KR20200143454A - 골수증식성 신생물 및 암과 연관된 섬유증의 치료를 위한 pim 키나제 억제제 - Google Patents

Abstract

골수증식성 신생물 및/또는 암과 연관된 섬유증의 치료 방법이 제공된다. 개시된 방법은 그를 필요로 하는 포유동물에게 PIM 키나제 억제제, 및 임의로 JAK 키나제 억제제 또는 다른 치료제를 투여하는 것을 포함한다.

Description

골수증식성 신생물 및 암과 연관된 섬유증의 치료를 위한 PIM 키나제 억제제

관련 출원

본 출원은 2018년 4월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/657,540, 2018년 4월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/657,563, 2018년 10월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 62/743,469, 2018년 10월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/753,023, 및 2018년 10월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/753,025를 우선권 주장한다. 상기 가출원의 전체 교시내용은 본원에 참조로 포함된다.

많은 혈액학적 악성종양 적응증의 치료에서의 의미있는 발전에도 불구하고, 상당한 미충족 요구가 지속된다. 약물 내성 및 열악한 전체 생존은 신규 치료제의 개발 및 평가를 필요로 하는 실질적인 도적과제로 남아 있다.

PIM 키나제는 다양한 혈액 종양 및 고형 종양에서 빈번하게 과발현되어, 암 세포가 아폽토시스를 피하고 종양 성장을 촉진가능하게 한다. 염증성 장애에서, PIM-1 키나제는 세포-기반 및 동물 모델에서 인터류킨-22 신호전달을 매개하는 것으로 나타났다.

따라서, PIM 키나제 억제제의 활성을 이용하여 혈액학적 악성종양을 치료하는 치료 요법에 대한 필요성이 존재한다.

본 개시내용은 구조식 I의 화합물이 PIM 키나제 억제제라는 발견에, 적어도 부분적으로 기초하고, 백혈병 및 골수증식성 장애 (예를 들어, 골수섬유증)의 모델에서 심오한 전임상 활성을 입증한다.

따라서, 본원에는 골수증식성 신생물 (예를 들어, 골수섬유증)의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 골수증식성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 포유동물에게 하루에 약 250 mg 내지 약 2.5 g (예를 들어, 약 300 mg 내지 약 1.5 g, 약 450 mg 내지 약 1.5 g)의 구조식 1로 나타내어진 화합물:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 유효량의 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본원에는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

또한, 본원에는 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 골수증식성 신생물 (예를 들어, 골수섬유증)을 치료하기 위해 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하기 위한 서면 설명서를 포함하는 키트가 제공된다.

본 개시내용의 실시양태의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다. 이를 위해, 특정 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세하게 기재하며, 각각이 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 다양한 참고문헌이 본원에 제시된다.

도면에서, 동일한 참조 번호는 유사한 요소를 나타낸다. 도면에서 요소의 크기 및 상대적 위치가 반드시 축척에 따라 도시되지는 않으며 이들 요소 중 일부는 도면 가독성을 개선하기 위해 확대 및 배치된다. 추가로, 도시된 바와 같은 요소의 특정한 형상은 특정한 요소의 실제 형상에 대한 임의의 정보를 전달하려는 의도가 아니며, 도면에서 쉽게 인식할 수 있도록 단독으로 선택되었다.
도 1a 내지 도 1c는 골수증식성 신생물 조혈 전구 및 장기(long-term) 조혈 줄기 세포에서 PIM1 mRNA의 증가된 발현을 나타낸다.
도 2a 내지 도 2c는 면역블롯팅 결과로서 골수섬유증 환자에서 PIM1 단백질 발현을 나타낸다.
도 3a 내지 도 3c는 야생형 JAK2 발현 세포와 비교하여 PIM1 녹다운에 대한 조혈 세포의 억제를 도시한다.
도 4a 내지 도 4e는 JAK2 V617F를 발현하는 세포에서 증식의 선택적 억제를 유도하는 화합물 1을 도시한다.
도 5a 내지 도 5b는 화합물 1로 처리되는 경우 CK34+ 세포에서 골수증식성 신생물 억제를 도시한다.
도 6a 내지 도 6f는 JAK2 V617F를 발현하는 조혈 세포에서 아폽토시스를 유도하기 위한 화합물 1 (PIM 키나제 억제제)과 룩소리티닙 (JAK2 억제제)의 상승작용적 관계를 나타낸다.
도 7a 내지 도 7c는 화합물 1이 JAK2 V617F를 발현하는 세포에서 JAK2 억제제 (룩소리티닙)에 대한 내성을 극복함을 도시한다.
도 8은 고도(high-grade) 골수섬유증을 발생시키는 JAK2 V617F를 발현하는 녹-인(knock-in) 마우스의 비장 및 골수 샘플을 제시한다.
도 9a 내지 도 9e는 골수섬유증 마우스 모델에서 혈구 수 (백혈구 및 호중구) 및 비장 크기를 개선하기 위해 화합물 1 단독 또는 룩소리티닙과 조합된 처리를 비교하는 히스토그램이다.
도 10은 골수섬유증 마우스 모델에서 화합물 1을 단독으로 또는 룩소리티닙과 조합하여 사용한 처리 및 섬유증의 관련된 감소를 비교하기 위한 조직 샘플의 도시이다.
도 11a 내지 도 11e는 TNFα 및 WNT 신호전달 경로와 관련된 유전자가 화합물 1 단독 또는 룩소리티닙과 조합된 처리 후 조혈 전구세포를 발현하는 JAK2 V617F에서 하향조절됨을 나타낸다.
도 12는 콜로니 형성 검정에서 전립선 암 세포에 대한 항증식 활성을 갖는 화합물 1의 플롯을 나타낸다.
도 13은 콜로니 형성 검정으로부터의 실제 결과를 나타낸다.
도 14는 전립선 선암종 이종이식 모델의 경우 일수에 대한 종양 부피의 플롯이다.
도 15는 p-BAD의 억제와 관련하여 화합물 A와 비교한 화합물 1의 효능을 도시한다.

하기 기재에서, 본 개시내용의 다양한 실시양태의 철저한 이해를 제공하기 위해 특정 구체적 세부사항이 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 실시양태가 이들 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

문맥상 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적 인 의미로 해석되어야 한다 (즉, "포함하나 이에 제한되지는 않는"으로서).

본 명세서 전반에 걸쳐 "한 실시양태" 또는 "일 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특성이 본 개시내용의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 어구 "한 실시양태에서" 또는 "일 실시양태에서"의 출현이 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 더욱이, 특정한 특색 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.

"아미노"는 -NH₂ 라디칼을 지칭한다.

"시아노"는 CN 라디칼을 지칭한다.

"히드록시" 또는 "히드록실"은 OH 라디칼을 지칭한다.

"니트로"는 NO₂ 라디칼을 지칭한다.

"알킬"은 탄소와 수소 원자로만 이루어진 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭하며, 이는 1 내지 12개의 탄소 원자 (C₁-C₁₂ 알킬), 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자 (C₁-C₈ 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C₁-C₆ 알킬)를 갖는, 포화 또는 불포화 (즉, 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유)된 것이고, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소 프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 실시양태에서, "알킬"은 포화 알킬이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 기는 임의로 치환된다.

"알콕시"는 화학식 -OR_a의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R_a는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. "할로알콕시"는 적어도 1개의 할로 치환기를 포함하는 알콕시 모이어티이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알콕시 및 할로알콕시 기는 임의로 치환될 수 있다.

"알킬아미노" 또는 "알킬아미닐"은 화학식 -NHR_a 또는 -NR_aR_a의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 R_a는 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬아미노 기는 임의로 치환될 수 있다.

"알킬술폰아미딜"은 화학식 -S(O₂)NHR_a 또는 -S(O₂)NR_aR_a의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 R_a는 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬술폰아미딜 기는 임의로 치환될 수 있다.

"알킬카르보닐"은 화학식 -C(=O)R_a의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R_a는 알킬 기이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬카르보닐 기는 임의로 치환된다.

"카르보시클릭"은 고리를 지칭하며, 여기서 고리를 형성하는 각각의 원자는 탄소이다. 아릴 및 시클로알킬 기는 카르보시클릭이다.

"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.

"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.

"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비수소 원자 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 할로겐 원자 예컨대 F, Cl, Br, 및 I; 기 내의 산소 원자 예컨대 히드록실 기, 알콕시 기, 및 에스테르 기; 기 내의 황 원자 예컨대 티올 기, 티오알킬 기, 술폰기, 술포닐 기, 및 술폭시드 기; 기 내의 질소 원자 예컨대 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드, 및 엔아민; 기 내의 규소 원자 예컨대 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트리아릴실릴 기; 및 다양한 다른 기 내의 다른 헤테로원자에 대한 결합에 의해 대체되는 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. "치환된"은 또한 1개 이상의 수소 원자가 헤테로원자 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실, 및 에스테르 기 내의 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기 내의 질소에 대한 고차 결합 (예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)에 의해 독립적으로 대체되는 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 -NR_gR_h, -NR_gC(=O)R_h, -NR_gC(=O)NR_gR_h, -NR_gC(=O)OR_h, -NR_gSO₂R_h, -OC(=O)NR_gR_h, -OR_g, -SR_g, -SOR_g, -SO₂R_g, -OSO₂R_g, -SO₂OR_g, =NSO₂R_g, 및/또는 -SO₂NR_gR_h로 독립적으로 대체되는 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. "치환된"은 또한 1개 이상의 수소 원자가 -C(=O)R_g, -C(=O)OR_g, -C(=O)NR_gR_h, -CH₂SO₂R_g, 및/또는 -CH₂SO₂NR_gR_h로 독립적으로 대체되는 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 전술한 것에서, R_g 및 R_h는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 추가로 1개 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 기에 대한 결합에 의해 독립적으로 대체되는 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 게다가, 전술한 치환기 각각은 또한 상기 치환기 중 1개 이상으로 임의로 치환될 수 있다.

"본 개시내용의 화합물" 또는 "개시된 화합물"은 PIM 키나제 또는 JAK를 표적으로 하는 화합물, 예를 들어 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 관련 기술분야에 공지되거나 참조로 포함된 PIM 키나제 또는 JAK 키나제를 표적으로 하는 화합물을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 "PIM 키나제 억제제"는, 뮤린 림프종 (PIM) 키나제에서 프로바이러스성 삽입(Proviral Insertion)의 활성을 억제하는 화합물을 지칭한다. PIM 키나제는 암 발생 및 진행에 기본적인 몇몇 신호전달 경로를 조절하는 세린/트레오닌 키나제의 패밀리를 지칭한다. PIM 패밀리는 PIM1, PIM2, 및 PIM3을 포함한다. PIM 억제제는 모든 PIM 패밀리 구성원 또는 1종 이상의 하위유형의 PIM 패밀리에 대해 활성을 가질 수 있다. PIM 억제제는 PIM 패밀리의 구체적 하위유형에 대한 작용을 위해 선택될 수 있으며, 예를 들어, PIM 억제제는 PIM 패밀리의 다른 구성원보다 PIM 패밀리의 PIM1에 대해 더 낮은 농도에서 작용할 수 있다. 보다 구체적으로, PIM 억제제는, 예를 들어, PIM3에 대한 그의 작용과 비교하여 PIM1에 선택적으로 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, PIM 억제제는 PIM1을 포함하는 1종 이상의 PIM 하위유형을 억제한다.

"PIM1 억제제"는 예를 들어, PIM1에 대한 억제제로서 기능하는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, PIM1 억제제는 다른 PIM 하위유형과 비교하여 PIM1에 대해 선택적이다 (예를 들어, 더 낮은 농도에서 작용한다).

본원에 사용된 바와 같은 "JAK 억제제"는 야누스(Janus) 키나제의 활성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 야누스 키나제는 JAK-STAT 경로를 통해 시토카인-매개 신호를 형질도입하는 세포내 비수용체 티로신 키나제의 패밀리를 지칭한다. JAK 패밀리는 JAK1, JAK2, JAK3, 및 TYK2를 포함한다. JAK 억제제는 모든 JAK 패밀리 구성원 또는 1종 이상의 하위유형의 JAK 패밀리에 대해 활성을 가질 수 있다. JAK 억제제는 JAK 패밀리의 구체적 하위유형에 대한 작용을 위해 선택될 수 있으며, 예를 들어, JAK 억제제는 JAK 패밀리의 다른 구성원보다 JAK 패밀리의 JAK2에 대해 더 낮은 농도에서 작용할 수 있다. 보다 구체적으로, JAK 억제제는, 예를 들어, JAK1에 대한 그의 작용과 비교하여 JAK2에 선택적으로 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK2를 포함하는 1종 이상의 JAK 하위유형을 억제한다.

"JAK2 억제제"는 예를 들어, JAK2에 대한 억제제로서 기능하는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, JAK2 억제제는 다른 JAK 하위유형과 비교하여 JAK2에 대해 선택적이다 (예를 들어, 더 낮은 농도에서 작용한다).

본 개시내용의 실시양태는 또한 개시된 화합물의 전구약물의 투여를 포함한다. "전구약물"은 생리적 조건 하에 또는 용매분해에 의해 본 개시내용의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 본 개시내용의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우 불활성일 수 있으나, 생체내에서 본 개시내용의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 전형적으로, 예를 들어, 혈액에서의 가수분해에 의해 본 개시내용의 모 화합물을 산출하기 위해 생체내에서 급속히 형질전환된다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해성, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7 9, 21 24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.

용어 "전구약물"은 또한 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우 생체내에서 본 개시내용의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본 개시내용의 화합물의 전구약물은 본 개시내용의 모 화합물에 대해, 통상적인 조작으로 또는 생체내에서, 변형이 절단되는 방식으로 본 개시내용의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기가, 본 개시내용의 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우, 절단되어 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기를 각각 형성하는 임의의 기에 결합되는 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본 개시내용의 화합물에서 알콜의 아세테이트, 포름메이트 및 벤조에이트 유도체 또는 아민 관능기의 아미드 유도체 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 개시내용의 실시양태는 또한 1개 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체됨으로써 동위원소-표지된 개시된 화합물의 모든 제약상 허용되는 화합물의 투여를 포함하는 것을 의미한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, 및 ¹²⁵I를 포함한다. 이들 방사성 표지된 화합물은, 예를 들어, 약리학상 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도, 또는 작용 부위 또는 양식을 특성화함으로써, 화합물의 유효성의 결정 또는 측정에 도움이 되는 데 유용할 수 있을 것이다. 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 것들은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중 수소, 즉, ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 혼입의 그의 용이성 및 즉시 검출 수단을 고려해서 이 목적에 특히 유용하다.

더 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉, ²H로의 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소로부터 생긴 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.

양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은, 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영법 (PET) 연구에서 유용할 수 있다. 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기에 제시된 제조예 및 실시예에 기재된 것들과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.

본 개시내용의 실시양태는 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 생성물을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 생성물은, 예를 들어, 주로 효소 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생길 수 있다. 따라서, 실시양태는 본 개시내용의 화합물을 그의 대사 생성물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 동물, 예를 들어 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이, 또는 인간에게 검출가능한 용량으로 본 개시내용의 방사성-표지된 화합물을 투여하여, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고, 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 추출한 그의 전환 생성물을 단리함으로써 확인된다.

"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.

"대상체"는 인간, 가축, 예컨대 실험실용 동물 (예를 들어, 개, 원숭이, 래트, 마우스 등), 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 토끼 등), 및 가축류 (예를 들어, 돼지, 소, 양, 염소, 말 등), 및 비-가축 (예를 들어, 곰, 코끼리, 호저(porcupine) 등)을 포함한다. 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

"포유동물"은 인간 및 가축 예컨대 실험실용 동물 및 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 비-가축 예컨대 야생동물 등을 둘 다 포함한다.

"임의적" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있으며, 상기 기재는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있으며, 상기 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 치환이 없는 아릴 라디칼 둘 다를 포함함을 의미한다.

"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는, 제한 없이, 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)에 의해 인간 또는 가축에서의 사용이 허용되는 것으로 승인된, 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증강제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매, 또는 유화제를 포함한다.

"제약상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염을 둘 다 포함한다. 각각의 경우에 구체적으로 기재되지 않더라도, 달리 표시되지 않는 한 (예를 들어, 문맥에 의해), 본원에 기재된 치료제 (예를 들어, PIM 키나제 억제제, JAK 키나제 억제제)의 사용은, 모 화합물 대신에, 또는 그에 더하여, 치료제의 제약상 허용되는 염의 사용을 임의로 포함한다.

"제약상 허용되는 산 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고, 무기산 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산 예컨대, 이에 제한되지는 않는, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프 산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소 부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트 산, 옥살산, 팔미트 산, 파모산, 프로피온산, 피로 글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등으로 형성되는 그러한 염을 지칭한다.

"제약상 허용되는 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 그러한 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2 디메틸아미노에탄올, 2 디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N 에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.

"제약 조성물"은 본 개시내용의 화합물의 제제 및 생물학적 활성 화합물을 포유동물, 예를 들어, 인간에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 이러한 매질은 본 개시내용의 화합물에 대한 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.

"유효량" 또는 "치료 유효량"은 대상체 (예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간)에게 투여되는 경우, 대상체, 바람직하게는 인간에서 암 (예컨대 b-세포 악성종양)의 하기 정의된 바와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 개시내용의 화합물의 양은 화합물, 병태 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료할 포유동물의 연령에 따라 달라질 수 있으나, 그 자신의 지식 및 본 개시내용과 관련하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, "치료하는" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 병태를 갖는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 관심 질환 또는 병태의 치료를 포함하며, 다음을 포함한다: (i) 포유동물에서 질환 또는 병태가 발생하지 못하도록 하는 것, 특히 이러한 포유동물이 병태에 걸리기 쉬우나 아직 그 병태로 진단되지 않은 경우; (ii) 질환 또는 병태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지하는 것; (iii) 질환 또는 병태를 경감시키는 것, 즉, 질환 또는 병태의 퇴행을 유발시키는 것; 또는 (iv) 질환 또는 병태로부터 생긴 증상을 경감시키는 것, 즉, 기저 질환 또는 병태를 해결하지 않고 통증을 경감시키는 것.

골수섬유증과 관련하여, "치료하는" 또는 "치료"는 골수섬유증의 완전 또는 부분 관해, 세포유전학적 관해 또는 분자적 관해를 달성하는 것, 및 임상적 개선, 빈혈 반응, 비장 반응, 증상 반응 또는 안정한 질환을 달성하는 것을 포함하며, 그러한 용어들은 문헌 [Tefferi, A., et al., Blood 2013, 122:1395-1398 (특히, 표 1 참조)]에 정의되어 있으며, 상기 문헌의 관련 교시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "질환" 및 "병태"는 상호교환적으로 사용될 수 있거나 특정한 고질병 또는 병태가 공지된 원인 작용제를 갖지 않을 수 있다 (따라서 병인이 아직 해결되지 않았다)는 점에서 상이할 수 있으며 따라서 아직 질환으로 인식되지 않았으나 임상의에 의해 다소 구체적인 증상 세트가 확인된, 바람직하지 않은 병태 또는 증후군으로만 인식된다.

"종양"을 포함한 "암"은, 제어되지 않은 세포 성장 및/또는 비정상적인 증가된 세포 생존 및/또는 신체 기관 및 계의 정상적인 기능을 방해하는 아폽토시스의 억제를 지칭한다. "암" (예를 들어, 종양)은 고형 및 비고형암을 포함한다. 암 또는 종양을 갖는 대상체는 대상체의 신체에 존재하는 객관적으로 측정가능한 수의 암 세포를 갖는다. "암"은 양성 및 악성 암 (예를 들어, 각각 양성 및 악성 종양), 뿐만 아니라 휴면 종양 또는 미세전이를 포함한다.

"암과 연관된 섬유증"은 섬유성 성분을 갖는 암 (예를 들어, 종양)을 지칭한다. 본원에 개시된 방법은 대상체가 또한 암과 연관된 섬유증을 갖는 한, 암과 연관된 섬유증 및 별도의 섬유증 질환 (예를 들어, 폐 섬유증)을 갖는 대상체를 포함하는 것을 의미한다. 섬유성 성분을 갖는 암의 예는 췌장암 (예를 들어, 췌관 선암종), 간암, 신장암, 신장 세포 암, 폐암 (예를 들어, 대세포 폐암, 편평 세포 암종), 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장, 간)의 암종, 육종 (예를 들어, 연조직 육종), 악성 섬유성 조직구종, 섬유육종 (예를 들어, 융기 피부섬유육종), 간세포 암종, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암), 자궁내막암, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종) 및 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 섬유성 성분을 갖는 고형 종양의 예는 신장, 간, 폐, 유방, 난소, 자궁내막, 자궁 및 췌장을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

"전이"는 암이 그의 원발성 부위로부터 신체의 다른 장소로 퍼지는 것을 지칭한다. "전이"는 그의 원래 위치로부터 이동하여 중요한 기관을 시딩하는 암으로, 이는 결국 영향을 받은 기관의 기능 쇠약을 통해 대상체의 사망을 야기할 수 있다. 전이는 암 세포가 원발성 종양으로부터 떨어져 나와, 림프관과 혈관으로 침투하고, 혈류를 통해 순환하며, 신체의 다른 곳의 정상 조직에서 원거리병소 (전이)로 성장할 수 있는 순차적 과정이다. 신규 부위에서, 세포는 혈액 공급을 확립하고 성장하여 생명을 위협하는 덩어리를 형성할 수 있다. 전이는 국소적이거나 원거리일 수 있다. 종양 세포내의 자극 및 억제 분자 경로 둘 다는 이 거동을 조절하며, 새로운 부위에서 종양 세포와 숙주 세포 사이의 상호작용이 또한 중요하다.

본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 아미노산의 경우 (R)-또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서, 절대 입체화학의 관점에서, 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별결정화를 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭을 생성하는 다른 중심을 함유하는 경우, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.

"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되나 상호교환할 수 없는 상이한 3-차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 중첩되지 않는 거울상 인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.

I. 방법

따라서, 한 실시양태에서, 골수증식성 신생물의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 PIM 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법이 제공한다. 또 다른 실시양태는 조혈 세포를 PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 유효량의 PIM 키나제 억제제)와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물에서 조혈 세포의 증식을 감소시키는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다:

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일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 암 조직 및 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 암 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 암 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 췌장암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 췌장암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌장암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌장암과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 췌장암과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 췌장암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 췌장암인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌장암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 췌장암과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌장암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 췌장암 조직 및 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 췌장암 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 췌장암 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 췌장암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태는 췌관 선암종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 췌관 선암종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 췌관 선암종과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌관 선암종과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌관 선암종과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 췌관 선암종과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌관 선암종과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌관 선암종과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 췌관 선암종인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌관 선암종과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌관 선암종과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 췌관 선암종과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌관 선암종과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌관 선암종과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 췌관 선암종 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 암 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 췌관 선암종 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 췌관 선암종과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 췌관 선암종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 고형 종양 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 고형 종양 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 고형 종양 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양 (예를 들어, 신장암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 및/또는 췌장암)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

특정 실시양태는 간암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 간암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 간암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 간암과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염) 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 간암과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 간암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 간암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 간암인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 간암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 간암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 간암과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 간암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 간암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 간암 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 간암 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 간암 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 간암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 간암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 신장암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신장암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 신장암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 신장암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 신장암과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 신장암과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 신장암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 신장암인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 신장암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 신장암과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 신장암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 신장암 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 신장암 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 신장암 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 신장암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신장암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 신장 세포 암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신장 세포 암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 신장 세포 암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 신장 세포 암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 신장 세포 암과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 신장 세포 암과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 신장 세포 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장 세포 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 신장 세포 암인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 신장 세포 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장 세포 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 신장 세포 암과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 신장 세포 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장 세포 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 신장 세포 암 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 신장 세포 암 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 신장 세포 암 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 신장 세포 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신장 세포 암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

특정 실시양태는 폐암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 폐암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 폐암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 폐암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 폐암과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 폐암과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 폐암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 폐암인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 폐암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 폐암과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 폐암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 폐암 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 폐암 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 폐암 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 폐암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 폐암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염) 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암, 간암, 폐암, 및/또는 신장 세포 암의 조합과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 암종 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간) 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 암종 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간) 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 암종 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간) 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 암종 조직을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 암종 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 암종 조직 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암종 조직은 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종이다.

또 다른 측면에서, 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 내부 기관 (예를 들어, 췌장, 폐, 신장 및/또는 간)의 암종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 육종 (예를 들어, 연조직 육종)인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 육종 (예를 들어, 연조직 육종) 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 육종 (예를 들어, 연조직 육종) 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 육종 (예를 들어, 연조직 육종) 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 육종 (예를 들어, 연조직 육종)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는, 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 악성 섬유성 조직구종인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 악성 섬유성 조직구종 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 악성 섬유성 조직구종 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 악성 섬유성 조직구종 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 악성 섬유성 조직구종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 섬유육종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유육종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 섬유육종과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 섬유육종과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 섬유육종과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 섬유육종과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 섬유육종과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유육종과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 섬유육종인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 섬유육종과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유육종과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 섬유육종과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 섬유육종과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유육종과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 섬유육종 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 섬유육종 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 섬유육종 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 섬유육종과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 섬유육종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 융기 피부섬유육종인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염) 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 융기 피부섬유육종 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 융기 피부섬유육종 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 융기 피부섬유육종 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 융기 피부섬유육종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증을 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종) 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종) 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종) 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대세포 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 간세포 암종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간세포 암종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 간세포 암종과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 간세포 암종과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 간세포 암종과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 간세포 암종과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 간세포 암종과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 간세포 암종과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 간세포 암종인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 간세포 암종과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 간세포 암종과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 간세포 암종과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 간세포 암종과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 간세포 암종과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 간세포 암종 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 간세포 암종 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 간세포 암종 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 간세포 암종과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 간세포 암종과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 골수섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 골수섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 골수섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 골수섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 골수섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 골수섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 골수섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 골수섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 골수섬유증을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 골수섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 골수섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 골수섬유증 조직을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 골수섬유증 조직의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 골수섬유증 조직의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 골수섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 골수섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암) 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암) 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암) 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 자궁내막암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 자궁내막암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 자궁내막암과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 자궁내막암과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 자궁내막암과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 자궁내막암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 자궁내막암인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 자궁내막암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 자궁내막암과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 자궁내막암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 자궁내막암 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 자궁내막암 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 자궁내막암 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 자궁내막암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염), 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종) 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종) 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종) 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 난소암 (예를 들어, 고도 중증 난소 암종)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태는 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 대상체를 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증 발생 위험이 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염), 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증을 포함하는 것인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증을 예방적으로 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기서 암이 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)인 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 암과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이며, 여기서 암과 연관된 섬유증이 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증인 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)을, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증을 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종) 조직 및/또는 그와 연관된 섬유증을 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종) 조직에서 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종) 조직 및 그와 연관된 섬유증의 형성 또는 침적을 억제하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종)과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 관련 실시양태에서, 방법은 포유동물에게 유효량의 JAK 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다 (즉, PIM 키나제 억제제를 JAK 억제제와 공동으로 또는 순차적으로 투여한다). 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK1 억제제이다.

특정 실시양태에서, 유효량의 PIM 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 골수증식성 신생물의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 구체적 실시양태에서, 골수증식성 신생물은 진성 적혈구증가증이다. 일부 다른 구체적 실시양태에서, 골수증식성 신생물은 본태성 혈소판증가증이다. 또 다른 실시양태에서, 골수증식성 신생물은 골수섬유증이다. PIM 키나제 억제제 및 JAK 억제제의 구조는 억제제가 원하는 표적 (즉, 각각 PIM 및 JAK)에 대해 만족스러운 활성을 갖는다면 특히 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 실시양태의 범위 내에 포함되는 예시적인 PIM 키나제 억제제는 PCT 공개 번호 WO 2016/161248; WO 2015/019320; WO 2014/033530WO 2014/033631; WO 2014/0200216; WO 2013/175388; WO 2013/013188; WO 2013/020371; WO 2012/154274; WO 2012/129338; WO 2012/080990; WO 2012/120415; WO 2012/004217; WO 2011/057784; WO 2011/079274; WO 2010/0148351; WO 2010/135581; WO 2010/026121; WO 2010/026122; WO 2010/026124; WO 2010/022076; WO 2010/0000978; WO 2010/022081; WO 2009/064486; WO 2009/109576; WO 2008/082839; WO 2008/106692; WO 2008/058126; WO 2007/041712, 미국 특허 번호 7,750,007; 8,168,794 및 미국 공개 번호 2015/0057265; 2014/0200227; 2014/0329807, US 2008/0261988에 개시된 일반 및 구체적 화합물을 포함하며, 상기 문헌의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 PIM447 또는 INCB053914이다. 다른 PIM 키나제 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이러한 억제제는 또한 본 개시내용의 특정 실시양태에 포함된다.

보다 구체적 실시양태는 골수증식성 신생물의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 PIM 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법이며, 여기서 PIM 키나제 억제제가 하기 구조식 (I), (II) 또는 (III) 중 하나를 갖는 화합물:

,

또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서

X는 직접 결합, N(R^a), S, O, SO 또는 SO₂이고, 여기서 R^a는 H 또는 알킬이고;

R은 H, 아미노, 시아노, 히드록실, 할로, 알킬, 알킬아미닐, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;

R¹은 1, 2 또는 3개의 R^1'로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 R^1'은, 각각의 경우에, 독립적으로 아미노, 시아노, 알킬, 알킬아미닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 니트로, 알킬카르보닐 또는 알킬술폰아미딜이고;

R²는 하기 구조식을 갖고:

여기서,

A는 임의로 치환된 3-8 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R³ 및 R⁴는, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 알킬인 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 구조식 (I)을 갖는다. 일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 구조식 (II)를 갖는다. 일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 구조식 (III)을 갖는다.

일부 실시양태에서, A는 임의로 치환된 카르보시클릭 고리이다. 특정 구체적 실시양태에서, A는 임의로 치환된 시클로헥실이다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, A는 히드록시알킬로 치환된다. 관련 실시양태에서, A는 히드록시알킬로 치환된 시클로헥실이다.

특정 실시양태에서 X는 N(R^a)이다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, X는 NH이다.

일부 실시양태에서, R¹은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R¹은 1개의 R^1'로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R^1'의 적어도 1회 경우는 H이다. 일부 실시양태에서, R^1'의 적어도 1회 경우는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R^1'는 트리플루오로메틸이다.

일부 구체적 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:

일부 구체적 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 하기 구조식 (즉, 화합물 1 또는 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올)을 갖는다:

.

본 방법에서 사용하기 위한 JAK 억제제의 구조는 또한 PIM 억제제와 조합하여 사용되는 경우 JAK에 대해 충분한 활성을 갖는다면 특히 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 PIM 억제제와 조합하여 사용되는 경우, JAK2에 대해 충분한 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 PIM 억제제와 조합하여 사용되는 경우, JAK1에 대해 충분한 활성을 갖는다. 모두가 본 개시내용의 특정 실시양태의 범위 내에 포함되는, 예시적인 JAK 억제제는 PCT 공개 번호: WO 2015/157257; WO 2014/151871; WO 2014/026595; WO 2014/025128; WO 2014/025486; WO 2014/130411; WO 2014/124230; WO 2011/101161; WO 2011/076519; WO 2010/071885; WO 2010/017122; WO 2009/080638; WO 2009/143389; WO 2009/158571; WO 2009/017954; WO 2009/085913; WO 2009/155565; WO 2008/106635; WO 2008/128072; WO 2008/092199; WO 2005/026026130; WO 2004/046118WO 2004/074244; WO 2001/060816; 97/019065 및 미국 공개 번호: 2015/0306112; 2013/0018034; 2012/0053208; 2008/0260754; 및 2008/0214558에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

일부 다른 실시양태에서, JAK 억제제는 룩소리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, PF-04965842, 업다시티닙, 퍼피시티닙, 페드라티닙, 쿠커비타신 I, CHZ868, 데세르 노티닙, CEP-33779, R348, 피보티닙, ABT-494이며, 이 화합물들은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 BMS-911543, ASN002, 이탁시티닙, NS-018, AZD1480, 간도티닙, 및 그의 조합물이다.

일부 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK1 억제제, JAK2 억제제, 또는 둘 다이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 룩소리티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, 및 페드라티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 구체적 실시양태에서, JAK 억제제는 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 룩소리티닙 포스페이트)이다. 보다 구체적 실시양태에서, JAK 억제제는 룩소리티닙이다.

추가의 치료제를 본 개시내용의 실시양태에 따라 골수증식성 신생물 또는 암 (예를 들어, 고형 종양)과 연관된 섬유증의 치료를 위해 PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1)와 조합하여 사용할 수 있다. 추가의 치료제의 조합물을 동시에 (예를 들어, 동일하거나 상이한 제제로) 또는 PIM 키나제 억제제와 순차적으로 투여할 수 있다. 예를 들어, PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 JAK 억제제 (예를 들어, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염) 전에 투여할 수 있다. 대안적으로, PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 JAK 억제제 (예를 들어, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염) 후에 투여할 수 있다. 이들 실시양태 중 일부에서, JAK 억제제는 PIM 키나제 억제제 및 추가의 치료제(들)와 조합하여 임의로 투여할 수 있다. 즉, 일부 실시양태에서, 방법은 PIM 키나제 억제제 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 히드록시우레아, 인터페론 알파, 클라드리빈, 탈리도미드 (그의 유도체, 예를 들어 포말리도미드, 레놀리다미드를 포함), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 에베로리무스, 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론) 및 그의 조합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 추가의 PIM 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 PIM 키나제 억제제는 PIM447 또는 INCB053914이다.

일부 실시양태에서, 방법은 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 CTLA-4, PD-1 또는 PD-L1이다. 일부 실시양태에서, 방법은 CTLA-4 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙이다. 다른 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 트레멜리무맙이다.

일부 실시양태에서, 방법은 PD-1 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예시적인 PD-1 억제제는, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, CBT-501 (CBT 파마슈티칼즈(Pharmaceuticals)), CBT-502 (CBT 파마슈티칼즈), JS001 (준시 바이오사이언시즈(Junshi Biosciences)), IBI308 (이노벤트 바이올로직스(Innovent Biologics)), SHR-1210 (헝뤄이 메디신(Hengrui Medicine)), BGB-A317 (베이진(Beigene)), BAT-I306 (바이오-테라 솔루션즈(Bio-Thera Solutions)), GLS-010 (글로리아 파마슈티칼즈(Gloria Pharmaceuticals); 욱시 바이올로직스(WuXi Biologics)), AK103, AK104, AK105 (아케시오 바이오파르마(Akesio Biopharma); 항저우 한시 바이올로직스(Hangzhou Hansi Biologics); 한중 바이올로직스(Hanzhong Biologics)), LZM009 (리브존(Livzon)), HLX-10 (헨리우스 바이오테크(Henlius Biotech)), CS1003 (씨스톤 파마슈티칼즈(CStone Pharmaceuticals)), 또는 그의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 또는 그의 조합물이다. 특정한 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙이다. 특정한 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙이다.

일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 모노클로날 항체 (예를 들어, 제노르 바이오파르마(Genor Biopharma)에 의해 그리고 본 출원 시점에서 임상 시험의 I상으로서 제조되었으며; 선저우 궁청(Shenzhou Gongcheng)에 의해 제조된 바와 같고 본 출원 시점에서 임상 시험을 신청하였으며; 루난 호프 파마슈티칼즈(Lunan Hope Pharmaceuticals)에 의해 제조된 바와 같고 본 출원 시점에서 임상 시험 신청을 신청하였음)이다.

일부 실시양태에서, 방법은 PD-L1 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예시적인 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 또는 그의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아벨루맙이다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙이다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 KN035 (알파맙; 3DMed), CS1001 (씨스톤 파마슈티칼즈), SHR-1316 (헝뤄이 메디신), TQB2450 (치아타이 텐칭(Chiatai Tianqing)), STI-A1014 (자오케 팜(Zhaoke Pharm); 리즈 팜(Lee's Pharm)), BGB-A333 (베이진), MSB2311 (맙스페이스 바이오사이언시즈(Mabspace Biosciences)), HLX-20 (헨리우스 바이오테크) 또는 그의 조합물이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 모노클로날 항체 (예를 들어, 히순 팜(Hisun Pharm)에 의해 제조된 바와 같고 본 출원 시점에서 임상 시험 신청을 신청하였음)이다.

일부 실시양태에서, 방법은 FLT3 억제제, 카스파제 3 활성제, BET 억제제, LSD1 억제제, PI3K 억제제, PLK 억제제, 시클릭 AMP 포수포디에스테라제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, mTOR 억제제, 철 킬레이트제, SYK 억제제, SMO 길항제 또는 억제제, 헤지호그(hedgehog) 신호전달 경로 억제제, BCR-ABL/Kit 억제제, BCR-ABL 억제제, DNA 메틸화 억제제, SMAC 모방체, ACVR2a 융합 단백질, 트롬보포이에틴 수용체 효능제, PI3K 델타 억제제, 티로신 키나제 억제제, 재조합 아밀로이드 P/펜트락신 2 단백질, CDK4/6 억제제, 텔로머라제 억제제, TGF-β 슈퍼패밀리 억제제, LOXL2 억제제 (예를 들어, 항체), BCL-2 억제제, WNT 신호 억제제, PD-L1 항체, VEGF1/2 억제제, 튜불린 중합 억제제, 오로라 키나제 억제제, PNP 억제제, AKT 억제제 또는 그의 조합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 브로모-이소포스포르아미드 머스타드 (Br-IPM)의 저산소증 활성화된 전구약물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 보다 구체적 실시양태에서, 방법은 알보시딥, 플리티드신, INCB054329, INCB057643, INCB053914, INCB059872, 리고세르팁, 아나글레리드, 기비노스타트, 리다포롤리무스, 데페라시록스, ASN002, LDE225/소니데깁, 글리벡, 다사티닙, RAD001, 아자시티딘, 프라시노스타트, CPI-0610, LCL-161, 소타테르셉트, 엘트롬보팩, INCB050465, 비스모데깁, 레스타우르티닙 (및 다른 스타우로스포린 유사체), PRM-151, PIM447, 리보시클립, 이메텔스타트, 루스파테르셉트, 사리데깁, 심투주맙, 오바토클락스, 나비토클락스, 부파를리십, 이델랄리십, 파노비노스타트, IMG-7289, 루이트폴드 아자시티딘, CWP232291, 두르발루맙, 바탈라닙, MKC-1, TAK-901, 에보포스파미드, TXA127, 글라스데깁, AC220, 포로데신 (및 관련 퓨린 유사체), 트리시리빈 또는 그의 조합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

게다가, 본원에 기재된 방법은 다른 의료 절차와 함께 수행할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 방법은 수혈을 수행하는 것, 방사선 요법을 투여하는 것, 비장절제술을 수행하는 것, 또는 줄기 세포 이식을 수행하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 방법은 안지오텐신 모방체 (예를 들어, TXA127)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

다양한 상이한 골수증식성 신생물 (MPN)은 본원에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서 MPN은 진성 적혈구증가증이다. 일부 실시양태에서, MPN은 본태성 혈소판증가증이다. 다른 실시양태에서, MPN은 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MPN은 만성 골수원성 백혈병이다.

관련하여, 다양한 상이한 혈액 암은 본원에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 혈액 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈액 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 혈액학적 악성종양 (만성 및 급성)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈액학적 악성종양 (만성 및 급성)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 골수이형성 증후군 또는 급성 골수성 백혈병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 골수이형성 증후군 또는 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태는 조혈 세포를 PIM 키나제 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물에서 조혈 세포의 증식을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 방법은 포유동물에게 유효량의 JAK 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 본원에 기재된 실시양태에 따른 JAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK1 억제제이다.

일부 상이한 실시양태에서, 본 개시내용은 포유동물 세포를 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포에서 JAK2 V617F를 발현하는 세포의 증식을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 상이한 실시양태에서, 본 발명은 포유동물 세포를 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포에서 MPL W515L를 발현하는 세포의 증식을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 상이한 실시양태에서, 본 발명은 포유동물 세포를 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포에서 칼레티쿨린 (CALR) 돌연변이를 발현하는 세포의 증식을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 상이한 실시양태에서, 본 개시내용은 포유동물 세포를 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포에서 적혈구, 백혈구, 또는 혈소판의 증식 또는 과잉생성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 골수 세포이다.

골수증식성 신생물은 골수 줄기 세포가 비정상적으로 성장하고 번식하는 장애의 군을 지칭한다. MPN 비정상 줄기 세포는 과도한 수많은 1종 이상의 유형의 혈액 세포 (예를 들어, 적혈구, 백혈구, 및/또는 혈소판)를 생성한다. 본원에 개시된 바와 같이, 골수증식성 신생물은 진성 적혈구증가증 (PV), 원발성 또는 본태성 혈소판증가증 (ET), 원발성 또는 특발성 골수섬유증 (MF), 속발성 골수섬유증 (예를 들어, 진성 적혈구증가증 또는 본태성 혈소판증가증에 속발성인 골수섬유증), 만성 골수원성 (골수구성) 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JML), 전신 비만세포증, 및 만성 호산구성 백혈병 (CEL)/과다 호산구성 증후군 (HES)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 실시양태에 따른 골수증식성 신생물에 대해 치료된 포유동물의 골수증식성 신생물은 JAK2 돌연변이, 트롬보포이에틴 수용체 (MPL) 돌연변이, 또는 칼레티쿨린 (CALR) 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, JAK2 돌연변이는 JAK2 V617 돌연변이를 포함한다. JAK2 V617F는 인간 야생형 JAK2 (유니프로트(UniProt). 060674)와 관련하여 위치 617에서 V→F 아미노산 치환을 보유하는 돌연변이된 JAK2를 지칭한다. 일부 실시양태에서, MPL 돌연변이는 MPL W515L 돌연변이를 포함한다. MPL W515L은 인간 야생형 MPL (유니프로트. P40238)과 관련하여 위치 515에서 W→L 치환을 보유하는 돌연변이된 트롬보포이에틴 수용체 (MPL)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, CALR에서의 돌연변이는 CALR 엑손 9 인델을 포함한다.

국제 예후 점수 시스템 (IPSS) 점수는 골수섬유증 환자를 계층화하는 주요 방법이다. IPSS를 사용하는 위험 요소는 연령, 전신 증상 (예를 들어, 체중 감소, 발열, 또는 과도한 발한), 백혈구 수, 헤모글로빈, 말초 모세포, 복잡하거나 비정상적인 핵형, 수혈 의존성, 및 혈소판 수를 포함한다. 저-위험 골수섬유증을 갖는 환자는 0의 IPSS 점수를 갖는다. 0의 IPSS 점수는 전형적으로 약 180개월의 생존 중앙값(median survival)과 연관이 있다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증은 저-위험 골수섬유증이다.

중간-위험 골수섬유증을 갖는 환자는 1, 2 또는 3의 IPSS 점수를 갖는다. 1의 IPSS 점수는 중간-1 위험으로도 지칭되며, 전형적으로 약 80개월의 생존 중앙값과 연관이 있다. 2 또는 3의 IPSS 점수는 중간-2 위험으로도 지칭되며, 전형적으로 약 35개월의 생존 중앙값과 연관이 있다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증은 중간-위험 골수섬유증 (예를 들어, 중간-1 위험 골수섬유증, 중간-2 위험 골수섬유증)이다.

고-위험 골수섬유증을 갖는 환자는 4 이상의 IPSS 점수를 갖는다. 4 이상의 IPSS 점수는 전형적으로 약 16개월의 생존 중앙값과 연관이 있다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증은 고-위험 골수섬유증이다.

일부 실시양태에서, MPN은 룩소리티닙-내성 MPN (예를 들어, 룩소리티닙-내성 골수섬유증)이다. 일부 실시양태에서, MPN (예를 들어, 골수섬유증)은 예를 들어, PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 부재 하에, 룩소리티닙으로 이전에 치료된 적이 있다.

고형 종양 및 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병)을 포함한, 매우 다양한 암이, 또한 본원에 개시된 치료 방법에 순응할 수 있다. 일부 구체적 실시양태에서, 치료 유효량의 PIM 키나제 억제제, 및 임의로 JAK 억제제의 투여를 포함하는, 고형 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 고형 종양의 예는, 예를 들어, 전립선암, 유방암, 결장암, 및 췌장암을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 MPN 또는 암을 치료하는 것은 포유동물에서 완전 관해를 발생시킨다. 골수섬유증과 같은 MPN을 갖는 대상체를 지칭하는 데 사용되는 경우, "완전 관해"는 환자가 ≥12주 동안 하기 기준을 충족함을 의미한다:

(i) 골수는 유럽 분류에 따라 연령-조정된 정상세포성(normocellularity), <5% 모세포 및 ≤등급 1 골수섬유증을 나타내고;

(ii) 말초 혈액에서 헤모글로빈 ≥100 g/L 및 <UNL, 및 호중구 수 ≥ 1 × 10⁹/L 및 <UNL; 및

(iii) 비장절제된 환자에서, <5% 미성숙 골수 세포가 허용되는 것을 제외하고는, 혈소판 수 ≥100 × 10⁹/L 및 <UNL, 및 <2% 미성숙 골수 세포; 및

(iv) 질환 증상의 해결, 비촉지성 비장 및 간, 및 EMH의 어떤 증거도 없음.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 MPN 또는 암을 치료하는 것은 포유동물이 측정가능한 잔류 질환 (MRD)-음성이 되도록 한다.

골수증식성 신생물, 예컨대 MF의 맥락에서, 측정가능한 잔류 질환, 최소 잔류 질환 및 MRD는 골수증식성 신생물, 예컨대 MF를 갖는 대상체의 JAK2, CALR 및 MPL 유전자 내에 후천성 돌연변이를 보유하는 세포의 존재를 지칭한다. JAK2의 통상의 돌연변이는 V617F 돌연변이와 엑손 12의 돌연변이 (예를 들어, 치환, 결실, 삽입, 중복)를 포함한다. CALR의 통상의 돌연변이는 엑손 9 돌연변이를 포함한다. MPL의 통상의 돌연변이는 엑손 10 돌연변이 (예를 들어, W515L 및 W515K)를 포함한다. MRD는 골수증식성 신생물의 맥락에서 진단적으로 사용되나, 정량적으로 또한 사용되어 치료적 개입에 대한 반응의 깊이를 나타낼 수 있다. 골수증식성 신생물, 예컨대 MF에 대한 MRD 검사는, 전형적으로 대립유전자-특이적 정량 PCR (qPCR), 디지털 PCR 또는 차세대 시퀀싱을 사용하여 수행한다. 전술한 방법은 문헌 [Haslam, K. and Langabeer, S.E., "Monitoring Residual Disease in the Myeloproliferative Neoplasms: Current Applications and Emerging Approaches," Biomed. Res. Intl. 2016:7241591]에서 검토되며, 상기 문헌의 관련 교시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

골수증식성 신생물, 예컨대 MF를 갖는 대상체가 본원에서 "측정가능한 잔류 질환 음성", "최소 잔류 질환 음성", "MRD-음성" 또는 "MRD^-"인 것으로 기재된 경우, 대상체는 JAK2, CALR 또는 MPL 중 적어도 하나에서 골수증식성 신생물과 연관된 후천성 돌연변이 (예를 들어, JAK2 V617F 돌연변이, JAK2 엑손 12의 돌연변이, CALR 엑손 9 돌연변이, MPL W515K/L 돌연변이)를 갖는 세포가 결핍되거나, 측정가능한 정도로 결핍된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, MRD-음성 대상체는 JAK2 V617F 돌연변이를 갖는 세포가 결핍되거나, 측정가능한 정도로 결핍된다. 일부 실시양태에서, MRD-음성 대상체는 CALR 엑손 9 돌연변이를 갖는 세포가 결핍되거나, 측정가능한 정도로 결핍된다. 일부 실시양태에서, MRD-음성 대상체는 MPL 엑손 10 돌연변이를 갖는 세포가 결핍되거나, 측정가능한 정도로 결핍된다. 골수증식성 신생물과 관련된 후천성 돌연변이는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 문헌 [Haslam, K. and Langabeer, S.E., "Monitoring Residual Disease in the Myeloproliferative Neoplasms: Current Applications and Emerging Approaches," Biomed. Res. Intl. 2016:7241591]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 관련 교시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

혈액학적 암, 예컨대 AML에서, 측정가능한 잔류 질환, 최소 잔류 질환 및 MRD는 형태학적 검출 미만의 수준에서 백혈병 세포의 치료 후 지속성을 지칭한다. 임의의 특정한 이론에 얽매이고 싶지는 않긴 하지만, MRD는 혈액학적 암, 예컨대 AML을 가진 환자에서 증가된 재발 위험 또는 더 짧은 생존의 강력한 예후 지표로 생각된다. AML에 대한 MRD 검사는 전형적으로 다중파라미터 유동 세포측정법 (MFC), 실시간 정량 PCR (RT-qPCR) 및 차세대 시퀀싱 기술을 통한 면역표현형 검출의 세 가지 기술 중 하나를 사용하여 수행된다. MFC는 백혈병 세포의 비정상적으로 발현된 항원을 식별하기 위해 형광색소-표지된 모노클로날 항체 패널을 사용한다. RT-qPCR을 사용하여 백혈병-연관 유전적 이상을 증폭할 수 있다. 차세대 시퀀싱 기술을 사용하여 소수의 유전자 또는 전체 게놈을 평가할 수 있다. 함께, RT-qPCR과 차세대 시퀀싱 기술은 MRD 검사에 대한 분자 접근법을 나타낸다. 대상체에서 MRD 상태를 검출하는 전술한 방법 각각이 문헌 [Ravandi, F., et al., Blood Advances 12 June 2018, vol. 2, no. 11], 및 [Schuurhuis, G. J., et al., Blood 2018 March 22, 131(12): 1275-1291]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 관련 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

MRD 검사에 대한 표준화된 접근법의 개발을 안내하기 위해, 유럽 백혈병네트(European LeukemiaNet) (ELN)는 AML에서 MRD 측정에 대한 합의 권장사항을 발표하였다. ELN에 따르면, MFC에 의한 MRD 검사에 대한 ELN의 권장사항에 따라 MFC에 의해 측정한 대상체의 골수에서 0.1% 이상의 백혈구에 대한 암 (예를 들어, AML) 세포의 백분율은, 대상체가 MFC에 의한 MRD 검사에 대한 ELN의 권장사항에 따라 MFC에 의해 MRD 양성 (MRD+)임을 나타낸다. MFC에 의한 MRD 검사에 대한 ELN의 권장사항에 따라 MFC에 의해 측정한 대상체의 골수에서 0.1% 미만의 백혈구에 대한 암 세포의 백분율은, 대상체가 MFC에 의한 MRD 검사에 대한 ELN의 권장사항에 따라 MFC에 의해 MRD 음성 (MRD-)임을 나타낸다.

ELN은 또한 AML에서 분자 MRD 검사에 대한 지침을 발표하였다. ELN은 완전한 형태학적 관해에 더하여 적어도 1,000분의 1의 민감도 수준에서 ≥4주 간격 내에 수득한 두 개의 연속적인 음성 MRD 샘플로서 완전한 분자적 관해를 정의하며, 여기서 샘플은 분자 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수집 및 측정된다. ELN은 형태학적 CR을 갖는 환자에서 낮은 카피 수 (참조 유전자 또는 대립유전자 부담에 대한 표적의 <1-2%에 상응하는 <100-200개 카피/10⁴개 ABL 카피)를 갖는 MRD로서, 낮은 재발 위험과 연관된 낮은 카피 수에서의 분자 지속성, 및 치료 종료시 수집된 임의의 두 양성 샘플 사이의 카피 수 또는 상대적 증가 <1 log를 정의하고, 여기서 샘플은 분자 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수집 및 측정된다. ELN은 분자 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수집 및 측정된 임의의 두 양성 샘플 사이의 MRD 카피 수 ≥1 log 10의 증가로서 분자 지속성을 가진 환자에서 분자 진행을 정의한다. ELN은 이전에 음성 반응을 보인 환자에서 두 양성 샘플 사이에 ≥1 log 10의 MRD 수준의 증가로서 분자 재발을 정의하고, 여기서 샘플은 분자 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수집 및 측정된다. 분자 지속성 및 분자 재발 둘 다 RT-qPCR에 의한 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수행된 RT-qPCR에 의한 MRD-양성 대상체의 지표이다. 따라서, 완전한 분자 관해의 환자 및 낮은 카피 수에서 분자 지속성을 갖는 것으로 표지된 환자는 RT-qPCR에 의한 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수행된 RT-qPCR에 의해 MRD-음성이다. ELN은 현재 MRD 상태를 평가하기 위해 차세대 시퀀싱을 사용하는 것을 권장하지 않는다. 따라서, RT-qPCR은 문헌 [Ravandi, F., et al. ] 및 [Schuurhuis, G.J., et al.]에서 논의된 바와 같이, MRD 검사에 권장된 분자 접근법이다. MRD 검사를 위한 샘플 (예를 들어, 골수 샘플) 수집 및 측정에 대한 구체적 권장사항은 문헌 [Ravandi, F., et al., Blood Advances 12 June 2018, vol. 2, no. 11] 및 [Schuurhuis, G. J., et al., Blood 2018 March 22, 131(12): 1275-1291]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 관련 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

혈액학적 암, 예컨대 AML을 갖는 대상체가 MFC에 의해 또는 RT-qPCR에 의해와 같이 추가 변형제 없이, "측정가능한 잔류 질환 음성," "최소 잔류 질환 음성," "MRD-음성" 또는 "MRD^-"로서 기재되는 경우, 대상체는 본원에 기재된 ELN의 기준 중 적어도 하나 (예를 들어, MFC, 분자 생물학)에 따라 MRD 음성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수행된 MFC에 의해 MRD-음성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수행된 RT-qPCR에 의해 MRD-음성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수행된 MFC 및 RT-qPCR 둘 다에 의해 MRD-음성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수행된 MFC에 의해 MRD-음성이고, MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수행된 RT-qPCR에 의해 MRD-양성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수행된 MFC에 의해 MRD-양성이고, MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수행된 RT-qPCR에 의해 MRD-음성이다. 대상체가 본원에 기재된 ELN의 기준 (예를 들어, MFC에 대한 기준) 중 하나에 따라 MRD-음성이나, 본원에 기재된 ELN의 또 다른 기준 (예를 들어, RT-qPCR에 대한 기준)에 따라 MRD-양성인 경우, 그 대상체가 본원에 기재된 ELN의 기준 중 적어도 하나에 따라 MRD 음성이기 때문에 대상체는 본원에서 그 용어의 사용에 따라 MRD-음성으로서 여전히 기재될 수 있다.

혈액학적 암, 예컨대 AML을 갖는 대상체가 본원에서 "측정가능한 잔류 질환 양성," "최소 잔류 질환 양성," "MRD-양성" 또는 "MRD⁺"인 것으로 기재되는 경우, 대상체는 본원에 기재된 MFC 및 RT-qPCR에 대한 ELN의 기준에 의해 MRD 양성이다. 예를 들어, AML에 대해 MRD 양성인 대상체는 AML에서 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수행된 MFC에 의해 MRD-양성일 수 있으며, AML에서 MRD 검사에 대한 ELN 지침에 따라 수행된 RT-qPCR에 의해 MRD-양성일 수 있다.

다양한 다른 실시양태에서 치료될 수 있는 암의 유형은 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 유방, 전립선, 및 결장의 선암종; 폐의 모든 형태의 기관지원성 암종; 골수양; 흑색종; 간종; 신경모세포종; 유두종; 아푸도마; 분리종; 분지 종(branchioma); 악성 카르시노이드 증후군; 카르시노이드 심장병; 및 암종 (예를 들어, 워커(Walker), 기저 세포, 기저편평, 브라운-피어스(Brown-Pearce), 관(ductal), 에를리히(Ehrlich) 종양, 크렙스(Krebs) 2, 메르켈 세포, 점액소, 비-소세포 폐, 귀리 세포, 유두, 경성, 세기관지, 기관지원성, 편평 세포, 및 이행 세포). 치료할 수 있는 추가 유형의 암은 다음과 같다: 조직구 장애; 백혈병; 악성 조직구증; 호지킨병; 작은 면역증식성; 비호지킨 림프종; 형질세포종; 망상내피증; 흑색종; 연골모세포종; 연골종; 연골육종; 섬유종; 섬유육종; 거대 세포 종양; 조직구종; 지방종; 지방육종; 중피종; 점액종; 점액육종; 골종; 골육종; 척색종; 두개인두종; 난소고환종; 과오종; 간엽종; 중신종; 근육종; 법랑질모세포종; 시멘트종; 치아종; 기형종; 흉선종; 영양막 종양. 추가로, 하기 유형의 암이 치료에 순응하는 것으로서 또한 고려된다: 선종; 담관종; 진주종; 원주종; 낭선암종; 낭선종; 과립막 세포 종양; 음양모세포종; 간종; 한관종; 섬세포 종양; 라이디히(Leydig) 세포 종양; 유두종; 세르톨리 세포 종양; 난모막 세포 종양; 평활근종; 평활근육종; 근모세포종; 근종; 근육종; 횡문근종; 횡문근육종; 뇌실막세포종; 신경절신경종; 신경교종; 수모세포종; 수막종; 신경집종; 신경모세포종; 신경상피종; 신경섬유종; 신경종; 부신경절종; 비크롬친화성 부신경절종. 치료될 수 있는 암의 유형은 또한 혈관각화종; 호산구증가증을 동반한 혈관림프양 과증식; 혈관종 경화; 혈관종증; 사구맥관종; 혈관내피종; 혈관종; 혈관주위세포종; 혈관육종; 림프관종; 림프관근종; 림프관육종; 송과체종; 암육종; 연골육종; 엽상 낭육종; 섬유육종; 혈관육종; 평활근육종; 백혈육종; 지방육종; 림프관육종; 근육종; 점액육종; 난소 암종; 횡문근육종; 육종; 신생물; 신경섬유종증; 및 자궁경부 이형성증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

암 이외에, 본원에 개시된 방법의 실시양태는 자가면역 질환의 치료에 또한 순응할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태는 이식편 대 숙주 질환 (GvHD)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 억제제를 을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 이식편 대 숙주 질환 (GvHD)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체적 실시양태에서, GvHD는 줄기 세포 이식 (예를 들어, 골수 이식), 수혈, 또는 기관 이식 (예를 들어, 흉선 이식)의 결과이다. 일부 실시양태에서, GvHD는 급성이다. 일부 실시양태에서, GvHD는 만성이다. 일부 구체적 실시양태에서, 방법은 안지오텐신 모방체 (예를 들어, TXA127)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태는 루푸스의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 방법은 비스테로이드성 항염증 약물 (예를 들어, 나프록센 소듐, 이부프로펜 등), 항말라리아 약물 (예를 들어, 히드록시클로로퀸), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 메틸프레드니솔론), 면역 억제제 (예를 들어, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트), 생물학적 제제 (예를 들어, 벨리무맙, 리툭시맙) 또는 그의 조합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

다른 실시양태는 과민성 장 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 과민성 장 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 섬유 보충제 (예를 들어, 차 전자), 완하제 (예를 들어, 수산화마그네슘/마그네시아의 밀크, 폴리에틸렌 글리콜), 지사제 (예를 들어, 로페라미드, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람), 항콜린제 (예를 들어, 디시클로민), 트리시클릭 항우울제 (예를 들어, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린), SSRI 항우울제 (예를 들어, 플루옥세틴, 파록세틴), 진통제 (예를 들어, 프레가발린, 가바펜틴), 또는 그의 조합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정의 보다 구체적 실시양태에서, 방법은 알로세트론, 엘룩사돌린, 리팍시민, 루비프로스톤, 리나클로티드 또는 그의 조합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

특정 실시양태는 크론병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 크론병을 치료하는 방법을 제공한다. 특정의 보다 구체적 실시양태에서, 방법은 항염증 약물 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 경구용 5-아미노살리실레이트), 면역계 억제제 (예를 들어, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 메토트렉세이트, 나탈리주맙, 베돌리 주맙, 우스테키누맙), 항생제 (예를 들어, 시프로플록사신, 메트로니다졸), 설사제, 진통제 (예를 들어, 아세트아미노펜), 철분 보충제, 비타민 B-12 주사제, 칼슘 보충제, 비타민 D 보충제 또는 그의 조합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태는 인터류킨-22 (IL-22)와 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 인터류킨-22 (IL-22)와 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 인터루킨-22 (IL-22)와 관련된 질환은 궤양성 대장염 또는 급성 다미생물성 패혈증이다.

II. 제약 조성물

다른 실시양태는 제약 조성물에 관한 것이다. PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1) 및/또는 JAK 억제제 (예를 들어, 룩소리티닙) 또는 다른 치료제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 함께 또는 개별적으로 제제화될 수 있다. 특정 실시양태는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, PIM 키나제 억제제 및/또는 JAK 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 전술한 기재된 실시양태 중 임의의 것에 따라 PIM 키나제 억제제 및/또는 JAK 억제제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 주사용으로 제제화된다.

적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안과용, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강, 및 국소 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 게다가, 단지 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내, 직접 심실내, 복강내, 림프내, 및 비강내 주사를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 전신 방식이라기 보다는 국소 방식으로, 예를 들어 화합물을 기관에 직접 주사함으로써, 종종 데포 제제 또는 지속 방출 제제로 투여된다. 구체적 실시양태에서, 지속 작용성 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 더욱이, 다른 실시양태에서, 약물은 표적 약물 전달 시스템으로, 예를 들어 기관 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 전달된다. 이러한 실시양태에서, 리포솜은 기관에 표적화되고 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 속방성 제제 형태, 연장 방출 제제 형태, 또는 중간 방출 제제 형태로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여된다.

본 개시내용의 실시양태에 따른 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 하루에 0.01 내지 10,000 mg, 0.5 내지 1000 mg, 1 내지 500 mg, 및 하루에 5 내지 400 mg의 투여량이 일부 실시양태에서 사용되는 투여량의 예이다. 일부 실시양태에서 투여량은 하루에 약 1 내지 약 300 mg, 하루에 약 1 내지 약 200 mg, 하루에 약 1 내지 약 100 mg, 하루에 약 1 내지 약 50 mg, 하루에 약 10 내지 약 25 mg, 하루에 약 100 내지 약 15 mg, 하루에 약 1 내지 약 10,000 mg, 하루에 약 100 내지 약 10,000 mg, 하루에 약 1000 내지 약 10,000 mg, 하루에 약 5000 내지 약 10,000 mg, 하루에 약 100 내지 약 5000 mg, 하루에 약 100 내지 약 1000 mg, 하루에 약 10 내지 약 500 mg, 하루에 약 10 내지 약 400 mg, 하루에 약 10 내지 약 250 mg, 하루에 약 100 내지 약 250 mg, 하루에 약 100 내지 약 200 mg, 하루에 약 1 내지 약 500 mg, 하루에 약 1 내지 약 250 mg, 하루에 약 0.5 내지 약 250 mg, 하루에 약 0.5 내지 약 100 mg, 하루에 약 0.1 내지 약 100 mg 또는 하루에 약 0.1 내지 약 50 mg의 범위이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료할 대상체, 치료할 대상체의 체중, 및 주치의의 선호도와 경험에 따라 달라질 것이다.

일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염)는 하루에 약 250 mg 내지 약 2.5 g, 하루에 약 300 mg 내지 약 1.5 g, 또는 하루에 약 450 mg 내지 약 1.5 g의 투여량으로 투여한다. 일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)는 약 240 mg, 약 480 mg, 약 720 mg 또는 약 960 mg의 투여량으로 투여한다. 일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 약 180 mg, 360 mg, 540 mg, 720 mg, 900 mg 또는 1,080 mg의 투여량으로 투여한다.

JAK 억제제 (예를 들어, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 수반하는 실시양태에서, 투여량은 하루에 약 1 mg 내지 약 100 mg, 하루에 약 2.5 mg 내지 약 60 mg, 하루에 약 5 mg 내지 약 60 mg 또는 하루에 약 10 mg 내지 약 50 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제 (예를 들어, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염)는 하루에 약 5 mg 내지 약 100 mg, 또는 하루에 약 10 mg 내지 약 50 mg의 투여량으로 투여한다. 룩소리티닙은, 예를 들어, 전형적으로 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg 또는 약 30 mg의 개별 용량으로 1일 2회 경구 제제로서 제공된다.

전형적으로, 룩소리티닙의 시작 용량은 200 X 10⁹/L 초과의 혈소판 수를 가진 환자의 경우 1일 2회 경구로 20 mg, 그리고 100 X 10⁹/L 내지 200 X 10⁹/L의 혈소판 수를 가진 환자의 경우 1일 2회 15 mg이다. 룩소리티닙의 용량은 환자의 반응에 기초하여 1일 2회 최대 25 mg까지 증가시킬 수 있다. 이들 조건 하에 6개월 동안 룩소리티닙을 받은 환자가 비장 감소 또는 증상 개선을 갖지 않는 경우, 룩소리티닙 치료는 전형적으로 중단된다.

일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 및/또는 JAK 키나제 억제제는 단일 용량으로 투여된다. 전형적으로, 이러한 투여는 작용제를 신속하게 도입하기 위해, 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의해 이루어질 것이다. 그러나, 다른 경로가 적절하게 사용된다. 따라서, 일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및/또는 JAK 키나제 억제제 (예를 들어, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염)가 경구로 투여된다. PIM 키나제 억제제의 단일 용량은 급성 병태의 치료에 또한 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및/또는 JAK 키나제 억제제 (예를 들어, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염)는 다중 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 하루에 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 초과이다. 다른 실시양태에서, 투여는 약 1개월에 1회, 2주 마다 1회, 1주 1회, 또는 격일에 1회이다. 또 다른 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 및 또 다른 작용제 (예를 들어, JAK2 억제제)는 약 1일 1회 내지 1일 약 6회 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서 PIM 키나제 억제제 및 또 다른 작용제 (예를 들어, JAK 억제제)의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 약 6일, 10일, 14일, 28일, 2개월, 6개월, 또는 1년 초과 동안 계속된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 약 7일 내지 약 5년 (예를 들어, 약 7일 내지 약 2년, 약 7일 내지 약 1년) 동안 계속된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 28일 동안 계속된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 1년 동안 계속된다. 일부 경우에, 필요한 만큼 오래 연속 투여가 달성되고 유지된다.

PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 키나제 억제제의 투여는 필요한 만큼 오래 계속될 수 있다. 일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 키나제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 키나제 억제제는 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 키나제 억제제는, 예를 들어, 만성 효과의 치료를 위해, 계속 진행하여 만성적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 1회 이상의 주기 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12회 등의 주기)의 PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및/또는 JAK 키나제 억제제 (예를 들어, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 투여한다. 일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및/또는 JAK 키나제 억제제 (예를 들어, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 주기, 예를 들어, 28-일 주기로 투여한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 1회 이상의 주기의 PIM 키나제 억제제 및/또는 JAK 키나제 억제제 (예를 들어, PIM 키나제 억제제)를 28-일 주기로 28일 동안 하루에 1회 또는 2회 각각 독립적으로 투여한다.

일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 키나제는 투여량으로 투여된다. 화합물 약물동태학의 대상체간 가변성으로 인해, 특정 실시양태에서 투여 요법의 개별화가 제공된다. 본 개시내용의 실시양태의 화합물에 대한 투여는 본 개시내용에 비추어 일상적인 실험에 의해 발견될 수 있고/거나 관련 기술내용에 의해 유래될 수 있다.

일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 키나제 억제제는 제약 조성물로 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택한 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 제약상 허용되는 기술, 담체, 및 부형제는 본원에 기재된 제약 조성물을 제제화하는 데 적합한 것으로서 사용된다: [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)].

본원에 사용된 바와 같은 제약 조성물은 PIM 키나제를 표적화하는 억제제 또는 PIM 키나제의 억제제 및 JAK 키나제의 억제제의 조합물과 다른 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유기체로의 화합물 (들)의 투여를 촉진한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시하는 경우, 치료 유효량(들)의 PIM 키나제 억제제 및 임의로 JAK 키나제 억제제를 치료할 질환, 장애 또는 의학적 병태를 갖는 포유동물에게 제약 조성물로 투여된다. 구체적 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능 및 기타 인자에 따라 달라진다.

한 실시양태에서, 억제제(들)는 수용액으로 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 수용액은, 단지 예로서, 생리학상 상용성 완충제, 예컨대 행크액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution), 또는 생리 식염수 완충제로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 적어도 2종의 초-증강제(super-enhancer) 성분을 표적으로 하는 억제제는 경점막 투여용으로 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 경점막 제제는 투과될 장벽에 적절한 침투제를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 다른 비경구 주사용으로 제제화되는 또 다른 실시양태에서, 적절한 제제는 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 이러한 용액은 생리학상 적합한 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 경구 투여용으로 제제화된다. 본원에 기재된 화합물은 활성 화합물을, 예를 들어, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합함으로써 제제화된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 단지 예로서 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등을 포함하는 경구 투여 형태로 제제화된다.

특정 실시양태에서, 경구 사용을 위한 제약 제제는 1종 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 화합물 1종 이상과 혼합하고, 임의로, 생성된 혼합물을 분쇄하고, 적합한 보조제를 첨가한 후 (원하는 경우), 과립의 혼합물을 가공하여, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득된다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당류; 셀룰로스 제제 예컨대: 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스 검, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타 예컨대: 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이다. 구체적 실시양태에서, 붕해제는 임의로 첨가된다. 붕해제는, 단지 예로서, 가교 결합 크로스카르멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염 예컨대 알긴산나트륨을 포함한다.

한 실시양태에서, 투여 형태, 예컨대 당의정 코어 및 정제에는, 하나 이상의 적합한 코팅이 제공된다. 구체적 실시양태에서, 농축된 당 용액은 투여 형태를 코팅하기 위해 사용된다. 당 용액은, 추가 성분, 예컨대 그리고 단지 예로서, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유한다. 식별 목적으로 염료 및/또는 안료를 또한 코팅에 임의로 첨가한다. 게다가, 염료 및/또는 안료는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 임의로 이용한다.

특정 실시양태에서, PIM 키나제 및 임의로 JAK 키나제 억제제를 표적으로 하는 치료 유효량의 억제제는 다른 경구 투여 형태로 제제화된다. 경구 투여 형태는 젤라틴으로 제조된 푸시 핏(push fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 밀봉된 캡슐을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 푸시 핏 캡슐은 1종 이상의 충전제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 충전제는, 단지 예로서, 락토스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로, 안정화제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 연질 캡슐은 적합한 액체에 용해되거나 현탁되는 1종 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체는, 단지 예로서, 1종 이상의 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 게다가, 안정화제가 임의로 첨가된다.

특정한 조성물은 PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염), 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다.

"폴리글리콜화된 글리세리드"는 약 200 내지 6000의 평균 상대 분자 질량을 가진 폴리에틸렌 글리콜의 모노에스테르 및 디에스테르 및 글리세롤의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르의 혼합물을 지칭한다. 폴리글리콜화된 글리세리드는 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 트리글리세리드의 부분 에스테르교환에 의해 또는 지방산을 사용한 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르화에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 지방산 성분은 8-22개의 탄소 원자, 예를 들어, 10-18개의 탄소 원자를 함유한다. 폴리글리콜화된 글리세리드가 유래될 수 있는 천연 식물성 오일의 예는 팜 커널 오일 및 팜 오일을 포함한다. 적합한 폴리올 화합물은 일반적으로 약 200 내지 약 6000 g/mol 범위의 분자량을 갖고 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지만, 다른 폴리올, 예컨대 폴리글리세롤 또는 소르비톨이 사용될 수 있다. 폴리글리콜화된 글리세리드는 겔루시어(Gelucire)®라는 상표명으로 상업적으로 입수가능하다. 다양한 실시양태에서 유용한 폴리글리콜화된 글리세리드의 예는 WL 2514CS, LABRASOL, LABRAFIL, 겔루시어 44/14 (라우로일 폴리옥시-32 글리세리드), 겔루시어 33/01, 겔루시어 35/10, 겔루시어 37/02, 겔루시어 50/13, 겔루시어 44/11 및 그의 혼합물을 포함한다.

"겔루시어® 44/14" 또는 "겔루시어 44/14"는 PEG화된 지방산 에스테르와 글리세리드의 혼합물을 포함하는 가트포세 코포레이션(Gattefosse Corporation), (뉴저지주 웨스트우드)에 의해 제조된 지질-기반 부형제이다. 숫자 44는 화합물의 융점을 나타내고 14는 친수성/친유성 균형 (HLB) 값을 나타낸다. 다른 겔루시어 부형제는 유사하게는 융점의 값 및 HLB 값을 나타낸다. 예를 들어, 겔루시어 33/01, 겔루시어 35/10, 겔루시어 37/02, 겔루시어 50/13 및 겔루시어 44/11이다.

조성물의 원하는 적용 및 전달과 관련하여, 폴리글리콜화된 글리세리드의 융점은 조성물의 치료 유효성이 최적화되도록 선택될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 폴리글리콜화된 글리세리드는 약 30 내지 약 50℃ 범위의 융점을 갖는다. 관련 실시양태에서 폴리글리콜화된 글리세리드는 약 31 내지 약 49℃, 약 32 내지 약 48℃, 약 33 내지 약 48℃, 약 34 내지 약 48℃, 약 35 내지 약 48℃, 약 36 내지 약 48℃, 약 37 내지 약 48℃, 약 38 내지 약 47℃, 약 39 내지 약 46℃, 약 40 내지 약 45℃, 약 41 내지 약 45℃, 약 42 내지 약 45℃ 또는 약 43 내지 약 45℃ 범위의 융점을 갖는다. 특정 구체적 실시양태에서, 폴리글리콜화된 글리세리드는 약 44℃의 융점을 갖는다.

관련하여, 폴리글리콜화된 글리세리드의 친수성/친유성 균형은 또한 조성물의 실시양태를 최적화하기 위해 선택될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 폴리글리콜화된 글리세리드는 약 8 내지 약 18, 약 9 내지 약 17, 약 9 내지 약 16, 약 10 내지 약 16, 약 11 내지 약 15, 약 11 내지 약 15, 약 12 내지 약 15, 또는 약 13 내지 약 15 범위의 친수성/친유성 균형 (HLB) 값을 갖는다. 특정 구체적 실시양태에서, 폴리글리콜화된 글리세리드는 약 14의 친수성/친유성 균형 값을 갖는다.

친수성/친유성 균형 값은 그리핀(Griffin)의 방법에 의해 결정될 수 있다. HLB 값은 하기 방정식에 따라 결정된다:

HLB = 20 × (M_h/M)

여기서, M_h는 분자의 친수성 부분의 분자 질량이고, M은 전체 분자의 분자 질량이다. 따라서, HLB의 값은 0 내지 20의 범위이며, 0의 값은 친유성 (즉, 소수성) 분자에 상응하고 20의 값은 친수성 (즉, 소수성) 분자에 상응한다.

일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제 및 폴리글리콜화된 글리세리드의 조성물은, 예를 들어, 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 경구 투여용으로 제제화된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량 (즉, 419.92의 분자량을 갖는)을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 1:1 내지 약 1:10 범위의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 1:1.25 내지 약 1:10, 약 1:1.5 내지 약 1:10, 약 1:1.75 내지 약 1:10, 약 1:2 내지 약 1:10, 약 1:2 내지 약 1:9, 약 1:2.5 내지 약 1:8; 약 1:3 내지 약 1:7, 약 1:4 내지 약 1:6 범위의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 1:5의 범위의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 1:2.6의 범위의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 1:3, 1:4, 1:4.5, 1:5.5, 또는 1:6의 범위의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다.

일부 구체적 실시양태에서, 조성물 중 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 10 wt% 내지 약 25 wt%의 범위이다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 14 wt% 내지 약 22 wt% 범위의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 18.38 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 18.38 ± 0.2 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 18.38 ± 0.4 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 18.38 ± 0.8 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

유사하게는, 일부 실시양태에서, 조성물은 약 75 wt% 내지 약 90 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 78 wt% 내지 약 84 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 약 81.62 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 81.62 ± 0.5 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 81.62 ± 1 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 81.62 ± 2 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다.

일부 구체적 실시양태에서, 조성물 중 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 15 wt% 내지 약 35 wt%의 범위이다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 20 wt% 내지 약 30 wt% 범위의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 25 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 25 ± 0.2 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 25 ± 0.4 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 25 ± 0.8 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

유사하게는, 일부 실시양태에서, 조성물은 약 65 wt% 내지 약 85 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 70 wt% 내지 약 80 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 약 75 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 75 ± 0.5 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 75 ± 1 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 75 ± 2 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다.

일부 구체적 실시양태에서, 조성물 중 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 23.3 wt% 내지 약 43.3 wt%의 범위이다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 28.3 wt% 내지 약 38.3 wt% 범위의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 33.3 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 33.3 ± 0.2 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 33.3 ± 0.4 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 33.3 ± 0.8 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

유사하게는, 일부 실시양태에서, 조성물은 약 56.7 wt% 내지 약 76.7 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 61.7 wt% 내지 약 71.7 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 조성물은 약 66.7 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 66.7 ± 0.5 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 66.7 ± 1 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 66.7 ± 2 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 100 mg 내지 약 300 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 100 mg 내지 약 150 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 115 mg 내지 약 125 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 120 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 120 ± 0.5 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 120 ± 1 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 120 ± 3 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

유사하게는, 일부 실시양태에서, 조성물은 약 500 mg 내지 약 700 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 550 mg 내지 약 650 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 560 mg 내지 약 600 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 587.7 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 587.7 ± 1 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 587.7 ± 2 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 587.7 ± 5 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 160 mg 내지 약 200 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 175 mg 내지 약 185 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 180 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 180 ± 0.5 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 180 ± 1 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 180 ± 3 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

유사하게는, 일부 실시양태에서, 조성물은 약 520 mg 내지 약 560 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 535 mg 내지 약 545 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 540 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 540 ± 1 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 540 ± 2 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 540 ± 5 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 220 mg 내지 약 260 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 235 mg 내지 약 245 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 240 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 240 ± 0.5 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 240 ± 1 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 240 ± 3 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

유사하게는, 일부 실시양태에서, 조성물은 약 440 mg 내지 약 500 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 475 mg 내지 약 485 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 480 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 480 ± 1 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 480 ± 2 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 480 ± 5 mg의 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다.

조성물에서 사용된 화합물 1은 유리-염기 형태, 또는 제약상 허용되는 염 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 유리 염기로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 히드로클로라이드 염으로서 존재한다.

PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물은 본원에 개시된 방법 중 임의의 것에서 임의로 PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염) 대신에 사용될 수 있다.

다른 실시양태에서, 치료 유효량의 PIM 키나제 억제제 및/또는 JAK 키나제 억제제는 협측 또는 설하 투여용으로 제제화된다. 협측 또는 설하 투여에 적합한 제제는, 단지 예로서, 정제, 로젠지, 또는 겔을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 볼루스 주입 또는 연속 주입에 적합한 제제를 포함한, 비경구 주사용으로 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 주사용 제제는 단위 투여 형태 (예를 들어, 앰플)로 또는 다중 용량 용기로 제시된다. 보존제는, 임의로, 주사 제제에 첨가된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클에서 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 제제화된다. 비경구 주사 제제는 제제화제 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 임의로 함유한다. 구체적 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 제약 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가 실시양태에서, 활성 화합물의 현탁액 (예를 들어, 치료 유효량의 PIM 키나제 억제제 및/또는 JAK 키나제 억제제)은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조된다. 본원에 기재된 제약 조성물에서 사용하기에 적합한 친유성 용매 또는 비히클은, 단지 예로서, 지방 오일 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함한다. 특정 구체적 실시양태에서, 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유한다. 임의로, 현탁액은 고농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유한다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 활성 성분은, 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 발열원이 없는 멸균 수로 구성하기 위한 분말 형태이다.

또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 PIM 키나제 억제제 및/또는 JAK 키나제 억제제가 국소 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 여러 가지의 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화된다. 이러한 제약 조성물은 가용화제, 안정화제, 긴장성 증강제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유한다.

또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 PIM 키나제 억제제 및/또는 JAK 키나제 억제제는 경피 투여용으로 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 경피 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하고 친유성 에멀젼 또는 완충된 수용액일 수 있고, 중합체 또는 접착제에 용해 및/또는 분산될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이러한 패치는 약제의 연속적, 박동성, 또는 주문형 전달을 위해 구성된다. 추가 실시양태에서, 억제제의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 완수된다. 특정 실시양태에서, 경피 패치는 억제제의 제어된 전달을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 흡수 속도는 속도-제어 막을 사용함으로써 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 포획함으로써 둔화된다. 대안적인 실시양태에서, 흡수 증강제는 흡수를 증가시키기 위해 사용된다. 흡수 증강제 또는 담체는 피부 통과를 돕는 흡수성 제약상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 경피 장치는 지지 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 제어되고 미리 결정된 속도로 장기간에 걸쳐 화합물을 숙주의 피부로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.

다른 실시양태에서, 치료 유효량의 PIM 키나제 억제제 및/또는 JAK 키나제 억제제는 흡입에 의한 투여용으로 제제화된다. 흡입에 의한 투여에 적합한 다양한 형태는 에어로졸, 미스트 또는 분말을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 억제제의 제약 조성물은 적합한 추진제 (예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스)를 사용하여, 가압된 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 구체적 실시양태에서, 가압 에어로졸의 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정된다. 특정 실시양태에서, 예컨대, 단지 예로서, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물 및 적합한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분을 함유하여 제제화된다.

또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 PIM 키나제 억제제 및/또는 JAK 키나제 억제제는 직장 조성물 예컨대 관장, 직장 겔, 직장 폼, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제, 또는 정체 관장 (통상적인 좌제 베이스 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드, 뿐만 아니라 합성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유)으로 제제화된다. 조성물의 좌제 형태에서, 임의로 코코아 버터와 조합된, 저-융점 왁스 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 용융된다.

특정 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 임의의 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택한 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 제약상 허용되는 기술, 담체 및 부형제가 적합하게 임의로 사용된다. 억제제를 포함하는 제약 조성물은 통상적인 방식으로, 예컨대, 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 제조된다.

제약 조성물은 활성 성분으로서 본원에 기재된, 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및 억제제를 포함한다. 활성 성분은 유리-산 또는 유리-염기 형태, 또는 제약상 허용되는 염 형태이다. 게다가, 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물은 N-옥시드, 결정질 형태 (다형체로도 공지됨), 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 게다가, 본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 용매 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태도 포함한다. 본원에 제시된 용매화된 형태의 억제제는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다. 게다가, 제약 조성물은 다른 의약 또는 약제, 담체, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 및/또는 기타 치료적으로 가치있는 물질을 임의로 포함한다.

본원에 기재된 치료 유효량의 PIM 키나제 억제제 및/또는 JAK 키나제 억제제를 포함하는 조성물의 제조 방법은 고체, 반고체 또는 액체를 형성하기 위해 1종 이상의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 화합물을 제제화하는 것을 포함한다. 고체 조성물은 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제, 및 좌제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 에멀젼, 또는 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 리포솜, 미셀, 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반고체 조성물은 겔, 현탁액 및 크림을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 제약 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 포함하거나, 에멀젼으로서 포함한다. 이들 조성물은 또한 소량의 무독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등을 임의로 함유한다.

일부 실시양태에서, 치료 유효량의 PIM 키나제 억제제 및/또는 JAK 키나제 억제제를 포함하는 제약 조성물은 예시적으로 작용제가 용액, 현탁액 또는 둘 다에 존재하는 액체의 형태를 취한다. 전형적으로, 조성물이 용액 또는 현탁액으로서 투여되는 경우 작용제의 제1 부분은 용액에 존재하고 작용제의 제2 부분은 액체 매트릭스에 현탁액으로 미립자 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다.

특정 실시양태에서, 유용한 수성 현탁액은 현탁제로서 1종 이상의 중합체를 함유한다. 유용한 중합체는 수용성 중합체 예컨대 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 수-불용성 중합체 예컨대 가교된 카르복실-함유 중합체를 포함한다. 본원에 기재된 특정 제약 조성물은, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막접착성 중합체를 포함한다.

유용한 제약 조성물은, 또한, 임의로, 억제제의 용해도를 돕는 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 작용제의 진정한 용액 또는 미셀 용액을 형성시키는 작용제를 포함한다. 특정 허용되는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80은 안과적으로 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 글리콜 에테르와 같이 가용화제로서 유용하다.

더욱이, 유용한 제약 조성물은, 산 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한, 1종 이상의 pH 조정제 또는 완충제를 임의로 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용되는 범위로 유지하는 데 필요한 양으로 포함된다.

게다가, 유용한 조성물은 또한, 임의로, 조성물의 삼투압을 허용되는 범위로 가져오는 데 필요한 양으로 1종 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 염화물, 시트르산염, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 갖는 것들을 포함하며; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.

다른 유용한 제약 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위한 1종 이상의 보존제를 임의로 포함한다. 적합한 보존제는 수은-함유 물질 예컨대 메르펜 및 티오머살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물 예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.

또 다른 유용한 조성물은 물리적 안정성을 증강시키기 위해 또는 다른 목적으로 1종 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.

또 다른 유용한 조성물은 필요한 경우 화학적 안정성을 증강시키기 위해 1종 이상의 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제는, 단지 예로서, 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨을 포함한다.

특정 실시양태에서, 수성 현탁액 조성물은 단일-용량의 재밀봉 불가능한 용기에 포장된다. 대안적으로, 다회-용량 재밀봉가능한 용기가 사용되며, 이 경우에 조성물에 보존제를 포함하는 것이 전형적이다.

대안적인 실시양태에서, 소수성 제약 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용된다. 리포솜 및 에멀젼은 본원에서 유용한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정 실시양태에서, 유기 용매 예컨대 N-메틸피롤리돈이 또한 사용된다. 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 지속 방출 시스템을 사용하여 전달된다. 다양한 지속 방출 물질이 본원에서 유용하다. 일부 실시양태에서, 지속 방출 캡슐은 몇주 동안 최대 100일에 걸쳐 화합물을 방출한다. 치료제의 화학적 본성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가 전략이 사용된다.

특정 실시양태에서, 치료 유효량의 PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1) 및/또는 JAK 억제제는 지질 나노입자 (LNP), 고체 나노입자, 또는 리포솜에 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 지질 나노입자 (LNP), 고체 나노입자, 또는 리포솜은 양이온성 지질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지질 나노입자 (LNP), 고체 나노입자, 또는 리포솜은 다층판 또는 단층판 리포솜 소포이다.

양이온성 리포솜은 쉽게 입수가능하다. 예를 들어, N[1-2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리에틸암모늄 (DOTMA) 리포솜은 리포펙틴(Lipofectin)® (깁코(GIBCO) BRL, 뉴욕주 그랜드아일랜드)이라는 상표명으로 입수가능하다. 유사하게는, 음이온성 및 중성 리포솜은 또한, 예를 들어, 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids) (앨라배마주 버밍햄)에서 쉽게 입수가능하거나, 쉽게 입수가능한 물질을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 이러한 물질은 그 중에서도 포스파티딜 콜린, 콜레스테롤, 포스파티딜 에탄올아민, 디올레오일 포스파티딜 콜린 (DOPC), 디올레오일 포스파티딜 글리세롤 (DOPG), 및 디올레오일 포스파티딜 에탄올아민 (DOPE)을 포함한다. 이들 물질은 또한 적절한 비로 DOTMA와 혼합시킬 수 있다. 이들 물질을 사용하여 리포솜을 제조하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.

PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1) 및/또는 JAK 억제제를 캡슐화하는 지질 나노입자는 조직 보유-증강 또는 증점제, 예컨대, 예를 들어, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 카르복시메틸 셀룰로스를 포함할 수 있는 적합한 겔 또는 현탁액, 예컨대 수성 현탁액을 함유하는 제제로 추가로 제공될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 1종 이상의 항산화제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및/또는 기타 일반 안정화제를 포함한다. 이러한 안정화제의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v. 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 술페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리술페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 그의 조합물.

일부 실시양태에서, 제약 조성물에 제공된 1종 이상의 억제제의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 억제제의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125% , 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 억제제의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 억제제의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 억제제의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 억제제의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 초과이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 억제제의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g의 범위이다.

PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1) 및 임의적 JAK 억제제는 공동으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 억제제 중 하나는 적절한 기간 후에 볼루스에 이어서 제2 억제제의 별개의 볼루스를 통해 투여될 수 있다. 억제제 중 하나 또는 둘 다의 투여를 위해 더 긴 지속기간 주입과 같은 더 느린 투여가 사용될 수 있다. 숙련된 임상의는 적절한 투여 방법 및 순서를 결정할 수 있으며, 이는 모두 본 개시내용의 범위 내에 있다.

따라서 일부 실시양태는 PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 추가의 치료제 (예를 들어, 본원에 기재된 추가의 치료제)를 포함하는 별개의 투여 형태를 제공하며, 여기서 PIM 키나제 억제제 및 추가의 치료제는 서로 연관되어 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "서로 연관된"은, 예를 들어, 본원에 기재된 방법에 따라, 별개의 투여 형태가 함께 판매 및/또는 함께 투여되도록 의도되는 것이 쉽게 명백하도록 별개의 투여 형태가 함께 포장되거나 달리 서로 부착되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 JAK 키나제 억제제 (예를 들어, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 포함한다. 일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 본원에 기재된 바와 같다.

일부 관련 실시양태는 PIM 키나제 억제제 (예를 들어, 화합물 1) 및 골수증식성 신생물의 치료를 위해 상기 PIM 키나제 억제제를 투여하기 위한 서면 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 보다 구체적 실시양태에서, 키트는 JAK 억제제 및 PIM 키나제 억제제와 조합하여 상기 JAK 억제제를 투여하기 위한 서면 설명서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 골수증식성 신생물은 본원에 기재된 바와 같다.

PIM 키나제 억제제 및 임의적 JAK 억제제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예시적인 제조 절차는 PCT 공개 번호: WO 2016/161248; WO 2014/052365; WO 2015/048689; WO 2015/002894; WO 2014/168975; WO 2014/159745; WO 2014/130693; WO 2014/078578; WO 2014/018567; WO 2013/184572; WO 2013/173518; WO 2013/116382; WO 2013/102059; WO 2013/059738; WO 2013/010136; WO 2013/013188; WO 2011/153514; WO 2011/046964; WO 2010/009342; WO 2008/121742; WO 2008/054827; WO 2008/039218; WO 2008/058126; WO 2007/087068; 및 미국 공개 번호: 2015/0018336; 2014/0336206; 2014/0329807; 2014/0243355; 2014/0212485; 2014/0194446/ 2014/0187564; 2014/0135347; 2014/0128414; 2014/0187565; 2014/0171453; 2014/0163027; 2014/01663046; 2014/0142126; 2014/0142123; 2014/0128413; 2014/0079690; 2014/0080844; 2014/0057907; 2014/0039168; 2013/0338172; 2013/0310402; 2013/0273030; 2013/0197014; 2013/0035334; 2013/0012525; 2012/0283277; 2012/0283276; 2012/0277254; 2012/0252821; 2010/0331350, 및 미국 특허 번호 7,750,007에 제공되어 있으며, 상기 문헌의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 예시적 실시양태

실시양태 1. 골수증식성 신생물의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 구조식으로 나타내어진 화합물:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법.

실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 250 mg 내지 약 2.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 300 mg 내지 약 1.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 450 mg 내지 약 1.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 골수증식성 신생물이 골수섬유증인 방법.

실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, 골수섬유증이 중간-위험 골수섬유증 또는 고-위험 골수섬유증인 방법.

실시양태 7. 실시양태 5 또는 6에 있어서, 골수섬유증이 원발성 골수섬유증인 방법.

실시양태 8. 실시양태 5 또는 6에 있어서, 골수섬유증이 속발성 골수섬유증인 방법.

실시양태 9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 골수증식성 신생물을 치료하는 것이 포유동물이 측정가능한 잔류 질환 (MRD)-음성이 되도록 하는 것인 방법.

실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 골수증식성 신생물을 치료하는 것이 포유동물에서 발생시키는 것인 방법.

실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.

실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여되는 것인 방법.

실시양태 13. 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여되는 것인 방법.

실시양태 14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 7일 내지 약 1년 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 15. 제14항에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28일 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 16. 제14항에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1년 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 포유동물에게 유효량의 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

실시양태 18. 골수증식성 신생물의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의:

하기 구조식으로 나타내어진 화합물:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염

각각을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법.

실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 250 mg 내지 약 2.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 300 mg 내지 약 1.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 450 mg 내지 약 1.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 22. 실시양태 18 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 골수증식성 신생물이 골수섬유증인 방법.

실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 골수섬유증이 중간-위험 골수섬유증 또는 고-위험 골수섬유증인 방법.

실시양태 24. 실시양태 18 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, 골수증식성 신생물을 치료하는 것이 포유동물이 측정가능한 잔류 질환 (MRD)-음성이 되도록 하는 것인 방법.

실시양태 25. 실시양태 18 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, 골수증식성 신생물을 치료하는 것이 포유동물에서 완전 관해를 발생시키는 것인 방법.

실시양태 26. 실시양태 18 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.

실시양태 27. 실시양태 18 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여되는 것인 방법.

실시양태 28. 실시양태 18 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여되는 것인 방법.

실시양태 29. 실시양태 18 내지 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 7일 내지 약 1년 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28일 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 31. 실시양태 29에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1년 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 32. 실시양태 18 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량이 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일인 방법.

실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량이 약 10 mg/일 내지 약 50 mg/일인 방법.

실시양태 34. 실시양태 18 내지 33 중 어느 한 실시양태에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.

실시양태 35. 실시양태 18 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여되는 것인 방법.

실시양태 36. 실시양태 18 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 7일 내지 약 1년 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 37. 고형 종양의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의:

하기 구조식으로 나타내어진 화합물:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염

을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 고형 종양을 치료하는 방법.

실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 고형 종양이 전립선 종양인 방법.

실시양태 39. 실시양태 37 또는 38에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 300 mg 내지 약 1.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 450 mg 내지 약 1.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 41. 실시양태 38 내지 40 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고형 종양을 치료하는 것이 포유동물이 측정가능한 잔류 질환 (MRD)-음성이 되도록 하는 것인 방법.

실시양태 42. 실시양태 38 내지 41 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고형 종양을 치료하는 것이 포유동물에서 완전 관해를 발생시키는 것인 방법.

실시양태 43. 실시양태 38 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.

실시양태 44. 실시양태 38 내지 43 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 7일 내지 약 1년 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28일 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 46. 실시양태 44에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1년 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 47. 실시양태 38 내지 46 중 어느 한 실시양태에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량이 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일인 방법.

실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량이 약 10 mg/일 내지 약 50 mg/일인 방법.

실시양태 49. 실시양태 38 내지 48 중 어느 한 실시양태에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.

실시양태 50. 실시양태 38 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여되는 것인 방법,

실시양태 51. 실시양태 39 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 7일 내지 약 1년 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 52. 이전에 치료된 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 구조식으로 나타내어진 화합물:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염

을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 이전에 치료된 암을 치료하는 방법.

실시양태 53. 실시양태 52에 있어서, 암이 룩소리티닙으로 이전에 치료된 적이 있는 것인 방법.

실시양태 54. 실시양태 53 또는 54에 있어서, 암이 룩소리티닙-내성 암인 방법.

실시양태 55. 실시양태 52 내지 54 중 어느 한 실시양태에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 250 mg 내지 약 2.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 56. 실시양태 55에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 300 mg 내지 약 1.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 57. 실시양태 56에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 450 mg 내지 약 1.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 58. 실시양태 52 내지 57 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암을 치료하는 것이 포유동물이 측정가능한 잔류 질환 (MRD)-음성이 되도록 하는 것인 방법.

실시양태 59. 실시양태 52 내지 58 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암을 치료하는 것이 포유동물에서 완전 관해를 발생시키는 것인 방법.

실시양태 60. 실시양태 52 내지 59 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법

실시양태 61. 실시양태 52 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 7일 내지 약 1년 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 62. 실시양태 61에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28일 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 63. 실시양태 61에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1년 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 64. 실시양태 52 내지 63 중 어느 한 실시양태에 있어서, 유효량의 추가의 화학요법제를 포유동물에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

실시양태 65. 실시양태 52 내지 64 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 골수섬유증인 방법.

실시양태 66. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 하기 구조식으로 나타내어진 화합물:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.

실시양태 67. 하기 구조식으로 나타내어진 화합물:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

골수증식성 신생물을 치료하기 위해 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하기 위한 서면 설명서를 포함하는 키트.

실시양태 68. 하기 구조식으로 나타내어진 화합물:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염;

룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

골수증식성 신생물을 치료하기 위해 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하기 위한 서면 설명서를 포함하는 키트.

실시양태 69. 암과 연관된 섬유증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 구조식으로 나타내어진 화합물:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법.

실시양태 70. 실시양태 69에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 250 mg 내지 약 2.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 71. 실시양태 70에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 300 mg 내지 약 1.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 72. 실시양태 71에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 450 mg 내지 약 1.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시양태 73. 실시양태 69 내지 72 중 어느 한 실시양태에 있어서, 섬유증을 치료하는 것이 포유동물에서 완전 관해를 발생시키는 것인 방법.

실시양태 74. 실시양태 69 내지 73 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.

실시양태 75. 실시양태 69 내지 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 7일 내지 약 1년 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 76. 실시양태 75에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28일 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 77. 실시양태 75에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1년 동안 투여되는 것인 방법.

실시양태 78. 실시양태 69 내지 77 중 어느 한 실시양태에 있어서, 유효량의 추가의 화학요법제를 포유동물에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

추가 예시적 실시양태

실시양태 100. 골수증식성 신생물의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 PIM 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법이며, 여기서 PIM 키나제 억제제가 하기 구조식 (I), (II) 또는 (III) 중 하나를 갖는 화합물:

,

또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서

X는 직접 결합, N(R^a), S, O, SO 또는 SO₂이고, 여기서 R^a는 H 또는 알킬이고;

R은 H, 아미노, 시아노, 히드록실, 할로, 알킬, 알킬아미닐, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;

R¹은 1, 2 또는 3개의 R^1'로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 R^1'은, 각각의 경우에, 독립적으로 아미노, 시아노, 알킬, 알킬아미닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 니트로, 알킬카르보닐 또는 알킬술폰아미딜이고;

R²는 하기 구조식을 갖고:

여기서,

A는 임의로 치환된 3-8 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R³ 및 R⁴는, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 알킬인 방법.

실시양태 101. 실시양태 100에 있어서, 골수증식성 신생물이 적혈구증가증인 방법.

실시양태 102. 실시양태 100에 있어서, 골수증식성 신생물이 본태성 혈소판증가증인 방법.

실시양태 103. 실시양태 100에 있어서, 골수증식성 신생물이 골수섬유증인 방법.

실시양태 104. 실시양태 100 내지 103 중 어느 한 실시양태에 있어서, 포유동물이 JAK2 돌연변이, MPL 돌연변이, 또는 CALR 돌연변이를 포함하는 것인 방법.

실시양태 105. 실시양태 104에 있어서, JAK2 돌연변이가 V617F 돌연변이를 포함하는 것인 방법.

실시양태 106. 실시양태 104에 있어서, MPL 돌연변이가 W515L 돌연변이를 포함하는 것인 방법.

실시양태 107. 실시양태 100 내지 106 중 어느 한 실시양태에 있어서, 골수증식성 신생물이 JAK 억제제를 사용한 치료에 내성인 방법.

실시양태 108. 실시양태 107에 있어서, JAK 억제제가 JAK1 억제제, JAK2 억제제, 또는 둘 다인 방법.

실시양태 109. 실시양태 107 또는 108에 있어서, JAK 억제제가 룩소리티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, 및 페드라티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

실시양태 110. 실시양태 107 내지 109 중 어느 한 실시양태에 있어서, JAK 억제제가 룩소리티닙인 방법.

실시양태 111. 조혈 세포를 PIM 키나제 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물에서 조혈 세포의 증식을 감소시키는 방법.

실시양태 112. 실시양태 100 내지 111 중 어느 한 실시양태에 있어서, PIM 키나제 억제제가 구조식 (I)을 가지며, 여기서 구조식 (I)에 대한 값 및 변수가 본원의 임의의 곳에서 (예를 들어, 실시양태 100에서) 정의된 바와 같은 것인 방법.

실시양태 113. 실시양태 100 내지 110 및 112 중 어느 한 실시양태에 있어서, A가 임의로 치환된 시클로헥실인 방법.

실시양태 114. 실시양태 113에 있어서, 시클로헥실이 히드록시알킬로 치환된 것인 방법.

실시양태 115. 실시양태 100 내지 110 및 112 내지 114 중 어느 한 실시양태에 있어서, X가 NH인 방법.

실시양태 116. 실시양태 100 내지 110 및 112 내지 115 중 어느 한 실시양태에 있어서, R^1'의 적어도 1회 경우가 H인 방법.

실시양태 117. 실시양태 100 내지 110 및 112 내지 116 중 어느 한 실시양태에 있어서, R^1'의 적어도 1회 경우가 트리플루오로메틸인 방법.

실시양태 118. 실시양태 100 내지 117 중 어느 한 실시양태에 있어서, PIM 키나제 억제제가 하기 구조식 1을 갖는 것인 방법:

.

실시양태 119. 암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.

실시양태 120. 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암과 연관된 섬유증의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법.

실시양태 121. 조직을 화합물 1:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염과, 섬유증의 추가 발달을 감소시키거나 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 조직에서 암과 연관된 섬유증을 치료하는 방법.

실시양태 122. 암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암과 연관된 섬유증을 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법.

실시양태 123. 실시양태 119 내지 122 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.

실시양태 124. 실시양태 119 내지 123 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 내부 기관의 육종인 방법.

실시양태 125. 실시양태 119 내지 124 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 췌장암, 폐암, 간암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁 육종, 신장 세포 암, 또는 신장암인 방법.

실시양태 126. 실시양태 119 내지 125 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 췌장암인 방법.

실시양태 127. 실시양태 126에 있어서, 췌장암이 췌관 선암종인 방법.

실시양태 128. 실시양태 125에 있어서, 암이 간암인 방법.

실시양태 129. 실시양태 125에 있어서, 암이 폐암인 방법.

실시양태 130. 실시양태 125에 있어서, 암이 유방암인 방법.

실시양태 131. 실시양태 130에 있어서, 유방암이 염증성 유방암인 방법.

실시양태 132. 실시양태 125에 있어서, 암이 난소암인 방법.

실시양태 133. 실시양태 132에 있어서, 난소암이 고도 중증 난소암인 방법.

실시양태 134. 실시양태 125에 있어서, 암이 자궁내막암인 방법.

실시양태 135. 실시양태 125에 있어서, 암이 자궁 육종인 방법.

실시양태 136. 실시양태 135에 있어서, 자궁 육종이 자궁 평활근육종인 방법.

실시양태 137. 실시양태 125에 있어서, 암이 신장 세포 암인 방법.

실시양태 138. 실시양태 125에 있어서, 암이 신장암인 방법.

실시양태 139. 실시양태 119 내지 124 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 악성 섬유성 조직구종, 연조직 육종, 섬유육종, 또는 융기 피부섬유육종인 방법.

실시양태 140. 실시양태 100 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 포유동물에게 유효량의 JAK 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

실시양태 141. 실시양태 140에 있어서, JAK 억제제가 JAK1 억제제, JAK2 억제제, 또는 둘 다인 방법.

실시양태 142. 실시양태 141에 있어서, JAK 억제제가 룩소리티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, 및 페드라티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

실시양태 143. 실시양태 140 내지 142 중 어느 한 실시양태에 있어서, JAK 억제제가 룩소리티닙인 방법.

실시양태 144. 실시양태 100 및 112 내지 118 중 어느 한 실시양태의 유효량의 PIM 키나제 억제제 및 유효량의 JAK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 백혈구 수의 감소를 필요로 하는 대상체에서 백혈구 수를 감소시키는 방법.

실시양태 145. 실시양태 144에 있어서, 대상체의 백혈구 수가 골수증식성 신생물로 인해 상승되는 것인 방법.

실시양태 146. 실시양태 145에 있어서, 골수증식성 신생물이 실시양태 101 내지 110 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 것인 방법.

실시양태 147. 실시양태 146 중 어느 한 실시양태에서, JAK 억제제가 실시양태 141 내지 143 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 것인 방법.

실시양태 148. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, PIM 키나제 억제제 및 JAK 억제제를 포함하는 제약 조성물.

실시양태 149. 실시양태 148에 있어서, PIM 키나제 억제제가 실시양태 100 및 112 내지 118 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, JAK 억제제가 실시양태 141 내지 143 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 것인 제약 조성물.

실시양태 150. PIM 키나제 억제제 및 골수증식성 신생물의 치료를 위해 상기 PIM 키나제 억제제를 투여하기 위한 서면 설명서를 포함하는 키트.

실시양태 151. PIM 키나제 억제제 및 암과 연관된 섬유증의 치료를 위해 상기 PIM 키나제 억제제를 투여하기 위한 서면 설명서를 포함하는 키트.

실시양태 152. 실시양태 150 또는 151에 있어서, JAK 억제제 및 PIM 키나제 억제제와 조합하여 상기 JAK 억제제를 투여하기 위한 서면 설명서를 추가로 포함하는 키트.

실시양태 153. 실시양태 150 내지 152 중 어느 한 실시양태에서, PIM 키나제 억제제가 화합물 1인 키트.

실시양태 154. 실시양태 150 내지 153 중 어느 한 실시양태에서, JAK 억제제 억제제가 실시양태 141 내지 143 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 것인 키트.

추가 예시적 실시양태

실시양태 201. 폴리글리콜화된 글리세리드; 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 202. 실시양태 201에 있어서, 폴리글리콜화된 글리세리드가 약 30℃ 내지 약 50℃ 범위의 융점을 갖는 것인 조성물.

실시양태 203. 실시양태 202에 있어서, 폴리글리콜화된 글리세리드가 약 37℃ 내지 약 48℃ 범위의 융점을 갖는 것인 조성물.

실시양태 204. 실시양태 203에 있어서, 폴리글리콜화된 글리세리드가 약 44℃의 융점을 갖는 것인 조성물.

실시양태 205. 실시양태 201 내지 204 중 어느 한 실시양태에서, 폴리글리콜화된 글리세리드가 약 8 내지 약 18 범위의 친수성/친유성 균형 (HLB) 값을 갖는 것인 조성물.

실시양태 206. 실시양태 205에 있어서, 폴리글리콜화된 글리세리드가 약 10 내지 약 16 범위의 친수성/친유성 균형 값을 갖는 것인 조성물.

실시양태 207. 실시양태 206에 있어서, 폴리글리콜화된 글리세리드가 약 14의 친수성/친유성 균형 값을 갖는 것인 조성물.

실시양태 208. 실시양태 201 내지 207 중 어느 한 실시양태에서, 제제화제를 추가로 포함하고, 제제화제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 디베헤네이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 그의 조합물을 추가로 포함하는 것인 조성물.

실시양태 209. 실시양태 208에 있어서, 제제화제가 폴리소르베이트 20인 조성물.

실시양태 210. 실시양태 208에 있어서, 제제화제가 글리세릴 모노카프릴레이트인 조성물.

실시양태 211. 실시양태 208 내지 210 중 어느 한 실시양태에서, 폴리글리콜화된 글리세리드 및 제제화제가 2:1 내지 1:1 범위의 중량비로 존재하는 것인 조성물.

실시양태 212. 실시양태 201 내지 207 중 어느 한 실시양태에서, 화합물 및 폴리글리콜화된 글리세리드로 본질적으로 이루어진 조성물.

실시양태 213. 실시양태 201 내지 212 중 어느 한 실시양태에 있어서, 현탁액인 조성물.

실시양태 214. 실시양태 201 내지 214 중 어느 한 실시양태에 있어서, 폴리글리콜화된 글리세리드가 겔루시어 44/14인 조성물.

실시양태 215. 실시양태 201 내지 214 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 포함하는 조성물.

실시양태 216. 실시양태 201 내지 215 중 어느 한 실시양태에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 100 mg 내지 약 300 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 217. 실시양태 216에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 100 mg 내지 약 150 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 218. 실시양태 217에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 115 mg 내지 약 125 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 219. 실시양태 218에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 120 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 220. 실시양태 216에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 160 mg 내지 약 200 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 221. 실시양태 220에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 175 mg 내지 약 185 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 222. 실시양태 221에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 180 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 223. 실시양태 216에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 220 mg 내지 약 260 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 224. 실시양태 223에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 230 mg 내지 약 250 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 225. 실시양태 224에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이, 약 240 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 226. 실시양태 201 내지 225 중 어느 한 실시양태에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 10 wt% 내지 약 40 wt% 범위의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 227. 실시양태 226에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 14 wt% 내지 약 22 wt% 범위의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 228. 실시양태 227에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 18.38 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 229. 실시양태 226에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 15 wt% 내지 약 35 wt% 범위의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 230. 실시양태 229에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 20 wt% 내지 약 30 wt% 범위의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 231. 실시양태 230에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 25 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 232. 실시양태 201 내지 225 중 어느 한 실시양태에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 23.3 wt% 내지 약 43.3 wt% 범위의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 233. 실시양태 232에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 28.3 wt% 내지 약 38.3 wt% 범위의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 234. 실시양태 233에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 33.3 wt%의 농도로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.

실시양태 235. 실시양태 201 내지 234 중 어느 한 실시양태에 있어서, 약 50 wt% 내지 약 90 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 236. 실시양태 201 내지 235 중 어느 한 실시양태에 있어서, 약 75 wt% 내지 약 90 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 237. 실시양태 236에 있어서, 약 78 wt% 내지 약 84 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 238. 실시양태 237에 있어서, 약 81.62 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 239. 실시양태 201 내지 235에 있어서, 약 65 wt% 내지 약 85 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 240. 실시양태 239에 있어서, 약 70 wt% 내지 약 80 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 241. 실시양태 240에 있어서, 약 75 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 242. 실시양태 201 내지 235 중 어느 한 실시양태에 있어서, 약 56.7 wt% 내지 약 76.7 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 243. 실시양태 242에 있어서, 약 61.7 wt% 내지 약 71.7 wt% 범위의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 244. 실시양태 243에 있어서, 약 66.7 wt%의 농도로 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 245. 실시양태 201 내지 244 중 어느 한 실시양태에 있어서, 경구 투여용 캡슐의 형태인 조성물.

실시양태 246. 실시양태 201 내지 245 중 어느 한 실시양태에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 1:1 내지 약 1:10 범위의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 247. 실시양태 201 내지 246 중 어느 한 실시양태에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 1:4 내지 약 1:6 범위의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 248. 실시양태 201 내지 247 중 어느 한 실시양태에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 1:5의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 249. 실시양태 201 내지 246 중 어느 한 실시양태에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 1:1.6 내지 약 1:3.6 범위의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 250. 실시양태 249에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 1:2.1 내지 약 1:3.1 범위의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 251. 실시양태 250에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 1:2.6의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 252. 실시양태 201 내지 246 중 어느 한 실시양태에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 1:1 내지 약 1:2.5 범위의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 253. 실시양태 252에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 1:1.25 내지 약 1:2 범위의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시양태 254. 실시양태 253에 있어서, 유리 염기로서의 화합물 1의 분자량을 사용하여 결정된 바와 같이 약 1:1.76 범위의 중량비로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 조성물.

실시예

하기 실시예에서 상세히 설명된 바와 같이, 본 출원인은 PIM1 발현이 마우스 및 인간 MPN/MF 조혈 전구 세포에서 유의하게 증가한다는 것을 발견하였다. 본 출원인은 또한 PIM1 녹다운이 JAK2V617F-발현 세포에서의 증식을 현저하게 억제하나 야생형 JAK2-발현 세포의 증식은 억제하지 않는다는 것을 발견하였다.

이들 실시예는 JAK2 V617F를 발현하는 조혈 세포 및 MF의 뮤린 모델에서 예시적인 2-세대 범-PIM 키나제 억제제 (즉, 화합물 1)의 효능에 관한 세부사항을 제공한다. 본 출원인은 화합물 1 (0.25-1.0 μM)을 사용한 처리가 JAK2V617F를 발현하는 뮤린 Ba/F3-EpoR 세포의 증식을 유의하게 감소시킨다는 것을 발견하였다. 화합물 1 (0.5-1.0 μM)을 사용한 처리는 또한 인간 JAK2 V617F-양성 HEL 및 UKE-1 세포를 유의하게 억제하였다. 처리는 또한 Ba/F3-EpoR-JAK2 V617F, HEL 및 UKE-1 세포에서 유의한 아폽토시스를 발생시켰으나 Ba/F3-EpoR 세포를 발현하는 야생형 JAK2에서는 아니었다.

게다가, PIM 키나제 억제제 및 JAK2 억제제 (예를 들어, 화합물 1 및 룩소리티닙)를 사용한 조합 처리가 JAK2 V617F-발현 조혈 세포에서 아폽토시스를 상승작용적으로 유도한다. 더욱이, 화합물 1은 JAK2 V617F 발현 세포의 생성을 위해 녹-인 마우스를 사용하여 입증된 바와 같이 MPN/MF CD34+ 조혈 전구 콜로니 성장을 유의하게 억제한다.

구체적으로, 이형접합 JAK2 V617F 녹-인 마우스는 진성 적혈구증가증 (PV) 표현형을 나타내고 동형접합 JAK2 V617F를 발현하는 마우스는 고도 MF를 급속히 발달시킨다. 따라서, 이들 실시예는 동형접합 JAK2 V617F 마우스를 이용하여 MF에 대한 PIM 키나제 억제제 (화합물 1) 단독 또는 JAK2 억제제 (룩소리티닙)와 조합된 생체내 효능을 설명하는 검사를 기재한다.

화합물 1을 단독으로 사용한 처리는 비히클 처리와 비교하여 동형접합 JAK2 V617F를 발현하는 마우스에서 백혈구 (WBC) 및 호중구 수뿐만 아니라 비장 크기의 증가도 유의하게 감소시킨다. 화합물 1과 룩소리티닙의 조합된 처리는 동형접합 JAK2 V617F 마우스에서 WBC 및 호중구 수 및 비장 크기를 거의 완전히 정규화하였다 (실시예 9).

조직병리학적 분석은 화합물 1로 처리된 마우스의 골수 및 비장에서 섬유증 감소를 나타냈으나, 룩소리티닙을 사용한 처리는 섬유증을 유의하게 감소시키지 않았다. 화합물 1과 룩소리티닙의 조합은 동형접합 JAK2 V617F 마우스의 골수 및 비장에서 섬유증을 거의 완전히 제거하였다.

화합물 1을 사용한 처리는 내약성이 우수하고 야생형 마우스에서 어떠한 유의한 독성도 유발하지 않았다. 이들 약물-처리된 마우스로부터의 정제된 LSK (Lin-Sca-1+c-kit+) 세포에 대한 RNA-시퀀싱 분석은 TNFα 및 WNT 신호전달 경로와 관련된 유전자가 화합물 1을 단독 또는 룩소리티닙과 조합하여 처리한 경우 대조군과 비교하여 유의하게 하향조절된 것으로 나타났다 (실시예 12).

실시예 1

화합물 1은 여러 세포 유형 및 세포주에 대해 활성을 나타낸다.

MPN의 발병기전에 JAK2 V617F의 역할을 결정하기 위해, 유도성 JAK2 V617F 녹-인 마우스를 생성하였다. 이형접합 JAK2 V617F 녹-인 마우스는 적혈구, 헤모글로빈 및 헤마토크리트, 백혈구증가증, 혈소판증가증 및 비장비대증의 증가를 포함한, 인간 PV 질환의 모든 특색을 나타낸다 (문헌 [Akada et al., Blood 2010] 참조). 100% 침투율을 가진 고도 MF (유도 후 10-12주 내에 등급 3; 도 8)를 급속히발달시키는 동형접합 JAK2 V617F 녹-인 마우스가 또한 생성되었다. 이들 신규 동물 모델은 MPN/MF에 대한 화합물 1 또는 화합물 1/룩소리티닙 약물 조합의 생체내 효능의 검사를 가능하게 하였다.

동형접합 JAK2 V617F 마우스 (MxCre;VF/VF)로부터의 골수 및 비장 절편에 대한 레티쿨린 염색은 pI-pC 유도 후 10주 내에 고도 (등급 3) 골수섬유증을 나타낸다. 대조군 또는 이형접합 JAK2 V617F 마우스 (MxCre;VF/+)로부터의 BM 및 비장 절편은 당시 골수섬유증을 나타내지 않았다 (도 8).

실시예 2

PIM1 MRNA 발현의 마이크로어레이 분석

PIM1 mRNA 발현은 MPN 환자의 조혈 전구세포에서 상향조절된다. MPN 환자 (데이터베이스 시리즈: GSE54646)에 대한 공개된 유전자 발현 데이터의 분석은 PIM1 발현이 건강한 대조군 과립구와 비교하여 MPN (즉, PV, ET 및 MF) 과립구에서 유의하게 증가되는 것으로 나타났다. 마이크로어레이 데이터는 유전자 발현 옴니버스 데이터베이스 시리즈 번호: GSE54646으로부터 분석되었다. PIM1의 발현은 건강한 대조군 과립구와 비교하여 MPN (PV, ET 및 MF) 과립구에서 유의하게 증가된다는 점을 주목한다 (도 1a에서, **는 p <0.005를 나타낸다).

PIM1은 MF를 가진 JAK2 V617F 녹-인 마우스 및 환자의 조혈 전구세포에서 유의하게 상향조절되는 것으로 밝혀졌다. PIM1의 존재는 JAK2 V617F를 갖거나 갖지 않은 장기 조혈 줄기 세포를 비교함으로써 입증된다 (도 1b). JAK2 V617F에 대한 mRNA 발현 수준이 또한 대조군 샘플과 비교하여 증가된다 (도 1c).

실시예 3

PIM1 단백질 발현의 면역검정 분석

인간 및 마우스 MPN 조혈 세포에서의 PIM1 단백질 발현은 면역블롯팅에 의해 평가하였다. MF 환자의 골수 및 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 이형접합 (MxCre;VF/+) 및 동형접합 (MxCre;VF/VF) JAK2 V617F 녹-인 마우스의 골수에서 대조군과 비교하여 PIM1 단백질의 유의하게 증가된 수준이 관찰되었다 (도 2a 내지 도 2c).

실시예 4

JAK2 V617F를 발현하는 조혈 세포에 대한 PIM1 녹다운

야생형 JAK2 또는 JAK 2V617F (BA/F3-EpoR-JAK2 V617F) 및 인간 JAK2 V617F-양성 백혈병 세포 (HEL)를 발현하는 뮤린 BA/F3-EpoR 세포를 렌티바이러스 PIM1 shRNA 또는 대조군 shRNA로 형질도입하였다. 감염된 세포를 퓨로마이신으로 선택하였다. PIM1의 녹다운은 BA/F3-EpoR-JAK2 V617F 및 JAK2 V617F를 발현하는 HEL 세포의 증식을 유의하게 억제하였으나 BA/F3-EpoR 세포를 발현하는 야생형 JAK2는 아니었다 (도 3a 내지 도 3c). 이들 데이터는 PIM1이 JAK2 V617F를 발현하는 MPN 세포의 생존/증식에 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다.

PIM1의 녹다운은 JAK2 V617F를 발현하는 조혈 세포의 증식을 억제하나 야생형 JAK2 발현 세포는 아니었다. 도 3a의 데이터는 야생형 JAK2를 발현하는 BA/F3-EpoR 세포로부터 수득하였다. 도 3b의 데이터는 대조군 샘플과 비교하여 JAK2 V617F를 발현하는 BA/F3-EpoR 세포로부터 수득하였다. 도 3c의 데이터는 대조군 샘플과 비교하여 JAK2 V617F를 발현하는 HEL 세포를 나타낸다. 렌티바이러스 스크램블 shRNA (대조군) 또는 PIM1 shRNA (KD1 및 KD2)로 세포를 형질도입함으로써 발현을 수득하고 퓨로마이신을 사용하여 선택하였다.

세포 증식은 5일 동안 24시간마다 생존 세포 수에 의해 결정하였다. PIM1의 녹다운은 BA/F3-EpoR-JAK2 V617F 및 JAK2 V617F를 발현하는 HEL 세포의 증식을 유의하게 억제하였으나, 야생형 JAK2를 발현하는 BA/F3-EpoR 세포는 아니었다 (도 3a 내지 도 3c에서, *는 p<0.05를 나타내고 **는 p<0.005를 나타낸다).

실시예 5

JAK2 V617F의 선택적 억제

야생형 JAK2를 발현하는 뮤린 BA/F3 세포 또는 JAK2 V617F를 발현하는 BA/ F3-EpoR-JAK2 V617F 세포뿐만 아니라 인간 JAK2 V617F-양성 백혈병 세포 HEL 및 UKE-1에서의 증식에 미치는 화합물 1의 영향을 평가하였다.

0.5-1 μM의 농도 범위에 걸쳐 화합물 1을 사용한 처리는 BA/F3-EpoR-JAK2 V617F 세포의 증식을 유의하게 감소시켰으며 (~90%), 한편 야생형 JAK2-발현 BA/F3 세포는 더 높은 농도에서의 화합물 1에 의해서만 약간만 억제되었다 (도 4a, 도 4b). 화합물 1을 사용한 처리는 또한 인간 JAK2 V617F-양성 HEL 및 UKE-1 세포의 증식을 현저하게 억제하였다 (도 4c, 도 4d). 화합물 1을 사용한 처리는 SET-2 세포에 대한 증식의 용량 의존적 억제를 나타냈다 (도 4e)

세포를 다양한 농도의 화합물 1로 5일 동안 처리하고 세포 증식을 생존 세포 수에 의해 평가하였다. 0.25-1 μM 또는 0.5 - 2 μM의 농도 범위의 화합물 1은 JAK2 V617F를 발현하는 세포의 증식을 현저하게 억제하였으나 더 높은 농도에서 야생형 JAK2-발현 세포를 최소한으로만 억제하였다 (도 4a 내지 도 4e에서, *는 p<0.05를 나타내고; **는 p<0.005를 나타내고; "ns"는 통계적으로 유의하지 않은 차이를 나타낸다).

실시예 6

CD34+ 조혈 전구 세포의 화합물 1 처리

MPN 환자 CD34+ 조혈 전구 세포에 미치는 화합물 1의 영향을 평가하였다. 화합물 1을 사용한 처리는 MPN 환자 CD34+ 세포에서 조혈 전구 콜로니를 유의하게 억제하였으나, 건강한 대조군 CD34+ 세포에 최소한의 영향을 나타낸 것으로 관찰되었다 (도 5a 내지 도 5b에서, *는 p<0.05를 나타내고; ***는 p<0.0005를 나타내고; "ns"는 통계적으로 유의하지 않은 차이를 나타낸다).

CD34+ 세포를 건강한 대조군 및 MPN 환자 (n = 4)의 말초 혈액으로부터 단리하고 DMSO 또는 화합물 1 (1-2 μM)의 존재하에 시토카인을 함유하는 메틸셀룰로스 배지에 플레이팅하였다. 조혈 전구 콜로니를 14일 후에 계수하였다. 1-2 μM 농도에서의 화합물 1을 사용한 처리는 MPN CD34+ 세포에서 조혈 전구 콜로니를 유의하게 억제하였으나 (도 5b), 건강한 대조군 CD34+ 세포에서는 아니었다 (도 5a).

실시예 7

화합물 1과 룩소리티닙의 상승작용

야생형 JAK2를 발현하는 BA/F3 세포, 뿐만 아니라 JAK2 V617F를 발현하는 HEL 세포, BA/F3-EpoR-JAK2 V617F 세포, UKE-1 세포 및 SET-2 세포를 도 6a 내지 도 6c 및 도 6e 내지 도 6f에 나타낸 바와 같이 다양한 농도에서 화합물 1 단독으로 또는 룩소리티닙과 조합하여 처리하였다. 아폽토시스는 아넥신 V 염색에 이어서 유동 세포측정법을 사용한 처리 48 시간 후에 결정하였다. 표시된 농도에서 단독으로 또는 룩소리티닙과 조합된 화합물 1은 시험된 각각의 세포주에서 유의한 아폽토시스를 나타냈으나 야생형 JAK2-발현 BA/F3 세포에서는 아니었다 (도 6a 내지 도 6c 및 도 6e 내지 도 6f). BA/F3-EpoR-JAK2 V617F 세포에서 화합물 1과 룩소리티닙의 조합은 아폽토시스를 상승적으로 유도하였으며 (도 6d) 0.3 미만의 조합 지수 값은 강력한 상승작용을 나타낸다.

실시예 8

화합물 1은 JAK2 억제에 대한 내성을 극복한다

화합물 1을 사용한 처리가 JAK2 V617F를 발현하는 세포에서 JAK2 억제에 대한 내성을 극복하는지 여부를 평가하였다. JAK2 억제제-내성 세포를 생성하기 위해, BA/F3-EpoR-JAK2 V617F 세포를 3개월 이상 동안 증가하는 농도의 룩소리티닙 (최대 2 μM)의 존재하에 배양하였다. 예기치 않게, 룩소리티닙에 민감한 BA/F3-EpoR-JAK2 V617F 세포와 비교하여 룩소리티닙-내성 BA/F3-EpoRJAK2 V617F 세포에서 PIM1의 발현의 유의한 증가가 관찰되었다. STAT5의 인산화는 룩소리티닙 내성 BA/F3-EpoR-JAK2 V617F 세포에서 룩소리티닙 처리 (0.5-2 μM)에 의해 억제되지 않았다 (도 7a). 유사하게는, 세포 증식은 룩소리티닙-내성 BA/F3-EpoRJAK2 V617F 세포에서 룩소리티닙 처리 (0.5-2 μM)에 의해 유의하게 억제되지 않았다 (도 7b). 대조적으로, 화합물 1을 사용한 처리는 룩소리티닙-내성 BA/F3-EpoR-JAK2 V617F 세포의 증식을 현저하게 억제하였는데 (도 7c), 이는 화합물 1 처리가 유의한 임상적 의미를 갖는 중요한 발견인, MPN 세포에서 JAK2 억제에 대한 내성을 극복할 수 있음을 시사한다.

면역불롯은 룩소리티닙 처리 직후 STAT5 인산화의 어떤 억제도 나타내지 않았는데 (도 7a), 이는 룩소리티닙 처리에 대한 내성을 나타낸다. 룩소리티닙-내성 BA/F3-EpoR-JAK2 V617F 세포를 다양한 농도의 룩소리티닙 또는 화합물 1 (도 7b 내지 도 7c)로 5일 동안 처리하고 세포 증식을 생존 세포 수에 의해 평가하였다. 룩소리티닙 처리는 룩소리티닙 내성 BA/F3-EpoR-JAK2 V617F 세포의 억제를 유발하지 않았으나 화합물 1 (0.25-1 μM)은 이들 세포의 증식을 현저하게 억제하였다 (도 7a 내지 도 7c에서, *는 p<0.05를 나타내고; **는 p <0.005를 나타내고; "ns"는 통계적으로 유의하지 않은 차이를 나타낸다).

실시예 9

화합물 1을 사용한 치료로부터 혈액 세포 수 개선

룩소리티닙과 조합된 화합물 1의 효능은 본 발명자들의 MF의 동형접합 JAK2 V617F 녹-인 마우스 모델을 사용하여 시험하였다 (실시예 1 참조). 동형접합 JAK2 V617F 녹-인 마우스로부터의 골수 세포를 치명적으로 방사선조사된 C57BL/6 수용자에게 이식하여 유사한 연령의 MF 마우스의 코호트를 수득하였다. 이식 8주 후, 말초 혈구 수를 측정한 다음에 마우스는 무작위화되어 비히클, 화합물 1 (150 mg/kg), 룩소리티닙 (60 mg/kg) 또는 화합물 1 (150 mg/kg)에 더하여 룩소리티닙 (60 mg/kg)으로 1일 1회 경구 위관영양법을 사용하여 처리를 받았다. 모든 마우스를 6주 동안 처리하였다. 말초 혈액 백혈구 (WBC) 및 호중구 수는 화합물 1과 룩소리티닙의 조합된 처리 직후 거의 정상 수준으로 감소되었다 (도 9a 내지 도 9b). 화합물 1 단독을 사용한 처리는 혈중 WBC 및 호중구 수의 감소를 유발하였다.

전반적으로, 룩소리티닙과 조합된 화합물 1을 사용한 처리는 골수증식성 신생물/골수섬유증의 JAK2 V617F 마우스 모델에서 말초 혈액 WBC 및 호중구 수, 비장 크기를 감소시키고 섬유증을 제거하고; 화합물 1을 단독 사용한 처리는 JAK2 V617F 마우스에서 WBC 및 호중구 수, 비장 크기를 감소시키고 섬유증을 억제한다 (도 9a 내지 도 9e에서, *는 p<0.05를 나타내고; **는 p<0.005를 나타낸다).

실시예 10

화합물 1을 사용한 섬유증 감소

MF를 나타내는 동형접합 JAK2 V617F 마우스를 비히클, 화합물 1 단독 (150 mg/kg), 룩소리티닙 단독 (60 mg/kg) 또는 화합물 1 (150 mg/kg)을 룩소리티닙 (60 mg/kg)과 조합하여 6주 동안 처리하였다. 레티쿨린 염색은 마우스가 화합물 1 단독으로 처리되었을 때 현저한 섬유증 감소를 나타냈다. 화합물 1과 룩소리티닙을 사용한 조합된 처리는 동형접합 JAK2 V617F 마우스의 골수 (BM) 및 비장 (SPL)에서 섬유증을 효과적으로 제거하였다 (도 10).

전반적으로, 골수 및 비장 절편의 레티쿨린 염색은 화합물 1-처리된 마우스에서 현저한 섬유증 감소를 나타냈으며, 한편 대표적인 JAK2 억제제 룩소리티닙 처리는 섬유증의 어떠한 유의한 감소도 유발하지 않았다. 이들 데이터는 JAK2 억제제 룩소리티닙과 조합된 PIM 키나제 억제제 화합물 1이 MF에 대한 치료 효능을 가질 수 있음을 시사한다.

실시예 11

용량 계산-독성 연구

화합물 1의 일일 투여 범위는 골수섬유증 치료를 위해 인간에서 10-10,000 mg의 등가 범위로 계산하였다. 용량 계산은 래트의 GLP 독성 연구와 개의 비-GLP 독성 연구로부터 결정하였다. 래트에서, 동물의 10%에서 심각한 독성 용량이 500 mg/kg에서로 관찰되었으며, 이는 1인당 5286 mg 평균과 동일시하며, 다음과 같이 계산하였다:

래트에서 500 mg/kg/7 인간 eq. 용량 계수 = 인간에서 71.4 mg/kg

71.4 mg/kg × 37 인간 Km 계수 = 인간에서 2643 mg/m2

인간에서 2643 mg/m￢2 × 2 평균 m2 1인당 = 5286 mg/평균 인간

개에서, 7-일 반복 연구에서 200 mg/kg 만큼의 높은 용량에서 최고 심각하지 않은 독성 용량이 관찰되지 않았으며, 이는 1인당 7400 mg 이상과 동일시하며, 다음과 같이 계산하였다:

개에서 200 mg/kg/2 인간 eq. 용량 계수 = 인간에서 100 mg/kg

100 mg/kg × 37 인간 Km 계수 = 인간에서 3700 mg/m2

인간에서 3700 mg/m￢2 x 평균 m2 1인당 = 7400 mg/평균 인간

마우스 골수섬유증 모델 (150 mg/kg)에서 수득된 유효 용량 수준은 다음과 같이 계산하여 1인당 925 mg과 동일시할 것이다:

마우스에서 150 mg/kg/12 인간 eq. 용량 계수 = 인간에서 12.5 mg/kg

12.5 mg/kg × 37 인간 Km 계수 = 인간에서 462.5 mg/m2

인간에서 462.5 mg/m￢2 × 2 평균 m2 1인당 = 925 mg/평균 인간

10-10,000 mg의 용량 범위는 개 또는 래트와 비교하여 인간에서의 더 높은 내약성, 뿐만 아니라 종 사이의 흡수 및 클리어런스에서의 가능한 알려지지 않은 차이로 인해 마우스와 비교하여 더 낮은 유효 용량 수준을 설명한다. 게다가, 제제 변화는 흡수를 증강시키고 마우스에서 관찰된 것보다 인간의 경우 더 낮은 필요한 유효 용량을 생성할 수 있을 것이다.

실시예 12

TNFα 및 WNT 신호전달 경로의 하향조절

비히클 단독, 화합물 1 단독, 룩소리티닙 단독 또는 화합물 1과 룩소리티닙의 조합으로 처리된 동형접합 JAK2 V617F 마우스로부터의 정제된 LSK (Lin-·Sca-1+c-kit+) 세포를 RNA-시퀀싱을 사용하여 분석하였다. RNA-서열 분석은 비히클과 비교한 경우 조혈 줄기 세포 (HSC) 유지, TNFα 및 WNT 신호전달 경로와 관련된 유전자가 화합물 1 단독 또는 룩소리티닙과 조합된 화합물 1로 처리된 샘플의 경우 유의하게 하향조절되었음을 나타냈다 (도 11a 내지 도 11e).

실시예 13

MPL W515L 세포의 화합물 1 처리

야생형 MPL을 발현하는 뮤린 BA/F3 세포 또는 MPL W515L을 발현하는 BA/F3의 증식에 미치는 화합물 1의 영향을 평가하였다.

0.25-1 μM의 농도 범위에 걸쳐 화합물 1을 사용한 처리는 BA/F3 MPL W515L 세포의 증식을 유의하게 감소시켰으며, 한편 모 BA/F3 세포는 1 μM보다 컸다 (도 4a). 게다가, 화합물 1 및 화합물 1/룩소리티닙 조합의 생체내 효능은 MPL 돌연변이체 (MPL W515L) 골수 세포가 방사선조사된 마우스에 주입된 이식 마우스 모델을 사용하여 시험하였다 (PMID: 16834459에 기재된 바와 같음). 이들 동물은 현저한 혈소판증가증 및 백혈구증가증을 급속히 발달시킨다. 희생 시점에서, MPL W515L 발현 마우스는 비장비대증 및 골수섬유증을 나타낸다. 화합물 1 단독 또는 룩소리티닙과 조합된 처리 직후 MPL 돌연변이체 마우스에서 백혈구 및 호중구 수에서의 유사한 감소가 관찰되었다. 화합물 1 단독 및 룩소리티닙과 조합하여 처리된 MPL 돌연변이체 마우스에서 비장비대증의 유의한 감소가 관찰되었다. 화합물 1에 더하여 룩소리티닙의 조합된 처리는 상승작용적 반응을 나타내어, MPL 돌연변이체 마우스의 골수 및 비장에서 섬유증을 거의 완전히 제거하였다.

상기 실시예는 마우스 및 인간 MPN의 조혈 전구세포에서 PIM1의 발현이 유의하게 증가되었음을 나타낸다. 단독 또는 룩소리티닙과 조합된 화합물 1은 증식을 유의하게 억제하고 JAK2 V617F 발현 세포에서 아폽토시스를 유도한다. 화합물 1을 사용한 처리는 JAK2 V617F 마우스에서 WBC 및 호중구 수, 비장 크기를 유의하게 감소시키고 섬유증을 억제하고 룩소리티닙과 화합물 1의 조합은 WBC 및 호중구 수, 비장 크기를 추가로 감소시키고 MPN/MF의 JAK2 V617F 마우스 모델에서 섬유증을 제거한다. TNFα 및 WNT 신호전달 경로와 관련된 유전자는 화합물 1 및 룩소리티닙을 사용한 조합 처리 직후 JAK2 V617F 조혈 전구세포에서 하향조절된다.

전반적으로, 실시예 1 내지 13은 PIM1 억제제를 단독으로 또는 JAK 억제제와 조합하여 사용한 처리가 골수증식성 신생물에 대한 요법으로서 효과적임을 시사한다.

실시예 14

화합물 1 - 생화학적 프로파일

화합물 1은 또 다른 공지된 PIM 키나제 억제제인 화합물 A와 비교하여 하기 생화학적 프로파일을 갖는다:

<표 1>

화합물 A와 비교하여 화합물 1의 약물동태학적 프로파일

표 1의 데이터가 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 PIM-1에 대해 상대적으로 선택적이고, FLT-3에 비해 개선된 선택성 및 개선된 대사 안정성을 갖는다. 게다가, 화합물 1은 hERG 억제제로서의 활성을 나타내지 않는다.

화합물 1은 전립선 선암종의 콜로니 형성을 억제한다. PC3 세포는 피루베이트 및 10% 소 태아 혈청 (FBS)과 함께 로스웰 파크 메모리얼 인스티투트(Roswell Park Memorial Institute) (RPMI) 배지에 시딩하였다. 세포를 DMSO, 1 μM, 및 비처리 대조군과 비교하여 RPMI, 피루베이트 및 0.5% FBS 및 0.37 μM, 0.12 μM, 0.04 μM, 및 0.01 μM 용량의 화합물 1 중에서 처리하였다 (도 13 참조). PC3 세포에 대해 화합물 1에 대한 EC₅₀은 0.143 μM로 계산되었다 (도 12 참조). 화합물 1은 또한 이종이식 모델 (PC3 전립선 선암종 마우스 이종이식 모델)에서 전립선 선암종 (도 14 참조)에 대해 생체내 효능을 나타낸다. 종양 성장 억제의 백분율 (% TGI)은 각각 200 mg/kg 및 125 mg/kg 용량에 대해 40 및 59로서 결정되었다.

게다가, 화합물 1은 포스포-BAD (화합물 A의 약력학적 바이오마커로서 사용되는 내부적으로 검증된 PIM-1 바이오마커)를 감소시키는 데 더 효능이 있다. 이 검정의 결과는 화합물 농도에 대한 대조군의 %의 플롯으로서 도시하였다 (도 15).

본 명세서에서 언급된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물 모두는 본 기재와 모순되지 않는 정도로 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

전술한 내용으로부터, 비록 본 개시내용의 구체적 실시양태가 실례의 목적으로 본원에 기재되긴 하였지만, 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 수정이 이루어질 수 있다는 것이 인식될 것이다.

Claims (22)

1. 골수증식성 신생물의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하루에 약 250 mg 내지 약 2.5 g의 하기 구조식으로 나타내어진 화합물:
   

   

   ,
   또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
   유효량의 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 300 mg 내지 약 1.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 포유동물에게 하루에 약 450 mg 내지 약 1.5 g의 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 골수증식성 신생물이 골수섬유증인 방법.
5. 제4항에 있어서, 골수섬유증이 중간-위험 골수섬유증 또는 고-위험 골수섬유증인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 골수섬유증이 원발성 골수섬유증인 방법.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 골수섬유증이 속발성 골수섬유증인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 골수증식성 신생물을 치료하는 것이 포유동물이 측정가능한 잔류 질환 (MRD)-음성이 되도록 하는 것인 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 골수증식성 신생물을 치료하는 것이 포유동물에서 완전 관해를 발생시키는 것인 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 7일 내지 약 1년 동안 투여되는 것인 방법.
14. 제13항에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 28일 동안 투여되는 것인 방법.
15. 제13항에 있어서, 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1년 동안 투여되는 것인 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량이 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일인 방법.
17. 제16항에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량이 약 10 mg/일 내지 약 50 mg/일인 방법.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 룩소리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 7일 내지 약 1년 동안 투여되는 것인 방법.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 골수증식성 신생물이 구조식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 부재 하에 룩소리티닙으로 이전에 치료된 적이 있는 것인 방법.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 골수증식성 신생물이 룩소리티닙-내성 골수증식성 신생물인 방법.

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