状腺がん、前立腺がんおよび皮膚がん(扁平細胞癌を含む)などの癌;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞腺がん、ならびにカポジ肉腫および中皮腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- 細胞増殖障害が、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- 炎症性および自己免疫性疾患が、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、脈管炎、乾癬、強皮症、ぜんそく、アレルギー、全身性硬化症、白斑、変形性関節症、若年性関節リウマチなどの関節炎、強直性脊椎炎から選択される、請求項7に記載の化合物。
- それを必要とする哺乳動物に、少なくとも1種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害性薬剤と組み合わせて放射線治療または化学治療レジメンを施すことをさらに含む、請求項5〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- それを必要とする哺乳動物がヒトである、請求項5〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- PIM−1、PIM−2、PIM−3キナーゼタンパク質活性を阻害するためのインビトロでの方法であって、前記タンパク質を有効量の、式(I)
{式中、
R1は、水素、CN、直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基、または基XR4[XはO、S、SO、SO 2 およびNR6(R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5〜6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい)から選択される二価ラジカル基である]であり、
R2は、水素、または直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、直鎖状もしくは分枝状C 2 〜C 6 アルケニル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
R3はNR’R”およびN(OH)R’[R’およびR”はそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である]から選択される基であり、
R4は、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
R5は水素またはNR’R”[R’およびR”はそれそれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは、R’とR”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5〜6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい]であり、
Aは−(CH 2 ) 2 −および−CH=CH−から選択される二価基である}
の化合物および薬学的に許容されるその塩であって、
1−メチル−8−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
1−メチル−8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、および
1−メチル−8−(メチルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
を除く化合物と接触させることを含む方法。 - 腫瘍血管形成および転移の阻害を可能にする、請求項5に記載の化合物。
- 治療有効量の、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤、担体および/または賦形剤を含む医薬組成物。
- 1種または複数の化学療法剤をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 抗がん治療において同時、別々または逐次的に使用するための併用製剤として、請求項1に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または請求項15または請求項16に記載のその医薬組成物および1種もしくは複数の化学療法剤を含む製品またはキット。
- 医薬品として使用するための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- がんを処置する方法において使用するための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 抗がん活性を有する医薬品の製造における、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 調節不全になったプロテインキナーゼ活性によって引き起こされるかつ/またはそれに関連する疾患を処置するための方法に用いるための、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 調節不全になったPIM−1、PIM−2、PIM−3キナーゼ活性によって引き起こされるかつ/またはそれに関連する疾患を処置するための、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 疾患が、がん、細胞増殖障害および免疫細胞関連の疾患および障害からなる群から選択される、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- がんが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん(小細胞肺がんを含む)、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頚がん、甲状腺がん、前立腺がんおよび皮膚がん(扁平細胞癌を含む)などの癌;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞腺がん、ならびにカポジ肉腫および中皮腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 細胞増殖障害が、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 炎症性および自己免疫性疾患が、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、脈管炎、乾癬、強皮症、ぜんそく、アレルギー、全身性硬化症、白斑、変形性関節症、若年性関節リウマチなどの関節炎、強直性脊椎炎から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
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