KR20030076612A - 간장해를 예방 또는 치료하기 위한 조성물 - Google Patents

간장해를 예방 또는 치료하기 위한 조성물 Download PDF

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KR20030076612A
KR20030076612A KR10-2003-7009471A KR20037009471A KR20030076612A KR 20030076612 A KR20030076612 A KR 20030076612A KR 20037009471 A KR20037009471 A KR 20037009471A KR 20030076612 A KR20030076612 A KR 20030076612A
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시모자또다까이찌
시마다요꼬
기무라도미오
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상꾜 가부시키가이샤
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Abstract

간장해를 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
하기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 또는 그 외의 유도체를 유효성분으로 함유하는, 간장해를 예방 또는 치료하기 위한 조성물 :
[화학식 Ⅰ]
{A : 피롤환 ; R1: 치환가능한 아릴기, 치환가능한 헤테로아릴기 ; R2: 치환가능한 헤테로아릴기 ; R3: 화학식 -X-R4
[X는 단결합, 치환가능한 알킬렌, 치환가능한 알케닐렌, 치환가능한 알키닐렌 ; R4: 치환 시클로알킬, 치환 아릴기, 치환가능한 헤테로시클릴, 치환가능한 헤테로아릴기, -NRaRb(Ra,Rb: H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 알킬술포닐)]
단, R1및 R3이 결합되어 있는 피롤환 상의 원자는, 각각 R2가 결합되어 있는 피롤환 상의 원자에 인접되어 있음}.

Description

간장해를 예방 또는 치료하기 위한 조성물{COMPOSITIONS FOR PREVENTION OR TREATMENT OF HEPATOPATHY}
WO00/66124에는 피롤환 상에 2 또는 3개의 방향족 기를 갖는 화합물이 간장해에 대해 우수한 예방작용 및 치료작용을 갖는 것이 개시되어 있으나, 약효, 체내 동태 및 안정성에 있어서, 더욱 우수한 화합물의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은 피롤 유도체의 합성과 그 약리작용에 대해 오랜 시간에 걸쳐 예의연구를 거듭한 결과, 1H-피롤환을 갖고, 그 1H-피롤환 상의 연속되는 3개의 원자가 치환된 화합물이, 간장해에 대해 우수한 예방작용 및 치료작용을 갖는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 헤테로아릴 치환 피롤 유도체를 유효성분으로 함유하는 간장해의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
본 발명은,
(1) 하기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 또는 그 외의 유도체를 유효성분으로 함유하는, 간장해를 예방 또는 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다 :
{식 중,
A는 피롤환을 나타내고,
R1은 아릴기 ; 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ 및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 아릴기 ; 헤테로아릴기 ; 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ 및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고,
R2는 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기 ; 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ 및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3은 화학식 -X-R4:
[식 중,
X는 단결합, 저급 알킬렌기, 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기, 저급 알케닐렌기, 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알케닐렌기, 저급 알키닐렌기, 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알키닐렌기를 나타내고,
R4는 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 시클로알킬기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 아릴기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로시클릴기 ; 치환기군 α, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로시클릴기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로아릴기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기 ; 또는 화학식 -NRaRb을 갖는 기 (식 중, Ra및 Rb은 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아랄킬기, 또는 저급 알킬술포닐기를 나타냄) 를 갖는 기를 나타냄]
을 갖는 기를 나타낸다.
단, R1및 R3이 결합되어 있는 피롤환 상의 원자는, 각각 R2가 결합되어 있는 피롤환 상의 원자에 인접해 있음}.
[치환기군 α]
수산기, 니트로기, 시아노기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기, 알킬티오기, 할로게노 저급 알킬티오기
[치환기군 β]
-NRcRd를 갖는 기 (식 중, Rc및 Rd는 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아랄킬기, 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내거나, 또는 Rc및 Rd가 결합되어 있는 질소원자와 일체로 되어, 헤테로시클릴기를 형성함)
[치환기군 γ]
-NRcRd를 갖는 기 (식 중, Rc및 Rd는 상기와 동일한 의미임) 로 치환된 저급 알킬기
[치환기군 δ]
저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아랄킬기, 시클로알킬기, 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬기, 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알케닐기, 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 알키닐기
[치환기군 ε]
옥소기 ; 히드록시이미노기 ; 저급 알콕시이미노기 ; 저급 알킬렌기 ; 저급 알킬렌디옥시기 ; 저급 알킬술피닐기 ; 저급 알킬술포닐기 ; 아릴기 ; 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 아릴기.
이들 중 바람직한 조성물로서는,
(2) R1이 아릴기 ; 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 아릴기인 조성물,
(3) R1이 페닐, 나프틸, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 페닐 또는 나프틸인 조성물,
(4) R1이 페닐, 또는 치환기군 α1, 치환기군 β1, 치환기군 γ1및 치환기군 δ1에서 선택되는 기로 치환된 페닐인 조성물,
(5) R1이 페닐 또는 하기 치환기군에서 선택되는 기로 치환된 페닐인 조성물,
(치환기군 : 할로겐원자, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기)
(6) R1이 페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-디플루오로메톡시페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐인 조성물,
(7) R2가 질소원자를 1 혹은 2개 함유하는 5 내지 6원 방향족 복소환기 ; 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된, 질소원자를 1 혹은 2개 함유하는 5 내지 6원 방향족 복소환기인 조성물,
(8) R2가 피리딜, 피리미디닐, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 피리딜 혹은 피리미디닐인 조성물,
(9) R2가 4-피리딜, 4-피리미디닐, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 4-피리딜 혹은 4-피리미디닐인 조성물,
(10) R2가 4-피리딜, 4-피리미디닐 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기로 2위치가 치환된 4-피리딜 혹은 4-피리미디닐인 조성물,
(11) R2가 4-피리딜, 4-피리미디닐 또는 하기 치환기군에서 선택되는 1개의 기로 2위치가 치환된 4-피리딜 혹은 4-피리미디닐인 조성물
(치환기군:메톡시, 아미노, 메틸아미노, 벤질아미노, α-메틸벤질아미노)
(12) R4가 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 페닐 혹은 나프틸 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된, 1 혹은 2개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 함유하는 4 내지 12원 비방향족 복소환기 ; 치환기군 α, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 함유하고, 또한 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 1개 함유할 수도 있는 4 내지 12원 비방향족 복소환기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된, 1 혹은 2개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 방향족 복소환기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1 혹은 2개 함유하는 5 내지 6원 방향족 복소환기 ; 또는 -NRaRb(식 중, Ra및 Rb는 상기와 동일한 의미임) 를 갖는 기인 조성물,
(13) X가, 단결합 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 ; 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 ; 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기 ; 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기 ; 탄소수 2 내지 6의 알키닐렌기 ; 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 2 내지 6의 알키닐렌기인 조성물,
(14) X가, 단결합 ; 탄소수 1 내지 4의 알킬렌기 ; 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 1 내지 4의 알킬렌기 ; 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌기 ; 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌기 ; 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌기 ; 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌기인 조성물,
(15) X가, 단결합 ; 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌기 ; 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌기인 조성물,
(16) R3이 하기 화학식 Ⅱ:
[식 중,
m은 0 또는 1을 나타내고,
n은 1 또는 2를 나타내고,
R5, R5a, R6, R7, R7a, R8및 R9는 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 1개의 기를 나타내고,
D 및 E의 한 쪽은 〉NR10(R10은 수소원자, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기를 나타냄) 을 나타내고, 다른 한 쪽은 〉CR11R12(R11및 R12는 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ 및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기를 나타냄) 을 나타내고,
또한 R6은 R5혹은 R7과 일체로 되어 단결합을 나타낼 수도 있고 ; R10및 R11은 일체로 되어, 저급 알킬렌기, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기를 형성할 수도 있다.
단,
R5및 R5a의 한 쪽이 옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기 또는 저급 알킬렌디옥시기를 나타내는 경우, 다른 한 쪽은 존재하지 않고,
R7및 R7a의 한 쪽이 옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기 또는 저급 알킬렌디옥시기를 나타내는 경우, 다른 한 쪽은 존재하지 않고,
R8및 R9의 한 쪽이 옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기 또는 저급 알킬렌디옥시기를 나타내는 경우, 다른 한 쪽은 존재하지 않음]
을 갖는 기인 조성물,
(17) m이 1이고, n이 1인 조성물,
(18) E가 〉NR10이고, D가 〉CR11R12인 조성물,
(19) R5및 R7의 한 쪽이 R6과 일체로 되어 단결합을 나타내고 ; 다른 한 쪽이 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 1개의 기이고,
R5a, R7a, R8및 R9가 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환기군 α, 치환기군γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 1개의 기이고,
R12가 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기이고,
R10및 R11이 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기이거나, 혹은 R10및 R11이 일체로 되어 저급 알킬렌기, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기를 형성하고 있는 조성물,
(20) R10및 R11이 일체로 되어 탄소수 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 탄소수 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기를 형성하고 있는 조성물,
(21) R5a, R7, R7a, R8및 R9가 각각 수소원자이고, R10및 R11이 일체로 되어 탄소수 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 탄소수 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기를 형성하고 있는 조성물, 및
(22) 하기 화학식 I-1 혹은 화학식 I-3 :
으로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 혹은 그 외의 유도체를 함유하는 조성물을 들 수 있다.
[치환기군 α1]
할로겐원자, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기
[치환기군 β1]
-NRcRd를 갖는 기 (식 중, Rc및 Rd의 한 쪽은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 다른 한 쪽은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타냄)
[치환기군 γ1]
아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 디(저급 알킬)아미노 저급 알킬기, 아랄킬아미노 저급 알킬기
[치환기군 δ1]
저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 니트로 저급 알킬기.
또한 상기 (1) 의 화합물에 있어서, (2) 내지 (6) ; (7) 내지 (11) ; (12) ; (13) 및 (15) ; (16) 내지 (21) ; 그리고 (22) 로 이루어지는 5개의 군에서 임의로 선택한 요건의 조합을 충족하는 조성물도 바람직하다.
이들 중 특히 바람직한 화합물로는,
(23) 하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 혹은 기타 유도체를 함유하는 조성물을 들 수 있다.
ㆍ4-(3-아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(3-아세틸아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸아미노프로필)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ[5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-일]-(피리딘-4-일)메탄올
ㆍ4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-[1-(2-니트로에틸)피페리딘-4-일]-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-[3-(모르폴린-1-일)프로필]-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ1-(아제티딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(3-디메틸아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-[3-(피페리딘-1-일)프로필]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-[3-(1-메틸피페라진-4-일)프로필]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(퀴누클리딘-2-엔-3-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(퀴누클리딘-3-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1-(퀴누클리딘-3-일)-1H-피롤
ㆍ1-(4-아미노시클로헥실)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로-2,2,6,6-테트라메틸피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-페네틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,6-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(3-디메틸아미노-1-프로펜-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(4-아미노부틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1-에틸-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1-에틸-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(6-알릴-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(2-알릴-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(6-벤질-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(2-벤질-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,3,4,6,7,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,3,4,6,9,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤
ㆍ4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤
ㆍ2-(3-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(3-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(3-클로로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(3-클로로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-2-페닐-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-2-페닐-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤.
(23) 에서 열거한 화합물 중, 더욱 바람직한 것으로는,
(24) 하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 혹은 기타 유도체를 들 수 있다 :
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-[3-(모르폴린-1-일)프로필]-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-페네틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,6-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1-에틸-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1-에틸-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,3,4,6,7,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페틸)-1H-피롤
또 본 발명의 다른 목적은, 상기 (1) 내지 (24) 에서 선택되는 어느 하나에 특정된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 혹은 기타 유도체의 유효량을, 온혈동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 간장해의 예방 혹은 치료방법을 제공하는 것, 그리고
간장해를 예방 혹은 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (24) 에서 선택되는 어느 하나에 특정된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 혹은 기타 유도체의 사용을 제공하는 것에 있다.
상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물은, 하기의 화학식 Ⅰ-1 내지 Ⅰ-5 중 어느 하나의 식을 갖는다 :
(식 중, R1, R2및 R3은 상기와 동일한 의미임)
상기 화학식 Ⅰ 에 있어서,
R1및 [치환기군ε] 의 정의에 있어서의 「아릴기」및 「치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 아릴기」의 「아릴기」 ; 그리고 R4의 정의에 있어서의 「치환기군α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 아릴기」의 「아릴기」는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라세닐과 같은 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고, 가장 바람직하게는 페닐이다.
또한 상기 「아릴기」는, 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기와 축환될 수도 있고, 그와 같은 기로서는 예를 들어 5-인다닐 등을 들 수 있다.
R1및 [치환기군 ε] 의 정의에 있어서의 「치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 아릴기」는 바람직하게는 치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 아릴기이다. 바람직한 예로서는 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐과 같은 기를 들 수 있다.
R4의 정의에 있어서의 「치환기군α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 아릴기」는,바람직하게는 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 1개의 기로 치환된 아릴기이다. 바람직한 예로서는, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-아미노메틸페닐, 3-아미노메틸페닐, 4-아미노메틸페닐, 2-(2-아미노에틸)페닐, 3-(2-아미노에틸)페닐, 4-(2-아미노에틸)페닐, 2-메틸아미노페닐, 3-메틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 2-(디메틸아미노)페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 2-메틸아미노메틸페닐, 3-메틸아미노메틸페닐, 4-메틸아미노메틸페닐, 2-(디메틸아미노메틸)페닐, 3-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 3-(아미노-4-플루오로페닐, 3-아미노-5-플루오로페닐, 2-아미노메틸-4-플루오로페닐, 3-아미노-5-클로로페닐, 2-아미노메틸-3-클로로페닐, 3-아미노-5-디플루오로메톡시페닐, 2-아미노메틸-3-트리플루오로메톡시페닐과 같은 기를 들 수 있다.
R1의 정의에 있어서의 「헤테로아릴기」 및 「치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로아릴기」의 「헤테로아릴기」, 그리고 R4의 정의에 있어서의 「치환기군α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로아릴기」의 「헤테로아릴기」는, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3개 함유하는 5 내지 7원 방향족 복소환기를나타내고, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은, 1 혹은 2개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 방향족 복소환기이다.
R1에 대해서는 더욱 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 피리미디닐이다.
R4에 대해서는 더욱 바람직하게는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은, 1개 이상의 질소원자를 함유하고, 추가로 황원자, 산소원자 또는 질소원자를 1개 함유할 수도 있는 5 내지 6원 방향족 복소환기이고, 보다 더욱 바람직하게는 이미다졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐과 같은, 질소원자를 1 혹은 2개 함유하는 5 내지 6원 방향족 복소환기이고, 특히 바람직하게는 피리딜 또는 피리미디닐이다.
또한 상기 「헤테로아릴기」는, 다른 환식기 (예를 들어 아릴기, 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기와 같은 환식기) 와 축환되어 있을 수도 있고, 이와 같은 기로서는 예를 들어 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴 등을 들 수 있다.
R1의 정의에 있어서의 「치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로아릴기」는 바람직하게는 치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 헤테로아릴기이다. 바람직한 예로서는 5-플루오로-2-푸릴, 4-클로로-2-티에닐, 5-디플루오로메톡시-3-푸릴, 5-트리플루오로메톡시-3-티에닐, 5-플루오로-2-옥사졸릴과 같은 기를 들 수 있다.
R4의 정의에 있어서의 「치환기군α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로아릴기」는 바람직하게는 치환기군α및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 1개의 기로 치환된 헤테로아릴기이다. 바람직한 예로서는, 5-아미노-2-푸릴, 5-아미노메틸-2-푸릴, 5-메틸아미노메틸-2-푸릴, 5-디메틸아미노메틸-2-푸릴, 5-아미노-2-티에닐, 5-아미노메틸-2-티에닐, 5-메틸아미노메틸-2-티에닐, 5-디메틸아미노메틸-2-티에닐, 5-아미노-2-옥사졸릴, 5-아미노메틸-2-옥사졸릴, 2-아미노-4-피리딜, 2-아미노-4-피리미디닐, 2-메틸아미노-4-피리딜, 2-메틸아미노-4-피리미디닐, 2-벤질아미노-4-피리딜, 2-벤질아미노-4-피리미디닐, 2-(α-메틸벤질아미노)-4-피리딜, 2-(α-메틸벤질아미노)-4-피리미디닐, 5-아미노-4-플루오로-2-푸릴, 5-아미노메틸-4-플루오로-2-푸릴, 5-아미노-4-플루오로-2-티에닐, 5-아미노메틸-4-플루오로-2-티에닐, 4-아미노-5-디플루오로메톡시-2-푸릴, 4-아미노메틸-5-디플루오로메톡시-2-푸릴, 4-아미노-5-디플루오로메톡시-2-티에닐, 4-아미노메틸-5-디플루오로메톡시-2-티에닐과 같은 기를 들 수 있다.
R2의 정의에 있어서의 「질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기」및 「치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기」의 「질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기」, 그리고 R4의 정의에 있어서의 「치환기군α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기」의 「질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기」는, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은, 1개 이상의 질소원자를 함유하고, 추가로 1 혹은 2개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 함유할 수도 있는 5 내지 7원 방향족 복소환기를 나타낸다. 바람직하게는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은, 1개의 질소원자를 함유하고, 추가로 황원자, 산소원자 또는 질소원자를 1개 함유할 수도 있는 5 내지 6원 방향족 복소환기이고, 더욱 바람직하게는 이미다졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐과 같은, 질소원자를 1 혹은 2개 함유하는 5 내지 6원 방향족 복소환기이고, 특히 바람직하게는 피리딜 또는 피리미디닐이다.
R2에 대해 가장 바람직하게는 4-피리딜 또는 4-피리미디닐이다.
R2의 정의에서의 「치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기」는, 바람직하게는 치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 기이고, 보다 더욱 바람직하게는 치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기로 치환된 기이고, 특히 바람직하게는 치환기군α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기로 2위치가 치환된 4-피리딜 혹은 4-피리미디닐이고, 가장 바람직하게는 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 1개의 기로 2위치가 치환된 4-피리딜 혹은 4-피리미디닐이다. 바람직한 예로서는 2-아미노-4-피리딜, 2-아미노-4-피리미디닐, 2-메틸아미노-4-피리딜, 2-메틸아미노-4-피리미디닐, 2-메톡시-4-피리딜, 2-메톡시-4-피리미디닐, 2-벤질아미노-4-피리딜, 2-벤질아미노-4-피리미디닐, 2-(α-메틸벤질아미노)-4-피리딜, 2-(α-메틸벤질아미노)-4-피리미디닐과 같은 기를 들 수 있다.
R4의 정의에 있어서의 「치환기군α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기」는 바람직하게는 치환기군α및 치환기군 δ에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는 치환기군α및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기이다. 바람직한 예로서는 2-메틸-4-피리딜, 2-에틸-4-피리딜, 2-벤질-4-피리딜, 2-페네틸-4-피리딜, 2-플루오로-4-피리딜, 2,6-디플루오로-4-피리딜, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-피리딜과 같은 기를 들 수 있다.
X의 정의에 있어서의 「저급 알킬렌기」및 「치환기군α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기」의 「저급 알킬렌기」, 그리고 「치환기군 ε」의 정의에 있어서의 「저급 알킬렌기」는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬렌기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬렌기이다.
X에 대해 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬렌기이고, 보다 더욱 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌이다.
「치환기군 ε」에 대해 더욱 바람직하게는 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이다.
X의 정의에 있어서의 「저급 알케닐렌기」및 「치환기군α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알케닐렌기」의 「저급 알케닐렌기」는, 비닐렌, 1-메틸비닐렌, 프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌과 같은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄 알케닐렌기를 나타내고, 바람직하게는 비닐렌, 프로페닐렌 또는 부테닐렌이고, 특히 바람직하게는 비닐렌 또는 프로페닐렌이다.
X의 정의에 있어서의 「저급 알키닐렌기」및 「치환기군α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알키닐렌기」의 「저급 알키닐렌기」는, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄 알키닐렌기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 혹은 분지쇄 알키닐렌기이고, 더욱 바람직하게는 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-부티닐렌 또는 2-부티닐렌이고, 특히 바람직하게는 에티닐렌 또는 프로피닐렌이다.
[치환기군 δ]의 정의에 있어서의 「시클로알킬기」및 R4의 정의에 있어서의 「치환기군α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 시클로알킬기」의 「시클로알킬기」는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐과 같은 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기이다.
R4의 정의에 있어서의 「치환기군α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로시클릴기」의 「헤테로시클릴기」는, 1 또는 2 이상의 환구조를 갖고, 1 내지 3개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 갖는 4 내지 14원의 비방향족 복소환기를 나타낸다. 바람직하게는 1 혹은 2개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 함유하는 4 내지 12원 비방향족 복소환기 (바람직하게는 4 내지 10원 비방향족 복소환기) 를 나타내고, 더욱 바람직하게는 질소원자를 1개 함유하고, 추가로 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 1개 함유할 수도 있는 4 내지 12원 비방향족 복소환기 (바람직하게는 4 내지 10원 비방향족 복소환기) 이고, 이와 같은 기로서는 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페리딜, 퀴누클리디닐, 퀴누클리디에닐, 옥타히드로인돌리디닐, 헥사히드로인돌리디닐, 옥타히드로퀴놀리디닐, 헥사히드로퀴놀리디닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥테닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노네닐을 들 수 있다. 이들 중, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 호모피페리딜, 퀴누클리디닐, 퀴누클리디에닐, 옥타히드로인돌리디닐, 헥사히드로인돌리디닐, 옥타히드로퀴놀리디닐, 헥사히드로퀴놀리디닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥테닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐 및 9-아자비시클로[3.3.1]노네닐이 바람직하고, 테트라히드로피리딜, 퀴누클리디에닐, 헥사히드로인돌리디닐, 헥사히드로퀴놀리디닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥테닐 및 9-아자비시클로[3.3.1]노네닐이 더욱 바람직하고, 테트라히드로피리딜, 헥사히드로인돌리디닐 및 헥사히드로퀴놀리디닐이 보다 더욱 바람직하다.
또한 상기 「헤테로시클릴기」는, 아릴기 또는 헤테로아릴기와 축환될 수도 있고, 이와 같은 기로서는 예를 들어 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐과 같은 기를 들 수 있다.
R4의 정의에 있어서의 「치환기군α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로시클릴기」의 「질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로시클릴기」는, 상기 「헤테로시클릴기」에서의 「질소원자를 1개 함유하고, 추가로 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 1개 함유할 수도 있는 4 내지 12원 비방향족 복소환기」와 동일한 의미이다. 바람직하게는 질소원자를 1개 함유하고, 추가로 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 1개 함유할 수도 있는 4 내지 10원 비방향족 복소환기이고, 이와 같은 기로서는 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페리딜, 퀴누클리디닐, 퀴누클리디에닐, 옥타히드로인돌리디닐, 헥사히드로인돌리디닐, 옥타히드로퀴놀리디닐, 헥사히드로퀴놀리디닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥테닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노네닐을 들 수 있다. 이들 중 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 호모피페리딜, 퀴누클리디닐, 퀴누클리디에닐, 옥타히드로인돌리디닐, 헥사히드로인돌리디닐, 옥타히드로퀴놀리디닐, 헥사히드로퀴놀리디닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥테닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐 및 9-아자비시클로[3.3.1]노네닐이 바람직하고, 테트라히드로피리딜, 퀴누클리디에닐, 헥사히드로인돌리디닐, 헥사히드로퀴놀리디닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥테닐 및 9-아자비시클로[3.3.1]노네닐이 더욱 바람직하고, 테트라히드로피리딜, 헥사히드로인돌리디닐 및 헥사히드로퀴놀리디닐이 보다 더욱 바람직하다.
또한 상기 「질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로시클릴기」는 아릴기 또는 헤테로아릴기와 축환될 수도 있고, 이와 같은 기로서는 예를 들어 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐과 같은 기를 들 수 있다.
Ra, Rb, Rc, Rd및 [치환기군 δ]의 정의에 있어서의 「저급 알킬기」; [치환기군 γ]의 정의에 있어서의 「-NRcRd를 갖는 기 (식 중, Rc및 Rd는 상기와 동일한 의미임) 로 치환된 저급 알킬기」의 「저급 알킬기」; 그리고 [치환기군 δ]의 정의에 있어서의 「치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬기」의 「저급 알킬기」는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
Ra, Rb, Rc, Rd및 [치환기군 δ]의 정의에 있어서의 「저급 알케닐기」; 그리고 [치환기군 δ]의 정의에 있어서의 「치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알케닐기」의 저급알케닐기는, 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐과 같은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄 알케닐기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 알케닐기이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 또는 3의 알케닐기이다.
Ra, Rb, Rc, Rd및 [치환기군 δ]의 정의에 있어서의 「저급 알키닐기」; 그리고 [치환기군 δ]의 정의에 있어서의 「치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알키닐기」의 저급알키닐기는, 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐과 같은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄 알키닐기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 알키닐기이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 3의 알키닐기이다.
Ra, Rb, Rc, Rd및 [치환기군 δ]의 정의에 있어서의 「아랄킬기」는, 상기 「아릴기」가 상기 「저급 알킬기」에 결합된 기를 나타내고, 이와 같은 기로서는, 예를 들어 벤질, 인데닐메틸, 페난트레닐메틸, 안트라세닐메틸, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸, 피페로닐, 1-페네틸, 2-페네틸, 1-나프틸에틸, 2-나프틸에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-나프틸프로필, 2-나프틸프로필, 3-나프틸프로필, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 4-페닐부틸, 1-나프틸부틸, 2-나프틸부틸, 3-나프틸부틸, 4-나프틸부틸, 1-페닐펜틸, 2-페닐펜틸, 3-페닐펜틸, 4-페닐펜틸, 5-페닐펜틸, 1-나프틸펜틸, 2-나프틸펜틸, 3-나프틸펜틸, 4-나프틸펜틸, 5-나프틸펜틸, 1-페닐헥실, 2-페닐헥실, 3-페닐헥실, 4-페닐헥실, 5-페닐헥실, 6-페닐헥실, 1-나프틸헥실, 2-나프틸헥실, 3-나프틸헥실, 4-나프틸헥실, 5-나프틸헥실, 6-나프틸헥실을 들 수 있다. 이들 중, 벤질, 페난트레닐메틸, 안트라세닐메틸, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 9-안트릴메틸, 피페로닐, 1-페네틸, 2-페네틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸 및 4-페닐부틸이 바람직하다.
또한 당해 「아랄킬기」의 아릴부분은, 상기 [치환기군 α], [치환기군 β], [치환기군 γ] 및 [치환기군 δ] 에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있고, 이와 같은 치환된 아랄킬기로서는, 예를 들어 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-브로모벤질, 3-브로모벤질, 4-브로모벤질, 3,5-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로페네틸, 2,6-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로페네틸, 3,5-디브로모벤질, 2,5-디브로모페네틸, 2,6-디클로로벤질, 2,4-디클로로페네틸, 2,3,6-트리플루오로벤질, 2,3,4-트리플루오로페네틸, 3,4,5-트리플루오로벤질, 2,5,6-트리플루오로페네틸, 2,4,6-트리플루오로벤질, 2,3,6-트리브로모페네틸, 2,3,4-트리브로모벤질, 3,4,5-트리브로모페네틸, 2,5,6-트리클로로벤질, 2,4,6-트리클로로페네틸, 1-플루오로-2-나프틸메틸, 2-플루오로-1-나프틸에틸, 3-플루오로-1-나프틸메틸, 1-클로로-2-나프틸에틸, 2-클로로-1-나프틸메틸, 3-브로모-1-나프틸에틸, 3,8-디플루오로-1-나프틸메틸, 2,3-디플루오로-1-나프틸에틸, 4,8-디플루오로-1-나프틸메틸, 5,6-디플루오로-1-나프틸에틸, 3,8-디클로로-1-나프틸메틸, 2,3-디클로로-1-나프틸에틸, 4,8-디브로모-1-나프틸메틸, 5,6-디브로모-1-나프틸에틸, 2,3,6-트리플루오로-1-나프틸메틸, 2,3,4-트리플루오로-1-나프틸에틸, 3,4,5-트리플루오로-1-나프틸메틸, 4,5,6-트리플루오로-1-나프틸에틸, 2,4,8-트리플루오로-1-나프틸메틸, 비스(2-플루오로페닐)메틸, 3-플루오로페닐페닐메틸, 비스(4-플루오로페닐)메틸, 4-플루오로페닐페닐메틸, 비스(2-클로로페닐)메틸, 비스(3-클로로페닐)메틸, 비스(4-클로로페닐)메틸, 4-클로로페닐페닐메틸, 2-브로모페닐페닐메틸, 3-브로모페닐페닐메틸, 비스(4-브로모페닐)메틸, 비스(3,5-디플루오로페닐)메틸, 비스(2,5-디플루오로페닐)메틸, 비스(2,6-디플루오로페닐)메틸, 2,4-디플루오로페닐페닐메틸, 비스(3,5-디브로모페닐)메틸, 2,5-디브로모페닐페닐메틸, 2,6-디클로로페닐페닐메틸, 비스(2,4-디클로로페닐)메틸, 비스(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸과 같은 할로겐원자로 치환된 아랄킬기 ; 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸페네틸, 4-트리플루오로메틸벤질, 2-트리클로로메틸페네틸, 3-디클로로메틸벤질, 4-트리클로로메틸페네틸, 2-트리브로모메틸벤질, 3-디브로모메틸페네틸, 4-디브로모메틸벤질, 3,5-비스트리플루오로메틸페네틸, 2,5-비스트리플루오로메틸벤질, 2,6-비스트리플루오로메틸페네틸, 2,4-비스트리플루오로메틸벤질, 3,5-비스트리브로모메틸페네틸, 2,5-비스디브로모메틸벤질, 2,6-비스디클로로메틸메틸페네틸, 2,4-비스디클로로메틸벤질, 2,3,6-트리스트리플루오로메틸페네틸, 2,3,4-트리스트리플루오로메틸벤질, 3,4,5-트리스트리플루오로메틸페네틸, 2,5,6-트리스트리플루오로메틸벤질, 2,4,6-트리스트리플루오로메틸페네틸, 2,3,6-트리스트리브로모메틸벤질, 2,3,4-트리스디브로모메틸페네틸, 3,4,5-트리스트리브로모메틸벤질, 2,5,6-트리스디클로로메틸메틸페네틸, 2,4,6-트리스디클로로메틸벤질, 1-트리플루오로메틸-2-나프틸에틸, 2-트리플루오로메틸-1-나프틸메틸, 3-트리플루오로메틸-1-나프틸에틸, 1-트리클로로메틸-2-나프틸메틸, 2-디클로로메틸-1-나프틸에틸, 3-트리브로모메틸-1-나프틸메틸, 3,8-비스트리플루오로메틸-1-나프틸에틸, 2,3-비스트리플루오로메틸-1-나프틸메틸, 4,8-비스트리플루오로메틸-1-나프틸에틸, 5,6-비스트리플루오로메틸-1-나프틸메틸, 3,8-비스트리클로로메틸-1-나프틸에틸, 2,3-비스디클로로메틸-1-나프틸메틸, 4,8-비스디브로모메틸-1-나프틸에틸, 5,6-비스트리브로모메틸-1-나프틸메틸, 2,3,6-트리스트리플루오로메틸-1-나프틸에틸, 2,3,4-트리스트리플루오로메틸-1-나프틸메틸, 3,4,5-트리스트리플루오로메틸-1-나프틸에틸, 4,5,6-트리스트리플루오로메틸-1-나프틸메틸, 2,4,8-트리스트리플루오로메틸-1-나프틸메틸, 비스(4-트리플루오로메틸페닐)메틸, 4-트리플루오로메틸페닐페닐메틸, 비스(2-트리클로로메틸페닐)메틸, 비스(3-트리클로로메틸페닐)메틸, 비스(4-트리클로로메틸페닐)메틸, 2-트리브로모메틸페닐페닐메틸, 3-트리브로모메틸페닐페닐메틸, 비스(4-트리브로모메틸페닐)메틸, 비스(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)메틸, 비스(2,5-비스트리플루오로메틸페닐)메틸, 비스(2,6-비스트리플루오로메틸페닐)메틸, 2,4-비스트리플루오로메틸페닐페닐메틸, 비스(3,5-비스트리브로모메틸페닐)메틸, 2,5-비스트리브로모메틸페닐페닐메틸, 2,6-비스트리클로로메틸페닐페닐메틸, 비스(2,4-비스트리클로로메틸페닐)메틸, 비스(2,3,6-트리스트리플루오로메틸페닐)메틸과 같은 할로게노 저급 알킬기로 치환된 아랄킬기 ; 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2-메틸페네틸, 4-메틸페네틸, 2-에틸벤질, 3-프로필페네틸, 4-에틸벤질, 2-부틸페네틸, 3-펜틸벤질, 4-펜틸페네틸, 3,5-디메틸벤질, 2,5-디메틸페네틸, 2,6-디메틸벤질, 2,4-디메틸페네틸, 3,5-디부틸벤질, 2,5-디펜틸페네틸, 2,6-디프로필벤질, 2,4-디프로필페네틸, 2,3,6-트리메틸벤질, 2,3,4-트리메틸페네틸, 3,4,5-트리메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 2,5,6-트리메틸페네틸, 2,3,6-트리부틸페네틸, 2,3,4-트리펜틸벤질, 3,4,5-트리부틸페네틸, 2,5,6-트리프로필벤질, 2,4,6-트리프로필페네틸, 1-메틸-2-나프틸메틸, 2-메틸-1-나프틸에틸, 3-메틸-1-나프틸메틸, 1-에틸-2-나프틸에틸, 2-프로필-1-나프틸메틸, 3-부틸-1-나프틸에틸, 3,8-디메틸-1-나프틸메틸, 2,3-디메틸-1-나프틸에틸, 4,8-디메틸-1-나프틸메틸, 5,6-디메틸-1-나프틸에틸, 3,8-디에틸-1-나프틸메틸, 2,3-디프로필-1-나프틸메틸, 4,8-디펜틸-1-나프틸에틸, 5,6-디부틸-1-나프틸메틸, 2,3,6-트리메틸-1-나프틸메틸, 2,3,4-트리메틸-1-나프틸에틸, 3,4,5-트리메틸-1-나프틸메틸, 4,5,6-트리메틸-1-나프틸메틸, 2,4,8-트리메틸-1-나프틸메틸, 비스(2-메틸페닐)메틸, 3-메틸페닐페닐메틸, 비스(4-메틸페닐)메틸, 4-메틸페닐페닐메틸, 비스(2-에틸페닐)메틸, 비스(3-에틸페닐)메틸, 비스(4-에틸페닐)메틸, 2-프로필페닐페닐메틸, 3-프로필페닐페닐메틸, 비스(4-프로필페닐)메틸, 비스(3,5-디메틸페닐)메틸, 비스(2,5-디메틸페닐)메틸, 비스(2,6-디메틸페닐)메틸, 2,4-디메틸페닐페닐메틸, 비스(3,5-디프로필페닐)메틸, 2,5-디프로필페닐페닐메틸, 2,6-디에틸페닐페닐메틸, 비스(2,4-디에틸페닐)메틸, 비스(2,3,6-트리메틸페닐)메틸과 같은 저급 알킬기로 치환된 아랄킬기 ; 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 3-메톡시페네틸, 2-에톡시페네틸, 3-프로폭시벤질, 4-에톡시페네틸, 2-부톡시벤질, 3-펜톡시페네틸, 4-펜톡시벤질, 3,5-디메톡시페네틸, 2,5-디메톡시벤질, 2,6-디메톡시페네틸, 2,4-디메톡시벤질, 3,5-디부톡시페네틸, 2,5-디펜톡시벤질, 2,6-디프로폭시페네틸, 2,4-디프로폭시벤질, 2,3,6-트리메톡시페네틸, 2,3,4-트리메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시페네틸, 2,5,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시페네틸, 2,3,6-트리부톡시벤질, 2,3,4-트리펜톡시페네틸, 3,4,5-트리부톡시벤질, 2,5,6-트리프로폭시페네틸, 2,4,6-트리프로폭시벤질, 1-메톡시-2-나프틸메틸, 2-메톡시-1-나프틸메틸, 3-메톡시-1-나프틸에틸, 1-에톡시-2-나프틸메틸, 2-프로폭시-1-나프틸메틸, 3-부톡시-1-나프틸에틸, 3,8-디메톡시-1-나프틸메틸, 2,3-디메톡시-1-나프틸메틸, 4,8-디메톡시-1-나프틸에틸, 5,6-디메톡시-1-나프틸메틸, 3,8-디에톡시-1-나프틸메틸, 2,3-디프로폭시-1-나프틸에틸, 4,8-디펜톡시-1-나프틸메틸, 5,6-디부톡시-1-나프틸메틸, 2,3,6-트리메톡시-1-나프틸에틸, 2,3,4-트리메톡시-1-나프틸메틸, 3,4,5-트리메톡시-1-나프틸메틸, 4,5,6-트리메톡시-1-나프틸에틸, 2,4,8-트리메톡시-1-나프틸메틸, 비스(2-메톡시페닐)메틸, 3-메톡시페닐페닐메틸, 비스(4-메톡시페닐)메틸, 4-메톡시페닐페닐메틸, 비스(2-에톡시페닐)메틸, 비스(3-에톡시페닐)메틸, 비스(4-에톡시페닐)메틸, 2-프로폭시페닐페닐메틸, 3-프로폭시페닐페닐메틸, 비스(4-프로폭시페닐)메틸, 비스(3,5-디메톡시페닐)메틸, 비스(2,5-디메톡시페닐)메틸, 비스(2,6-디메톡시페닐)메틸, 2,4-디메톡시페닐페닐메틸, 비스(3,5-디프로폭시페닐)메틸, 2,5-디프로폭시페닐페닐메틸, 2,6-디에톡시페닐페닐메틸, 비스(2,4-디에톡시페닐)메틸, 비스(2,3,6-트리메톡시페닐)메틸과 같은 저급 알콕시기로 치환된 아랄킬기 ; 2-아미노페네틸, 3-아미노벤질, 4-아미노페네틸, 3,5-디아미노벤질, 2,5-디아미노페네틸, 2,6-디아미노벤질, 2,4-디아미노페네틸, 2,3,6-트리아미노벤질, 2,3,4-트리아미노페네틸, 3,4,5-트리아미노벤질, 2,5,6-트리아미노페네틸, 2,4,6-트리아미노벤질, 1-아미노-2-나프틸메틸, 2-아미노-1-나프틸에틸, 3-아미노-1-나프틸메틸, 3,8-디아미노-1-나프틸메틸, 2,3-디아미노-1-나프틸에틸, 4,8-디아미노-1-나프틸메틸, 5,6-디아미노-1-나프틸메틸, 2,3,6-트리아미노-1-나프틸에틸, 2,3,4-트리아미노-1-나프틸메틸, 3,4,5-트리아미노-1-나프틸메틸, 4,5,6-트리아미노-1-나프틸에틸, 2,4,8-트리아미노-1-나프틸메틸, 비스(2-아미노페닐)메틸, 3-아미노페닐페닐메틸, 비스(4-아미노페닐)메틸, 4-아미노페닐페닐메틸, 비스(3,5-디아미노페닐)메틸, 비스(2,5-디아미노페닐)메틸, 비스(2,6-디아미노페닐)메틸, 2,4-디아미노페닐페닐메틸, 비스(2,3,6-트리아미노페닐)메틸과 같은 아미노기로 치환된 아랄킬기 ; 2-니트로페네틸, 3-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-니트로페네틸, 3,5-디니트로벤질, 2,5-디니트로페네틸, 2,6-디니트로벤질, 2,4-디니트로페네틸, 2,3,6-트리니트로벤질, 2,3,4-트리니트로페네틸, 3,4,5-트리니트로벤질, 2,5,6-트리니트로페네틸, 2,4,6-트리니트로벤질, 1-니트로-2-나프틸메틸, 2-니트로-1-나프틸에틸, 3-니트로-1-나프틸메틸, 3,8-디니트로-1-나프틸메틸, 2,3-디니트로-1-나프틸에틸, 4,8-디니트로-1-나프틸메틸, 5,6-디니트로-1-나프틸메틸, 2,3,6-트리니트로-1-나프틸에틸, 2,3,4-트리니트로-1-나프틸메틸,3,4,5-트리니트로-1-나프틸메틸, 4,5,6-트리니트로-1-나프틸에틸, 2,4,8-트리니트로-1-나프틸메틸, 비스(2-니트로페닐)메틸, 3-니트로페닐페닐메틸, 비스(4-니트로페닐)메틸, 4-니트로페닐페닐메틸, 비스(3,5-디니트로페닐)메틸, 비스(2,5-디니트로페닐)메틸, 비스(2,6-디니트로페닐)메틸, 2,4-디니트로페닐페닐메틸, 비스(2,3,6-트리니트로페닐)메틸과 같은 니트로기로 치환된 아랄킬기 ; 및 2-시아노페네틸, 3-시아노벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸, 4-시아노페네틸, 3,5-디시아노벤질, 2,5-디시아노페네틸, 2,6-디시아노벤질, 2,4-디시아노페네틸, 2,3,6-트리시아노벤질, 2,3,4-트리시아노페네틸, 3,4,5-트리시아노벤질, 2,5,6-트리시아노페네틸, 2,4,6-트리시아노벤질, 1-시아노-2-나프틸메틸, 3-시아노-1-나프틸메틸, 3,8-디시아노-1-나프틸메틸, 2,3-디시아노-1-나프틸에틸, 4,8-디시아노-1-나프틸메틸, 5,6-디시아노-1-나프틸메틸, 2,3,6-트리시아노-1-나프틸에틸, 2,3,4-트리시아노-1-나프틸메틸, 3,4,5-트리시아노-1-나프틸메틸, 4,5,6-트리시아노-1-나프틸에틸, 2,4,8-트리시아노-1-나프틸메틸, 비스(2-시아노페닐)메틸, 3-시아노페닐페닐메틸, 비스(4-시아노페닐)메틸, 4-시아노페닐페닐메틸, 비스(3,5-디시아노페닐)메틸, 비스(2,5-디시아노페닐)메틸, 비스(2,6-디시아노페닐)메틸, 2,4-디시아노페닐페닐메틸, 비스(2,3,6-트리시아노페닐)메틸과 같은 시아노기로 치환된 아랄킬기를 들 수 있다.
바람직하게는 무치환의 아랄킬기 또는 할로겐원자, 저급 알킬기 혹은 저급 알콕시기로 치환된 아랄킬기이고, 더욱 바람직하게는 무치환의 아랄킬기 또는 할로겐원자 혹은 저급 알킬기로 치환된 아랄킬기이고, 가장 바람직하게는 무치환의 아랄킬기이다.
Ra, Rb, Rc, Rd및 [치환기군 ε]의 정의에 있어서의 「저급 알킬술포닐기」는, 상기 「저급 알킬기」에 술포닐 (-SO2-)가 결합된 기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬술포닐기이고, 더욱 바람직하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐이고, 특히 바람직하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐이다.
Rc및 Rd가, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 일체로 되어 형성하는 헤테로시클릴기란, 상기 「질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로시클릴기」에 있어서, 질소원자가 다른 기에 결합되는 기를 나타내고, 이와 같은 기로서는, 예를 들어 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피롤리닐, 1-이미다졸리디닐, 1-이미다졸리닐, 1-피라졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-옥사졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 1-피페리딜, 테트라히드로피리딘-1-일, 디히드로피리딘-1-일, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-호모피페리딜, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥텐-8-일, 9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일, 9-아자비시클로[3.3.1]노넨-9-일을 들 수 있다.
또한 이들 기는, 아릴기 또는 헤테로아릴기와 축환될 수도 있고, 이와 같은 기로서는, 예를 들어 테트라히드로퀴놀린-1-일, 테트라히드로이소퀴놀린-2-일과 같은 기를 들 수 있다.
[치환기군 α]의 정의에 있어서의 「할로겐원자」로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소원자, 염소원자이다.
[치환기군 α]의 정의에 있어서의 「저급 알콕시기」는, 상기 「저급 알킬기」에 산소원자가 결합된 기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 혹은 분지쇄 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시이고, 특히 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시이다.
[치환기군 α]의 정의에 있어서의 「할로게노 저급 알콕시기」는, 상기 「저급 알콕시기」의 1개 혹은 2개 이상의 수소원자가 상기 「할로겐원자」로 치환된 기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 할로게노 저급 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, 특히 바람직하게는 디플루오로메톡시이다.
[치환기군 α]의 정의에 있어서의 「저급 알킬티오기」는, 상기 「저급 알킬기」에 황원자가 결합된 기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬티오기이고, 더욱 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오이고, 특히 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오이다.
[치환기군 α]의 정의에 있어서의 「할로게노 저급 알킬티오기」는, 상기 「저급 알킬티오기」의 1개 혹은 2개 이상의 수소원자가 상기 「할로겐원자」로 치환된 기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 할로게노 저급 알킬티오기이고, 더욱 바람직하게는 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오이다.
[치환기군 ε]의 정의에 있어서의 「저급 알콕시이미노기」는, 상기 정의된 히드록시이미노기의 수소원자가 상기 「저급 알킬기」로 치환된 기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이미노기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시이미노, 에톡시이미노, 프로폭시이미노이다.
[치환기군 ε]의 정의에 있어서의 「저급 알킬렌디옥시기」는, 알킬렌 부분이, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬렌인 기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬렌디옥시기이고, 더욱 바람직하게는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 테트라메틸렌디옥시이다.
[치환기군 ε]의 정의에 있어서의 「저급 알킬술피닐기」는, 상기「저급 알킬」에 술피닐 (-SO-) 이 결합된 기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬술피닐기이고, 더욱 바람직하게는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐이고, 특히 바람직하게는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐이다.
[치환기군 α]로서 정의된 기 중, 바람직한 기의 집합은 「치환기군 α1」로, 이것은 할로겐원자, 저급 알콕시기 및 할로게노 저급 알콕시기로 이루어진다.
[치환기군 β]로서 정의된 기 중, 바람직한 기의 집합은 「치환기군 β1」로, 이것은 -NRcRd를 갖는 기 (식 중, Rc및 Rd의 한 쪽은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 다른 한 쪽은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타냄) 으로 이루어진다.
[치환기군 γ]로서 정의된 기 중, 바람직한 기의 집합은 「치환기군 γ1」이고, 이것은 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 디(저급 알킬)아미노 저급 알킬기, 및 아랄킬아미노 저급 알킬기로 이루어진다.
[치환기군 γ1]의 정의에 있어서의 「아미노 저급 알킬기」, 「저급 알킬아미노 저급 알킬기」, 「디(저급 알킬)아미노 저급 알킬아미노기」및 「아랄킬아미노 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」의 1개 혹은 2개 이상의 수소원자가 「치환기군 β1」의 정의에 있어서의 -NRcRd를 갖는 기 (식 중, Rc및 Rd의 한 쪽은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 다른 한 쪽은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타냄) 로 치환된 기를 나타낸다. 바람직하게는 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-(메틸아미노)에틸, 3-(메틸아미노)프로필, 에틸아미노메틸, 2-(에틸아미노)에틸, 3-(에틸아미노)프로필, 디메틸아미노메틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 디에틸아미노메틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 3-(디에틸아미노)프로필, 벤질아미노메틸, 2-(벤질아미노)에틸, 3-(벤질아미노)프로필이다.
[치환기군 δ]로서 정의된 기 중, 바람직한 기의 집합은 「치환기군 δ1」로, 이것은 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 및 니트로 저급 알킬기로 이루어진다.
[치환기군 δ1]의 정의에 있어서의 「할로게노 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」의 1개 혹은 2개 이상의 수소원자가 상기 「할로겐원자」로 치환된 기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 할로게노알킬기이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디브로모에틸이고, 보다 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸이고, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
[치환기군 δ1]의 정의에 있어서의 「히드록시 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」의 1개 혹은 2개 이상의 수소원자가 상기 「수산기」로 치환된 기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬기이고, 더욱 바람직하게는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필이다.
[치환기군 δ1]의 정의에 있어서의 「니트로 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」의 1개 혹은 2개 이상의 수소원자가 니트로기로 치환된 기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 니트로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 니트로메틸, 2-니트로에틸, 3-니트로프로필이다.
X가 「단결합」이고, 또한 R4가 「치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로시클릴기」 또는 「치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로시클릴기」인 경우, 기 R3은 바람직하게는 하기 화학식 Ⅱ :
[화학식 Ⅱ]
[식 중,
m은 0 또는 1을 나타내고,
n은 1 또는 2를 나타내고,
R5, R5a, R6, R7, R7a, R8및 R9은 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 1개의 기를 나타내고,
D 및 E의 한 쪽은 〉NR10(R10은 수소원자, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서선택되는 1개의 기를 나타냄) 을 나타내고, 다른 한 쪽은 〉CR11R12(R11및 R12는 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 1개의 기를 나타냄) 을 나타내고,
또한 R6은 R5혹은 R7과 일체로 되어 단결합을 나타낼 수도 있고 ; R10및 R11은 일체로 되어, 저급 알킬렌기, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기를 형성할 수도 있다.
단,
R5및 R5a의 한 쪽이 옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기 또는 저급 알킬렌디옥시기를 나타내는 경우, 다른 한 쪽은 존재하지 않고,
R7및 R7a의 한 쪽이 옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기 또는 저급 알킬렌디옥시기를 나타내는 경우, 다른 한 쪽은 존재하지 않고,
R8및 R9의 한 쪽이 옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기 또는 저급 알킬렌디옥시기를 나타내는 경우, 다른 한 쪽은 존재하지 않음]
을 갖는 기이다.
상기 화학식 Ⅱ 에 있어서, 바람직하게는 R5및 R7의 한 쪽은 R6과 일체로 되어 단결합을 나타내고, 다른 한 쪽은 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기 (바람직하게는 수소원자, 저급 알킬기 또는 아랄킬기이고, 더욱 바람직하게는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 벤질 또는 페네틸) 이다.
R8, R9, R10, R11및 R12가 각각 독자적으로 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기를 나타내는 경우, 바람직하게는 수소원자, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기이다. 더욱 바람직하게는 수소원자, 저급 알킬기 또는 아랄킬기이고, 보다 더욱 바람직하게는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 벤질 또는 페네틸이다.
R10및 R11이 일체로 되어 형성하는 「저급 알킬렌기」및 「치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기」의 저급 알킬렌기는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 1-메틸렌트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬렌기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 3 내지 4의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬렌기이고, 보다 더욱 바람직하게는 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기이다.
상기 화학식 Ⅱ 에 있어서, 바람직한 기로서는,
(a) m이 1이고, n이 1인 기,
(b) R5및 R7의 한 쪽이 R6과 일체로 되어 단결합을 나타내고, 다른 한 쪽이 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 1개의 기인 기,
(c) R5a, R7a, R8및 R9가 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 1개의 기인 기,
(d) R10, R11및 R12가 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기인 기,
(e) R10및 R11이 일체로 되어 탄소수 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 탄소수 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기를 형성하고 있는 기,
(f) R5a, R7, R7a, R8및 R9가 각각 수소원자이고, R10및 R11이 일체로 되어 탄소수 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 탄소수 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기를 형성하고 있는 기
를 들 수 있다.
보다 더욱 바람직한 기로서는,
(g) m이 1 이고 ; n이 1 이고 ; D가 〉CR11R12이고, E가 〉NR10인 기, 및
(h) m이 1 이고 ; n이 1 이고 ; D가 〉CR11R12이고, E가 〉NR10이고 ; R8, R9, R11및 R12중, 1개 이상의 기가, 치환기군 α, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기인 기
를 들 수 있다.
상기 화학식 Ⅱ 를 갖는 기에 있어서, R10및 R11이 일체로 되어 저급 알킬렌기, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기를 형성하고 있는 기 중, 바람직한 것은, 하기 화학식 Ⅱa, Ⅱb 또는 Ⅱc 에 의해 나타낼 수 있다 :
[식 중,
점선을 포함하는 결합은, 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
n은 상기와 동일한 의미를 나타내고,
D' 및 E'의 한 쪽은, 질소원자를 나타내고, 다른 한 쪽은 〉C(R12)- (식 중,R12는 상기와 동일한 의미임) 을 나타내고,
B는 D';E';그리고 2 내지 5개의 탄소원자로 이루어지는 4 내지 7원 헤테로사이클환을 나타내고,
Rs는 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 1 내지 3개의 기를 나타냄]
또한 B는 R10및 R11이 일체로 되어 저급 알킬렌기를 형성하고 있는 경우의 환식기에 상당하고,
Rs는 R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R9, R12또는 환식기 B 상의 치환기에 상당하는 기이다.
더욱 바람직하게는
(i) 화학식 Ⅱa, Ⅱb 또는 Ⅱc 에 있어서, 점선을 포함하는 결합이 이중결합인 기,
(j) 화학식 Ⅱa, Ⅱb 또는 Ⅱc 에 있어서, n이 1 인 기,
(k) 화학식 Ⅱa, Ⅱb 또는 Ⅱc 에 있어서, D'가 〉C(R12)- 이고 ; E가 질소원자인 기,
(l) 화학식 Ⅱa, Ⅱb 또는 Ⅱc 에 있어서, B가 D';E';그리고 3 또는 4개의 탄소원자로 이루어지는 5 또는 6원 헤테로사이클환인 기, 및
(m) 화학식 Ⅱa 로 표시되는 기
를 들 수 있다.
또 R3의 정의에 있어서의 화학식 : -X-R4를 갖는 기에 있어서, X가 「저급 알케닐렌기」또는 「치환기군 α에서 선택된 저급 알케닐렌기」이고, R4가 「치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로시클릴기」또는 「치환기군 α, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로시클릴기」인 기도 바람직하고, 이와 같은 기로서는 예를 들어 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 1-에틸-2-피롤리디닐, 1-프로필-2-피롤리디닐, 2-피페리디닐, 1-메틸-2-피페리디닐, 1-에틸-2-피페리디닐, 1-프로필-2-피페리디닐과 같은 기를 들 수 있다.
「그 에스테르 또는 기타 유도체」는, 본 발명의 화합물이 갖는 관능기 (예를 들어 수산기, 아미노기, 이미노기, 술폰아미드기 등) 를 상법에 따라, 보호기 등으로 수식함으로써 얻어지는 화합물을 나타낸다.
「에스테르 혹은 기타 유도체」는, 본 발명의 화합물이 갖는 관능기 (예를 들어 수산기, 아미노기, 이미노기, 술폰아미드기 등) 를 상법에 따라, 보호기 등으로 수식함으로써 얻어지는 화합물을 나타낸다.
예를 들어 본 발명의 화합물이 수산기를 갖는 경우, 당해 수산기를 「일반적 보호기」또는 「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열될 수 있는 보호기」로 보호함으로써, 이와 같은 「에스테르 혹은 기타 유도체」가 얻어진다.
여기에서 「일반적 보호기」는, 가수소분해, 가수분해, 전기분해, 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 개열될 수 있는 보호기를 나타내고, 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 아이코사노일, 헤나이코사노일과 같은 알카노일기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로겐화 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시알킬카르보닐기, 아크릴로일, 프로피오로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 「지방족 아실기」(바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 저급 지방족 아실기임) ; 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일, 2,4,6-트리플루오로벤조일과 같은 할로겐화 아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬화 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등의 「방향족 아실기」; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리 저급 알킬실릴기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기 등의 「알콕시카르보닐기」; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」; 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기」; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리 저급 알킬실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 1 내지 2개의 알킬기가 아릴기로 치환된 트리 저급 알킬실릴기 등의 「실릴기」; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노 저급 알콕시메틸 등의 「알콕시메틸기」; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급 알콕시화 에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화 에틸기 등의 「치환 에틸기」; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질과 같은 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 할로겐, 시아노기로 아릴환이 치환된 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 등의 「아랄킬기」; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 「알케닐옥시카르보닐기」; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은, 「1 내지 2개의 저급 알콕시 또는 니트로기로 아릴환이 치환될 수도 있는 아랄킬옥시카르보닐기」를 들 수 있다.
「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열될 수 있는 보호기」란, 인체 내에서 가수분해 등의 생물학적 방법에 의해 개열하고, 프리 산 또는 그 염을 생성하는 보호기를 말하고, 이와 같은 유도체인지의 여부는, 래트나 마우스와 같은 실험동물에게 정맥주사에 의해 투여하고, 그 후 동물의 체액을 조사하여, 근원이 되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 검출할 수 있는 것에 결정할 수 있다. 이와 같은「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열될 수 있는 보호기」로서는, 바람직하게는 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸, 1-피발로일옥시헥실과 같은 1-(「저급 지방족 아실」옥시)「저급 알킬기」, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 1-(「시클로알킬」카르보닐옥시)「저급 알킬기」, 벤조일옥시메틸과 같은 1-(「방향족 아실」옥시)「저급 알킬기」 등의 1-(아실옥시)「저급 알킬기」; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시(시클로헥실)메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실과 같은 (저급 알콕시카르보닐옥시)알킬기 ; (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸과 같은 옥소디옥소레닐메틸기 ; 등의 「카르보닐옥시알킬기」:프탈리딜, 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 「프탈리딜기」: 상기 「저급 지방족 아실기」: 상기 「방향족 아실기」: 「숙신산의 반(半)에스테르염 잔기」: 「인산에스테르염 잔기」: 「아미노산 등의 에스테르형성 잔기」: 카르바모일기 : 1 내지 2개의 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기 : 및 피발로일옥시메틸옥시카르보닐과 같은 「1-(아실옥시)알킬옥시카르보닐기」를 들 수 있고, 바람직하게는 「카르보닐옥시알킬기」이다.
또 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 이 아미노기, 이미노기 및/또는 술폰아미드기를 갖는 경우에도, 당해 관능기를 수식함으로써 「유도체」로 할 수 있다. 이와 같은 유도체로서는 예를 들어 화합물 (Ⅰ) 이 갖는 아미노기, 이미노기 및/또는 술폰아미드기의 질소원자에, 상기 「지방족 아실기」또는 상기 「방향족 아실기」가 결합되어 있는 아미드 유도체 등을 들 수 있다.
「그 약리상 허용되는 염」이란 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 아미노기와 같은 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써, 또 술폰아미드기와 같은 산성기를 갖는 경우에는 염기와 반응시킴으로써 염으로 할 수 있으므로 그 염을 나타낸다.
염기성기에 의거하는 염으로서는, 바람직하게는 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칼술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르빈산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
한편 산성기에 의거하는 염으로서는, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토류금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물은, 대기 중에 방치하거나, 또는 재결정함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되거나 수화물이 되는 경우가 있고, 이와 같은 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물에는, 기하이성체 (cis, trans 이성체) 및 분자내에 부제 중심에 의거하는 광학이성체 등이 존재하는 경우가 있다. 본 발명의 화합물에서는 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물이 전부 단일 식, 즉 화학식 Ⅰ로 표시되어 있다. 따라서 본 발명은 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물도 전부 포함한다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물의 구체예로서는, 예를 들어 하기 표 1 및 표 2 에 기재된 화합물을 들 수 있다.
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상기 표 중 「ABN」은 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐을 나타내고, 「deH-ABN」은 데히드로[9-아자비시클로[3.3.1]노나닐] (즉 9-아자비시클로[3.3.1]노네닐) 을 나타내고, 「ABO」는 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐을 나타내고, 「deH-ABO」는 데히드로[8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐] (즉 8-아자비시클로[3.2.1]옥테닐)을 나타내고, 「Ac」는 아세틸을 나타내고, 「Allyl」은 알릴을 나타내고, 「Azt」는 아제티디닐을 나타내고, 「Bn」은 벤질을 나타내고, 「Bu」는 부틸을 나타내고, 「tBu」는 t-부틸을 나타내고, 「Bz」는 벤조일을 나타내고, 「Et」는 에틸을 나타내고, 「Hp」는 헵틸을 나타내고, 「Hpip」는 호모피페리디닐을 나타내고, 「Hx」는 헥실을 나타내고, 「cHx」는 시클로헥실을 나타내고, 「Ind」는 인돌리디닐을 나타내고, 「Me」는 메틸을 나타내고, 「Mor」은 모르폴리닐을 나타내고, 「Nn」은 노닐을 나타내고, 「Oc」는 옥틸을 나타내고, 「Ph」는 페닐을 나타내고, 「Phet」는페네틸을 나타내고, 「Propargyl」은 프로파르길을 나타내고, 「Pip」는 피페리딜을 나타내고, 「deH-Pip」는 데히드로피페리딜 (즉 테트라히드로피리딜) 을 나타내고, 「Piz」는 피페라지닐을 나타내고, 「Pn」은 펜틸을 나타내고, 「cPn」시클로펜틸을 나타내고, 「Pr」은 프로필을 나타내고, 「iPr」은 이소프로필을 나타내고, 「cPr」은 시클로프로필을 나타내고, 「Pym」은 피리미디닐을 나타내고, 「Pyr」은 피리딜을 나타내고, 「Pyrd」는 피롤리디닐을 나타내고, 「Qui」는 퀴놀리디닐을 나타내고, 「Qun」은 퀴누클리디닐을 나타내고, 「deH-Qun」은 데히드로퀴누클리디닐 (즉 퀴누클리디에닐) 을 나타내고, 「Tmor」은 티오모르폴리닐을 나타낸다.
상기 표 1 및 표 2 에서 바람직한 화합물로서는 예시화합물번호 1-1 내지 1-32, 1-35, 1-38, 1-40, 1-42, 1-43, 1-45 내지 1-52, 1-65 내지 1-67, 1-71 내지 1-76, 1-88 내지 1-90, 1-94 내지 1-126, 1-129, 1-132, 1-134 내지 1-137, 1-139 내지 1-146, 1-159 내지 1-161, 1-165 내지 1-170, 1-182 내지 1-184, 1-188 내지 1-219, 1-222, 1-225, 1-227, 1-229, 1-230, 1-232 내지 1-239, 1-252 내지 1-254, 1-258 내지 1-263, 1-275 내지 1-277, 1-281 내지 1-312, 1-315, 1-318, 1-320, 1-322, 1-323, 1-325 내지 1-332, 1-345 내지 1-347, 1-351 내지 1-356, 1-368 내지 1-370, 1-374 내지 1-405, 1-408, 1-411, 1-413, 1-415, 1-416, 1-418 내지 1-425, 1-438 내지 1-440, 1-444 내지 1-449, 1-461 내지 1-463, 1-467 내지 1-498, 1-501, 1-504, 1-506, 1-508, 1-509, 1-511 내지 1-518, 1-531 내지 1-533, 1-537 내지 1-542, 1-554 내지 1-556, 1-560 내지 1-591, 1-594, 1-597, 1-599, 1-601, 1-602, 1-604 내지 1-611, 1-624 내지 1-626, 1-630 내지 1-635, 1-647 내지 1-649,1-653 내지 1-684, 1-687, 1-690, 1-692, 1-694, 1-695, 1-697 내지 1-704, 1-717 내지 1-719, 1-723 내지 1-728, 1-740 내지 1-742, 1-746 내지 1-777, 1-780, 1-783, 1-785, 1-787, 1-788, 1-790 내지 1-797, 1-810 내지 1-812, 1-816 내지 1-821, 1-833 내지 1-835, 1-839 내지 1-870, 1-873, 1-876, 1-878, 1-880, 1-881, 1-883 내지 1-890, 1-903 내지 1-905, 1-909 내지 1-914, 1-926 내지 1-928, 1-932 내지 1-963, 1-966, 1-969, 1-971, 1-973, 1-974, 1-976 내지 1-983, 1-996 내지 1-998, 1-1002 내지 1-1007, 1-1019 내지 1-1021, 1-1025 내지 1-1056, 1-1059, 1-1062, 1-1064, 1-1066, 1-1067, 1-1069 내지 1-1076, 1-1089 내지 1-1091, 1-1095 내지 1-1100, 1-1112 내지 1-1114, 1-1118 내지 1-1149, 1-1152, 1-1155, 1-1157, 1-1159, 1-1160, 1-1162 내지 1-1169, 1-1182 내지 1-1184, 1-1188 내지 1-1193, 1-1205 내지 1-1207, 1-1211 내지 1-1242, 1-1245, 1-1248, 1-1250, 1-1252, 1-1253, 1-1255 내지 1-1262, 1-1275 내지 1-1277, 1-1281 내지 1-1286, 1-1298 내지 1-1300, 1-1304 내지 1-1335, 1-1338, 1-1341, 1-1343, 1-1345, 1-1346, 1-1348 내지 1-1355, 1-1368 내지 1-1370, 1-1374 내지 1-1379, 1-1391 내지 1-1393, 1-1397 내지 1-1405, 1-1407 내지 1-1415, 1-1418, 1-1419, 1-1422 내지 1-1425, 1-1427, 1-1428, 1-1432 내지 1-1440, 1-1442 내지 1-1450, 1-1453, 1-1454, 1-1457 내지 1-1460, 1-1462, 1-1463, 1-1467 내지 1-1475, 1-1477 내지 1-1485, 1-1488, 1-1489, 1-1492 내지 1-1495, 1-1497, 1-1498, 1-1502 내지 1-1510, 1-1512 내지 1-1520, 1-1523, 1-1524, 1-1527 내지 1-1530, 1-1532, 1-1533, 1-1537 내지 1-1545, 1-1547 내지 1-1555, 1-1558, 1-1559, 1-1562 내지 1-1565, 1-1567, 1-1568, 1-1572 내지 1-1580, 1-1582 내지 1-1590, 1-1593, 1-1594, 1-1597 내지 1-1600, 1-1602, 1-1603, 1-1607 내지 1-1615, 1-1617 내지 1-1625, 1-1628, 1-1629, 1-1632 내지 1-1635, 1-1637, 1-1638, 1-1642 내지 1-1650, 1-1652 내지 1-1660, 1-1663, 1-1664, 1-1667 내지 1-1670, 1-1672, 1-1673, 1-1677 내지 1-1685, 1-1687 내지 1-1695, 1-1698, 1-1699, 1-1702 내지 1-1705, 1-1707, 1-1708, 1-1712 내지 1-1720, 1-1722 내지 1-1730, 1-1733, 1-1734, 1-1737 내지 1-1740, 1-1742, 1-1743, 1-1747 내지 1-1755, 1-1757 내지 1-1765, 1-1768, 1-1769, 1-1772 내지 1-1775, 1-1777, 1-1778, 1-1782 내지 1-1790, 1-1792 내지 1-1800, 1-1803, 1-1804, 1-1807 내지 1-1810, 1-1812, 1-1813, 1-1817 내지 1-1825, 1-1827 내지 1-1835, 1-1838, 1-1839, 1-1842 내지 1-1845, 1-1847, 1-1848, 1-1852 내지 1-1860, 1-1862 내지 1-1870, 1-1873, 1-1874, 1-1877 내지 1-1880, 1-1882, 1-1883, 1-1887 내지 1-1895, 1-1897 내지 1-1905, 1-1908, 1-1909, 1-1912 내지 1-1915, 1-1917, 1-1918, 1-1922 내지 1-1930, 1-1932 내지 1-1940, 1-1943, 1-1944, 1-1947 내지 1-1950, 1-1952, 1-1953, 1-1957 내지 1-1965, 1-1967 내지 1-1975, 1-1978, 1-1979, 1-1982 내지 1-1985, 1-1987, 1-1988, 1-1992 내지 1-2000, 1-2002 내지 1-2010, 1-2013, 1-2014, 1-2017 내지 1-2020, 1-2022, 1-2023, 1-2027 내지 1-2035, 1-2037 내지 1-2045, 1-2048, 1-2049, 1-2052 내지 1-2055, 1-2057, 1-2058, 1-2062 내지 1-2070, 1-2072 내지 1-2080, 1-2083, 1-2084, 1-2087 내지 1-2090, 1-2092, 1-2093, 1-2097 내지 1-2105, 1-2107 내지 1-2115, 1-2118, 1-2119, 1-2122 내지 1-2125, 1-2127, 1-2128, 1-2132 내지 1-2140, 1-2142 내지 1-2150, 1-2153, 1-2154, 1-2157 내지 1-2160, 1-2162, 1-2163, 1-2167 내지 1-2175, 1-2177 내지 1-2185, 1-2188, 1-2189, 1-2192 내지 1-2195, 1-2197, 1-2198, 1-2202 내지 1-2210, 1-2212 내지 1-2220, 1-2223, 1-2224, 1-2227 내지 1-2230, 1-2232, 1-2233, 1-2237 내지 1-2245, 1-2247 내지 1-2255, 1-2258, 1-2259, 1-2262 내지 1-2265, 1-2267, 1-2268, 1-2272 내지 1-2280, 1-2282 내지 1-2290, 1-2293, 1-2294, 1-2297 내지 1-2300, 1-2302, 1-2303, 1-2307 내지 1-2315, 1-2317 내지 1-2325, 1-2328, 1-2329, 1-2332 내지 1-2335, 1-2337, 1-2338, 1-2342 내지 1-2350, 1-2352 내지 1-2360, 1-2363, 1-2364, 1-2367 내지 1-2370, 1-2372, 1-2373, 1-2377 내지 1-2385, 1-2387 내지 1-2395, 1-2398, 1-2399, 1-2402 내지 1-2405, 1-2407, 1-2408, 1-2412 내지 1-2420, 1-2422 내지 1-2430, 1-2433, 1-2434, 1-2437 내지 1-2440, 1-2442, 1-2443, 1-2447 내지 1-2455, 1-2457 내지 1-2465, 1-2468, 1-2469, 1-2472 내지 1-2475, 1-2477, 1-2478, 1-2482 내지 1-2490, 1-2492 내지 1-2500, 1-2503, 1-2504, 1-2507 내지 1-2510, 1-2512, 1-2513, 1-2517 내지 1-2529, 1-2539 내지 1-2594, 1-2623 내지 1-3322,
2-1 내지 2-32, 2-35, 2-38, 2-40, 2-42, 2-43, 2-45 내지 2-52, 2-65 내지 2-67, 2-71 내지 2-76, 2-88 내지 2-90, 2-94 내지 2-126, 2-129, 2-132, 2-134 내지 2-137, 2-139 내지 2-146, 2-159 내지 2-161, 2-165 내지 2-170, 2-182 내지 2-184, 2-188 내지 2-219, 2-222, 2-225, 2-227, 2-229, 2-230, 2-232 내지 2-239, 2-252 내지 2-254, 2-258 내지 2-263, 2-275 내지 2-277, 2-281 내지 2-312, 2-315, 2-318, 2-320, 2-322, 2-323, 2-325 내지 2-332, 2-345 내지 2-347, 2-351 내지 2-356, 2-368 내지 2-370, 2-374 내지 2-405, 2-408, 2-411, 2-413, 2-415, 2-416, 2-418 내지 2-425, 2-438 내지 2-440, 2-444 내지 2-449, 2-461 내지 2-463, 2-467 내지 2-498, 2-501, 2-504, 2-506, 2-508, 2-509, 2-511 내지 2-518, 2-531 내지 2-533, 2-537 내지 2-542, 2-554 내지 2-556, 2-560 내지 2-591, 2-594, 2-597, 2-599, 2-601, 2-602, 2-604 내지 2-611, 2-624 내지 2-626, 2-630 내지 2-635, 2-647 내지 2-649, 2-653 내지 2-684, 2-687, 2-690, 2-692, 2-694, 2-695, 2-697 내지 2-704, 2-717 내지 2-719, 2-723 내지 2-728, 2-740 내지 2-742, 2-746 내지 2-777, 2-780, 2-783, 2-785, 2-787, 2-788, 2-790 내지 2-797, 2-810 내지 2-812, 2-816 내지 2-821, 2-833 내지 2-835, 2-839 내지 2-870, 2-873, 2-876, 2-878, 2-880, 2-881, 2-883 내지 2-890, 2-903 내지 2-905, 2-909 내지 2-914, 2-926 내지 2-928, 2-932 내지 2-963, 2-966, 2-969, 2-971, 2-973, 2-974, 2-976 내지 2-983, 2-996 내지 2-998, 2-1002 내지 2-1007, 2-1019 내지 2-1021, 2-1025 내지 2-1056, 2-1059, 2-1062, 2-1064, 2-1066, 2-1067, 2-1069 내지 2-1076, 2-1089 내지 2-1091, 2-1095 내지 2-1100, 2-1112 내지 2-1114, 2-1118 내지 2-1149, 2-1152, 2-1155, 2-1157, 2-1159, 2-1160, 2-1162 내지 2-1169, 2-1182 내지 2-1184, 2-1188 내지 2-1193, 2-1205 내지 2-1207, 2-1211 내지 2-1242, 2-1245, 2-1248, 2-1250, 2-1252, 2-1253, 2-1255 내지 2-1262, 2-1275 내지 2-1277, 2-1281 내지 2-1286, 2-1298 내지 2-1300, 2-1304 내지 2-1335, 2-1338, 2-1341, 2-1343, 2-1345, 2-1346, 2-1348 내지 2-1355, 2-1368 내지 2-1370, 2-1374 내지 2-1379, 2-1391 내지 2-1393, 2-1397 내지 2-1405, 2-1407 내지 2-1415, 2-1418, 2-1419, 2-1422 내지 2-1425, 2-1427, 2-1428, 2-1432 내지 2-1440, 2-1442 내지 2-1450, 2-1453, 2-1454, 2-1457 내지 2-1460, 2-1462, 2-1463, 2-1467 내지 2-1475, 2-1477 내지 2-1485, 2-1488, 2-1489, 2-1492 내지 2-1495, 2-1497, 2-1498, 2-1502 내지 2-1510, 2-1512 내지 2-1520, 2-1523, 2-1524, 2-1527 내지 2-1530, 2-1532, 2-1533, 2-1537 내지 2-1545, 2-1547 내지 2-1555, 2-1558, 2-1559, 2-1562 내지 2-1565, 2-1567, 2-1568, 2-1572 내지 2-1580, 2-1582 내지 2-1590, 2-1593, 2-1594, 2-1597 내지 2-1600, 2-1602, 2-1603, 2-1607 내지 2-1615, 2-1617 내지 2-1625, 2-1628, 2-1629, 2-1632 내지 2-1635, 2-1637, 2-1638, 2-1642 내지 2-1650, 2-1652 내지 2-1660, 2-1663, 2-1664, 2-1667 내지 2-1670, 2-1672, 2-1673, 2-1677 내지 2-1685, 2-1687 내지 2-1695, 2-1698, 2-1699, 2-1702 내지 2-1705, 2-1707, 2-1708, 2-1712 내지 2-1720, 2-1722 내지 2-1730, 2-1733, 2-1734, 2-1737 내지 2-1740, 2-1742, 2-1743, 2-1747 내지 2-1755, 2-1757 내지 2-1765, 2-1768, 2-1769, 2-1772 내지 2-1775, 2-1777, 2-1778, 2-1782 내지 2-1790, 2-1792 내지 2-1800, 2-1803, 2-1804, 2-1807 내지 2-1810, 2-1812, 2-1813, 2-1817 내지 2-1825, 2-1827 내지 2-1835, 2-1838, 2-1839, 2-1842 내지 2-1845, 2-1847, 2-1848, 2-1852 내지 2-1860, 2-1862 내지 2-1870, 2-1873, 2-1874, 2-1877 내지 2-1880, 2-1882, 2-1883, 2-1887 내지 2-1895, 2-1897 내지 2-1905, 2-1908, 2-1909, 2-1912 내지 2-1915, 2-1917, 2-1918, 2-1922 내지 2-1930, 2-1932 내지 2-1940, 2-1943, 2-1944, 2-1947 내지 2-1950, 2-1952, 2-1953, 2-1957 내지 2-1965, 2-1967 내지 2-1975, 2-1978, 2-1979, 2-1982 내지 2-1985, 2-1987, 2-1988, 2-1992 내지 2-2000, 2-2002 내지 2-2010, 2-2013, 2-2014, 2-2017 내지 2-2020, 2-2022, 2-2023, 2-2027 내지 2-2035, 2-2037 내지 2-2045, 2-2048, 2-2049, 2-2052 내지 2-2055, 2-2057, 2-2058, 2-2062 내지 2-2070, 2-2072 내지 2-2080, 2-2083, 2-2084, 2-2087 내지 2-2090, 2-2092, 2-2093, 2-2097 내지 2-2105, 2-2107 내지 2-2115, 2-2118, 2-2119, 2-2122 내지 2-2125, 2-2127, 2-2128, 2-2132 내지 2-2140, 2-2142 내지 2-2150, 2-2153, 2-2154, 2-2157 내지 2-2160, 2-2162, 2-2163, 2-2167 내지 2-2175, 2-2177 내지 2-2185, 2-2188, 2-2189, 2-2192 내지 2-2195, 2-2197, 2-2198, 2-2202 내지 2-2210, 2-2212 내지 2-2220, 2-2223, 2-2224, 2-2227 내지 2-2230, 2-2232, 2-2233, 2-2237 내지 2-2245, 2-2247 내지 2-2255, 2-2258, 2-2259, 2-2262 내지 2-2265, 2-2267, 2-2268, 2-2272 내지 2-2280, 2-2282 내지 2-2290, 2-2293, 2-2294, 2-2297 내지 2-2300, 2-2302, 2-2303, 2-2307 내지 2-2315, 2-2317 내지 2-2325, 2-2328, 2-2329, 2-2332 내지 2-2335, 2-2337, 2-2338, 2-2342 내지 2-2350, 2-2352 내지 2-2360, 2-2363, 2-2364, 2-2367 내지 2-2370, 2-2372, 2-2373, 2-2377 내지 2-2385, 2-2387 내지 2-2395, 2-2398, 2-2399, 2-2402 내지 2-2405, 2-2407, 2-2408, 2-2412 내지 2-2420, 2-2422 내지 2-2430, 2-2433, 2-2434, 2-2437 내지 2-2440, 2-2442, 2-2443, 2-2447 내지 2-2455, 2-2457 내지 2-2465, 2-2468, 2-2469, 2-2472 내지 2-2475, 2-2477, 2-2478, 2-2482 내지 2-2490, 2-2492 내지 2-2500, 2-2503, 2-2504, 2-2507 내지 2-2510, 2-2512, 2-2513, 2-2517 내지 2-2529, 2-2539 내지 2-2594 및 1-2623 내지 1-3322 의 화합물을 들 수 있고,
더욱 바람직한 화합물로서는, 예시화합물번호 1-2 내지 1-4, 1-6 내지 1-8, 1-11, 1-14 내지 1-16, 1-18 내지 1-20, 1-22 내지 1-24, 1-26 내지 1-28, 1-30 내지 1-32, 1-35, 1-42, 1-43, 1-45 내지 1-52, 1-65, 1-66, 1-71 내지 1-75, 1-89, 1-94, 1-96 내지 1-98, 1-100 내지 1-102, 1-105, 1-108 내지 1-110, 1-112 내지 1-114, 1-116 내지 1-118, 1-120 내지 1-122, 1-124 내지 1-126, 1-129, 1-136, 1-137, 1-139 내지 1-146, 1-159, 1-160, 1-165 내지 1-169, 1-183, 1-189 내지 1-191, 1-193 내지 1-195, 1-198, 1-201 내지 1-203, 1-205 내지 1-207, 1-209 내지 1-211, 1-213 내지 1-215, 1-217 내지 1-219, 1-222, 1-229, 1-230, 1-232 내지 1-239, 1-252, 1-253, 1-258 내지 1-262, 1-276, 1-282 내지 1-284, 1-286 내지 1-288, 1-291, 1-294 내지 1-296, 1-298 내지 1-300, 1-302 내지 1-304, 1-306 내지 1-308, 1-310 내지 1-312, 1-315, 1-322, 1-323, 1-325 내지 1-332, 1-345, 1-346, 1-351 내지 1-355, 1-369, 1-375 내지 1-377, 1-379 내지 1-381, 1-384, 1-387 내지 1-389, 1-391 내지 1-393, 1-395 내지 1-397, 1-399 내지 1-401, 1-403 내지 1-405, 1-408, 1-415, 1-416, 1-418 내지 1-425, 1-438, 1-439, 1-444 내지 1-448, 1-462, 1-468 내지 1-470, 1-472 내지 1-474, 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내지 2-486, 2-488 내지 2-490, 2-492 내지 2-494, 2-496 내지 2-498, 2-501, 2-508, 2-509, 2-511 내지 2-518, 2-531, 2-532, 2-537 내지 2-541, 2-555, 2-561 내지 2-563, 2-565 내지 2-567, 2-570, 2-573 내지 2-575, 2-577 내지 2-579, 2-581 내지 2-583, 2-585 내지 2-587, 2-589 내지 2-591, 2-594, 2-601, 2-602, 2-604 내지 2-611, 2-624, 2-625, 2-630 내지 2-634, 2-648, 2-654 내지 2-656, 2-658 내지 2-660, 2-663, 2-666 내지 2-668, 2-670 내지 2-672, 2-674 내지 2-676, 2-678 내지 2-680, 2-682 내지 2-684, 2-687, 2-694, 2-695, 2-697 내지 2-704, 2-717, 2-718, 2-723 내지 2-727, 2-741, 2-747 내지 2-749, 2-751 내지 2-753, 2-756, 2-759 내지 2-761, 2-763 내지 2-765, 2-767 내지 2-769, 2-771 내지 2-773, 2-775 내지 2-777, 2-780, 2-787, 2-788, 2-790 내지 2-797, 2-810, 2-811, 2-816 내지 2-820, 2-834, 2-840 내지 2-842, 2-844 내지 2-846, 2-849, 2-852 내지 2-854, 2-856 내지 2-858, 2-860 내지 2-862, 2-864 내지 2-866, 2-868 내지 2-870, 2-873, 2-880, 2-881, 2-883 내지 2-890, 2-903, 2-904, 2-909 내지 2-913, 2-927, 2-933 내지 2-935, 2-937 내지 2-939, 2-942, 2-945 내지 2-947, 2-949 내지 2-951, 2-953 내지 2-955, 2-957 내지 2-959, 2-961 내지 2-963, 2-966, 2-973, 2-974, 2-976 내지 2-983, 2-996, 2-997, 2-1002 내지 2-1006, 2-1020, 2-1026 내지 2-1028, 2-1030 내지 2-1032, 2-1035, 2-1038 내지 2-1040, 2-1042 내지 2-1044, 2-1046 내지 2-1048, 2-1050 내지 2-1052, 2-1054 내지 2-1056, 2-1059, 2-1066, 2-1067, 2-1069 내지 2-1076, 2-1089, 2-1090, 2-1095 내지 2-1099, 2-1113, 2-1119 내지 2-1121, 2-1123 내지 2-1125, 2-1128, 2-1131 내지 2-1133, 2-1135 내지 2-1137, 2-1139 내지 2-1141, 2-1143 내지 2-1145, 2-1147 내지 2-1149, 2-1152, 2-1159, 2-1160, 2-1162 내지 2-1169, 2-1182, 2-1183, 2-1188 내지 2-1192, 2-1206, 2-1212 내지 2-1214, 2-1216 내지 2-1218, 2-1221, 2-1224내지 2-1226, 2-1228 내지 2-1230, 2-1232 내지 2-1234, 2-1236 내지 2-1238, 2-1240 내지 2-1242, 2-1245, 2-1252, 2-1253, 2-1255 내지 2-1262, 2-1275, 2-1276, 2-1281 내지 2-1285, 2-1299, 2-1305 내지 2-1307, 2-1309 내지 2-1311, 2-1314, 2-1317 내지 2-1319, 2-1321 내지 2-1323, 2-1325 내지 2-1327, 2-1329 내지 2-1331, 2-1333 내지 2-1335, 2-1338, 2-1345, 2-1346, 2-1348 내지 2-1355, 2-1368, 2-1369, 2-1374 내지 2-1378, 2-1392, 2-1397 내지 2-1405, 2-1408 내지 2-1415, 2-1418, 2-1419, 2-1422 내지 2-1424, 2-1428, 2-1432 내지 2-1440, 2-1443 내지 2-1450, 2-1453, 2-1454, 2-1457 내지 2-1459, 2-1463, 2-1467 내지 2-1475, 2-1478 내지 2-1485, 2-1488, 2-1489, 2-1492 내지 2-1494, 2-1498, 2-1502 내지 2-1510, 2-1513 내지 2-1520, 2-1523, 2-1524, 2-1527 내지 2-1529, 2-1533, 2-1537 내지 2-1545, 2-1548 내지 2-1555, 2-1558, 2-1559, 2-1562 내지 2-1564, 2-1568, 2-1572 내지 2-1580, 2-1583 내지 2-1590, 2-1593, 2-1594, 2-1597 내지 2-1599, 2-1603, 2-1607 내지 2-1615, 2-1618 내지 2-1625, 2-1628, 2-1629, 2-1632 내지 2-1634, 2-1638, 2-1642 내지 2-1650, 2-1653 내지 2-1660, 2-1663, 2-1664, 2-1667 내지 2-1669, 2-1673, 2-1677 내지 2-1685, 2-1688 내지 2-1695, 2-1698, 2-1699, 2-1702 내지 2-1704, 2-1708, 2-1712 내지 2-1720, 2-1723 내지 2-1730, 2-1733, 2-1734, 2-1737 내지 2-1739, 2-1743, 2-1747 내지 2-1755, 2-1758 내지 2-1765, 2-1768, 2-1769, 2-1772 내지 2-1774, 2-1778, 2-1782 내지 2-1790, 2-1793 내지 2-1800, 2-1803, 2-1804, 2-1807 내지 2-1809, 2-1813, 2-1817 내지 2-1825, 2-1828 내지 2-1835, 2-1838, 2-1839, 2-1842 내지 2-1844, 2-1848, 2-1852 내지2-1860, 2-1863 내지 2-1870, 2-1873, 2-1874, 2-1877 내지 2-1879, 2-1883, 2-1887 내지 2-1895, 2-1898 내지 2-1905, 2-1908, 2-1909, 2-1912 내지 2-1914, 2-1918, 2-1922 내지 2-1930, 2-1933 내지 2-1940, 2-1943, 2-1944, 2-1947 내지 2-1949, 2-1953, 2-1957 내지 2-1965, 2-1968 내지 2-1975, 2-1978, 2-1979, 2-1982 내지 2-1984, 2-1988, 2-1992 내지 2-2000, 2-2003 내지 2-2010, 2-2013, 2-2014, 2-2017 내지 2-2019, 2-2023, 2-2027 내지 2-2035, 2-2038 내지 2-2045, 2-2048, 2-2049, 2-2052 내지 2-2054, 2-2058, 2-2062 내지 2-2070, 2-2073 내지 2-2080, 2-2083, 2-2084, 2-2087 내지 2-2089, 2-2093, 2-2097 내지 2-2105, 2-2108 내지 2-2115, 2-2118, 2-2119, 2-2122 내지 2-2124, 2-2128, 2-2132 내지 2-2140, 2-2143 내지 2-2150, 2-2153, 2-2154, 2-2157 내지 2-2159, 2-2163, 2-2167 내지 2-2175, 2-2178 내지 2-2185, 2-2188, 2-2189, 2-2192 내지 2-2194, 2-2198, 2-2202 내지 2-2210, 2-2213 내지 2-2220, 2-2223, 2-2224, 2-2227 내지 2-2229, 2-2233, 2-2237 내지 2-2245, 2-2248 내지 2-2255, 2-2258, 2-2259, 2-2262 내지 2-2264, 2-2268, 2-2272 내지 2-2280, 2-2283 내지 2-2290, 2-2293, 2-2294, 2-2297 내지 2-2299, 2-2303, 2-2307 내지 2-2315, 2-2318 내지 2-2325, 2-2328, 2-2329, 2-2332 내지 2-2334, 2-2338, 2-2342 내지 2-2350, 2-2353 내지 2-2360, 2-2363, 2-2364, 2-2367 내지 2-2369, 2-2373, 2-2377 내지 2-2385, 2-2388 내지 2-2395, 2-2398, 2-2399, 2-2402 내지 2-2404, 2-2408, 2-2412 내지 2-2420, 2-2423 내지 2-2430, 2-2433, 2-2434, 2-2437 내지 2-2439, 2-2443, 2-2447 내지 2-2455, 2-2458 내지 2-2465, 2-2468, 2-2469, 2-2472 내지 2-2474, 2-2478, 2-2482 내지 2-2490,2-2493 내지 2-2500, 2-2503, 2-2504, 2-2507 내지 2-2509, 2-2513, 2-2517 내지 2-2522, 2-2524 내지 2-2526, 2-2528, 2-2529, 2-2539 내지 2-2554, 2-2556 내지 2-2558, 2-2560 내지 2-2577, 2-2579 내지 2-2581, 2-2583 내지 2-2594, 및 2-3253 내지 2-3322 의 화합물을 들 수 있으며,
더 더욱 바람직한 화합물로서는, 예시화합물번호 1-3, 1-7, 1-11, 1-15, 1-19, 1-23, 1-27, 1-31, 1-35, 1-42, 1-45, 1-47 내지 1-51, 1-65, 1-71, 1-73, 1-89, 1-94, 1-97, 1-98, 1-101, 1-105, 1-109, 1-113, 1-117, 1-121, 1-125, 1-129, 1-136, 1-139, 1-141 내지 1-146, 1-159, 1-165, 1-167, 1-183, 1-190, 1-194, 1-198, 1-202, 1-206, 1-210, 1-214, 1-218, 1-222, 1-229, 1-232, 1-234 내지 1-238, 1-252, 1-258, 1-260, 1-276, 1-283, 1-287, 1-291, 1-295, 1-299, 1-303, 1-307, 1-311, 1-315, 1-322, 1-325, 1-327 내지 1-331, 1-345, 1-351, 1-353, 1-369, 1-376, 1-380, 1-384, 1-388, 1-392, 1-396, 1-400, 1-404, 1-408, 1-415, 1-418, 1-420 내지 1-424, 1-438, 1-444, 1-446, 1-462, 1-469, 1-473, 1-477, 1-481, 1-485, 1-489, 1-493, 1-497, 1-501, 1-508, 1-511, 1-513 내지 1-517, 1-531, 1-537, 1-539, 1-555, 1-562, 1-566, 1-570, 1-574, 1-578, 1-582, 1-586, 1-590, 1-594, 1-601, 1-604, 1-606 내지 1-610, 1-624, 1-630, 1-632, 1-648, 1-655, 1-659, 1-663, 1-667, 1-671, 1-675, 1-679, 1-683, 1-687, 1-694, 1-697, 1-699 내지 1-703, 1-717, 1-723, 1-725, 1-741, 1-748, 1-752, 1-756, 1-760, 1-764, 1-768, 1-772, 1-776, 1-780, 1-787, 1-790, 1-792 내지 1-796, 1-810, 1-816, 1-818, 1-834, 1-841, 1-845, 1-849, 1-853, 1-857, 1-861, 1-865, 1-869, 1-873, 1-880, 1-883, 1-885 내지 1-889, 1-903, 1-909, 1-911, 1-927, 1-934, 1-938, 1-942, 1-946, 1-950, 1-954, 1-958, 1-962, 1-966, 1-973, 1-976, 1-978 내지 1-982, 1-996, 1-1002, 1-1004, 1-1020, 1-1027, 1-1031, 1-1035, 1-1039, 1-1043, 1-1047, 1-1051, 1-1055, 1-1059, 1-1066, 1-1069, 1-1071 내지 1-1075, 1-1089, 1-1095, 1-1097, 1-1113, 1-1120, 1-1124, 1-1128, 1-1132, 1-1136, 1-1140, 1-1144, 1-1148, 1-1152, 1-1159, 1-1162, 1-1164 내지 1-1168, 1-1182, 1-1188, 1-1190, 1-1206, 1-1213, 1-1217, 1-1221, 1-1225, 1-1229, 1-1233, 1-1237, 1-1241, 1-1245, 1-1252, 1-1255, 1-1257 내지 1-1261, 1-1275, 1-1281, 1-1283, 1-1299, 1-1306, 1-1310, 1-1314, 1-1318, 1-1322, 1-1326, 1-1330, 1-1334, 1-1338, 1-1345, 1-1348, 1-1350 내지 1-1354, 1-1368, 1-1374, 1-1376, 1-1392, 1-1397 내지 1-1405, 1-1408, 1-1410, 1-1412 내지 1-1415, 1-1418, 1-1422, 1-1428, 1-1432 내지 1-1440, 1-1443, 1-1445, 1-1447 내지 1-1450, 1-1453, 1-1457, 1-1463, 1-1467 내지 1-1475, 1-1478, 1-1480, 1-1482 내지 1-1485, 1-1488, 1-1492, 1-1498, 1-1502 내지 1-1510, 1-1513, 1-1515, 1-1517 내지 1-1520, 1-1523, 1-1527, 1-1533, 1-1537 내지 1-1545, 1-1548, 1-1550, 1-1552 내지 1-1555, 1-1558, 1-1562, 1-1568, 1-1572 내지 1-1580, 1-1583, 1-1585, 1-1587 내지 1-1590, 1-1593, 1-1597, 1-1603, 1-1607 내지 1-1615, 1-1618, 1-1620, 1-1622 내지 1-1625, 1-1628, 1-1632, 1-1638, 1-1642 내지 1-1650, 1-1653, 1-1655, 1-1657 내지 1-1660, 1-1663, 1-1667, 1-1673, 1-1677 내지 1-1685, 1-1688, 1-1690, 1-1692 내지 1-1695, 1-1698, 1-1702, 1-1708, 1-1712 내지 1-1720, 1-1723, 1-1725, 1-1727 내지 1-1730, 1-1733, 1-1737, 1-1743, 1-1747 내지 1-1755, 1-1758, 1-1760, 1-1762 내지 1-1765, 1-1768, 1-1772, 1-1778, 1-1782 내지 1-1790, 1-1793, 1-1795, 1-1797 내지 1-1800, 1-1803, 1-1807, 1-1813, 1-1817 내지 1-1825, 1-1828, 1-1830, 1-1832 내지 1-1835, 1-1838, 1-1842, 1-1848, 1-1852 내지 1-1860, 1-1863, 1-1865, 1-1867 내지 1-1870, 1-1873, 1-1877, 1-1883, 1-1887 내지 1-1895, 1-1898, 1-1900, 1-1902 내지 1-1905, 1-1908, 1-1912, 1-1918, 1-1922 내지 1-1930, 1-1933, 1-1935, 1-1937 내지 1-1940, 1-1943, 1-1947, 1-1953, 1-1957 내지 1-1965, 1-1968, 1-1970, 1-1972 내지 1-1975, 1-1978, 1-1982, 1-1988, 1-1992 내지 1-2000, 1-2003, 1-2005, 1-2007 내지 1-2010, 1-2013, 1-2017, 1-2023, 1-2027 내지 1-2035, 1-2038, 1-2040, 1-2042 내지 1-2045, 1-2048, 1-2052, 1-2058, 1-2062 내지 1-2070, 1-2073, 1-2075, 1-2077 내지 1-2080, 1-2083, 1-2087, 1-2093, 1-2097 내지 1-2105, 1-2108, 1-2110, 1-2112 내지 1-2115, 1-2118, 1-2122, 1-2128, 1-2132 내지 1-2140, 1-2143, 1-2145, 1-2147 내지 1-2150, 1-2153, 1-2157, 1-2163, 1-2167 내지 1-2175, 1-2178, 1-2180, 1-2182 내지 1-2185, 1-2188, 1-2192, 1-2198, 1-2202 내지 1-2210, 1-2213, 1-2215, 1-2217 내지 1-2220, 1-2223, 1-2227, 1-2233, 1-2237 내지 1-2245, 1-2248, 1-2250, 1-2252 내지 1-2255, 1-2258, 1-2262, 1-2268, 1-2272 내지 1-2280, 1-2283, 1-2285, 1-2287 내지 1-2290, 1-2293, 1-2297, 1-2303, 1-2307 내지 1-2315, 1-2318, 1-2320, 1-2322 내지 1-2325, 1-2328, 1-2332, 1-2338, 1-2342 내지 1-2350, 1-2353, 1-2355, 1-2357 내지 1-2360, 1-2363, 1-2367, 1-2373, 1-2377 내지 1-2385, 1-2388, 1-2390, 1-2392 내지 1-2395, 1-2398, 1-2402, 1-2408, 1-2412 내지 1-2420, 1-2423, 1-2425, 1-2427 내지 1-2430, 1-2433, 1-2437, 1-2443, 1-2447 내지 1-2455, 1-2458, 1-2460, 1-2462 내지 1-2465, 1-2468, 1-2472, 1-2478, 1-2482 내지 1-2490, 1-2493, 1-2495, 1-2497 내지 1-2500, 1-2503, 1-2507, 1-2513, 1-2517 내지 1-2520, 1-2522 내지 1-2524, 1-2525, 1-2528, 1-2529, 1-2539 내지 1-2541, 1-2543, 1-2545, 1-2547, 1-2549 내지 1-2552, 1-2554, 1-2556, 1-2557, 1-2560 내지 1-2564, 1-2566, 1-2568, 1-2570, 1-2572 내지 1-2575, 1-2577, 1-2579, 1-2580, 1-2583 내지 1-2587, 1-2589, 1-2591, 1-2593, 1-2629, 1-2630, 1-2632, 1-2645, 1-2650, 1-2651, 1-2653, 1-2654, 1-2656, 1-2657, 1-2665 내지 1-2667, 1-2707 내지 1-2709, 1-2779, 1-2780, 1-2782, 1-2783, 1-2905, 1-2906, 1-2908, 1-2909, 1-3031, 1-3032, 1-3157, 1-3158, 1-3253 내지 1-3322,
2-3, 2-7, 2-11, 2-15, 2-19, 2-23, 2-27, 2-31, 2-35, 2-42, 2-45, 2-47 내지 2-51, 2-65, 2-71, 2-73, 2-89, 2-94, 2-97, 2-101, 2-105, 2-109, 2-113, 2-117, 2-121, 2-125, 2-129, 2-136, 2-139, 2-141 내지 2-145, 2-159, 2-165, 2-167, 2-183, 2-190, 2-194, 2-198, 2-202, 2-206, 2-210, 2-214, 2-218, 2-222, 2-229, 2-232, 2-234 내지 2-238, 2-252, 2-258, 2-260, 2-276, 2-283, 2-287, 2-291, 2-295, 2-299, 2-303, 2-307, 2-311, 2-315, 2-322, 2-325, 2-327 내지 2-331, 2-345, 2-351, 2-353, 2-369, 2-376, 2-380, 2-384, 2-388, 2-392, 2-396, 2-400, 2-404, 2-408, 2-415, 2-418, 2-420 내지 2-424, 2-438, 2-444, 2-446, 2-462, 2-469, 2-473, 2-477, 2-481, 2-485, 2-489, 2-493, 2-497, 2-501, 2-508, 2-511, 2-513 내지 2-517, 2-531, 2-537, 2-539, 2-555, 2-562, 2-566, 2-570, 2-574, 2-578, 2-582, 2-586, 2-590, 2-594, 2-601, 2-604, 2-606 내지 2-610, 2-624, 2-630, 2-632, 2-648, 2-655, 2-659, 2-663, 2-667, 2-671, 2-675, 2-679, 2-683, 2-687, 2-694, 2-697, 2-699 내지 2-703, 2-717, 2-723, 2-725, 2-741, 2-748, 2-752, 2-756, 2-760, 2-764, 2-768, 2-772, 2-776, 2-780, 2-787, 2-790, 2-792 내지 2-796, 2-810, 2-816, 2-818, 2-834, 2-841, 2-845, 2-849, 2-853, 2-857, 2-861, 2-865, 2-869, 2-873, 2-880, 2-883, 2-885 내지 2-889, 2-903, 2-909, 2-911, 2-927, 2-934, 2-938, 2-942, 2-946, 2-950, 2-954, 2-958, 2-962, 2-966, 2-973, 2-976, 2-978 내지 2-982, 2-996, 2-1002, 2-1004, 2-1020, 2-1027, 2-1031, 2-1035, 2-1039, 2-1043, 2-1047, 2-1051, 2-1055, 2-1059, 2-1066, 2-1069, 2-1071 내지 2-1075, 2-1089, 2-1095, 2-1097, 2-1113, 2-1120, 2-1124, 2-1128, 2-1132, 2-1136, 2-1140, 2-1144, 2-1148, 2-1152, 2-1159, 2-1162, 2-1164 내지 2-1168, 2-1182, 2-1188, 2-1190, 2-1206, 2-1213, 2-1217, 2-1221, 2-1225, 2-1229, 2-1233, 2-1237, 2-1241, 2-1245, 2-1252, 2-1255, 2-1257 내지 2-1261, 2-1275, 2-1281, 2-1283, 2-1299, 2-1306, 2-1310, 2-1314, 2-1318, 2-1322, 2-1326, 2-1330, 2-1334, 2-1338, 2-1345, 2-1348, 2-1350 내지 2-1354, 2-1368, 2-1374, 2-1376, 2-1392, 2-1397 내지 2-1405, 2-1408, 2-1410, 2-1412 내지 2-1415, 2-1418, 2-1422, 2-1428, 2-1432 내지 2-1440, 2-1443, 2-1445, 2-1447 내지 2-1450, 2-1453, 2-1457, 2-1463, 2-1467 내지 2-1475, 2-1478, 2-1480, 2-1482 내지 2-1485, 2-1488, 2-1492, 2-1498, 2-1502 내지 2-1510, 2-1513, 2-1515, 2-1517 내지 2-1520, 2-1523, 2-1527, 2-1533, 2-1537 내지 2-1545, 2-1548, 2-1550, 2-1552 내지 2-1555, 2-1558, 2-1562, 2-1568, 2-1572 내지 2-1580, 2-1583, 2-1585, 2-1587 내지 2-1590, 2-1593, 2-1597, 2-1603, 2-1607 내지 2-1615, 2-1618, 2-1620, 2-1622 내지 2-1625, 2-1628, 2-1632, 2-1638, 2-1642 내지 2-1650, 2-1653, 2-1655, 2-1657 내지 2-1660, 2-1663, 2-1667, 2-1673, 2-1677 내지 2-1685, 2-1688, 2-1690, 2-1692 내지 2-1695, 2-1698, 2-1702, 2-1708, 2-1712 내지 2-1720, 2-1723, 2-1725, 2-1727 내지 2-1730, 2-1733, 2-1737, 2-1743, 2-1747 내지 2-1755, 2-1758, 2-1760, 2-1762 내지 2-1765, 2-1768, 2-1772, 2-1778, 2-1782 내지 2-1790, 2-1793, 2-1795, 2-1797 내지 2-1800, 2-1803, 2-1807, 2-1813, 2-1817 내지 2-1825, 2-1828, 2-1830, 2-1832 내지 2-1835, 2-1838, 2-1842, 2-1848, 2-1852 내지 2-1860, 2-1863, 2-1865, 2-1867 내지 2-1870, 2-1873, 2-1877, 2-1883, 2-1887 내지 2-1895, 2-1898, 2-1900, 2-1902 내지 2-1905, 2-1908, 2-1912, 2-1918, 2-1922 내지 2-1930, 2-1933, 2-1935, 2-1937 내지 2-1940, 2-1943, 2-1947, 2-1953, 2-1957 내지 2-1965, 2-1968, 2-1970, 2-1972 내지 2-1975, 2-1978, 2-1982, 2-1988, 2-1992 내지 2-2000, 2-2003, 2-2005, 2-2007 내지 2-2010, 2-2013, 2-2017, 2-2023, 2-2027 내지 2-2035, 2-2038, 2-2040, 2-2042 내지 2-2045, 2-2048, 2-2052, 2-2058, 2-2062 내지 2-2070, 2-2073, 2-2075, 2-2077 내지 2-2080, 2-2083, 2-2087, 2-2093, 2-2097 내지 2-2105, 2-2108, 2-2110, 2-2112 내지 2-2115, 2-2118, 2-2122, 2-2128, 2-2132 내지 2-2140, 2-2143, 2-2145, 2-2147 내지 2-2150, 2-2153, 2-2157, 2-2163, 2-2167 내지 2-2175, 2-2178, 2-2180, 2-2182 내지 2-2185, 2-2188, 2-2192, 2-2198, 2-2202 내지 2-2210, 2-2213, 2-2215, 2-2217 내지 2-2220, 2-2223, 2-2227, 2-2233, 2-2237 내지 2-2245, 2-2248, 2-2250, 2-2252 내지 2-2255, 2-2258, 2-2262, 2-2268, 2-2272 내지 2-2280, 2-2283, 2-2285, 2-2287 내지 2-2290, 2-2293, 2-2297, 2-2303, 2-2307 내지 2-2315, 2-2318, 2-2320, 2-2322 내지 2-2325, 2-2328, 2-2332, 2-2338, 2-2342 내지 2-2350, 2-2353, 2-2355, 2-2357 내지 2-2360, 2-2363, 2-2367, 2-2373, 2-2377 내지 2-2385, 2-2388, 2-2390, 2-2392 내지 2-2395, 2-2398, 2-2402, 2-2408, 2-2412 내지 2-2420, 2-2423, 2-2425, 2-2427 내지 2-2430, 2-2433, 2-2437, 2-2443, 2-2447 내지 2-2455, 2-2458, 2-2460, 2-2462 내지 2-2465, 2-2468, 2-2472, 2-2478, 2-2482 내지 2-2490, 2-2493, 2-2495, 2-2497 내지 2-2500, 2-2503, 2-2507, 2-2513, 2-2517 내지 2-2520, 2-2522, 2-2524, 2-2525, 2-2528, 2-2529, 2-2539 내지 2-2541, 2-2543, 2-2545, 2-2547, 2-2549 내지 2-2552, 2-2554, 2-2556, 2-2557, 2-2560 내지 2-2564, 2-2566, 2-2568, 2-2570, 2-2572 내지 2-2575, 2-2577, 2-2579, 2-2580, 2-2583 내지 2-2587, 2-2589, 2-2591, 2-2593, 및 2-3253 내지 2-3322 의 화합물을 들 수 있다.
또한, 바람직하게는 화합물로서, 하기와 같은 화합물을 들 수 있다:
ㆍ4-(3-아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(3-아세틸아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸아미노프로필)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ[5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-일]-(피리딘-4-일)메탄올
ㆍ4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-[1-(2-니트로에틸)피페리딘-4-일]-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-[3-(모르폴린-1-일)프로필]-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ1-(아제티딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(3-디메틸아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-[3-(피페리딘-1-일)프로필]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-[3-(1-메틸피페라진-4-일)프로필]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(퀴누클리딘-2-엔-3-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(퀴누클리딘-3-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1-(퀴누클리딘-3-일)-1H-피롤
ㆍ1-(4-아미노시클로헥실)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로-2,2,6,6-테트라메틸피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-페네틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,6-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(3-디메틸아미노-1-프로펜-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(4-아미노부틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1-에틸-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1-에틸-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(6-알릴-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(2-알릴-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(6-벤질-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(2-벤질-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,3,4,6,7,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,3,4,6,9,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤
ㆍ4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤
ㆍ2-(3-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(3-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(3-클로로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ2-(3-클로로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-2-페닐-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
ㆍ4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-2-페닐-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤.
또한 상기 표 1 및 표 2 에 구체적으로 나타낸 치환기 (R1, R2및 R3) 의 조합은, 화학식 Ⅰ-2, Ⅰ-4 및 Ⅰ-5 에도 적용할 수 있다.
발명의 실시형태
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 이하에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
<A법>
A법은 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 중, 화학식 Ⅰ-1 을 갖는 화합물의 제조방법이다.
(상기 식 중, R1, R2및 R3은 상기와 동일한 의미임)
제1a 공정은 아미노니트릴 화합물 (1a) 과 α,β-불포화 알데히드 화합물 (2a) 을 반응시켜 피롤리딘 화합물 (3a) 을 제조하는 공정으로, EP799823에 상세하게 기술되어 있는 방법에 따라 실시된다.
제2a 공정은 피롤리딘 화합물 (3a) 에 대해 탈시안화수소반응 및 탈수반응시켜, 본 발명의 피롤 유도체 (Ⅰ-1) 을 제조하는 방법으로, EP799823에 상세하게 기재되어 있는 방법에 따라 실시된다.
<B법>
<C법>
<D법>
<E법>
(상기 식 중, R1, R2및 R3은 상기와 동일한 의미임)
B법, C법, D법 및 E법은, 각각 화학식 Ⅰ-2, Ⅰ-3, Ⅰ-4 및 Ⅰ-5 를 갖는 화합물을 제조하는 방법으로, 제1b 공정, 제1c 공정, 제1d 공정 및 제1e 공정은 제1a 공정과 동일하게 실시되고, 제2b 공정, 제2c 공정, 제2d 공정 및 제2e 공정은 제2a 공정과 동일하게 실시된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ-1) 중, R3이 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필또는 아미노프로페닐인 화합물에 대해서는 이하에 나타낸 F법에 의해 제조할 수도 있다.
<F법>
(상기 식 중, R1및 R2는 상기와 동일한 의미를 나타내고,
R13은 수소원자, 상기 「저급 알킬기」또는 상기 「아랄킬기」를 나타냄)
제3 공정은 α,β-불포화 화합물 (4) 과 이소니트릴 화합물 (5) 을 반응시켜, 피롤카르복실산 유도체 (6) 를 제조하는 공정으로, 예를 들어 R.Di Santo 등,Synthetic Communications, 25(6), 795-802면 (1995년) 에 기재된 방법에 따라 실시된다.
제4 공정은 피롤카르복실산 유도체 (6) 를 환원하여 히드록시메틸 화합물 (7) 을 제조하는 공정으로, 예를 들어 리튬알루미늄히드리드, 리튬보로히드리드, 디이소부틸알루미늄히드리드 등의 환원제를 사용하여, R.F.Nystrom 등, J.Am.Chem.Soc.,71,3245(1945년) 에 상세히 기술되어 있는 방법에 따라 실시된다.
제5 공정은 히드록시메틸 화합물 (7) 을 산화하여 알데히드 화합물 (8) 을 제조하는 공정으로, 예를 들어 크롬산, 이산화망간, 디메틸술폭시드 등의 산화제를 사용하여, S.Bartel & F.Bohlmann, Tetrahedron Lett.,685(1985년) 에 상세히 기술되어 있는 방법에 따라 실시된다.
제6 공정은 알데히드 화합물 (8) 과 히드록시아민을 반응시켜 옥심 화합물 (9) 을 제조하는 공정으로, 상법에 따라 실시된다.
제7 공정은, 옥심 화합물 (9) 을 환원하여 본 발명의 화합물 (Ⅰ-1a) 을 제조하는 공정으로, 예를 들어 접촉환원, 또는 디보란에 의한 환원 등에 의해 실행된다 [P.N.Rylander & D.R.Steele, Engelhald Ind.Tech.Bull., 3, 19(1962년), J.A.Secrist,Ⅲ & M.W.Logue, J.Org.Chem.,37,335(1972년) 등].
제8 공정은 알데히드 화합물 (8) 과 니트로메탄의 탈수축합 (알돌 축합) 을 실행함으로써, 니트로올레핀 화합물 (10) 을 제조하는 공정으로, 예를 들어D.E.Worall, Org.Synth.,Ⅰ,413(1941년) 에 상세히 기술되어 있는 방법에 따라 실시된다.
제9 공정은 니트로올레핀 화합물 (10) 을 환원하여 본 발명의 화합물 (Ⅰ-1b) 을 제조하는 공정으로, 예를 들어 S.I.Murahashi 등, Bull.Chem.Soc.Jpn.,63,1252(1990년) 에 기재된 방법에 의해 실시된다.
제10 공정은, 알데히드 화합물 (8) 로부터 시아노올레핀 화합물 (11) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는 예를 들어 제8 공정에서 채용되는 것과 동일한 알돌 축합반응, 혹은 Wittig 반응 [The Organic Chemistry of Phosphorous, Elsevier(1967년)] 또는 Wittig-Horner 반응 [L.Horner 등, Chem.Ber.,95,581(1962년)] 등의 반응을 채용할 수 있다.
제11 공정은, 시아노올레핀 화합물 (11) 의 이중결합을 환원하여, 시아노에틸 화합물 (12) 을 제조하는 공정으로, 예를 들어 S.M.Kerwin 등, J.Org.Chem.,52, 1686(1987년), T.Hudlicky 등, J.Org.Chem.,52,4641(1987년) 등에 기재되어 있는 방법에 따라 실시된다.
제12 공정은 시아노에틸 화합물 (12) 의 시아노기를 환원하여 본 발명의 화합물 (Ⅰ-1c) 을 제조하는 공정으로, 예를 들어 리튬알루미늄히드리드나 디이소부틸알루미늄히드리드를 사용하여, N.M.Yoon & H.C.Brown, J.Am.Chem.Soc.,90, 2927(1968년), J.Meinweld 등, J.Org.Chem.,29,2914(1964년) 등에 기재된 방법에 따라 실시된다.
제13 공정은 시아노올레핀 화합물 (11) 의 시아노기를 환원하여 본 발명의화합물 (Ⅰ-1d) 을 제조하는 공정으로, 제12 공정과 동일하게 하여 실시된다.
또한 화합물 (Ⅰ-1a), 화합물 (Ⅰ-1b), 화합물 (Ⅰ-1c) 및 화합물 (Ⅰ-1d) 의 아미노기를, 상법에 따라 알킬화, 아실화 및/또는 술포닐화함으로써, 질소원자가 치환된 아미노기를 갖는 화합물을 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ-1) 중, R3이 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로시클릴기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로시클릴기 ; 또는 화학식 : -CH(OH)-(CH2)k-R4(식 중, R4는 상기와 동일한 의미이고, CH(OH)-(CH2)k- 는 X의 정의에서의 수산기로 치환된 저급 알킬렌기에 해당하는 기이고, k 는 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타냄) 을 갖는 화합물은 이하에 나타낸 G법에 의해 제조할 수도 있다.
<G법>
(상기 식 중, R1, R2, R4및 k 는 상기와 동일한 의미를 나타내고,
R14는 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 상기 「저급 알킬기」, 상기 「아릴기」또는 상기 「아랄킬기」를 나타내고,
환식기 Hy 는 R4의 정의에서의 「치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로시클릴기, 또는 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로시클릴기」에 상당하는 기를 나타냄)
제14 공정은, 카르복실산 화합물 (6a) 을 탈탄산하여 디치환피롤 화합물 (13) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는 산성, 알칼리성, 또는 중성조건하에 가열한다는 유기합성화학에서 범용되는 방법 (N.Yoshida 등, Yakugaku Zasshi, 93(5), 584-598(1973년)) 을 채용할 수 있다.
제15 공정은, 디치환피롤 화합물 (13) 의 1위치의 질소원자를 실릴화하여 실릴 화합물 (14) 을 제조하는 공정이다.
제15 공정에서 얻어진 실릴 화합물 (14) 을, 제16 공정에서 브롬화제 (예를 들어 N-브로모숙신산이미드 등) 에 의해 브롬화하여 브로모피롤 화합물 (15) 로 하고, 이어서 제17 공정에서 화합물 (15) 에 리튬첨가한 후 헤테로시클릴케톤 (16) 과 반응시켜 히드록시헤테로시클릴 화합물 (17) 로 변환하고, 다시 제18 공정에서 테트라부틸암모늄플루오리드 (TBAF) 등에 의해 탈보호 (탈실릴화) 하여 본 발명의 화합물 (Ⅰ-1e) 을 제조할 수 있다.
제15 공정부터 제18 공정까지의 반응은, Brian L.Bray 등,J.Org.Chem.,55,6317-6318(1990년) 에 상세하게 기술되어 있는 방법에 따라 실시된다.
제19 공정은 히드록시헤테로시클릴 화합물 (17) 을 탈수반응시켜, 불포화 헤테로시클릴 화합물 (18) 을 제조하는 공정이다. 이 탈수반응은, 통상 황산 등의 산촉매, 알루미나 등의 고체촉매, 또는 티오닐클로리드 등의 할로겐화제의 존재하에 실시된다 [이들 반응은 예를 들어 G.H.Coleman & H.F.Johnstone, Org-Synth., Ⅰ, 183(1941년), R.L.Sawyer & D.W.Andrus,Org.Synth., Ⅲ,276(1955년), 및 J.S.Lomas 등, Tetrahedron Lett.,599(1971년) 에 상세하게 기재되어 있음]. 또 본 공정의 탈수반응은, 트리에틸실란, 트리프로필실란, 트리부틸실란 등의 트리알킬실란, 및 트리플루오로아세트산을 사용한 반응 [예를 들어 Francis A.Carey & Henry S.Tremper, J.Am.Chem.Soc.,91,2967-2972(1969년)] 에 의해서도 달성할 수 있다.
제20 공정은 불포화 헤테로시클릴 화합물 (18) 의 보호기 (실릴기) 를 제거하여 본 발명의 화합물 (Ⅰ-1f) 을 제조하는 공정으로, 제18 공정과 동일하게 하여 실시된다.
제21 공정은 본 발명의 화합물 (Ⅰ-1f) 의 환식기 Hy 중의 이중결합을 환원하여, 본 발명의 화합물 (Ⅰ-1g) 을 제조하는 공정으로, 제11 공정과 동일하게 하여 실시된다.
제22 공정은 브로모피롤 화합물 (15) 및 알데히드 화합물 (19) 을 사용하여, 히드록시 화합물 (20) 을 제조하는 공정으로, 제17 공정과 동일하게 하여 실시된다.
제23 공정은 히드록시 화합물 (20) 의 보호기 (실릴기) 를 제거하여 본 발명의 화합물 (Ⅰ-1h) 을 제조하는 공정으로, 제18 공정과 동일하게 하여 실시된다.
또한 상기 화합물 (Ⅰ-1h) 에 있어서, k 가 1 내지 5의 정수인 경우는, 당해 화합물에 대해, 제19 공정과 동일하게 탈수반응을 실행함으로써, 대응하는 알케닐렌 유도체로 도입할 수 있다.
또 일반적으로 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, R1기 및 R2기를 갖는 피롤 화합물에 R3기를 도입함으로써 제조할 수 있고, 예를 들어 화학식 Ⅰ-1 을 갖는 화합물에 대해서는, 하기 H법에 따라 제조할 수 있다.
<H법>
(상기 식 중, R1, R2, R3및 R14는 상기와 동일한 의미를 나타내고,
L 은 이탈기를 나타낸다.
L 의 정의에서의 「이탈기」란 통상 구핵잔기로서 이탈되는 기를 나타내고, 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐원자 ; 트리클로로메톡시와 같은 트리할로게노메틸옥시기 ; 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기 ; 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다. 바람직하게는 할로겐원자이고, 특히 바람직하게는 브롬원자임)
제24 공정은, 브로모피롤 화합물 (15) 에, 제17 공정과 동일하게, 리튬첨가한 후, 화합물 (21) 과 반응시켜, 화합물 (22) 을 제조하는 공정으로, 예를 들어 WO99/01449에 상세하게 기재되어 있는 방법에 따라 실시된다.
제25 공정은, 화합물 (22) 의 보호기 (실릴기) 를 제거하여, 본 발명의 화합물 (Ⅰ-1) 을 제조하는 공정으로, 제18 공정과 동일하게 하여 실시된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, R3이 화학식 -X-R4a 를 갖는 기 [식 중, R4a 는, R4의 정의에서의, 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로시클릴기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로시클릴기 ; 또는 화학식 -NRaRb(식 중, Ra및 Rb는 상기와 동일한 의미를 나타냄) 을 갖는 기이고, 질소원자를 통해 X기와 결합되어 있는 기를 나타냄] 인 화합물은 이하의 I법에 의해 제조할 수 있다.
<I법>
(상기 식 중, 환식기 A, R1, R2, R4a, L 및 X는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
제26 공정은 화합물 (23) 과 아민 화합물 (24) 을 반응시켜, 기 L을 기 R4a 로 치환함으로써, 본 발명의 화합물 (Ⅰa) 을 제조하는 공정이다. 본 반응은 통상 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하에 실행된다.
사용되는 용매로는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올과 같은 알코올류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드와 같은 비프로톤성 극성용매 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 펜탄. 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류를 들 수 있다.
사용되는 염기로는 예를 들어 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드류 ; 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속 수소화물 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 아민류를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰa) 에 있어서, R4a 가 아미노기 (-NH2) 인 화합물 (Ⅰa') 는, 아지드 화합물 (25) 을 경유하여 제조할 수도 있다.
제27 공정은, 화합물 (23) 과 아지화나트륨을, 용매의 존재하에 반응시켜, 아지드 화합물 (25) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로서는 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드와 같은 비프로톤성 극성용매 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 또는 이들 혼합용매를 들 수 있다.
제28 공정은 아지드 화합물 (25) 을 환원하여, 본 발명의 화합물 (Ⅰa') 을 제조하는 공정이다. 본 공정은 예를 들어 E.J.Corey 등, Synthesis, 590(1975년) 에 상세하게 기재되어 있는 접촉환원법에 따라 실시된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, R2가 NRcRd로 치환된, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기인 화합물 (Ⅰb) 는, 이하의 J법에 의해 제조할 수도 있다.
<J법>
[상기 식 중, 환식기 A, R1, R3, Rc및 Rd는 상기와 동일한 의미를 나타내고,
L' 는 이탈기를 나타내고,
기 -R2'-L' 은 이탈기 (기 L') 를 갖는, 「질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기」(예를 들어 2-메탄술포닐피리미딘-4-일, 2-메탄술포닐피리딘-4-일 등) 을 나타내고, 당해 「질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기」는, R2의 정의에서의 「질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기」와 동일한 기를 나타낸다.
L' 의 정의에서의 이탈기는, L 의 정의에서의 이탈기와 동일한 기, 또는 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 부탄술포닐과 같은 저급 알킬술포닐기를 나타내고, 바람직하게는 저급 알킬술포닐기이고, 더욱 바람직하게는 메탄술포닐임]
제29 공정은 화합물 (26) 과 아민 화합물 (27) 을 반응시켜, 이탈기를 NRcRd로 변환함으로써, 본 발명의 화합물 (Ⅰb) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은 제26 공정과 동일하게 하여 실시된다.
또 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중, R3이 피리딘환을 포함하는 기인 화합물은, 상당하는 테트라히드로피리딘 화합물을 탈수소반응 (하기 「제 30 공정」) 을 실행함으로써 제조할 수도 있고, 당해 탈수소반응은 팔라듐-탄소를 사용하여 G.Wieslaw 등, J.Med.Chem.,28,311-317(1985년) 에 상세하게 기재되어 있는 방법에 따라 실시된다.
상기 A법 내지 J법에서 출발원료가 되는 화합물, 즉 화합물 (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (4), (5), (6a), (16), (19), (21), (24) 및 (27) 은 그 자체가 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물로부터 공기된 방법 (예를 들어 WO97/5877에 기재되어 있는 방법 등) 에 준하여 처리함으로써, 용이하게 얻어지는 화합물이고, 화합물 (23) 및 (26) 은 공지된 화합물로부터, 상기 A법 내지 E법과 동일한 반응을 실행함으로써 용이하게 합성할 수 있다.
또 화합물 (16) 은 하기 <K법> 내지 <O법> 에 의해 제조할 수도 있다.
<K법>
[상기 식 중, R5, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기와 동일한 의미를 나타내고,
R15및 R16은 동일하거나 다르고, 상기 「저급 알킬기」또는 상기 「아랄킬기」를 나타냄]
<K법> 에서는 먼저 불포화 에스테르 화합물 (28) 에 아민 화합물 (29) 을 부가시킴으로써 아미노에스테르 화합물 (30) 이 제조되고 (제 31 공정), 이것에 추가로 다른 불포화 에스테르 화합물 [화합물 (31)] 을 부가함으로써, 디에스테르 화합물 (32) 이 얻어진다 (제32 공정). 이어서 화합물 (32) 을 Dieckmann 반응 (제33 공정) 에 공급하여, 케토에스테르 화합물 [화합물 (33) 및/또는 화합물 (34)] 로 한 후, 가수분해 및 탈탄산반응시켜, 화합물 (35) 이 제조된다 (제 34 공정).
제34 공정의 반응은 통상 용매의 존재하 혹은 비존재하, 산 또는 염기의 존재하 혹은 비존재하에 실시된다.
용매로서는 물 또는 물과 유기용매 (예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 알코올류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드와 같은 비프로톤성 극성용매 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류) 의 혼합용매를 들 수 있다.
사용되는 산으로는, 통상의 가수분해반응에서 산으로 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 염산, 황산, 인산 등의 광산류 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산류 ; 메탄술폰산, 에탄술폰산과 같은 술폰산류를 들 수 있다. 또한 본 반응은 산을 첨가함으로써 진행이 촉진된다.
사용되는 염기로서는, 통상의 가수분해반응에서 염기로 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속 수소화물 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 아민류를 들 수 있다.
반응온도는 통상 -20℃ 내지 150℃에서 실행되나, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 통상 10분 간 내지 48시간이고, 바람직하게는 30분 간 내지 12시간이다.
제33 공정 및 제34 공정에서 채용되는 반응은, J.R.Harrison 등, J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1999, 3623-3631에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
제35 공정은, 불포화 에스테르 화합물 (28) 과 아미노에스테르 화합물 (36) 을 반응시킴으로써, 디에스테르 화합물 (32) 을 제조하는 공정으로, 제32 공정과동일하게 실시된다. 화합물 (32) 에서 R10및 R11이 일체로 되어, 저급 알킬렌기 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기를 형성하고 있는 화합물을 제조하는 경우에는, 바람직하게는 본 공정이 채용된다.
상기 제31 공정 내지 제35 공정에서 채용되는 반응은 U.M.Teotino, J.Org.Chem.,27,1406(1962) ; 에 상세하게 기재되어 있다.
또한 화합물 (16) 에서 R10및 R11이 일체로 되어, 저급 알킬렌기 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기를 형성하고 있는 화합물 (35a) 은, 하기 <L법> 에 나타낸 방법에 의해 제조할 수도 있다.
<L법>
[상기 식 중, R5및 R7은 상기와 동일한 의미를 나타내고,
R17및 R18은 동일하거나 다르고, 상기 「저급 알킬기」또는 상기 「아랄킬기」를 나타내고,
R19및 R20은 동일하거나 다르고, 상기 「저급 알킬기」를 나타내거나, 또는 R19및 R20은 일체로 되어 상기 「저급 알킬렌기」를 나타내고,
W 는 R10및 R11이 일체로 되어 형성하는, 「저급 알킬렌기」 또는 「치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기」와 동일한 의미를 나타냄]
L법에서의 각 공정에서는 O.Pollet 등, Heterocycles, 43, 1391(1996) 또는 Anet 등, Austral. J. Scient. Res., <A>3, 635-640(1950) 에 상세하게 기재되어 있는 반응에 준하여 실시할 수 있다.
화합물 (16) 중, 상기 화학식 Ⅱa 또는 (Ⅱb) 를 갖는 기에 대응하는 헤테로시클릴케톤은, 하기 <M법> 내지 <O법> 에 따라 제조할 수 있다.
<M법>
[식 중, B 및 Rs는 상기와 동일한 의미를 나타내고,
R21은 아미노기의 보호기를 나타내고,
Hal 은 할로겐원자 (바람직하게는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자) 를 나타내고,
Y 는 할로게노카르보닐기 (예를 들어 -CO-Cl, -CO-Br 또는 -CO-I), N-저급 알콕시-N-저급 알킬카르바모일기 (예를 들어 N-메톡시-N-메틸카르바모일, N-에톡시-N-메틸카르바모일, N-에틸-N-메톡시카르바모일 등), 또는 시아노기를 나타낸다.
R21의 정의에서의 「아미노기의 보호기」란, 유기합성에서 통상 사용되는 아미노기의 보호기를 의미하고, 이와 같은 기로서는, 예를 들어 상기 「지방족 아실기」, 상기 「방향족 아실기」, 상기 「실릴기」, 상기 「아랄킬기」, 상기 「알콕시카르보닐기」, 상기 「알케닐옥시카르보닐기」, 상기 「아랄킬옥시카르보닐기」를 들 수 있음]
제36 공정은, 환상 아미노산 유도체 (41) 와 올레핀의 그리냐아르 시약 (42) 을 반응시켜, α,β-불포화 케톤체 (43) 를 제조하는 공정이다. 본 공정에서는 카르복실산 유도체와 그리냐아르 시약으로 케톤을 합성하는 반응으로서 잘 알려진 반응을 채용할 수 있고, 예를 들어 H.R.Synder 등, Org. Synth., Ⅲ, 798(1955); J.Cason 등, J. Org. Chem., 26, 1768(1961);G.H.Posner 등, J.Am. Chem. Soc., 94, 5106(1972) ; 및 G.H.Posner, Org.React.,19,1(1972) 등에 상세하게 기재되어 있는 방법에 준하여 실시된다.
이어서 α,β-불포화 케톤체 (43) 의 질소원자의 보호기 (R21) 를 제거하여 프리체 (44) 로 하고 (제37 공정), 얻어진 화합물을 폐환시킴 (제38 공정) 으로써, 목적하는 환상 아미노케톤 화합물 (45) 을 제조할 수 있다. 제37 공정에서는, 통상 유기합성에서 범용되는 탈보호반응 (예를 들어 T.W.Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc. 에 기재된 반응) 을 채용할 수 있고, 바람직하게는 중성하 또는 산성조건하에서의 탈보호반응이 채용된다. 이 탈보호반응 후, 생성되는 화합물 (44) 은 바로 폐환시켜 목적하는 아미노케톤화합물 (45) 이 생성된다. 또 제37 공정에서 산성조건하에서 탈보호를 실행한 경우에는, 반응액을 중화함으로써, 바로 아미노케톤 화합물 (45) 이 생성된다.
<N법>
[식 중, B, Rs, R21및 m 은 상기와 동일한 의미를 나타내고,
L" 는 L 의 정의에서의 이탈기, 상기 「저급 알킬술포닐기」, 상기 「아릴술포닐기」또는 할로게노 저급 알킬술포닐기 (예를 들어 트리플루오로메탄술포닐, 펜타플루오로에탄술포닐 등) 을 나타냄]
제39 공정 및 제40 공정은, 먼저 이탈기를 갖는 케톤 화합물 (46) 의 보호기 (R21) 를 제거하여, 프리체 (47) 를 얻고, 이어서 그 프리체를 폐환시킴으로써 목적하는 아미노케톤 화합물 (48) 을 제조하는 공정으로, 제37 공정 및 제38 공정과 동일하게 실시된다. 또한 본 법에서의 출발원료인 화합물 (46) 은 공지이거나,공지 화합물로부터 공지된 방법 (예를 들어 S.W.Goldstein 등, J.Org. Chem., 57,1179-1190(1992), B.Achille 등, J.Comb. Chem., 2,337-340(2000) 등에 기재되어 있는 방법) 에 따라 제조할 수 있다.
<O법>
[식 중, Rs, R21및 B 는 상기와 동일한 의미를 나타내고,
R22는 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타내고,
R23및 R24는 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 상기 「저급 알킬기」또는상기 「아랄킬기」를 나타내거나, 혹은 R23및 R24는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 일체로 되어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐과 같은, 질소원자를 1개 함유하고, 추가로 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 1개 포함할 수도 있는 5 또는 6원 비방향족 복소환기를 형성한다.
R22의 정의에서의 「카르복실기의 보호기」란, 유기합성 분야에서 통상 사용되는 카르복실기의 보호기를 나타내고, 이와 같은 보호기로는 예를 들어 상기 「저급 알킬기」, 상기 「저급 알케닐기」, 상기 「아랄킬기」등을 들 수 있고, 바람직하게는 상기 「저급 알킬기」또는 상기 「아랄킬기」임]
제41 공정 및 제42 공정은, 먼저 이탈기를 갖는 α-케토산 화합물 (49) 의 보호기 (R21) 를 제거하여, 프리체 (50) 를 얻고, 이어서 그 프리체를 폐환시킴으로써 케토락탐 화합물 (51) 을 제조하는 공정으로, 제37 공정 및 제38 공정과 동일하게 실시된다.
제43 공정은, 케토락탐 화합물 (51) 과 2차 아민 화합물 (52) 을 반응시켜, 환상 엔아미노락탐 화합물 (53) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는 유기합성반응의 분야에서 범용되는 엔아민 합성법을 채용할 수 있고, 예를 들어 G.Stork 등, J.Am.Chem.Soc.,85,207(1963) 에 기재되어 있는 방법에 따라 실시된다.
반응은 통상 용매 중 산의 존재하 혹은 비존재하에 실시된다.
사용되는 용매로는 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소,디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 알코올류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드와 같은 비프로톤성 극성용매 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류를 들 수 있다.
사용되는 산으로는 염화수소, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 ; 및 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산을 들 수 있고, 바람직하게는 황산, 염화수소 또는 파라톨루엔술폰산이 사용된다.
본 공정에서 분자체를 첨가하거나, 수 분리장치 (예를 들어 Dean Stark Water Separator : Aldrich사 제조) 를 사용하여 물을 제거함으로써, 생성되는 물을 제거하는 것에 의해 반응을 효율적으로 실시할 수 있다.
반응온도는 통상 -20℃ 내지 150℃ 에서 실행되는데, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다. 반응시간은 통상 10분 간 내지 48시간이고, 바람직하게는 30분 간 내지 12시간이다.
제44 공정은, 환상 엔아미노락탐 화합물 (53) 을 환원하여 환상 엔아민 화합물 (54) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는 유기합성 분야에서 범용되는 아미드로부터 아민을 생성하는 환원반응을 채용할 수 있고, S.Cortes 등, J.Org.Chem.,48,2246(1983);Y.Tsuda 등, Synthesis, 652(1977); H.C.Brown 등,J.Am.Chem.Soc., 86, 3566(1964) 및 R.J.Sundberg 등, J.Org.Chem.,46,3730(1981) 에 기재되어 있는 방법에 따라 실시된다.
본 반응은 통상 용매 중 환원제의 존재하에 실시된다.
사용되는 환원제로는 예를 들어 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬과 같은 수소화붕소알칼리금속, 수소화알루미늄리튬, 수소화리튬트리에톡시드알루미늄과 같은 수소화알루미늄화합물과 같은 히드리드 시약 ; 염화알루미늄, 사염화주석, 사염화티탄과 같은 루이스산과 상기 「히드리드 시약」의 조합 ; 및 디보란과 같은 붕소화합물을 들 수 있다.
용매로는 비극성 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류가 사용된다.
반응온도는 통상 -20℃ 내지 150℃ 에서 실행되는데, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다. 반응시간은 통상 10분 간 내지 48시간이고, 바람직하게는 30분 간 내지 12시간이다.
제45 공정은 환상 엔아민 화합물 (54) 을 가수분해함으로써 환상 아미노케톤 화합물 (55) 을 제조하는 공정으로, 환상 엔아민 화합물 (54) 을, 용매의 존재하 혹은 비존재하, 산 또는 염기의 존재하 혹은 비존재하에, 물에 접촉시킴으로써 반응이 실시된다.
용매로서는 물, 또는 물과 유기용매 (예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 알코올류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드와 같은 비프로톤성 극성용매 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류) 의 혼합용매를 들 수 있다.
사용되는 산으로는 통상의 가수분해반응에서 산으로 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 염산, 황산, 인산 등의 광산류 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산류 ; 메탄술폰산, 에탄술폰산과 같은 술폰산류를 들 수 있다. 또한 본 반응은 산을 첨가함으로써 진행이 촉진된다.
사용되는 염기로서는, 통상의 가수분해반응에서 염기로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속 수소화물 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 아민류를 들 수 있다.
반응온도는 통상 -20℃ 내지 150℃에서 실행되는데, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 통상 10분 간 내지 48시간이고, 바람직하게는 30분 간내지 12시간이다.
환상 아미노케톤 화합물 (55) 의 제조에서의 중간체인 화합물 (53) 은 하기 <P법> 에 의해 제조할 수도 있다.
<P법>
[식 중, B, Rs, R15, R16, R23및 R24은 상기와 동일한 의미를 나타내고,
R25는 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
R25의 정의에서의 「카르복실기의 보호기」란, 유기합성에서 통상 사용되는 카르복실기의 보호기를 의미하고, 이와 같은 기로서는 바람직하게는 상기 「저급 알킬기」, 상기 「아랄킬기」 등을 들 수 있음]
제46 공정은, 환상 아미노산에스테르 화합물 (56) 과 말론산 유도체 (57) 혹은 그 반응성 유도체를 반응시켜 아미노디에스테르 화합물 (58) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는, 유기합성 분야에서 범용되는 아미드화 반응을 채용할 수 있고, 예를 들어 하기 (a), (b) 및 (c) 와 같이 실시된다.
(a) R25가 수소원자인 경우, 반응은 용매 중, 축합제의 존재하, 염기의 존재하 혹은 비존재하에 실행된다.
사용되는 용매로서는 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 알코올류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드와 같은 비프로톤성 극성용매 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 물 ; 또는 이들의 혼합용매를 들 수 있다.
축합제로서는 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있다.
사용되는 염기로서는, 예를 들어 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드류 ; 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속 수소화물 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 아민류를 들 수 있다.
반응온도는 통상 -20℃ 내지 150℃에서 실행되는데, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 통상 10분 간 내지 48시간이고, 바람직하게는 30분 간 내지 12시간이다.
또 R25가 수소원자인 경우에는, 화합물 (57) 을 반응성 유도체로 변환한 후에, (c) 에 기재하는 방법에 따라 반응을 실시할 수도 있다.
(b) R25가 카르복실기의 보호기 (바람직하게는 상기 「저급 알킬기」또는 상기 「아랄킬기」인 경우, 반응은 용매의 존재하 혹은 비존재하에 가열함으로써 달성된다.
용매 중에서 반응을 실행하는 경우에는, (a) 에 기재된 용매와 동일한 용매를 사용할 수 있고, 반응온도는 30℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 사용되는 용매의 비점의 ±5℃의 범위인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 반응은 환류하에서 반응액을 가열함으로써 실시된다.
용매를 사용하지 않은 경우에는, 화합물 (56) 과 화합물 (57) 을 혼합하고, 이것을 가열함으로써 반응을 실시할 수 있다. 반응온도는 30℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃ 이다.
반응시간은 통상 10분 간 내지 48시간이고, 바람직하게는 30분 간 내지 12시간이다.
(c) 화합물 (57) 의 반응성 유도체를 사용하는 경우, 「반응성 유도체」란,산할로겐화물, 혼합산무수물, 활성에스테르, 활성아미드 등을 나타내고, 반응은 용매 중, 축합제의 존재하, 염기의 존재하 혹은 비존재하에 실시된다.
「산할로겐화물」은 R25가 수소인 화합물 (57) 과 할로겐화제 (예를 들어 티오닐클로리드, 옥살릴클로리드 등) 를 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ; 「혼합산무수물」은 R25가 수소인 화합물 (57) 과 산할로겐화물 (예를 들어 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸 등) 을 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ; 「활성 에스테르」는 R25가 수소인 화합물 (57) 과 히드록시 화합물 (예를 들어 N-히드록시숙신산이미드, N-히드록시프탈산이미드 등) 을 (a) 에서 서술한 「축합제」의 존재하에 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ; 「활성 아미드」(예를 들어 Weinreb amide) 는 R25가 수소인 화합물 (57) 과 N-저급 알콕시-N-저급 알킬히드록시아민 (예를 들어 N-메톡시-N-메틸히드록시아민 등) 을 (a) 에서 서술한 「축합제」의 존재하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 모두 통상의 유기합성화학에서 범용되는 반응조건을 적용하여 실시된다.
용매, 축합제 및 염기로서는 (a) 에 기재된 용매, 축합제 및 염기를 사용할 수 있다.
반응온도는 통상 -20℃ 내지 150℃에서 실행되는데, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 통상 10분 간 내지 48시간이고, 바람직하게는 30분 간 내지 12시간이다.
제47 공정 및 제48 공정은 아미도디에스테르화합물 (58) 을 Dieckman 반응시켜 케토락탐에스테르 화합물 (59) 을 제조하고, 이어서 가수분해 및 탈탄산반응시켜 케토락탐 화합물 (60) 을 제조하는 공정으로, 제33 공정 및 제34 공정과 동일하게 실시된다.
제49 공정은 케토락탐 화합물 (60) 과 2차 아민 화합물 (52) 을 반응시켜, 환상 엔아미노락탐 화합물 (53) 을 제조하는 공정으로, 제43 공정과 동일하게 실시된다.
또한 상기 <P법> 에서의 중간체인 화합물 (59) 은, 하기 <Q법> 에 의해 제조할 수도 있다.
<Q법>
(식 중, B, Rs, R16및 R25는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
제50 공정은 환상 아미노산 (61) 과 말론산 유도체 (57) 혹은 그 반응성 유도체를 반응시켜 아미드모노에스테르 화합물 (62) 을 제조하는 공정으로, 제46 공정의 (a), (b) 및 (c) 와 동일하게 실시된다.
제51 공정은 아미드모노에스테르 화합물 (62) 의 카르복실기와 활성 메틸렌기를 분자 내에서 축합시켜 폐환하고, 케토락탐에스테르 화합물 (59) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는 화합물 (62) 을 그대로 사용하거나, 화합물 (62) 을 반응성 유도체로 변환하여 사용된다.
(a) 화합물 (62) 을 그대로 사용하는 경우, 반응은 용매 중, 축합제의 존재하, 염기의 존재하 혹은 비존재하에 실행된다.
사용되는 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 알코올류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드와 같은 비프로톤성 극성용매 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 물 ; 또는 이들 혼합용매를 들 수 있다.
축합제로는 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있다.
사용되는 염기로서는, 예를 들어 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드류 ; 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속 수소화물 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 아민류를 들 수 있다.
반응온도는 통상 -20℃ 내지 150℃에서 실행되는데, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 통상 10분 간 내지 48시간이고, 바람직하게는 30분 간 내지 12시간이다.
(b) 화합물 (62) 을 반응성 유도체로 하고, 이것을 사용하는 경우, 반응성 유도체로서는 산할로겐화물, 혼합산 무수물, 활성 에스테르, 활성 아미드 등을 들 수 있다.
산할로겐화물은 화합물 (62) 과 할로겐화제 (예를 들어 티오닐클로리드, 옥살릴클로리드 등) 를 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ; 혼합산무수물은 화합물 (62) 과 산할로겐화물 (예를 들어 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸 등) 을 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ; 활성 에스테르는 화합물 (62) 과 히드록시 화합물 (예를 들어 N-히드록시숙신산이미드, N-히드록시프탈산이미드 등) 을 (a) 에서 서술한 「축합제」의 존재하에 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ; 「활성 아미드」(예를 들어 Weinreb amide) 는 화합물 (62) 과 N-저급 알콕시-N-저급 알킬히드록시아민 (예를 들어 N-메톡시-N-메틸히드록시아민 등) 을 (a) 에서 서술한 「축합제」의 존재하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 모두 통상의 유기합성화학에서 범용되는 반응조건을 적용하여 실시된다.
당해 반응성 유도체의 페환반응은, 통상 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하에 실행된다.
용매, 축합제 및 염기로서는 (a) 에 기재된 용매, 축합제 및 염기를 사용할수 있다.
반응온도는 통상 -20℃ 내지 150℃에서 실행되는데, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 통상 10분 간 내지 48시간이고, 바람직하게는 30분 간 내지 12시간이다.
또 화학식 Ⅰ 의 화합물의 부분 구조인 화학식 Ⅱa, Ⅱb 또는 Ⅱc 를 갖는 기는 각종 치환기 (Rs) 를 가질 수 있다. 이 Rs는 상기 각 공정에서 다른 치환기로 변환활 수 있고, 예를 들어 상법에 따라 하기와 같이 변환할 수 있다.
(식 중, Rc, Rd및 Hal 은 상기와 동일한 의미를 나타내고,
R26은 상기 「저급 알킬기」또는 상기 「할로게노 저급 알킬기」를 나타내고,
R27은 동일하거나 다르고, 상기 「저급 알킬기」또는 상기 「할로게노 저급 알킬기」를 나타내거나, 혹은 2개의 R27은 일체로 되어 저급 알킬렌기를 나타내고,
R28은 상기 「저급 알킬기」를 나타내고,
R29는 수소원자 또는 상기 「저급 알킬기」를 나타내고,
R30은 치환기군 β의 정의에서의, 「저급 알킬기」, 「저급 알케닐기」, 「저급 알키닐기」, 「아랄킬기」, 「시클로알킬기」, 「치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬기」, 「치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알케닐기」 또는 「치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 알키닐기」, 혹은 치환기군 γ의 정의에서의 「아릴기」또는 「치환기군 α및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환된 아릴기」를 나타냄)
또한 Rs가 할로겐원자, 수산기, 시아노기, 저급 알킬술포닐기인 경우에는, 하기와 같이 이중결합을 형성시킨 후, 환원반응을 실행함으로써, 상법에 따라 당해 치환기를 수소원자로 치환할 수도 있다.
(식 중, Rs는 상기와 동일한 의미를 나타내고, Rsa는 할로겐원자, 수산기, 시아노기 또는 저급 알킬술포닐기를 나타냄)
상기 각 반응종료 후, 목적화합물은 상법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다.
예를 들어 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 물 등으로 세정한 후, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적화합물은 필요하다면, 상법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는 통상 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어 실리카겔, 알루미나, 마그네슘-실리카겔계의 플로리실과 같은 담체를 사용한 흡착 컬럼 크로마토그래피법 ; 세파덱스LH-20 (팔마시아사 제조), 암바라이트XAD-11 (롬 앤드 하스사 제조), 다이아이온HP-20 (미쓰비시화학사 제조) 와 같은 담체를 사용한 분배 컬럼 크로마토그래피 등의 합성흡착제를 사용하는 방법, 이온교환 크로마토그래피를 사용하는 방법, 또는 실리카겔 혹은 알킬화 실리카겔에 의한 순상ㆍ역상 컬럼 크로마토그래피법 (바람직하게는 고속액체 크로마토그래피임) 을 적절히 조합, 적절한 용리제로 용출시킴으로써 분리, 정제할 수 있다.
상기 화학식 Ⅰ 를 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그 유도체는 간장해의 예방 또는 치료에서 우수한 효과를 나타내고, 그 투여형태로서는 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등에 의한 경구투여, 또는 주사제 혹은 좌제 등에 의한 비경구투여를 들 수 있다. 이들 제제는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 공지된 방법으로 제조된다.
여기에 부형제로서는 예를 들어 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비톨와 같은 당 유도체 ; 옥수수전분, 감자전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아고무 ; 덱스트란 ; 플루란 ; 등의 유기계 부형제 ; 및 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 황산칼슘과 같은 황산염 ; 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.
활택제로서는 예를 들어 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드실리카 ; 비검, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 : 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; DL-류신 ; 지방산나트륨염 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 및 상기 전분 유도체 등을 들 수 있다.
결합제로서는 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.
붕괴제로서는 예를 들어 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분ㆍ셀룰로오스류를 들 수 있다.
안정제로는 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 및 소르빈산을 들 수 있다.
교미교취제로서는 예를 들어 통상 사용되는, 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 유도체의 사용량은 증상, 연령, 투여방법 등에 따라 다르나, 예를 들어 경구투여의 경우에는 성인에 대해 1일당 하한으로 0.1㎎ (바람직하게는 0.5㎎), 상한으로 2000㎎ (바람직하게는 500㎎) 을 1회 또는 수회로 나누어, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다. 정맥내투여의 경우에는 성인에 대해 1일당 하한으로 0.01㎎ (바람직하게는 0.05㎎), 상한으로 200㎎ (바람직하게는 50㎎) 을 1회 또는 수회로 나누어, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
이하에 실시예, 참고예, 제제예 및 시험예를 들어 본 발명에 대해 구체적으로 상세하게 기재하는데, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
[실시예 1]
4-(3-(아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-97)
1) 4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
1.53N 부틸리튬/헥산 용액 36㎖ (54.7m㏖) 를 테트라히드로푸란 240㎖ 중에 첨가하고, 이어서 -45℃에서 α-(p-톨루엔술포닐)-4-플루오로벤질이소니트릴 15.90g (54.7m㏖) 의 테트라히드로푸란 용액 120㎖를 첨가하였다. 동일 온도에서 10분 간 교반한 후, 95% 리튬브로미드 25.00g (273m㏖) 을 첨가하여 30분 간 교반하고, 추가로 3-(4-피리딜)아크릴산 에틸에스테르 8.73g (49.2m㏖) 의 테트라히드로푸란 용액 120㎖를 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후 반응기를 냉각조에서 꺼내 다시 1시간 교반하고, 물 500㎖를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압농축하고, 얻어진 고형물을 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 13.61g을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 89%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.84 (1H, br.s); 8.51 (2H, d, J=7 Hz); 7.58 (1H, d, J=3 Hz); 7.21 (2H, d, J=6 Hz); 7.11 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.97 (2H, t, J=9 Hz); 4.18 (2H, quartet, J=7 Hz); 1.20 (3H, t, J=7 Hz).
2)2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
1) 에서 얻은 4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 12.56g (40.47m㏖) 을 테트라히드로푸란 630㎖에 용해하고, 빙냉교반하에, 1M 디이소부틸알루미늄히드리드/톨루엔 용액 121.4㎖ (121.4m㏖) 을 천천히 적하하였다. 적하 종료후 반응기를 냉각조에서 꺼내 5시간 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압농축하고, 표기 화합물 10.80g을 담등색 분말로서 얻었다 (수율 99%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 10.52 (1H, br.s); 8.46 (2H, d, J=6 Hz); 7.31 (2H, d, J=6 Hz); 7.26 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.98 (2H, t, J=9 Hz); 6.95 (1H, d, J=3 Hz); 4.50 (2H, s); 3.49 (1H, br.s).
3)2-(4-플루오로페닐)-4-포르밀-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
2) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 10.73g (40m㏖) 을 디메틸술폭시드 120㎖에 용해하고, 이산화망간 118.00g (440m㏖) 을 첨가하여 50℃에서 하룻밤 교반한 후, 반응혼합물을 여과하고, 여과액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압농축하고, 얻어진 고형물을 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 7.35g을 갈색 분말로서 얻었다 (수율 69%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3-CD3OD) δppm: 9.76 (1H, s); 8.48(2H, d, J=6 Hz); 7.59 (1H, s); 7.26 (2H, d, J=6 Hz); 7.19 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 7.01 (2H, t, J=9 Hz).
4)3-[[2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤]-4-일]아크릴로니트릴
55% 수소화나트륨 786㎎ (18.02m㏖) 을 테트라히드로푸란 60㎖에 현탁하고, 빙냉교반하, 디에틸포스포노아세토니트릴 2.92㎖ (18.02m㏖) 의 테트라히드로푸란 용액 16㎖를 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반한 후, 3) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-4-포르밀-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 4.00g (15.02m㏖) 의 테트라히드로푸란 현탁액 30㎖를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압농축하였다. 얻어진 고형물을 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 2.94g을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 68%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δppm: 11.30 (1H, br.s); 8.57 (2H, d, J=6 Hz); 7.24 (1H, d, J=4 Hz); 7.21 (1H, d, J=17 Hz); 7.19 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.13 (2H, d, J=6 Hz); 6.97 (2H, d, J=9 Hz); 5.39 (1H, d, J=17 Hz).
5)4-(2-시아노에틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
4) 에서 얻은 3-[[2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤]-4-일]아크릴로니트릴 2.94g (10.16m㏖) 을 테트라히드로푸란 20㎖와 메탄올 20㎖의 혼합액에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 2.94g을 첨가하여 수소분위기하, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 여과액을 감압농축하고, 잔사를 디에틸에테르 30㎖와 에탄올 30㎖의 혼합액으로 세정하여 표기 화합물 1.80g을 담등색 분말로서 얻었다 (수율 61%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.55 (2H, d, J=6 Hz); 8.27 (1H, br.s); 7.13 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.12 (2H, d, J=6 Hz); 6.98 (2H, t, J=9 Hz); 6.89 (1H, d, J=3 Hz); 2.88 (2H, t, J=7 Hz); 2.43 (2H, t, J=7 Hz).
6)4-(3-아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
리튬알루미늄히드리드 469㎎ (12.36m㏖) 을 테트라히드로푸란 150㎖에 현탁하고, 실온에서 교반하, 5) 에서 얻은 4-(2-시아노에틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1.80g (6.18m㏖) 의 테트라히드로푸란 용액 100㎖를 천천히 적하하고, 60℃에서 30분 간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 25㎖와 15% 수산화나트륨수용액 0.5㎖를 서서히 첨가하여 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔사에 톨루엔을 첨가하고 감압농축하여 공비탈수한다는 조작을 3회 반복하여, 표기 화합물 1.71g을 백색 분말로 얻었다 (수율 94%).
융점 : 198-199℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.16 (1H, br.s); 8.46 (2H, d, J=6 Hz); 7.18 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 7.13 (2H, d, J=6 Hz); 7.11 (2H, t, J=9 Hz); 6.74 (1H, d, J=3 Hz); 2.49 (2H, t, J=7 Hz); 2.41 (2H, t, J=8 Hz);1.48 (2H, quintet, J=8 Hz).
[실시예 2]
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(3-트리플루오로아세틸아미노프로필)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2533)
4-(3-아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 1의 화합물) 685㎎ (2.32m㏖) 을 테트라히드로푸란 70㎖에 용해하고, 무수트리플루오로아세트산 3.3㎖ (23.2m㏖) 을 첨가하여 실온에서 30분 간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 200㎖를 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 감압농축하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=1:1) 를 이용하여, 표기 화합물 280㎎을 백색 분말로서 얻었다 (수율 31%).
융점 : 229-230℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 10.09 (1H, br.s); 8.49 (2H, d, J=6 Hz); 7.93 (1H, br.s); 7.18 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.13 (2H, d, J=6 Hz); 6.94 (2H, t, J=9 Hz); 6.74 (1H, d, J=3 Hz); 3.29 (2H, dd, J=13 Hz, 7 Hz); 2.56 (2H, t, J=8 Hz); 1.74 (2H, quintet, J=8 Hz).
[실시예 3]
4-(3-아세틸아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2528)
무수트리플루오로아세트산 대신에 무수아세트산을 사용하여 실시예 2 와 동일한 반응을 하여, 표기 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 99%).
융점 : 218-220℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.19 (1H, br.s); 8.46 (2H, d, J=6 Hz); 7.77 (1H, br.t, J=5 Hz); 7.18 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.15-7.08 (4H, m); 6.77 (1H, d, 2 Hz); 2.99 (2H, dd, J=13 Hz, 7 Hz); 2.39 (2H, t, J=8 Hz); 1.75 (3H, s); 1.53 (2H, quintet, J=7 Hz).
[실시예 4]
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸아미노프로필)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-101)
1)4-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
무수트리플루오로아세트산 대신에 디-t-부틸디카보네이트를, 또한 테트라히드로푸란 대신에 메탄올을 사용하여 실시예 2 와 동일한 반응을 하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 68%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.51 (2H, d, J=6 Hz); 8.26 (1H, br.s); 7.15-7.12 (4H, m); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.75 (1H, d, J=3 Hz); 4.45 (1H, br.s); 3.12-3.09 (2H, m); 2.54 (2H, t, J=8 Hz); 1.67-1.63 (2H, m); 1.43 (9H, s).
2)2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸아미노프로필)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
리튬알루미늄히드리드 154㎎을 테트라히드로푸란 8㎖에 현탁하고, 추가로 1) 에서 얻은 4-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 400㎎ (1.01m㏖) 을 첨가하여 2시간 가열환류한 후, 실시예 1-6)과 동일한 처리를 하여, 표기 화합물 300㎎을 백색 분말로서 얻었다 (수율 96%).
융점 : 193-198℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.51 (2H, d, J=6 Hz); 8.34 (1H, br.s); 7.17-7.12 (4H, m); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.74 (1H, d, J=3 Hz); 2.57 (2H, t, J=7 Hz); 2.54 (2H, t, J=7 Hz); 2.38 (3H, s); 1.69 (2H, quintet, J=7 Hz).
[실시예 5]
4-아미노메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 이염산염(예시화합물번호 1-95ㆍ이염산염)
1)5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복시알데히드 O-메틸옥심
실시예 1-3) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-4-포르밀-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 0.85g (3.2m㏖) 을 메탄올 17㎖에 용해하고, O-메틸히드록실아민 염산염 0.83g (9.58m㏖) 과 트리에틸아민 1.56㎖ (11.2m㏖) 을 첨가하여 30분 간 가열환류한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 감압농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매:아세트산에틸) 를 이용하여 표기 화합물 728㎎을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 77%).
융점 : 242-248℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.88 (1H, br.s); 8.54 (0.2H, d, J=6 Hz); 8.49 (1.8H, d, J=6 Hz); 7.88 (0.9H, s); 7.76 (0.1H, s); 7.34 (0.9H, s); 7.25-7.12 (6H, m); 6.98 (0.1H, s); 3.92 (0.4H, s); 3.71 (2.6H, s).
2)4-아미노메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 이염산염
1) 에서 얻은 5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복시알데히드 O-메틸옥심 497㎎ (1.68m㏖) 을 메탄올 10㎖에 용해하고, 10% 염산수용액 10㎖와 10% 팔라듐-탄산 0.50g을 첨가하여 수소분위기하, 실온에서 2시간 교반한 후 여과하였다. 여과액을 감압농축하고, 잔사를 디이소프로필에테르 및 디에틸에테르로 순차적으로 세정하고, 표기 화합물 391㎎을 황등색 분말로서 얻었다 (수율 68%).
융점 : 235-240℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 11.85 (1H, br.s); 8.65 (2H, d, J=7 Hz); 7.81 (2H, d, J=7 Hz); 7.32 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.24 (1H, d, J=3 Hz); 7.14 (2H, t, J=9 Hz); 4.22 (2H, s).
[실시예 6]
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로벤조일아미노메틸)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2535)
4-아미노메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 이염산염 (실시예 5의 화합물) 162㎎ (0.476m㏖) 을 테트라히드로푸란 3.3㎖에 현탁하고, 트리에틸아민 265㎕ (1.905m㏖) 과 2,4,6-트리플루오로벤조일클로리드 96㎎ (0.493m㏖) 을 첨가하고 실온에서 4시간 교반한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 78㎎을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 38%).
융점 : 243-245℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.41 (1H, br.s); 8.99 (1H, br.t, J=5 Hz); 8.46 (2H, d, J=6 Hz); 7.29-7.19 (4H, m); 7.19-7.13 (4H, m); 6.94 (1H, d, J=3 Hz); 4.27 (2H, d, J=5 Hz).
[실시예 7]
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2538)
1)2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
실시예 1-1) 에서 얻은 4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 15.00g (48.3m㏖) 을, 아세트산 90㎖, 황산 30㎖ 및 물 60㎖ 의 혼합액에 용해하고, 100℃에서 16시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압농축하고, 표기 화합물 11.40g을 미적색 분말로서 얻었다 (수율 99%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 9.78 (1H, br.s); 8.42 (2H, d, J=7 Hz); 7.37 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.22 (2H, d, J=6 Hz); 7.06 (2H, t, J=9 Hz); 6.90 (1H, t, J=3 Hz); 6.47 (1H, t, J=3 Hz).
2)2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
1) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 11.30g (47.4m㏖) 을 테트라히드로푸란 300㎖ 에 용해하고, -78℃에서 1.57N 부틸리튬/헥산 용액 31㎖ (47.4m㏖) 을 첨가하여 10분간 교반한 후, 동일 온도에서 트리이소프로필실릴트리플레이트 13.4㎖ (49.8m㏖) 을 첨가하였다. 다시 반응기를 냉각조에서 꺼내 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물 200㎖와 포화 탄산수소나트륨 수용액 300㎖를 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압농축하고, 표기 화합물 18.70g 을 적자색 유상물로서 얻었다 (수율 : 정량적).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.25 (2H, d, J=6 Hz);7.39 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 7.28 (2H, t, J=9 Hz); 7.00 (1H, d, J=3 Hz); 6.91(2H, d, J=7 Hz); 6.71 (1H, d, J=3 Hz); 1.15-1.05 (3H, m); 0.98 (18H, d, J=8 Hz).
3)4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
2) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 18.70g (47.4m㏖) 을 테트라히드로푸란 300㎖ 에 용해하고, -78℃에서 N-브로모숙신산이미드 8.61g (47.4m㏖) 의 테트라히드로푸란 현탁액 100㎖를 서서히 첨가하여, 동일 온도에서 6시간 교반하고, 다시 반응기를 냉각조에서 꺼내 실온에서 1시간 교반한 후, 헥산 400㎖를 첨가하여 불용물을 여과제거하였다. 여과액을 감압농축하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=2:1) 를 이용하여, 표기 화합물 9.57g 을 담황색 프리즘형상 결정으로서 얻었다 (수율 43%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.36 (2H, d, J=6 Hz); 7.34 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 7.18 (2H, t, J=9 Hz); 7.12 (1H, s); 7.04 (2H, d, J=6 Hz); 1.16-1.08 (3H, m); 0.99 (18H, d, J=8 Hz).
4)2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤
3) 에서 얻은 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 650㎎ (1.37m㏖) 을 테트라히드로푸란 15㎖ 에 용해하고, -78℃에서 1.54N t-부틸리튬/펜탄 용액 1.8㎖ (2.75m㏖) 을 첨가하여 10분 간 교반한 후, 펜타플루오로피리딘 165㎕ (1.51m㏖) 을 첨가하고, 반응기를 냉각조에서 꺼내 30분 간 교반하였다. 반응액에 물 70㎖ 와 포화 탄산수소나트륨 50㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 수세한 후, 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=4:1) 를 이용하여 표기 화합물 346㎎ 을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 65%).
융점 : 〉300℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.34 (2H, d, J=8 Hz); 7.32 (1H, s); 7.30 (2H, dd, J=11 Hz, 7 Hz); 7.09 (2H, t, J=11 Hz); 7.06(2H, d, J=8 Hz).
[실시예 8]
(±)-[5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-일]-(피리딘-4-일)메탄올(예시화합물번호 1-2530)
1)(±)-[5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤-3-일]-(피리딘-4-일)메탄올(하기 구조식의 화합물)
펜타플루오로피리딘 대신에 4-포르밀피리딘을 사용하여 실시예 7-4) 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 56%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.39 (2H, d, J=7 Hz); 8.21 (2H, d, J=6 Hz); 7.38 (2H, d, J=7 Hz); 7.29 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.03 (2H, t, J=9 Hz); 6.67 (1H, s); 5.82 (1H, s); 1.14-1.05 (3H, m); 1.01 (9H, d, J=7 Hz); 1.00 (9H, d, J=7 Hz).
2)(±)-[5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-일]-(피리딘-4-일)메탄올
1) 에서 얻은 [5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤-3-일]-(피리딘-4-일)메탄올 148㎎ (0.295m㏖) 을 테트라히드로푸란 3㎖ 에 용해하고, 1M 테트라부틸암모늄플루오리드/테트라히드로푸란 용액 0.59㎖ (0.59m㏖) 을 첨가하여 실온에서 10분 간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 1N 염산수용액으로 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출하고, 추가로 수층에 탄산칼륨을 첨가하여 알칼리성으로 하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압농축하고, 유상의 잔사에 이소프로판올을 첨가하여 고화시키고, 표기 화합물 83㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 82%).
융점 : 202-205℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.39 (1H, br.s); 8.43 (2H, d, J=6 Hz); 8.41 (2H, d, J=6 Hz); 7.26-7.21 (4H, m); 7.18(2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 7.13 (2H, t, J=9 Hz); 6.55 (1H, d, J=3 Hz); 5.77 (1H, d, J=5 Hz); 5.54 (1H, d, J=4 Hz).
[실시예 9]
4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2525)
1)4-(1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
펜타플루오로피리딘 대신에 1-벤질피페리딘-4-온을 사용하여 실시예 7-4) 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 백색 침상 결정으로서 얻었다 (수율 61%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.21 (2H, d, J=6 Hz); 7.35-7.15 (9H, m); 6.93 (2H, t, J=9 Hz); 6.90 (1H, s); 3.49 (2H, s); 2.58-2.41 (4H, br.m); 2.00-1.91 (2H, br.m); 1.83-1.74 (2H, br.m); 1.20-1.10 (3H,m); 1.06 (18H, d, J=7 Hz).
2)2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
1) 에서 얻은 4-(1-벤질-4-히드록시피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 0.58g (1.00m㏖) 을 메탄올 15㎖ 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 0.58g 을 첨가하고 수소분위기하에 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압농축하여 표기 화합물 483㎎ 을 백색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율 98%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm:8.22 (2H, d, J=7 Hz); 7.27 (2H, d, J=6 Hz); 7.21 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 6.94 (2H, t, J=9 Hz); 6.92 (1H, s); 2.98-2.90 (2H, m); 2.76-2.68 (2H, m); 1.93-1.84 (2H, m); 1.77-1.69 (2H, m); 1.20-1.11 (3H, m); 1.07 (18H, d, J=7 Hz).
3)4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
2) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 3.58g (7.25m㏖) 을 디클로로메탄 40㎖에 용해하고, 트리에틸실란 1.4㎖ (8.70m㏖) 과 트리플루오로아세트산 2.25㎖ (29.0m㏖) 을 첨가하고 실온에서 5시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압농축하고, 탈수생성물 3.90g 을 황색 비결정성 고체로서 얻었다.
이어서 이것의 전량을 테트라히드로푸란 80㎖ 에 용해하고, 무수아세트산 0.76㎖ (8.0m㏖) 과 트리에틸아민 2.25㎖ (16.0m㏖) 을 첨가하여 실온에서 20분간 교반한 후, 1M 테트라부틸암모늄플루오리드/테트라히드로푸란 용액 16㎖ (16.0m㏖) 을 첨가하여 10분 간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 150㎖를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 1N 염산수용액을 첨가하여 분액하고 수층을 채취하였다. 수층을 아세트산에틸로 세정한 후, 탄산칼륨을 첨가하여 알칼리성으로 하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압농축하고, 표기 화합물 1.78g을 미갈색 분말로서 얻었다 (수율 68%).
융점 : 262-264℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.43 (1H, br.s); 8.48-8.44 (2H, m); 7.20-7.09 (6H, m); 6.96 (0.5H, d, J=3 Hz); 6.94 (0.5H, d, J=3 Hz); 5.32-5.29 (0.5H, br.m); 5.29-5.25 (0.5H, br.m); 3.92-3.88 (1H, m); 3.87-3.84 (1H, m); 3.50 (1H, t, J=6 Hz); 3.46 (1H, t, J=6 Hz); 2.22-2.17 (1H, br.m); 2.16-2.11 (1H, br.m); 2.00(1.5H, s); 1.96 (1.5H, s).
[실시예 10]
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 이염산염(예시화합물번호 1-143ㆍ이염산염)
4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 9의 화합물) 249㎎ (0.689m㏖) 을, 메탄올 2.5㎖ 및 물 2.5㎖ 의 혼합액에 용해하고, 4N 염화수소/디옥산 용액 2.43㎖ (9.646m㏖) 을 첨가하고 11시간 가열환류한 후, 감압농축하고, 잔류 고형물을 열 이소프로판올로 세정하여 표기 화합물 216㎎을 담황색 분말로 얻었다 (수율 80%).
융점 : 290-295℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 11.63 (1H, br.s); 8.54 (2H, d, J=7 Hz); 7.74 (2H, d, J=7 Hz); 7.29 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.14 (2H, t, J=9 Hz); 7.06 (1H, d, J=2 Hz); 5.51-5.47 (1H, br.m); 3.72 (2H, d, J=3 Hz); 3.42 (2H, t, J=6 Hz); 2.66-2.55 (2H, br.m).
[실시예 11]
2-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-142)
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 이염산염 (실시예 10의 화합물) 120㎎ (0.306m㏖) 을 메탄올 10㎖에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 120㎎을 첨가하고 수소분위기하에 실온에서 1시간 교반한 후 여과하였다. 여과액을 감압농축하고 잔사에 물을 첨가하고, 추가로 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고, 석출된 침전을 여과채취하여, 표기 화합물 84㎎을 미적색 분말로서 얻었다 (수율 85%).
융점 : 265-267℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.17 (1H, br.s); 8.48 (2H, d, J=6 Hz); 7.20-7.04 (6H, m); 6.73 (1H, d, J=3 Hz); 2.88 (2H, d, J=12 Hz); 2.46 (1H, tt, J=12 Hz, 4 Hz); 2.38 (2H, t, J=12 Hz); 1.58 (2H, d, J=13 Hz); 1.35 (2H, ddt, J=13 Hz, 12 Hz, 4 Hz).
[실시예 12]
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-147)
1)1-벤질-4-(피리딘-4-일)메틸렌아미노피페리딘(하기 구조식의 화합물)
4-포르밀피리딘 3.95㎖ (42.01m㏖) 을 에탄올 5㎖ 에 용해하고, 4-아미노-1-벤질피페리딘 8.57㎖ (42.01m㏖) 을 첨가하여 1시간 가열환류한 후, 용매를 감압농축하고, 표기 화합물 11.78g을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율:정량적)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.68 (2H, d, J=6 Hz); 8.30 (1H, s); 7.60 (2H, d, J=6 Hz); 7.38-7.22 (5H, m); 3.56 (2H, s); 3.37-3.27 (1H, m); 3.00-2.90 (2H, m); 2.23-2.10 (2H, m); 1.96-1.83 (2H, m); 1.79-1.60 (2H, m).
2) (±)-α-(1-벤질피페리딘-4-일)아미노-α-(피리딘-4-일)아세토니트릴
1) 에서 얻은 1-벤질-4-(피리딘-4-일)메틸렌아미노피페리딘 11.73g (42.00m㏖) 과 95% 트리메틸실릴시아니드 9.22㎖ (65.67m㏖) 을 혼합하고, 100℃ 에서 3시간 교반한 후, 실온으로까지 냉각시켰다. 반응액에 메탄올 100㎖를 첨가하고 30분 간 교반하고, 용매를 감압증류 제거하여 표기 화합물 12.87g을 갈색 유상물로서 얻었다 (수율:정량적).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.67 (2H, d, J=6 Hz); 7.50 (2H, d, J=6 Hz); 7.37-7.22 (5H, m); 4.85 (1H, s); 3.53 (2H, s); 2.98-2.77 (4H, m); 2.33-1.44 (5H, m).
3)1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
2) 에서 얻은 α-(1-벤질피페리딘-4-일)아미노-α-(피리딘-4-일)아세토니트릴 14.25g (46.51m㏖) 및 3-(4-플루오로페닐)아크롤레인 6.98g (46.51m㏖) 을 N,N-디메틸아세트아미드 145㎖에 용해하고, 탄산칼륨 1.29g (9.30m㏖) 을 첨가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 감압농축하였다. 잔사에 에틸렌글리콜 150㎖를 첨가하고 180℃ 에서 1시간 교반하고, 실온으로까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 감압농축하고,잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=1:3) 를 이용하여 표기 화합물 10.31g 을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 49%).
융점 : 132-139℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.61 (2H, d, J=6 Hz); 7.37-7.23 (5H, m); 7.13 (2H, d, J=6 Hz); 7.03 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.96 (1H, d, J=3 Hz); 6.87 (2H, t, J=9 Hz); 6.38 (1H, d, J=3 Hz); 3.87-3.80 (1H, m); 3.50 (2H, s); 2.97 (2H, d, J=12 Hz); 2.12-1.56 (6H, m).
[실시예 13]
3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-142)
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 12의 화합물) 을 사용하여 실시예 9-2) 와 동일하게 탈벤질화반응을 하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 30%).
융점 : 191-192℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.62 (2H, d, J=6 Hz); 7.15 (2H, d, J=6 Hz); 7.04 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.97 (1H, d, J=3 Hz); 6.88 (2H, t, J=9 Hz); 6.39 (1H, d, J=3 Hz); 3.97-3.86 (1H, m); 3.17 (2H, d, J=12 Hz); 2.58 (2H, dt, J=12 Hz, 3 Hz); 1.98-1.82 (4H, m).
[실시예 14]
3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-144)
3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 13의 화합물) 을 사용하여 실시예 4-1) 및 2)와 동일하게 N-(t-부톡시카르보닐)화반응 및 환원반응시켜, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (2공정의 합계 수율 55%).
융점 : 187-189℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.62 (2H, d, J=6 Hz); 7.14 (2H, d, J=6 Hz); 7.04 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.96 (1H, d, J=3 Hz); 6.87 (2H, t, J=9 Hz); 6.39 (1H, d, J=3 Hz); 3.87-3.77 (1H, m); 2.93 (2H, d, J=12 Hz); 2.29 (3H, s); 2.13-1.85 (6H, m).
[실시예 15]
1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-2524)
3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 13의 화합물) 을 사용하여 실시예 3과 동일한 반응을 하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 98%).
융점 : 223-224℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.64 (2H, d, J=6 Hz); 7.15 (2H, d, J=6 Hz); 7.04 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.88 (2H, t, J=9 Hz); 6.87 (1H, d, J=3 Hz); 6.41 (1H, d, J=3 Hz); 4.84-4.74 (1H, m); 4.05 (1H, d, J=12 Hz, 4 Hz); 3.95-3.83 (1H, m); 3.08-2.97 (1H, m); 2.58-2.48 (1H, m); 2.13 (3H, s); 2.04-1.78 (4H, m).
[실시예 16]
3-(4-플루오로페닐)-1-[1-(2-니트로에틸)피페리딘-4-일]-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-2537)
3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 13의 화합물) 300㎎ (0.93m㏖) 을 에탄올 6㎖ 에 용해하고, 아세트산 2-니트로에틸에스테르 186㎎ (1.40m㏖) 을 첨가하고 실온에서 30분 간 교반한 후 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하였다. 얻어진 고형물을 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 280㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 76%).
융점 : 172-173℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.61 (2H, d, J=6 Hz); 7.13 (2H, d, J=6 Hz); 7.04 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.93 (1H, d, J=3 Hz); 6.87(2H, t, J=9 Hz); 6.39 (1H, d, J=3 Hz); 4.47 (2H, t, J=6 Hz); 3.82 (1H, dt, J=12 Hz, 4 Hz); 3.03-2.92 (4H, m); 2.16-1.85 (6H, m).
[실시예 17]
3-(4-플루오로페닐)-1-[3-(모르폴린-1-일)프로필]-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-125)
4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 1-(3-아미노프로필)모르폴린을 출발원료로 사용하여 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 미갈색 침상 결정으로서 얻었다 (합계 수율 13%).
융점 : 111-112℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.59 (2H, d, J=6 Hz); 7.18 (2H, d, J=6 Hz); 7.06 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.89 (2H, t, J=9 Hz); 6.84 (1H, d, J=3 Hz); 6.34 (1H, d, J=3 Hz); 3.96 (2H, t, J=7 Hz); 3.64 (2H, t, J=5 Hz); 2.33-2.22 (4H, m); 2.20 (2H, t, J=7 Hz); 1.72 (2H, quintet, J=7 Hz).
[실시예 18]
(±)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-139)
1)(±)-1-[1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 (±)-3-아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘을 출발원료로 사용하여 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 갈색 비결정성 고체로서 얻었다 (합계 수율 31%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.63 (2H, d, J=6 Hz); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.03 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.93-6.84 (3H, m); 6.41 (1H, d, J=3 Hz); 4.70-4.55 (1H, m); 3.80-3.36 (4H, m); 2.30-2.12 (2H, m); 1.47 (9H, s).
2)(±)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피롤
1) 에서 얻은 (±)-1-[1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1.96g (4.81m㏖) 을 에탄올 10㎖에 용해하고, 4N-염화수소/디옥산 용액 6.01㎖ (24.05m㏖) 을 첨가하여 50℃에서 30분 간 교반하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압농축하고, 표기 화합물 1.29g을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 87%).
융점 : 145-147℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.61 (2H, d, J=6 Hz); 7.16 (2H, d, J=6 Hz); 7.05 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.00 (1H, d, J=3 Hz); 6.88 (2H, t, J=9 Hz); 6.39 (1H, d, J=3 Hz); 4.61-4.53 (1H, m); 3.30-3.17 (2H, m); 3.10-2.97 (2H, m); 2.28-2.18 (2H, m); 2.11-2.01 (2H, m).
[실시예 19]
(±)-3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-141)
(±)-3-아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘 대신에 (±)-3-아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘을 출발원료로 사용하고 실시예 18-1) 및 2) 와 동일하게 순차적으로 반응시켜, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (합계 수율 21%).
융점 : 189-191℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.61 (2H, d, J=6 Hz); 7.15 (2H, d, J=6 Hz); 7.04 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.93 (1H, d, J=3 Hz); 6.87 (2H, t, J=9 Hz); 6.38 (1H, d, J=3 Hz); 3.93 (1H, tt, J=11 Hz, 4 Hz); 3.20-3.12 (1H, m); 3.05-2.96 (1H, m); 2.83 (1H, t, J=11 Hz); 2.58 (1H, dt, J=12 Hz, 3 Hz); 2.17-2.08 (1H, m); 1.90-1.76 (2H, m); 1.58-1.43 (1H, m).
[실시예 20]
3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-메틸-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-169)
3-아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘 대신에 4-아미노메틸-1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘을 출발원료로 사용하고 실시예 18-1) 및 2) 와 동일하게 순차적으로 반응시켜, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (합계 수율 4%).
융점 : 174-176℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.59 (2H, d, J=6 Hz); 7.15 (2H, d, J=6 Hz); 7.06 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.88 (2H, t, J=9 Hz); 6.79 (1H, d, J=3 Hz); 6.34 (1H, d, J=3 Hz); 3.75 (2H, d, J=7 Hz); 3.05-2.95 (2H, m); 2.45 (2H, dt, J=12 Hz, 2 Hz); 1.62-1.52 (1H, m); 1.46-1.38 (2H, m); 1.05-0.93 (2H, m).
[실시예 21]
1-(아제티딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤 이염산염(예시화합물번호 2-136ㆍ이염산염)
1)1-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 3-아미노-1-디페닐메틸아제티딘을 출발원료로 사용하고 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (합계 수율 20%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.56 (2H, d, J=6 Hz); 7.43-7.18 (11H, m); 7.07-7.02 (4H, m); 6.88 (2H, t, J=9 Hz); 6.43 (1H, d, J=3 Hz); 4.74-4.66 (1H, m); 4.41 (1H, s); 3.58-3.52 (2H, m); 3.34-3.28 (2H, m).
2)1-(아제티딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤 이염산염
1) 에서 얻은 1-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1.20g (2.61m㏖) 을 에탄올 12㎖에 용해하고, 진한 염산 0.45㎖ 및 20% 수산화팔라듐-탄소 0.12g을 첨가하고 수소분위기하 50℃에서 20시간 교반하였다. 실온으로까지 냉각한 후, 여과하여 여과액을 감압농축하고, 얻어진 고형물을 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 0.91g을 담황색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율 95%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.84-9.64 (1H, br.s); 9.58-9.37 (1H, br.s); 9.80 (2H, d, J=6 Hz); 7.94 (1H, d, J=3 Hz); 7.64 (2H, d, J=6 Hz); 7.25 (2H, t, J=9 Hz); 7.20-7.07 (4H, m); 7.62 (1H, d, J=3 Hz); 5.19-5.08 (1H, m); 4.43-4.23 (4H, m).
[실시예 22]
1-(3-아미노프로필)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-97)
1)1-(3-벤질옥시프로필)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 3-벤질옥시프로필아민을 출발원료로 사용하고 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 갈색 유상물로서 얻었다 (합계 수율 34%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.55 (2H, d, J=6 Hz);7.38-7.23 (5H, m); 7.16 (2H, d, J=6 Hz); 7.07 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.89 (2H, t, J=9 Hz); 6.81 (1H, d, J=3 Hz); 6.34 (1H, d, J=3 Hz); 4.41 (2H, s); 4.03 (2H, t, J=7 Hz); 3.36 (2H, t, J=7 Hz); 1.86 (2H, quintet, J=7 Hz).
2)3-(4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시프로필)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
1) 에서 얻은 1-(3-벤질옥시프로필)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하고 실시예 9-2) 와 동일하게 탈벤질화반응시켜, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 55%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.59 (2H, d, J=6 Hz); 7.19 (2H, d, J=6 Hz); 7.05 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.89 (2H, t, J=9 Hz); 6.87 (1H, d, J=3 Hz); 6.36 (1H, d, J=3 Hz); 4.05 (2H, t, J=7 Hz); 3.55 (2H, t, J=7 Hz); 1.80 (2H, quintet, J=7 Hz).
3)3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1-[3-(p-톨루엔술포닐옥시)프로필]-1H-피롤
2) 에서 얻은 3-(4-플루오로페닐)-1-(3-히드록시프로필)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1.64g (5.53m㏖) 을 디클로로메탄 16㎖에 용해하고, p-톨루엔술폰산무수물 1.99g (6.09m㏖) 과 트리에틸아민 0.85㎖ (6.09m㏖) 을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=1:1) 를 이용하여 표기 화합물 1.33g 을 황색 분말로서 얻었다 (수율 53%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.57 (2H, d, J=6 Hz); 7.74 (2H, d, J=8 Hz); 7.35 (2H, d, J=8 Hz); 7.10 (2H, d, J=6 Hz); 7.03 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.88 (2H, t, J=9 Hz); 6.71 (1H, d, J=3 Hz); 6.29 (1H, d, J=3 Hz); 3.98 (2H, t, J=7 Hz); 3.89 (2H, t, J=7 Hz); 2.46 (3H, s); 1.84 (2H, quintet, J=7 Hz).
4)1-(3-아지도프로필)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
3) 에서 얻은 3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1-[3-(p-톨루엔술포닐옥시)프로필]-1H-피롤 1.33g (2.95m㏖) 을 디메틸술폭시드 13㎖에 용해하고, 아지화 나트륨 0.38g (5.90m㏖) 을 첨가하고 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 감압농축하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=1:1) 를 이용하여, 표기 화합물 100㎎을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 11%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.16 (2H, d, J=6 Hz); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.07 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.89 (2H, t, J=9 Hz); 6.83 (1H, d, J=3 Hz); 6.37 (1H, d, J=3 Hz); 4.00 (2H, t, J=7 Hz); 3.18 (2H, t, J=7 Hz); 1.78 (2H, quintet, J=7 Hz).
5)1-(3-아미노프로필)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
4) 에서 얻은 1-(3-아지도프로필)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤 100㎎ (0.31m㏖) 을 에탄올 2㎖에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 20㎎을 첨가하고 수소분위기하의 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압농축하여 얻어진 고형물을 디에틸에테르로 세정하고, 표기 화합물 43㎎을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 47%).
융점 : 219-222℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.61 (2H, d, J=6 Hz); 7.74-7.40 (2H, br.s); 7.27 (2H, d, J=6 Hz); 7.12-7.00 (5H, m); 6.38 (1H, d, J=3 Hz); 3.97 (2H, t, J=7 Hz); 2.60 (2H, t, J=7 Hz); 1.73 (2H, quintet, J=7 Hz).
[실시예 23]
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4[3-(티오모르폴린-1-일)프로필]-1H-피롤(예시화합물번호 1-129)
1)3-[[2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤]-4-일]아크릴산 에틸에스테르
디에틸포스포노아세토니트릴 대신에 디에틸포스포노아세트산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 1-4) 와 동일한 반응을 하여, 표기 화합물을 갈색 분말로서 얻었다 (수율 60%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.64 (1H, br.s); 8.56(2H, d, J=6 Hz); 7.54 (1H, d, J=16 Hz); 7.16 (2H, d, J=6 Hz); 7.16-7.13 (3H, m); 6.99 (2H, t, J=9 Hz); 6.07 (1H, d, J=16 Hz); 4.20 (2H, quartet, J=7 Hz); 1.28 (3H, t, J=7 Hz).
2)4-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
1) 에서 얻은 3-[[2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤]-4-일]아크릴산 에틸에스테르를 사용하고 실시예 1-5) 와 동일하게 환원반응을 실시하여, 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 73%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.51 (2H, d, J=4 Hz); 8.33 (1H, br.s); 7.15 (2H, d, J=4 Hz); 7.16-7.12 (2H, m); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.74 (1H, d, J=3 Hz); 4.11 (2H, quartet, J=7 Hz); 2.85 (2H, t, J=8 Hz); 2.50 (2H, t, J=8 Hz); 1.23 (3H, t, J=7 Hz).
3)2-(4-플루오로페닐)-4-(3-히드록시프로필)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
2) 에서 얻은 4-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 및 리튬알루미늄히드리드를 사용하여 실시예 1-6) 과 동일하게 환원반응을 실시하여, 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 91%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.51 (2H, d, J=5 Hz); 8.23 (1H, br.s); 7.17-7.12 (4H, m); 7.00 (2H, t, J=9 Hz); 6.75 (1H, d, J=3 Hz); 3.65 (2H, t, J=6 Hz); 2.61 (2H, t, J=8 Hz); 1.79-1.72 (2H, m); 1.61 (1H,br.s).
4)2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-[3-(p-톨루엔술포닐옥시)프로필]-1H-피롤
3) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-4-(3-히드록시프로필)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하고 실시예 22-3) 과 동일하게 p-톨루엔술포닐화 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 71%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.49 (2H, d, J=6 Hz); 8.20 (1H, br.s); 7.59 (2H, d, J=8 Hz); 7.33 (2H, d, J=8 Hz); 7.12 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.08 (2H, d, J=6 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.69 (1H, d, J=3 Hz); 4.00 (2H, t, J=6 Hz); 2.56 (2H, t, J=8 Hz); 2.44 (3H, s); 1.81-1.74 (2H, m).
5)2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-[3-(티오모르폴린-1-일)프로필]-1H-피롤
4) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-[3-(p-톨루엔술포닐옥시)프로필]-1H-피롤 450㎎ (1.07m㏖) 을 아세토니트릴 50㎖ 에 용해하고, 탄산칼륨 163㎎ (1.18m㏖) 및 티오모르폴린 122㎕ (1.29m㏖) 을 첨가하여 하룻밤 가열환류하였다. 반응액을 실온으로까지 냉각한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:메탄올=95:5) 를 이용하여 표기 화합물 340㎎을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 83%).
융점 : 205-207℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.51 (2H, d, J=6 Hz); 8.20 (1H, br.s); 7.14 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.13 (2H, d, J=6 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.72 (1H, d, J=3 Hz); 2.65 (8H, s); 2.50 (2H, t, J=8 Hz); 2.35 (2H, t, J=8 Hz); 1.66 (2H, quintet, J=8 Hz).
[실시예 24]
4-[3-(1-벤질피페라진-4-일)프로필]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-135)
티오모르폴린 대신에 1-벤질피페라진을 사용하고 실시예 23-5) 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 52%).
융점 : 153-154℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.50 (2H, d, J=5 Hz); 8.28 (1H, br.s); 7.31 (4H, d, J=4 Hz); 7.28-7.22 (1H, m); 7.13 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.13 (2H, d, J=5 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.72 (1H, d, J=2 Hz); 3.50 (2H, s); 2.50 (2H, t, J=8 Hz); 2.44 (8H, br.s); 2.34 (2H, t, J=8 Hz); 1.69 (2H, quintet, J=8 Hz).
[실시예 25]
2-(4-플루오로페닐)-4-[3-(피페라진-1-일)프로필]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-133)
4-[3-(1-벤질피페라진-4-일)프로필]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 24의 화합물) 을 사용하고 실시예 9-2) 와 동일하게 탈벤질화반응시켜, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 98%).
융점 : 162-164℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.51 (2H, d, J=6 Hz); 8.20 (1H, br.s); 7.14 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.14 (2H, d, J=6 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.73 (1H, d, J=2 Hz); 2.87 (4H, t, J=5 Hz); 2.51 (2H, t, J=8 Hz); 2.36 (4H, br.s); 2.32 (2H, t, J=8 Hz); 1.70 (2H, quintet, J=8 Hz).
[실시예 26]
4-(3-디메틸아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-109)
티오모르폴린 대신에 디메틸아민을 사용하고 실시예 23-5) 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 66%).
융점 : 177-179℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.51 (2H, d, J=5 Hz); 8.24 (1H, br.s); 7.15-7.13 (2H,m); 7.14 (2H, d, J=5 Hz); 6.96 (2H, t, J=9Hz); 6.74 (1H, d, J=2 Hz); 2.52 (2H, t, J=8 Hz); 2.28 (2H, t, J=8 Hz); 2.19 (6H, s); 1.74-1.59 (2H, m).
[실시예 27]
2-(4-플루오로페닐)-4-[3-(모르폴린-1-일)프로필]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-125)
티오모르폴린 대신에 모르폴린을 사용하고 실시예 23-5) 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 45%).
융점 : 182-183℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.62 (1H, br.s); 8.50 (2H, d, J=5 Hz); 7.17-7.12 (2H, m); 7.14 (2H, d, J=5 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.73 (1H, d, J=3 Hz); 3.70-3.68 (4H, m); 2.53 (2H, t, J=8 Hz); 2.41-2.34 (4H, m); 2.33 (2H, t, J=8 Hz); 1.68 (2H, quintet, J=8 Hz).
[실시예 28]
2-(4-플루오로페닐)-4-[3-(피페리딘-1-일)프로필]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-121)
티오모르폴린 대신에 피페리딘을 사용하고 실시예 23-5) 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 63%).
융점 : 195-197℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.50 (2H, d, J=6 Hz); 8.19 (1H, br.s); 7.14 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.74 (1H, d, J=2 Hz); 2.50 (2H, t, J=8 Hz); 2.40-2.30 (4H, m); 1.75-1.55 (8H, m); 1.43-1.42 (2H, m).
[실시예 29]
2-(4-플루오로페닐)-4-[3-(1-메틸피페라진-4-일)프로필]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-134)
티오모르폴린 대신에 1-메틸피페라진을 사용하고 실시예 23-5) 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 64%).
융점 : 190-192℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.65 (1H, br.s); 8.49 (2H, d, J=6 Hz); 7.16-7.12 (2H, m); 7.14 (2H, d, J=6 Hz); 6.95 (2H, t, J=9 Hz); 6.73 (1H, d, J=3 Hz); 2.52 (2H, t, J=8 Hz); 2.53-2.36 (8H, m); 2.36 (2H, t, J=8 Hz); 2.28 (3H, s); 1.70 (2H, quintet, J=8 Hz).
[실시예 30]
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-109)
4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 3-디메틸아미노프로필아민을 출발원료로 사용하고 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (합계 수율 9%).
융점 : 93-95℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.59 (2H, d, J=6 Hz); 7.18 (2H, d, J=6 Hz); 7.07 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 6.89 (2H, t, J=9 Hz); 6.84 (1H, d, J=3 Hz); 6.35 (1H, d, J=3 Hz); 3.93 (2H, t, J=7 Hz); 2.14 (2H, t, J=7 Hz); 2.11 (6H, s); 1.71 (2H, quintet, J=7 Hz).
[실시예 31]
2-(4-플루오로페닐)-3,4-비스(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-159)
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 이염산염 (실시예 10의 화합물) 450㎎ (1.15m㏖) 을 자일렌 25㎖ 및 메탄올 2㎖의 혼합액에 현탁하고, 10% 팔라듐-탄소 450㎎ 및 탄산나트륨 320㎎ (2.30m㏖) 을 첨가하고 4시간 가열환류한 후 여과하였다. 여과액을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:메탄올:이소프로필아민=10:1:1) 을 이용하여, 표기 화합물 192㎎을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 53%).
융점 : 325-330℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.87 (1H, br.s); 8.47(2H, d, J=6 Hz); 8.35 (2H, d, J=6 Hz); 7.39 (1H, d, J=3 Hz); 7.21 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.16 (2H, t, J=9 Hz); 7.08 (2H, d, J=6 Hz); 7.03 (2H, d, J=6 Hz).
[실시예 32]
2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-145)
1)2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
펜타플루오로피리딘 대신에 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하고 실시예 7-4) 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 미갈색 분말로서 얻었다 (수율 47%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.22 (2H, d, J=6 Hz); 7.27 (2H, d, J=6 Hz); 7.21 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.94 (2H, t, J=9 Hz); 6.92 (1H, s); 2.56-2.42 (4H, br.m); 2.22 (3H, s); 2.00-1.91 (2H, br.m); 1.84-1.78 (2H, br.m); 1.20-1.11 (3H, m); 1.06 (18H, d, J=7 Hz).
2)2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
1) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤을 사용하고 실시예 9-3) 과 동일하게, 트리에틸실란/트리플루오로아세트산을 사용한 탈수반응, 및 테트라부틸암모늄플루오리드를 사용한 탈실릴반응 (탈보호반응) 을 실행하여, 표기 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 91%).
융점 : 230-232℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.36 (1H, br.s); 8.45 (2H, d, J=6 Hz); 7.19-7.14 (6H, m); 6.90 (1H, d, J=3 Hz); 5.24-5.21 (1H, br.m); 2.78-2.75 (2H, br.m); 2.40 (2H, t, J=5 Hz); 2.18 (3H, s); 2.20-2.13 (2H, br.m).
[실시예 33]
2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-144)
2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 32의 화합물) 을 사용하고 실시예 11과 동일하게 환원반응을 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 85%).
융점 : 284-285℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.20 (1H, br.s); 8.48 (2H, d, J=6 Hz); 7.19-7.16 (4H, m); 7.10 (2H, t, J=9 Hz); 6.76 (1H, d, J=2 Hz); 2.73 (2H, d, J=12 Hz); 2.35 (1H, tt, J=12 Hz, 4 Hz); 2.12 (3H, s); 1.77 (2H, t, J=12 Hz); 1.61 (2H, d, J=12 Hz); 1.51 (2H, ddt, J=13 Hz, 12 Hz, 4Hz).
[실시예 34]
3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-2523)
4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 출발원료로서 사용하고 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (합계 수율 12%).
융점 : 118-119℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.62 (2H, d, J=6 Hz); 7.18 (2H, d, J=6 Hz); 7.07 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 6.89 (1H, d, J=3 Hz); 6.88 (2H, t, J=9 Hz); 6.39 (1H, d, J=3 Hz); 4.43-4.38 (1H, m); 1.86 (2H, dd, J=13 Hz, 3 Hz); 1.55-1.38 (3H, m); 1.15 (6H, s); 1.05 (6H, s).
[실시예 35]
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(퀴누클리딘-2-엔-3-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2540)
1)(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(3-히드록시퀴누클리딘-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
펜타플루오로피리딘 대신에 퀴누클리딘-3-온을 사용하고 실시예 7-4) 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 미갈색 분말로서 얻었다 (수율 37%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.25 (2H, d, J=6 Hz); 7.25 (2H, d, J=6 Hz); 7.26-7.16 (2H, br.m); 7.08 (2H, t, J=9 Hz); 6.80 (1H, s); 4.82 (1H, s); 2.81 (1H, d, J=14 Hz); 2.72-2.64 (1H, br.m); 2.59 (1H, d, J=15 Hz); 2.60-2.50 (2H, br.m); 2.46-2.37 (1H, br.m); 2.03-1.91 (2H, br.m); 1.49-1.37 (2H, br.m); 1.26-1.17 (1H, br.m); 1.15-1.05 (3H, m); 1.03-0.95 (18H, m).
2)2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(퀴누클리딘-2-엔-3-일)-1H-피롤
1) 에서 얻은 (±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(3-히드록시퀴누클리딘-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 1.20g (2.31m㏖) 에 포름산 24㎖를 첨가하고 90℃ 에서 3시간 교반한 후, 실온으로까지 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 추가로 10% 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH를 10 이상으로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축하고, 얻어진 고형물을 아세트산에틸-디에틸에테르의 1:1 혼합액으로 세정하여, 표기 화합물 568㎎을 미갈색 분말로서 얻었다 (수율 71%).
융점 : 246-248℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.48 (1H, br.s); 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 7.19-7.14 (4H, m); 7.11 (2H, t, J=9 Hz); 7.00 (1H, d, J=2 Hz); 5.86 (1H, s); 2.77 (2H, ddd, J=13 Hz, 9 Hz, 5 Hz); 2.61-2.56 (1H, br.m);2.40-2.31 (2H, m); 1.58-1.49 (2H, br.m); 1.43-1.34 (2H, br.m).
[실시예 36]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(퀴누클리딘-3-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2539)
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(퀴누클리딘-2-엔-3-일)-1H-피롤 (실시예 35의 화합물) 을 사용하고 실시예 11 과 동일하게 환원반응을 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 82%).
융점 : 239-241℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.25 (1H, br.s); 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 7.18-7.07 (6H, m); 6.93 (1H, d, J=2 Hz); 2.98-2.90 (1H, m); 2.89-2.76 (2H, br.m); 2.74-2.58 (4H, br.m); 1.73-1.64 (1H, br.m); 1.54-1.46 (2H, br.m); 1.42-1.33 (1H, br.m); 1.26-1.17 (1H, br.m).
[실시예 37]
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2526)
실시예 9-2) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 675㎎ (1.37m㏖) 을 테트라히드로푸란 14㎖ 에 용해하고, 1M 테트라부틸암모늄플루오리드/테트라히드로푸란 용액 2.73㎖ (2.73m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 물을 첨가하여 석출된 고형물을 여과 채취하여 아세트산에틸로 세정하고, 표기 화합물 363㎎을 백색 분말로서 얻었다 (수율 79%).
융점 : 197-199℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.16 (1H, br.s); 8.42 (2H, d, J=6 Hz); 7.32 (2H, d, J=6 Hz); 7.04-7.01 (4H, m); 6.79 (1H, d, J=2 Hz); 4.45 (1H, s); 2.78-2.70 (2H, m); 2.55-2.45 (2H, DMSO-d6잔류 프로톤과 중복); 1.63-1.48 (4H, m).
[실시예 38]
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메탄술포닐아미노프로필)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2536)
4-(3-아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 1의 화합물) 290㎎ (0.982m㏖) 을 피리딘 5㎖에 용해하고, 메탄술폰산무수물 188㎎ (1.08m㏖) 을 추가하여 하룻밤 방치하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하여, 아세트산에틸로 세정하여, 표기 화합물 208㎎을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 57%).
융점 : 210-214℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.52 (2H, d, J=6 Hz); 8.23 (1H, br.s); 7.15-7.12 (4H, m); 6.97 (2H, t, J=9 Hz); 6.76 (1H, d, J=2Hz); 4.15 (1H, br.s); 3.13-3.09 (2H, m); 2.89 (3H, s); 2.61 (2H, t, J=7 Hz); 1.72 (2H, quintet, J=7 Hz).
[실시예 39]
(±)-3-4-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1-(퀴누클리딘-3-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-2539)
4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 (±)-3-아미노퀴누클리딘을 출발원료로서 사용하고 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (합계 수율 25%).
융점 : 229-230℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.61 (2H, d, J=6 Hz); 7.16 (2H, d, J=6 Hz); 7.13 (1H, d, J=3 Hz); 7.04 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.87 (2H, t, J=9 Hz); 6.42 (1H, d, J=3 Hz); 4.24-4.15 (1H, m); 3.33-3.23 (1H, m); 3.22-3.05 (2H, m); 2.98-2.79 (2H, m); 2.78-2.67 (1H, m); 1.95-1.81 (2H, m); 1.71-1.58 (1H, m); 1.56-1.37 (2H, m).
[실시예 40]
(±)-3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-3-일)메틸-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-2520)
(±)-3-아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘 대신에 (±)-3-아미노메틸-1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘을 출발원료로 사용하고 실시예 18-1) 및 2) 와 동일한반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (합계 수율 7%).
융점 : 134-135℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.59 (2H, d, J=6 Hz); 7.16 (2H, d, J=6 Hz); 7.06 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.88 (2H, t, J=9 Hz); 6.79 (1H, d, J=3 Hz); 6.34 (1H, d, J=3 Hz); 3.74 (2H, d, J=8 Hz); 2.94-2.87 (1H, m); 2.83-2.73 (1H, m); 2.46 (1H, dd, J=12 Hz, 3 Hz); 2.13 (1H, dd, J=12 Hz, 10 Hz); 1.75-1.51 (3H, m); 1.40-1.28 (1H, m); 0.98-0.85 (1H, m).
[실시예 41]
cis-1-(4-아미노시클로헥실)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-2529)
(±)-3-아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘 대신에 cis-4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아민을 출발원료로 사용하고 실시예 18-1) 및 2) 와 동일한 반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (합계 수율 10%).
융점 : 163-164℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.61 (2H, d, J=6 Hz); 7.14 (2H, d, J=6 Hz); 7.05 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.03 (1H, d, J=3 Hz); 6.87(2H, t, J=9 Hz); 6.83 (1H, d, J=3 Hz); 3.82 (1H, tt, J=12 Hz, 4 Hz); 3.29-3.22 (1H, m); 2.22-2.07 (2H, m); 1.82-1.41 (6H, m).
[실시예 42]
3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-1072)
1)1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-1H-피롤
4-포르밀피리딘 대신에 4-포르밀-2-메틸티오피리미딘을 출발원료로 사용하고 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 갈색 유상물로서 얻었다 (합계 수율 34%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.21 (1H, d, J=5 Hz); 7.39-7.24 (5H, m); 7.16 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.06 (1H, d, J=3 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.57 (1H, d, J=5 Hz); 6.27 (1H, d, J=3 Hz); 4.83-4.73 (1H, m); 3.54 (2H, s); 3.02 (2H, d, J=9 Hz); 2.75 (2H, t, J=6 Hz); 2.46 (2H, t, J=6 Hz); 2.13-1.96 (2H, m).
2)1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-1H-피롤
1) 에서 얻은 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-1H-피롤 3.50g (7.63m㏖) 을 아세트산에틸 35㎖에 용해하고, 빙냉하에 69-75 중량% m-클로로과벤조산 3.51g (15.26m㏖) 을 소량씩 첨가하고, 실온에서 2일간 교반한 후, 반응액에 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;디클로로메탄:메탄올=9:1) 를 이용하여, 표기 화합물 2.48g을 담갈색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율 66%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.35 (1H, d, J=5 Hz); 7.63-7.56 (2H, m); 7.47-7.38 (3H, m); 7.29-7.24 (1H, m); 7.22 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.05 (2H, t, J=9 Hz); 6.90 (2H, d, J=5 Hz); 6.29 (1H, d, J=3 Hz); 5.43-5.33 (1H, m); 4.46 (2H, s); 3.56-3.27 (4H, m); 3.03-2.86 (2H, m); 2.93 (3H, s); 2.26-2.14 (1H, m); 2.10-2.01 (1H, m).
3)1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤
2) 에서 얻은 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-1H-피롤 1.19g (2.43m㏖) 에 2M 메틸아민/테트라히드로푸란 용액 13㎖를 첨가하고, 봉관 내에서, 100℃에서 30시간 교반하였다. 용매를 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=1:2) 를 이용하여, 표기 화합물 260㎎을 황색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율 24%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.03 (1H, d, J=5 Hz);7.42-7.23 (5H, m); 7.18 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.00 (1H, d, J=3 Hz); 6.94 (2H, t, J=9 Hz); 6.26 (1H, d, J=3 Hz); 6.23 (1H, d, J=5 Hz); 5.14-5.04 (1H, m); 4.82-4.68 (1H, m); 3.53 (2H, s); 3.10-2.95 (5H, m); 2.12-1.96 (6H, m).
4)3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피롤
3) 에서 얻은 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤을 사용하고 실시예 9-2) 와 동일하게 탈벤질화반응을 실행하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 39%).
융점 : 189-191℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.05 (1H, d, J=5 Hz); 7.19 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.00 (1H, d, J=3 Hz); 6.95 (2H, t, J=9 Hz); 6.28 (1H, d, J=3 Hz); 6.24 (1H, d, J=5 Hz); 5.14-5.04 (1H, m); 4.96-4.81 (1H, m); 3.24 (2H, d, J=12 Hz); 3.04 (3H, d, J=5 Hz); 2.70 (2H, dt, J=12 Hz, 2 Hz); 2.14 (2H, d, J=12 Hz); 1.91 (2H, dq, J=12 Hz, 4 Hz).
[실시예 43]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2544)
1)2-(4-플루오로페닐)-4-(3-히드록시-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
펜타플루오로피리딘 대신에 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온을 사용하고 실시예 7-4) 와 동일하게 반응을 실행하여, 표기 화합물의 이성체 혼합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 49%).
이 이성체 혼합물을 알루미나 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:메탄올=10:1) 를 이용하여, 이성체 A (Rf값 0.45, 담갈색 분말) 와 이성체 B (Rf값 0.40, 담갈색 분말) 로 분리하였다 (중량비;A:B=85:90).
ㆍ이성체 A
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.21 (2H, d, J=6 Hz); 7.26 (2H, d, J=6 Hz); 7.17 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.92 (2H, t, J=9 Hz); 6.84 (1H, s); 3.14-3.06 (1H, br.m); 2.28-2.15 (4H, m); 2.20 (3H, s); 1.95-1.84 (4H, br.m); 1.19-1.09 (3H, m); 1.05 (18H, d, J=7 Hz).
ㆍ이성체 B
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.22 (2H, d, J=6 Hz); 7.27 (2H, d, J=6 Hz); 7.18 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.93 (2H, t, J=9 Hz); 6.85 (1H, s); 3.38 (1H, br.s); 2.41 (3H, s); 2.38-2.27 (4H, m); 2.06-1.95 (4H, br.m); 1.20-1.10 (3H, m); 1.06 (18H, d, J=7 Hz).
2)(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
1) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-4-(3-히드록시-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 (이성체 A 및 이성체 B의 혼합물) 을 사용하고 실시예 9-3) 과 동일하게, 트리에틸렌실란/트리플루오로아세트산을 사용한 탈수반응, 및 테트라부틸암모늄플루오리드를 사용한 탈실릴반응 (탈보호반응) 을 실행하고, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 83%).
융점 : 243-245℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.39 (2H, d, J=7 Hz); 7.25 (2H, d, J=6 Hz); 7.16 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.99 (2H, t, J=9 Hz); 6.83 (1H, s); 5.45 (1H, br.d, J=6 Hz); 3.28-3.24 (1H, br.m); 3.22 (1H, t, J=6 Hz); 2.68 (1H, br.d, J=16 Hz); 2.37 (3H, s); 2.20-2.11 (1H, br.m); 2.09-1.99 (1H, m); 1.90-1.80 (2H, br.m); 1.69-1.61 (1H, m).
[실시예 44]
2-(4-플루오로페닐)-4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2542)
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 43의 화합물) 을 사용하고 실시예 11과 동일하게 환원반응을 실행하고, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 57%).
융점 : 233-234℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.13 (1H, br.s); 8.49 (2H, d, J=6 Hz); 7.14-7.05 (6H, m); 6.76 (1H, d, J=3 Hz); 3.03-2.85 (3H, br.m); 2.16-2.07 (2H, m); 2.04 (3H, s); 1.98-1.90 (2H, m); 1.45-1.36 (2H, m); 1.24-1.14 (2H, m).
[실시예 45]
(±)-4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2543)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1), 2) 및 3) 과 동일하게, 커플링반응, 탈벤질화반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 35%).
융점 : 212-213℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.32 (1H, br.s); 8.45 (2H, d, J=6 Hz); 7.17-7.07 (6H, m); 6.81 (1H, d, J=3 Hz); 5.45 (1H, d, J=6 Hz); 3.53-3.46 (1H, m); 3.38-3.32 (1H, m); 2.55-2.48 (1H, br.m); 1.86-1.69 (3H, m); 1.66-1.55 (1H, m); 1.52-1.44 (1H, m).
[실시예 46]
4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2541)
(±)-4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 45의 화합물) 을 사용하고 실시예 11과 동일하게 환원반응을 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 74%).
융점 : 235-237℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.14 (1H, br.s); 8.48 (2H, d, J=6 Hz); 7.15-7.05 (6H, m); 6.73 (1H, d, J=2 Hz); 3.18-3.15 (2H, m); 2.86-2.78 (1H, m); 2.05-1.96 (2H, m); 1.63-1.56 (2H, m); 1.50-1.43 (2H, m); 1.17-1.08 (2H, m).
[실시예 47]
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로-2,2,6,6-테트라메틸피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2650)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 3) 과 동일하게, 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 50%).
융점 : 258-259℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.37 (1H, br.s); 8.42 (2H, d, J=6 Hz); 7.19-7.09 (6H, m); 6.86 (1H, d, J=2 Hz); 5.04-5.02 (1H,br.m); 1.93 (2H, s); 1.25-1.15 (1H, br.s); 1.04 (6H, s); 0.94 (6H, s).
[실시예 48]
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2523)
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로-2,2,6,6-테트라메틸피리딘-4-일)-1-H-피롤 (실시예 47의 화합물) 을 사용하고 실시예 11과 동일하게 환원반응을 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 77%).
융점 : 242-243℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.18 (1H, br.s); 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 7.21-7.15 (4H, m); 7.11 (2H, t, J=9 Hz); 6.70 (1H, d, J=2 Hz); 2.95 (1H, tt, J=13 Hz, 3 Hz); 1.50 (2H, dd, J=13 Hz, 3 Hz); 1.09 (2H, t, J=13 Hz); 1.01 (6H, s); 0.96 (6H, s).
[실시예 49]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2707)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-1-벤질-2-메틸피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1), 2) 및 3) 과 동일하게, 커플링반응, 탈벤질화반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 50의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:이소프로필아민=25:1) 를 이용하여, 표기 화합물 (Rf값 0.50) 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 3%).
융점 : 178-180℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.36 (2H, d, J=6 Hz); 7.24 (2H, d, J=6 Hz); 7.17 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 7.00 (2H, t, J=9 Hz); 6.85 (1H, s); 5.40-5.35 (1H, br.m); 3.46-3.38 (1H, m); 3.36-3.28 (1H, m); 2.96-2.88 (1H, m); 2.23-2.15 (1H, m); 2.06-1.97 (1H, m); 1.14 (3H, d, J=6 Hz).
[실시예 50]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2665)
실시예 49에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 표기 화합물 (Rf값 0.45) 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 5%).
융점 : 201-204℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.36 (2H, d, J=6 Hz); 7.24 (2H, d, J=6 Hz); 7.18 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 7.00 (2H, t, J=9 Hz); 6.86 (1H, s); 5.24-5.20 (1H, m); 3.48-3.40 (1H, m); 3.16-3.09 (1H, m); 2.90-2.82 (1H, m); 2.37-2.27 (1H, m); 2.18-2.10 (1H, m); 1.05 (3H, d, J=7 Hz).
[실시예 51]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2522)
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 50의 화합물) 을 사용하고 실시예 11과 동일하게 환원반응을 실행하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 83%).
융점 : 198-205℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.53 (2H, d, J=4 Hz); 8.33 (0.5H, br.s); 8.31 (0.5H, br.s); 7.14 (2H, d, J=4 Hz); 7.11 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.95 (2H, t, J=9 Hz); 6.79 (0.5H, d, J=3 Hz); 6.74 (0.5H, d, J=3 Hz); 3.25-2.63 (4H, m); 1.74-1.43 (5H, m); 1.11 (1.5H, d, J=7 Hz); 1.07 (1.5H, d, J=7 Hz).
[실시예 52]
4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2629)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 1-에틸피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 3) 과 동일하게, 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 55%).
융점 : 234-236℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.36 (1H, br.s); 8.45 (2H, d, J=6 Hz); 7.18-7.08 (6H, m); 6.90 (1H, d, J=3 Hz); 5.26-5.22 (1H, br.m); 2.84-2.79 (2H, br.m); 2.45 (2H, t, J=6 Hz); 2.34 (2H, quartet, J=8 Hz); 2.18-2.12 (2H, br.m); 0.99 (3H, t, J=8 Hz).
[실시예 53]
4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-146)
4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 52의 화합물) 을 사용하여 실시예 11과 동일하게 환원반응을 실행하고, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 95%).
융점 : 262-263℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.19 (1H, br.s); 8.48 (2H, d, J=6 Hz); 7.18-7.07 (6H, m); 6.76 (1H, d, J=2 Hz); 2.87-2.79 (2H, br.m); 2.37 (1H, tt, J=12 Hz, 4 Hz); 2.26 (2H, quartet, J=7 Hz); 1.80-1.71 (2H, br.m); 1.66-1.59 (2H, br.m); 1.55-1.43 (2H, m); 0.96 (3H, t, J=7 Hz).
[실시예 54]
2-(4-플루오로페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2632)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 1-이소프로필피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 3) 과 동일하게, 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 42%).
융점 : 237-240℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.35 (1H, br.s); 8.45 (2H, d, J=6 Hz); 7.18-7.08 (6H, m); 6.88 (1H, d, J=3 Hz); 5.28-5.24 (1H, br.m); 2.94-2.89 (2H, br.m); 2.64 (1H, septet, J=6 Hz); 2.49 (2H, t, J=6 Hz); 2.15-2.09 (2H, br.m); 0.96 (6H, d, J=6 Hz).
[실시예 55]
2-(4-플루오로페닐)-4-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2633)
2-(4-플루오로페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 54의 화합물) 을 사용하고 실시예 11과 동일하게 환원반응을 실행하고, 표기 화합물을 백색 침상 결정으로서 얻었다 (수율 80%).
융점 : 264-266℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.18 (1H, br.s); 8.48 (2H, d, J=6 Hz); 7.17-7.06 (6H, m); 6.76 (1H, s); 2.77-2.70 (2H, br.m); 2.63 (1H, septet, J=6 Hz); 2.35 (1H, tt, J=12 Hz, 4 Hz); 2.06-1.97 (2H, m); 1.67-1.60 (2H, br.m); 1.52-1.40 (2H, m); 0.92 (6H, d, J=6 Hz).
[실시예 56]
2-(4-플루오로페닐)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2630)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 1-프로필피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 3)과 동일하게, 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 46%).
융점 : 236-238℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.36 (1H, br.s); 8.45 (2H, d, J=6 Hz); 7.18-7.08 (6H, m); 6.90 (1H, d, J=3 Hz); 5.26-5.23 (1H, m); 2.84-2.79 (2H, m); 2.44 (2H, t, J=5 Hz); 2.25 (2H, t, J=8 Hz); 2.17-2.11 (2H, br.m); 1.43 (2H, t.quartet, J=8 Hz, 8 Hz); 0.84 (3H, t, J=8 Hz).
[실시예 57]
4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2644)
실시예 9-1) 에서 얻은 4-(1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤을 사용하고 실시예 9-3) 과 동일하게 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 88%).
융점 : 217-219℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.37 (1H, br.s); 8.45 (2H, d, J=6 Hz); 7.34-7.21 (5H, m); 7.18-7.08 (6H, m); 6.90 (1H, d, J=3 Hz); 5.23-5.21 (1H, br.m); 3.50 (2H, s); 2.86-2.81 (2H, br.m) 2.48 (2H, t, J=6 Hz); 2.18-2.12 (2H, br.m).
[실시예 58]
2-(4-플루오로페닐)-4-(1-페네틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2645)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 1-페네틸피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 3) 과 동일하게, 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 미갈색 분말로서 얻었다 (수율 46%).
융점 : 219-221℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.37 (1H, br.s); 8.45 (2H, d, J=6 Hz); 7.29-7.09 (11H, m); 6.90 (1H, d, J=3 Hz); 5.28-5.24 (1H, br.m); 2.95-2.89 (2H, br.m); 2.76-2.69 (2H, m); 2.57-2.51 (4H, m); 2.19-2.12 (2H, br.m).
[실시예 59]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2654)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 3) 과 동일하게, 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 60의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:메탄올:이소프로필아민=10:1:1) 를 이용하여, 표기 화합물 (Rf값 0.50) 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 24%).
융점 : 220-222℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.36 (2H, d, J=6 Hz); 7.24 (2H, d, J=6 Hz); 7.17 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 7.00 (2H, t, J=9 Hz); 6.85 (1H, s); 5.41-5.37 (1H, m); 3.47-3.40 (1H, m); 3.18-3.12 (1H, m); 2.84-2.77 (1H, m); 2.40-2.26 (2H, m); 2.23-2.11 (2H, m); 2.05-1.97 (1H, m); 1.90-1.75 (2H, m); 1.46-1.36 (1H, m).
[실시예 60]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2653)
실시예 59 에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 표기 화합물 (Rf값 0.40) 을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 27%).
융점 : 188-190℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.37 (2H, d, J=6 Hz); 7.23 (2H, d, J=6 Hz); 7.18 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.00 (2H, t, J=9 Hz); 6.86 (1H, s); 5.34-5.30 (1H, br.m); 3.38-3.30 (1H, m); 2.99-2.86 (2H, m); 2.82-2.73 (2H, m); 2.40-2.31 (1H, m); 2.25-2.16 (1H, m); 1.97-1.86 (2H, m); 1.84-1.73 (1H, m); 1.48-1.38 (1H, m).
[실시예 61]
(±)-4-(1,6-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2666)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-1,2-디메틸피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 3) 과 동일하게, 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 62의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:이소프로필아민=99:1) 를 이용하여, 표기 화합물 (Rf값 0.40) 을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 10%).
융점 : 208-209℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 8.29-8.10 (1H, br.s); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.13 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.97 (2H, t, J=9 Hz); 6.83 (1H, d, J=3 Hz); 5.19 (1H, s); 2.90-2.83 (1H, m); 2.55-2.32 (2H, m); 2.37 (3H, s); 2.17-2.07 (2H, m); 1.05 (3H, d, J=7 Hz).
[실시예 62]
(±)-4-(1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2708)
실시예 61 에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 표기 화합물 (Rf값 0.30) 을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 14%).
융점 : 198-201℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 8.33 (1H, br.s); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.12 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.97 (2H, t, J=9 Hz); 6.82 (1H, d, J=3 Hz); 5.40 (1H, s); 3.22-3.18 (1H, m); 2.95-2.91 (1H, m); 2.57-2.46 (1H, m); 2.34 (3H, s); 2.27-2.23 (1H, m); 2.11-2.09 (1H, m); 1.08 (3H, d, J=6 Hz).
[실시예 63]
2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2651)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 69%).
융점 : 264-268℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.38 (1H, br.s); 8.43 (2H, d, J=6 Hz); 7.20-7.09 (6H, m); 6.88 (1H, d, J=3 Hz); 4.88 (1H, s); 2.18 (3H, s); 2.07 (2H, s); 1.01 (6H, s); 0.90 (6H, s).
[실시예 64]
2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2652)
2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 63의 화합물) 를 사용하고 실시예 11과 동일하게 환원반응을 실시하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 82%).
융점 : 248-250℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.19 (1H, br.s); 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 7.21-7.15 (4H, m); 7.11 (2H, t, J=9 Hz); 6.73 (1H, d, J=2 Hz); 2.91-2.82 (1H, m); 2.14 (3H, s); 1.54-1.47 (2H, m); 1.36 (2H, t, J=13 Hz); 1.01 (6H, s); 0.86 (6H, s).
[실시예 65]
2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2627)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 1-벤질피페리딘-3-온을 출발원료로 하고 실시예9-1), 2) 및 3) 과 동일하게, 커플링반응, 탈벤질화반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 미갈색 분말로서 얻었다 (수율 12%).
융점 : 230-233℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.36 (2H, d, J=6 Hz); 7.24 (2H, d, J=6 Hz); 7.18 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz); 7.01 (2H, t, J=9 Hz); 6.82 (1H, s); 5.55-5.50 (1H, br.m); 3.36-3.30 (2H, m); 2.90 (2H, t, J=6 Hz); 2.16-2.09 (2H, br.m).
[실시예 66]
4-(3-디메틸아미노-1-프로펜-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2519)
1)2-(4-플루오로페닐)-4-(3-히드록시-1-프로펜-1-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
실시예 23-1) 에서 얻은 3-[[2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤]-4-일]아크릴산 에틸에스테르 3.88g (12.5m㏖) 을 디클로로메탄 120㎖에 용해하고, -78℃ 에서 냉각교반하, 1M 디이소부틸알루미늄히드리드/디클로로메탄 용액 27.6㎖ (27.6m㏖) 을 서서히 적하하였다. 그 후, 동일 온도에서 3시간 교반하고, 이 반응혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=1:9) 를 이용하여, 표기 화합물 3.42g을 미갈색 분말로서 얻었다 (수율 93%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 8.41 (2H, d, J=6 Hz); 7.23 (2H, d, J=6 Hz); 7.20 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.08 (1H, s); 7.01 (2H, t, J=9 Hz); 6.39 (1H, d, J=16 Hz); 5.98 (1H, dt, J=16 Hz, 6 Hz); 4.09 (2H, dd, J=6 Hz, 1 Hz).
2)3-[[2-(4-플루오로페닐)-3(피리딘-4-일)-1H-피롤]-4-일]아크릴알데히드
1) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-4-(3-히드록시-1-프로펜-1-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1.63g (5.54m㏖) 을 디메틸술폭시드 80㎖ 에 용해하고, 활성화 이산화망간 16.32g을 첨가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 이 반응혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 여과하고, 여과액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 디클로로메탄으로 세정하여, 표기 화합물 1.36g 을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 84%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD-CDCl3) δppm: 9.42 (1H, d, J=8 Hz); 8.51 (2H, d, J=6 Hz); 7.49 (1H, s); 7.45 (1H, d, J=16 Hz); 7.27 (2H, d, J=6 Hz); 7.22 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.01 (2H, t, J=9 Hz); 6.39 (1H, dd, J=16 Hz, 8 Hz).
3)4-(3-디메틸아미노-1-프로펜-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
2) 에서 얻은 3-[[2-(4-플루오로페닐)-3(피리딘-4-일)-1H-피롤]-4-일]아크릴알데히드 700㎎ (2.38m㏖) 및 디메틸아민염산염 1.95g (23.8m㏖) 을 메탄올-테트라히드로푸란 (1:1) 혼합액 110㎖에 용해하고, 추가로 시아노트리히드로붕산나트륨 226㎎ (3.59m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:메탄올:이소프로필아민=20:1:1) 를 이용하여, 표기 화합물 429㎎을 백색 분말로서 얻었다 (수율 56%).
융점 : 196-198℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD-CDCl3) δppm: 8.42 (2H, d, J=6 Hz); 7.23 (2H, d, J=6 Hz); 7.20 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.09 (1H, s); 6.98 (2H, t, J=9 Hz); 6.35 (1H, d, J=16 Hz); 5.88 (1H, dt, J=16 Hz, 7 Hz); 3.04 (2H, d, J=7 Hz); 2.27 (6H, s).
[실시예 67]
4-(4-아미노부틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-98)
1)4-(3-시아노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
실시예 23-4) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-[3-(p-톨루엔술포닐옥시)프로필]-1H-피롤 3.04g (7.26m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 60㎖에 용해하고, 추가로 시안화칼륨 568㎎ (8.72m㏖) 을 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 실온으로까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압농축하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=2:1) 를 이용하여, 표기 화합물 0.94g을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 42%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.53 (2H, d, J=6 Hz); 8.25 (1H, br.s); 7.13 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.12 (2H, d, J=6 Hz); 6.97 (2H, t, J=9 Hz); 6.75 (1H, d, J=3 Hz); 2.70 (2H, t, J=7 Hz); 2.28 (2H, t, J=7 Hz); 1.76 (2H, quintet, J=7 Hz).
2)4-(4-아미노부틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
리튬알루미늄히드리드 468㎎ (12.32m㏖) 을 테트라히드로푸란 100㎖에 현탁하고, 실온에서 교반하면서, 1) 에서 얻은 4-(3-시아노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 0.94g (3.08m㏖) 의 테트라히드로푸란 용액 50㎖를 적하하였다. 60℃로 승온하여 3시간 교반한 후, 실온으로까지 냉각하고, 15% 수산화나트륨 수용액 0.47㎖ 및 물 20㎖를 순차적으로 서서히 첨가하였다. 이 반응혼합물을 여과하고, 여과액을 감압농축하여,잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:이소프로필아민=25:1) 을 이용하여, 표기 화합물 410㎎을 미적색 분말로서 얻었다 (수율 43%).
융점 : 185-187℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 10.02 (1H, br.s); 8.49 (2H, d, J=4 Hz); 7.19 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.14 (2H, d, J=4 Hz); 6.94 (2H, t, J=9 Hz); 6.72 (1H, d, J=2 Hz); 2.65 (2H, t, J=7 Hz); 2.51 (2H, d, J=7 Hz); 2.46-2.08 (2H, m); 1.52-1.46 (4H, m).
[실시예 68]
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-108)
4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 2-디메틸아미노에틸아민을 출발원료로 하고 사용하여 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 미갈색 분말로서 얻었다 (수율 8%).
융점 : 70-73℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.60 (2H, d, J=6 Hz); 7.19 (2H, d, J=6 Hz); 7.07 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.89 (2H, t, J=9 Hz); 6.88 (1H, d, J=3 Hz); 6.36 (1H, d, J=3 Hz); 3.96 (2H, t, J=7 Hz); 2.48 (2H, t, J=7 Hz); 2.15 (6H, s).
[실시예 69]
1-(2,2-디메틸-3-디메틸아미노프로필)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-2626)
4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 2,2-디메틸-3-디메틸아미노프로필아민을 출발원료로서 사용하고 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 21%).
융점 : 101-103℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.58 (2H, d, J=6 Hz); 7.14 (2H, d, J=6 Hz); 7.04 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.88 (2H, t, J=9 Hz); 6.84 (1H, d, J=3 Hz); 6.32 (1H, d, J=3 Hz); 3.90 (2H, s); 2.22 (6H, s); 2.00 (2H, s); 0.64 (6H, s).
[실시예 70]
1-(8-아자비시클로-[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-2541)
4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 3-아미노-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 출발원료로서 사용하고 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물의 N-벤질체를 얻었다. 이어서 이것을 사용하여 실시예 9-2) 와 동일하게 탈벤질화반응을 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 90%).
융점 : 204-205℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.60 (2H, d, J=6 Hz); 7.14 (2H, d, J=6 Hz); 7.02 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.88 (1H, d, J=3 Hz); 6.86 (2H, t, J=9 Hz); 6.38 (1H, d, J=3 Hz); 4.36-4.25 (1H, m); 3.67-3.53 (2H, m); 2.51-2.39 (2H, m); 1.90-1.67 (4H, m); 1.57-1.47 (2H, m).
[실시예 71]
(±)-3-(4-플루오로페닐-1-(2-메틸피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-2522)
4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 (±)-4-아미노-1-벤질-2-메틸피페리딘을 출발원료로서 사용하고 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물의 N-벤질체를 얻었다. 이어서 이것을 사용하여 실시예 9-2) 와 동일하게 탈벤질화반응을 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 24%).
융점 : 173-175℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.61 (2H, d, J=5 Hz); 7.15 (1H, d, J=5 Hz); 7.14 (1H, d, J=5 Hz); 7.07-7.03 (2H, m); 7.00 (0.5H, d, J=3 Hz); 6.95 (0.5H, d, J=3 Hz); 6.88 (2H, t, J=9 Hz); 6.38 (1H, d, J=3 Hz); 4.30-4.26 (0.5H, m); 4.00-3.91 (0.5H, m); 3.47-3.39 (0.5H, m); 3.17-3.15(0.5H, m); 2.98-2.88 (1H, m); 2.66-2.61 (1H, m); 2.06-1.76 (4H, m); 1.11 (1.5H, d, J=7 Hz); 1.08 (1.5H, d, J=7 Hz).
[실시예 72]
3-(4-플루오로페닐-2-(2-메틸아미노피리딘-4-일)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 2-2042)
1)1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤
피리딘-4-카르복시알데히드 대신에 2-플루오로피리딘-4-카르복시알데히드를 출발원료로 사용하고 실시예 12-1), 2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 49%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.20 (1H, d, J=5 Hz); 7.37-7.24 (5H, m); 7.04 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.02-6.96 (2H, m); 6.90 (2H, t, J=9 Hz); 6.75 (1H, s); 6.37 (1H, d, J=3 Hz); 3.89-3.78 (1H, m); 3.52 (2H, s); 3.01-2.96 (2H, m); 2.12-1.96 (4H, m); 1.94-1.86 (2H, m).
2)1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸아미노피리딘-4-일)-1H-피롤
1) 에서 얻은 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤 1.50g (3.49m㏖) 의 테트라히드로푸란 용액 30㎖ 와, 2M 메틸아민/테트라히드로푸란 용액 50㎖ (100m㏖) 을 혼합하고, 오토클레이브 중, 150℃에서 28시간 교반하였다. 이 반응혼합물로부터 용매를 감압증류 제거하고, 잔사에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 채취하였다. 이것을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;디클로로메탄:메탄올=20:1) 를 이용하여, 표기 화합물 1.83g을 담갈색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율 60%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.10 (1H, d, J=5 Hz); 7.35-7.23 (5H, m); 7.12 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.92 (1H, d, J=3 Hz); 6.88 (2H, t, J=9 Hz); 6.48 (1H, d, J=5 Hz); 6.37 (1H, d, J=3 Hz); 6.20 (1H, s); 4.66-4.57 (1H, m); 3.93-3.84 (1H, m); 3.51 (2H, s); 2.99-2.91 (2H, m); 2.84 (3H, d, J=5 Hz); 2.06-1.85 (6H, m).
3)3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸아미노피리딘-4-일)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피롤
2) 에서 얻은 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸아미노피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하고 실시예 9-2) 와 동일하게 탈벤질화반응을 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 52%).
융점 : 165-167℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.12 (1H, d, J=5 Hz); 7.13 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.93 (1H, d, J=3 Hz); 6.88 (2H, t, J=9 Hz); 6.49(1H, dd, J=5 Hz, 1 Hz); 6.38 (1H, d, J=3 Hz); 6.21 (1H, d, J=1 Hz); 4.65-4.55 (1H, m); 4.02-3.97 (1H, m); 3.16 (2H, br.d, J=12 Hz); 2.85 (3H, d, J=5 Hz); 2.60 (2H, dt, J=12 Hz, 3 Hz); 1.99-1.81 (4H, m).
[실시예 73]
2-(4-플루오로페닐-3-[2-(1(S)-페닐에틸아미노)피리딘-4-일]-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2600)
1)4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
3-(4-피리딜)아크릴산 에틸에스테르 대신에 3-(2-플루오로피리딘-4-일)아크릴산 에틸에스테르를 출발원료로서 사용하고 실시예 1-1), 7-1), 7-2) 및 7-3) 과 동일하게, 피롤환 형성반응, 탈탄산반응, 실릴화반응 및 브롬화반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 48%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.05 (1H, d, J=5 Hz); 7.38 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.20 (2H, t, J=9 Hz); 7.15 (1H, s); 7.01-6.97 (1H, m); 6.78 (1H, s); 1.20-1.07 (3H, m); 0.99 (18H, d, J=7 Hz).
2)4-(1-알릴옥시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤
4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 대신에, 1) 에서 얻은4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤을, 1-벤질피페리딘-4-온 대신에 1-알릴옥시카르보닐피페리딘-4-온을 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 6%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.42-8.31 (1H, br.s); 8.09 (1H, d, J=5 Hz); 7.15 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 7.04-6.97 (3H, m); 6.82 (1H, s); 6.77 (1H, s); 6.00-5.89 (1H, m); 5.63-5.39 (1H, m); 5.31 (1H, d, J=16 Hz); 5.21 (1H, d, J=11 Hz); 4.62 (2H, d, J=5 Hz); 4.04-3.96 (2H, br.s); 3.63-3.52 (2H, br.s); 2.29-2.12 (2H, m).
3)4-(1-알릴옥시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1(S)-페닐에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤
2) 에서 얻은 4-(1-알릴옥시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤 360㎎ (0.85m㏖) 과 1(S)-페닐에틸아민 3.6㎖ (28.3m㏖) 을 혼합하고, 진한 염산 0.36㎖를 첨가한 후, 150℃에서 10시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 이 추출액을 수세하여, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=1:1) 를 이용하여, 표기 화합물 229㎎을 갈색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율 49%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.20-8.12 (1H, br.s); 7.96 (1H, d, J=5 Hz); 7.25 (4H, s); 7.22-7.16 (1H, m); 7.04 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.89 (2H, t, J=9 Hz); 6.74 (1H, s); 6.44 (1H, d, J=4 Hz); 6.10 (1H, s); 6.00-5.89 (1H, m); 5.54-5.33 (1H, m); 5.32 (1H, d, J=16 Hz); 5.22 (1H, d, J=11 Hz); 5.05 (1H, br.d, J=6 Hz); 4.62 (2H, d, J=5 Hz); 4.54-4.46 (1H, m); 3.93-3.83 (2H, m); 3.50-3.38 (2H, m); 2.20-2.05 (2H, m); 1.48 (3H, d, J=7 Hz).
4)2-(4-플루오로페닐)-3-[2-(1(S)-페닐에틸아미노)피리딘-4-일]-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤
3) 에서 얻은 4-(1-알릴옥시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-[2-1(S)-페닐에틸아미노)피리딘-4-일]-1H-피롤 229㎎ (0.44m㏖) 을 디옥산-물 (10:1) 혼합액 2.5㎖에 용해하고, 피롤리딘 55㎕ (0.66m㏖) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) 5㎎ (0.0044m㏖) 을 첨가하고, 0℃에서 10분 간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 수세한 후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:메탄올:이소프로필아민=10:1:1) 를 이용하여, 표기 화합물 41㎎을 미갈색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율 21%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.19-8.01 (1H, br.s);7.96 (1H, d, J=5 Hz); 7.26 (4H, s); 7.24-7.18 (1H, m); 7.06 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.89 (2H, t, J=9 Hz); 6.74 (1H, s); 6.47 (1H, d, J=4 Hz); 6.15 (1H, s); 5.47 (1H, d, J=3 Hz); 5.05 (1H, br.d, J=6 Hz); 4.60-4.52 (1H, m); 3.31-3.26 (2H, m); 2.94-2.84 (2H, m); 2.13-2.07 (2H, m); 1.48 (3H, d, J=7 Hz).
[실시예 74]
4-(1-t-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2635)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 1-t-부틸피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 20%).
융점 : 242-244℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δppm: 9.72 (1H, br.s); 8.46 (2H, d, J=6 Hz); 7.19 (2H, d, J=6 Hz); 7.16 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.94 (2H, t, J=9 Hz); 6.81 (1H, d, J=3 Hz); 5.46 (1H, s); 3.19-3.11 (2H, m); 2.66-2.58 (2H, m); 2.26-2.18 (2H, m); 1.10 (9H, s).
[실시예 75]
2-(4-플루오로페닐)-4-(1-옥틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2639)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 1-옥틸피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 26%).
융점 : 173-175℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 8.29 (1H, br.s); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.12 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.82 (1H, d, J=3 Hz); 5.45 (1H, s); 2.99 (2H, br.d, J=3 Hz); 2.56 (2H, t, J=6 Hz); 2.39 (2H, t, J=8 Hz); 2.28-2.23 (2H, m); 1.55-1.48 (2H, m); 1.31-1.22 (10H, m); 0.88 (3H, t, J=7 Hz).
[실시예 76]
(±)-4-(1-에틸-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2667)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-1-에틸-1-메틸피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 77의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:이소프로필아민=50:1) 를 이용하여, 표기 화합물 (Rf값 0.20) 을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 33%)
융점 : 210-212℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 8.31 (1H, br.s); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.13 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.97 (2H, t, J=9 Hz); 6.82 (1H, s); 5.27 (1H, s); 3.09-3.00 (1H, m); 2.97-2.88 (1H, m); 2.84-2.73 (1H, m); 2.48-2.24 (3H, m); 2.22-2.11 (1H, m); 1.09 (3H, t, J=7 Hz); 1.04 (3H, d, J=7 Hz).
[실시예 77]
(±)-4-(1-에틸-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2709)
실시예 76 에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 표기 화합물 (Rf값 0.15) 을 담등색 분말로서 얻었다 (수율 46%).
융점 : 218-220℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 8.32 (1H, br.s); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.12 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.82 (1H, s); 5.44 (1H, s); 3.16-2.99 (2H, m); 2.90-2.79 (1H, m); 2.76-2.64 (1H, m); 2.51-2.32 (2H, m); 2.03-1.98 (1H, m); 1.08 (3H, t, J=7 Hz); 1.01 (3H, d, J=6 Hz).
[실시예 78]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2655)
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 59의 화합물) 을 사용하고 실시예 11과 동일하게 환원반응을 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 52%).
융점 : 263-265℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.20 (1H, br.s); 8.48 (2H, d, J=6 Hz); 7.18-7.12 (4H, m); 7.09 (2H, t, J=9 Hz); 6.76 (1H, d, J=2 Hz); 2.98-2.92 (1H, m); 2.92-2.86 (1H, br.t, J=8 Hz); 2.46 (1H, tt, J=13Hz, 3 Hz); 1.98-1.45 (9H, m); 1.30-1.14 (2H, m).
[실시예 79]
(±)-4-(6-알릴-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2690)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-2-알릴-1-메틸피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 80의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:이소프로필아민=100:1) 를 이용하여, 표기 화합물 (Rf값 0.40) 을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 20%)
융점 : 218-220℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.48 (2H, d, J=6 Hz); 8.39 (1H, br.s); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.11 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.83 (1H, d, J=3 Hz); 5.66-5.58 (1H, m); 5.34 (1H, s); 4.96 (1H, d, J=10 Hz); 4.90 (1H, d, J=17 Hz); 2.89-2.87 (1H, m); 2.71-2.67 (1H, m); 2.46-2.43 (2H, m); 2.37 (3H, s); 2.35-2.32 (1H, m); 2.12-2.07 (2H, m).
[실시예 80]
(±)-4-(2-알릴-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2732)
실시예 79에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 표기 화합물 (Rf값 0.35) 을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 18%).
융점 : 178-180℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 8.38 (1H, br.s); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.12 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.82 (1H, d, J=3 Hz); 5.77-5.69 (1H, m); 5.39 (1H, s); 5.03 (1H, d, J=4 Hz); 5.00 (1H, s); 3.19-3.15 (1H, m); 2.99-2.95 (1H, m); 2.57-2.41 (1H, m); 2.36 (3H, s); 2.36-2.31 (1H, m); 2.24-2.09 (3H, m).
[실시예 81]
(±)-4-(6-벤질-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2696)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-2-벤질-1-메틸피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 82의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:이소프로필아민=100:1) 를 이용하여, 표기 화합물 (Rf값 0.38) 을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 11%)
융점 : 198-200℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.45 (2H, d, J=6 Hz); 8.28 (1H, br.s); 7.20-7.12 (3H, m); 7.09 (2H, d, J=6 Hz); 7.10-7.07 (2H, m); 6.97-6.91 (4H, m); 6.76 (1H, d, J=3 Hz); 5.24 (1H, s); 3.13-3.10 (1H, m); 2.94-2.89 (2H, m); 2.51 (3H, s); 2.49-2.35 (3H, m); 2.11-2.05 (1H, m).
[실시예 82]
(±)-4-(2-벤질-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2738)
실시예 81에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 표기 화합물 (Rf값 0.33) 을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 4%).
융점 : 198-199℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.55 (1H, br.s); 8.43 (2H, d, J=6 Hz); 7.23 (2H, t, J=7 Hz); 7.16 (2H, t, J=7 Hz); 7.12 (2H, d, J=6 Hz); 7.10-7.05 (4H, m); 6.94 (2H, t, J=9 Hz); 6.72 (1H, d, J=3 Hz); 5.40 (1H, s); 3.20-3.17 (1H, m); 3.08-3.04 (2H, m); 2.81-2.78 (1H, m); 2.46 (3H, s); 2.43-2.38 (1H, m); 2.10-2.00 (2H, m).
[실시예 83]
(-)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2653)
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (실시예 60의 화합물) 을 광학활성 컬럼을 사용한 하기 조건의 HPLC 에 의해 분리채취하여 표기 화합물 (유지시간 4.51분) 을 담황색 분말로서 얻었다 (회수율 94%).
융점 : 204-205℃ (분해)
[α]27 D-50.67°(C=0.975, 메탄올)
<HPLC 조건>
컬럼 : CHIRALPAK AD
(다이셀화학공업(주)제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : n-헥산/에탄올=80/20
유속 : 1.0㎖/min.
온도 : 40℃
검출 : 254㎚(UV).
[실시예 84]
(＋)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2653)
실시예 83에서 실시한 HPLC에 의한 분리채취에 있어서, 표기 화합물 (유지시간 6.23분) 을 담황색 분말로서 얻었다 (회수율 95%).
융점 : 207-210℃ (분해)
[α]24 D+46.59 (C=0.920, 메탄올)
<HPLC 조건>
실시예 83 에 기재된 바와 같음.
[실시예 85]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2668)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-2-메틸-1-프로필피페리딘-4-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 86의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:이소프로필아민=100:1) 를 이용하여 표기 화합물 (Rf값 0.35) 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 6%)
융점 : 214-215℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 8.22 (1H, br.s); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.13 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz); 6.97 (2H, t, J=9 Hz); 6.83 (1H, s); 5.27 (1H, s); 3.07-2.98 (1H, m); 2.97-2.89 (1H, m); 2.68-2.56 (1H, m); 2.47-2.39 (1H, m); 2.37-2.23 (2H, m); 2.20-2.10 (1H, m); 1.62-1.43 (2H, m); 1.04 (3H, d, J=7 Hz); 0.90 (3H, t, J=7 Hz).
[실시예 86]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2710)
실시예 85에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 표기 화합물 (Rf값 0.32) 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 8%).
융점 : 210-218℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 8.23 (1H, br.s); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.12 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.82 (1H, s); 5.43 (1H, s); 3.16-3.01 (2H, m); 2.89-2.82 (1H, m); 2.58-2.50 (1H, m); 2.42-2.30 (2H, m); 2.00-1.92 (1H, m); 1.57-1.45 (2H, m);1.01 (3H, d, J=6 Hz); 0.90 (3H, t, J=7 Hz).
[실시예 87]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1,3,4,6,7,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2656)
1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-옥타히드로퀴놀리딘-2-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 88의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:이소프로필아민=100:1) 를 이용하여 표기 화합물 (Rf값 0.35) 을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 6%)
융점 : 223-224℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 8.30 (1H, br.s); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.12 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.83 (1H, d, J=3 Hz); 5.13 (1H, s); 2.88-2.81 (2H, m); 2.67-2.56 (1H, m); 2.45-2.43 (1H, m); 2.40-2.35 (1H, m); 2.17-2.07 (2H, m); 1.76-1.73 (1H, m); 1.69-1.64 (2H, m); 1.44-1.41 (1H, m); 1.34-1.18 (2H, m).
[실시예 88]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1,3,4,6,9,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2657)
실시예 87에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 표기 화합물 (Rf값 0.30) 을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 19%).
융점 : 228-234℃
1H-핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 8.28 (1H, br.s); 7.17 (2H, d, J=6 Hz); 7.12 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz); 6.96 (2H, t, J=9 Hz); 6.81 (1H, d, J=3 Hz); 5.42 (1H, s); 3.30-3.25 (1H, m); 2.98-2.95 (1H, m); 2.77-2.73 (1H, m); 2.14-1.99 (5H, m); 1.74-1.65 (3H, m); 1.31-1.21 (2H, m).
[실시예 89]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(2-메틸아미노피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2906)
4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 대신에 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤을, 1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 90의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:메탄올:이소프로필아민=200:20:1) 를 이용하여 표기 화합물 (Rf값 0.55) 을 담갈색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율 15%)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 8.08 (1H, d, J=5 Hz); 7.30 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz); 7.02 (2H, t, J=9 Hz); 6.82 (1H, s); 6.49 (1H, d, J=5 Hz); 5.57-5.51 (1H, m); 3.53-3.45 (1H, m); 3.21-3.11 (1H, m); 2.90-2.81 (1H, m); 2.80 (3H, s); 2.47-2.28 (2H, m); 2.26-2.13 (2H, m); 2.07-1.96 (1H, m); 1.91-1.73 (2H, m); 1.49-1.37 (1H, m).
[실시예 90]
(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-2905)
실시예 89에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 표기 화합물 (Rf값 0.50) 을 담갈색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율 12%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 8.09 (1H, d, J=5 Hz); 7.30 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz); 7.02 (2H, t, J=9 Hz); 6.83 (1H, s); 6.46 (1H, d, J=5 Hz); 5.48-5.42 (1H, m); 3.47-3.38 (1H, m); 3.03-2.75 (4H, m); 2.81 (3H, s); 2.46-2.36 (1H, m); 2.29-2.20 (1H, m); 2.03-1.87 (2H, m); 1.83-1.75 (1H, m); 1.54-1.43 (1H, m).
[실시예 91]
(±)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-3260)
4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 대신에 4-브로모-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤을, 1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 92의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:메탄올:이소프로필아민=100:10:1) 를 이용하여 표기 화합물 (Rf값 0.66) 을 담도색 분말로서 얻었다 (수율 29%)
융점 : 215-217℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.48 (1H, br.s); 8.48 (2H, d, J=6 Hz); 7.37-7.28 (1H, m); 7.21-7.10 (1H, m); 7.14 (2H, d, J=6 Hz); 6.96 (1H, d, J=3 Hz); 6.93-6.86 (1H, m); 5.27-5.20 (1H, m); 3.33-3.23 (1H, m); 3.05-2.97 (1H, m); 2.65-2.56 (1H, m); 2.30-2.22 (1H, m); 2.12-1.93 (3H, m); 1.91-1.81 (1H, m); 1.75-1.57 (2H, m); 1.33-1.20 (1H, m).
[실시예 92]
(±)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-3259)
실시예 91에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 표기 화합물 (Rf값 0.31) 을 담도색 분말로서 얻었다 (수율 23%).
융점 : 187-190℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.48 (1H, br.s); 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 7.39-7.29 (1H, m); 7.21-7.10 (1H, m); 7.14 (2H, d, J=6 Hz); 6.96 (1H, d, J=3 Hz); 6.94-6.87 (1H, m); 5.18-5.13 (1H, m); 3.10-3.02 (1H, m); 2.89-2.82 (1H, m); 2.79-2.71 (1H, m); 2.63-2.45 (2H, m); 2.30-2.20 (1H, m); 2.06-1.97 (1H, m); 1.78-1.53 (3H, m); 1.22-1.10 (1H, m).
[실시예 93]
(±)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤(예시화합물번호 1-3262)
4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 대신에 4-브로모-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤을, 1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 94의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:메탄올:이소프로필아민=100:10:1) 를 이용하여 표기 화합물 (Rf값 0.65) 을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 26%)
융점 : 220-223℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.62 (1H, br.s); 8.49 (2H, d, J=6 Hz); 7.54-7.35 (4H, m); 7.16 (2H, d, J=6 Hz); 7.02 (1H, d, J=3 Hz); 5.29-5.21 (1H, m); 3.35-3.24 (1H, m); 3.06-2.98 (1H, m); 2.65-2.56 (1H, m); 2.34-2.24 (1H, m); 2.13-1.94 (3H, m); 1.92-1.82 (1H, m); 1.75-1.58 (2H, m); 1.34-1.21 (1H, m).
[실시예 94]
(±)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤(예시화합물번호 1-3261)
실시예 93에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 표기 화합물 (Rf값 0.31) 을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 17%).
융점 : 189-191℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.63 (1H, br.s); 8.48 (2H, d, J=6 Hz); 7.55-7.37 (4H, m); 7.15 (2H, d, J=6 Hz); 7.02 (1H, d, J=3 Hz); 5.19-5.14 (1H, m); 3.12-3.03 (1H, m); 2.91-2.82 (1H, m); 2.80-2.71 (1H, m); 2.64-2.45 (2H, m); 2.33-2.21 (1H, m); 2.09-1.98 (1H, m); 1.78-1.53 (3H, m); 1.21-1.10 (1H, m).
[실시예 95]
(±)-2-(3-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-3256)
4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 대신에 4-브로모-2-(3-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤을, 1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 96의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:이소프로필아민=30:1) 를 이용하여 표기 화합물 (Rf값 0.25) 을 담도색 분말로서 얻었다 (수율 17%)
융점 : 199-203℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.49 (2H, d, J=6 Hz); 8.30 (1H, br.s); 7.23-7.18 (3H, m); 6.96-6.82 (4H, m); 5.50-5.47 (1H, m); 3.53-2.96 (1H, m); 3.20 (1H, t, J=9 Hz); 2.79 (1H, d, J=17 Hz); 2.32-2.08 (4H, m); 2.00-1.67 (3H, m); 1.48-1.33 (1H, m).
[실시예 96]
(±)-2-(3-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-3255)
실시예 95에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 표기 화합물 (Rf값 0.10) 을 담도색 분말로서 얻었다 (수율 12%).
융점 : 178-181℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.50 (2H, d, J=6 Hz); 8.34 (1H, br.s); 7.26-7.18 (3H, m); 6.95-6.84 (4H, m); 5.42 (1H, s); 3.23-3.17 (1H, m); 3.02-2.82 (2H, m); 2.78-2.61 (2H, m); 2.42-2.30 (1H, m); 2.16-2.04 (1H, m); 1.95-1.68 (3H, m); 1.44-1.32 (1H, m).
[실시예 97]
(±)-2-(3-클로로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-3258)
4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 대신에 4-브로모-2-(3-클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤을, 1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 98의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:이소프로필아민=30:1) 를 이용하여 표기 화합물 (Rf값 0.25) 을 담도색 분말로서 얻었다 (수율 18%)
융점 : 197-201℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.49 (2H, d, J=6 Hz);8.32 (1H, br.s); 7.25-7.13 (5H, m); 6.96 (1H, d, J=7 Hz); 6.85 (1H, d, J=3 Hz); 5.50-5.47 (1H, m); 3.54-3.45 (1H, m); 3.20 (1H, t, J=9 Hz); 2.79 (1H, d, J=16 Hz); 2.31-2.07 (4H, m); 2.00-1.67 (3H, m); 1.48-1.33 (1H, m).
[실시예 98]
(±)-2-(3-클로로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-3257)
실시예 97에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 표기 화합물 (Rf값 0.10) 을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 16%).
융점 : 193-195℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.50 (2H, d, J=6 Hz); 8.42 (1H, br.s); 7.25-7.13 (5H, m); 6.96 (1H, d, J=7 Hz); 6.85 (1H, d, J=3 Hz); 5.42 (1H, s); 3.26-3.17 (1H, m); 3.02-2.82 (2H, m); 2.78-2.60 (2H, m); 2.42-2.30 (1H, m); 2.16-2.03 (1H, m); 1.95-1.65 (3H, m); 1.45-1.32 (1H, m).
[실시예 99]
(±)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-2-페닐-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-3254)
4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 대신에 4-브로모-2-페닐-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤을, 1-벤질피페리딘-4-온 대신에 (±)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-온을 출발원료로서 사용하고 실시예 9-1) 및 9-3) 과 동일하게 커플링반응, 탈수반응 및 탈실릴반응을 순차적으로 실행하고, 표기 화합물과 그 이성체 (실시예 100의 화합물) 의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;아세트산에틸:이소프로필아민=30:1) 를 이용하여 표기 화합물 (Rf값 0.24) 을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 14%)
융점 : 201-204℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.46 (2H, d, J=6 Hz); 8.28 (1H, br.s); 7.30-7.13 (7H, m); 6.84 (1H, d, J=3 Hz); 5.50-5.47 (1H, m); 3.54-3.45 (1H, m); 3.50 (1H, t, J=9 Hz); 2.79 (1H, d, J=17 Hz); 2.32-2.07 (4H, m); 2.00-1.67 (3H, m); 1.48-1.33 (1H, m).
[실시예 100]
(±)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-2-페닐-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤(예시화합물번호 1-3253)
실시예 99에서 실시한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 표기 화합물 (Rf값 0.11) 을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 10%).
융점 : 180-183℃ (분해)
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.47 (2H, d, J=6 Hz); 8.34 (1H, br.s); 7.30-7.13 (7H, m); 6.84 (1H, d, J=3 Hz); 5.44 (1H, s); 3.27-3.18 (1H, m); 3.02-2.82 (2H, m); 2.78-2.60 (2H, m); 2.43-2.30 (1H, m); 2.17-2.06 (1H, m); 1.95-1.65 (3H, m); 1.45-1.32 (1H, m).
[참고예]
[참고예 1]4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
1)2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-1H-피롤
3-(4-피리딜)아크릴산에틸에스테르 대신에 3-(2-메틸티오피리미딘-4-일)아크릴산에틸에스테르를 출발원료로서 사용하고 실시예 1-1) (피롤환형) 및 실시예 7-1) (탈탄산) 에 상당하는 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 37%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.41 (1H, br.s); 8.24 (1H, d, J=5 Hz); 7.42 (1H, dd, J=9Hz, 5 Hz); 7.10 (2H, t, J=9 Hz); 6.88 (1H, t, J=3 Hz); 6.84 (1H, d, J=5 Hz); 6.81 (1H, t, J=3 Hz); 2.33 (3H, s).
2)2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-1H-피롤
1) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-1H-피롤을 사용하고 실시예 42-2) 와 동일하게 산화반응을 실행하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 81%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3-CD3OD) δppm: 8.58 (1H, d, J=6Hz); 7.50 (2H, dd, J=9Hz, 6 Hz); 7.47 (1H, d, J=6 Hz); 7.16 (2H, t, J=9 Hz); 6.90 (1H, d, J=3 Hz); 6.84 (1H, d, J=3 Hz); 3.05 (3H, s).
3)2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤
2) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-1H-피롤을 사용하고 실시예 42-3) 과 동일하게 메틸아미노화반응을 실행하여, 표기 화합물을 담갈색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율:정량적).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.37 (1H, br.s); 8.08 (1H, d, J=5 Hz); 7.44 (2H, dd, J=9Hz, 6 Hz); 7.08 (2H, t, J=9 Hz); 6.85 (1H, t, J=3 Hz); 6.75 (1H, t, J=3 Hz); 6.47 (1H, d, J=5 Hz); 4.90 (1H, br.quartet, J=5 Hz); 2.87 (3H, d, J=5 Hz).
4)2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
3) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤을 사용하고 실시예 7-2) 와 동일하게 트리이소프로필실릴화반응을 실행하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 82%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.92 (1H, d, J=5 Hz); 7.36 (2H, dd, J=9Hz, 6 Hz); 7.06 (2H, t, J=9 Hz); 6.90 (1H, d, J=3 Hz); 6.89 (1H, d, J=3 Hz); 5.93 (1H, d, J=5 Hz); 4.80 (1H, br.quartet, J=5 Hz); 2.83(3H, d, J=5 Hz); 1.15-0.92 (21H, m).
5) 3-[2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
4) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤을 사용하고 실시예 4-1) 과 동일하게 N-t-부톡시카르보닐화반응을 실행하여, 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 90%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.24 (1H, d, J=5 Hz); 7.36 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz); 7.09 (2H, t, J=9 Hz); 6.95 (1H, d, J=3 Hz); 6.90 (1H, d, J=3 Hz); 6.28 (1H, d, J=5 Hz); 3.20 (3H, s); 1.51 (9H, s); 1.15-0.94 (21H, m).
6)4-브로모-3-[2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
5) 에서 얻은 3-[2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤을 사용하고 실시예 7-3) 과 동일하게 브롬화반응을 실행하여, 표기 화합물을 담갈색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율 79%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.42 (1H, d, J=5 Hz); 7.28 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz); 7.00 (2H, t, J=9 Hz); 6.93 (1H, s); 6.78 (1H, d,J=5 Hz); 3.13 (3H, s); 1.49 (9H, s); 1.15-0.93 (21H, m).
7)4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤
6) 에서 얻은 4-브로모-3-[2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 472㎎ (0.782m㏖) 을 테트라히드로푸란 10㎖에 용해하고, 4N HCl/디옥산 용액 0.98㎖ (3.91m㏖) 을 첨가하고 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압농축하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;헥산:아세트산에틸=7:3) 를 이용하여, 표기 화합물 202㎎을 담갈색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율 74%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.66 (1H, br.s); 8.21(1H, d, J=5 Hz); 7.26 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz); 7.01 (2H, t, J=9 Hz); 6.88 (1H, d, J=3 Hz); 6.61 (1H, d, J=5 Hz); 4.96 (1H, br.quartet, J=5 Hz); 2.86 (3H, d, J=5 Hz).
8)4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
7) 에서 얻은 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤을 사용하고 실시예 7-2) 와 동일하게 트리이소프로필실릴화반응을 실행하여, 표기 화합물을 담갈색 비결정성 고체로서 얻었다 (수율 67%).
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.04 (1H, d, J=5 Hz); 7.30 (2H, dd, J=9Hz, 6 Hz); 6.98 (2H, t, J=9 Hz); 6.91 (1H, s); 6.32 (1H, br.s); 4.85 (1H, br.quartet, J=4 Hz); 2.82 (3H, d, J=4 Hz); 1.15-0.92 (21H, m).
[참고예 2]4-브로모-2-페닐-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
α-(p-톨루엔술포닐)-4-플루오로벤질이소니트릴 대신에 α-(p-톨루엔술포닐)벤질이소니트릴을 출발원료로서 사용하고 실시예 1-1) (피롤환형성), 실시예 7-1) (탈탄산), 실시예 7-2) (트리이소프로필실릴화) 및 실시예 7-3) (브롬화) 에 상당하는 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 담자색 분말로서 얻었다.
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.35 (2H, d, J=6 Hz); 7.36-7.30 (1H, m); 7.28-7.21 (4H, m); 7.03 (2H, d, J=6 Hz); 6.94 (1H, s); 1.15-1.02 (21H, m).
[참고예 3]4-브로모-2-(3-클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
α-(p-톨루엔술포닐)-4-플루오로벤질이소니트릴 대신에 α-(p-톨루엔술포닐)-3-클로로벤질이소니트릴을 출발원료로서 사용하고 실시예 1-1) (피롤환형성), 실시예 7-1) (탈탄산), 실시예 7-2) (트리이소프로필실릴화) 및 실시예 7-3) (브롬화) 에 상당하는 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 담자색 분말로서 얻었다.
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.40 (2H, d, J=6 Hz); 7.33-7.29 (2H, m); 7.18 (1H, t, J=8 Hz); 7.09 (1H, d, J=8 Hz); 7.03 (2H, d, J=6 Hz); 6.95 (1H, s); 1.12-0.99 (21H, m).
[참고예 4]4-브로모-2-(3-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
α-(p-톨루엔술포닐)-4-플루오로벤질이소니트릴 대신에 α-(p-톨루엔술포닐)-3-플루오로벤질이소니트릴을 출발원료로서 사용하고 실시예 1-1) (피롤환형성), 실시예 7-1) (탈탄산), 실시예 7-2) (트리이소프로필실릴화) 및 실시예 7-3) (브롬화) 에 상당하는 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 담자색 분말로서 얻었다.
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.39 (2H, d, J=6 Hz); 7.22 (1H, dd, J=8Hz, 6 Hz); 7.07-7.01 (4H, m); 6.98-6.94 (2H, m); 1.14-0.98 (21H, m).
[참고예 5]4-브로모-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
α-(p-톨루엔술포닐)-4-플루오로벤질이소니트릴 대신에 α-(p-톨루엔술포닐)-3,4-디플루오로벤질이소니트릴을 출발원료로서 사용하고 실시예 1-1) (피롤환형성), 실시예 7-1) (탈탄산), 실시예 7-2) (트리이소프로필실릴화) 및 실시예 7-3) (브롬화) 에 상당하는 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 담자색 분말로서 얻었다.
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.42 (2H, d, J=6 Hz); 7.12-6.93 (3H, m); 7.02 (2H, d, J=6 Hz); 6.94 (1H, s); 1.18-0.94 (21H, m).
[참고예 6]4-브로모-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤
α-(p-톨루엔술포닐)-4-플루오로벤질이소니트릴 대신에 α-(p-톨루엔술포닐)-3-트리플루오로메틸벤질이소니트릴을 출발원료로서 사용하고 실시예 1-1) (피롤환형성), 실시예 7-1) (탈탄산), 실시예 7-2) (트리이소프로필실릴화) 및 실시예 7-3) (브롬화) 에 상당하는 반응을 순차적으로 실행하여, 표기 화합물을 담자색 분말로서 얻었다.
1H-핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.39 (2H, d, J=6 Hz); 7.64-7.57 (2H, m); 7.40-7.33 (2H, m); 7.00 (2H, d, J=6 Hz); 6.98 (1H, s); 1.15-0.94 (21H, m).
[제제예]
본 발명의 상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 혹은 기타 유도체를 유효성분으로 함유하는 제제는, 예를 들어 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[제제예 1] 산제
실시예 2의 화합물 5g, 젖당 895g 및 옥수수전분 100g을 블렌더로 혼합하면 산제가 얻어진다.
[제제예 2] 과립제
실시예 5의 화합물 5g, 젖당 865g 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 100g을 혼합한 후, 10% 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 300g을 첨가하여 혼련한다. 이것을 압출조립기를 사용하여 조립하고, 건조시키면 과립제가 얻어진다.
[제제예 3] 캡슐제
실시예 6의 화합물 5g, 젖당 115g, 옥수수전분 58g 및 스테아르산마그네슘 2g을 V형 혼합기를 사용하여 혼합한 후, 3호 캡슐에 180㎎ 씩 충전하면 캡슐제가 얻어진다.
[제제예 4] 정제
실시예 83의 화합물 5g, 젖당 90g, 옥수수전분 34g, 결정 셀룰로오스 20g 및 스테아르산마그네슘 1g을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정하면 정제가 얻어진다.
[시험예]
[시험예 1]
콘카나발린A 유발성 간장해 억제시험 (예방효과)
5마리의 Balb/c 마우스 (웅성, 생후 6-8주) 를 하나의 군으로 하고, 꼬리정맥 중에 콘카나발린A (ConA) 의 생리식염수 용액 (1.5㎎/㎖) 을, 10㎖/㎏의 비율로 주사함으로써, 각 마우스에 간장해를 유발시켰다 (F.Gantner 등, Hepatology,21,190-198(1995)).
피험화합물을 3㎎/㎖가 되도록 0.5% 트라간트 분말 함유 증류수에 현탁하고, 이 현탁액을 10㎖/㎏의 비율로, ConA 주사를 놓기 30분 전에, 마우스에 경구투여하였다 (A군).
이것과는 별도로 피험화합물의 현탁액 대신에 0.5% 트라간트 분말 함유 증류수를 경구투여한 군 (B군), 및 ConA 의 생리식염수 용액 대신에 생리식염수를 주사하고, 피험화합물의 현탁액 대신에 0.5% 트라간트 분말 함유 증류수를 투여한 군 (C군) 을 형성하였다.
ConA (또는 생리식염수) 주사부터 6시간 후에, 마우스 배의 대정맥애서 혈액을 채취하여 혈청을 분리하였다. 이 혈청에 대해 Nagakawa등의 방법 (J.Nagakawa 등, J.Pharmacol.Exp.Ther.,264,496-500(1993)) 에 따라 글루타민산옥살로아세트산트랜스아미나아제 (AST) 값, 및 글루타민산피루빈산트랜스아미나아제 (ALT) 값을 측정하였다.
얻어진 측정값으로부터 하기 식에 따라 ConA 주사에 의한 AST 값 및 ALT 값의 상승에 대한 억제율을 산출하였다.
억제율 (%) = {1-[(A-C)/(B-C)]}×100
A : A군의 AST 값 또는 ALT 값의 평균값.
B : B군의 AST 값 또는 ALT 값의 평균값.
C : C군의 AST 값 또는 ALT 값의 평균값.
결과를 표 3에 나타낸다.
피험화합물의 간장해 억제율 (예방작용)
피험화합물 억제율(%)
AST ALT
실시예 83의 화합물 82 96
표 3으로부터 명확한 바와 같이 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물은, ConA 에 의한 AST 값 및 ALT 값의 상승 (즉 간장해) 을 억제하였다.
[시험예 2]
콘카나발린A 유발성 간장해 억제시험 (치료효과)
시험예 1과 동일하게, ConA 를 주사함으로써, Balb/c 마우스에 (웅성, 생후6-8주) 간장해를 유발시켰다.
피험화합물을 ConA 주사부터 30분 후에 마우스에 투여하였다 (A군). 또한 시험예 1 과 동일하게 B군 및 C군을 형성하여, 각 마우스로부터 혈액을 채취하고 혈청을 분리하여 AST 값 및ALT 값을 측정하였다. 본 실험은 피험화합물 (또는 0.5% 트라간트 분말 함유 증류수) 을 투여하는 시기를 제외하고는, 전부 시험예 1 에 준하여 실행되었다.
얻어진 측정값으로부터 시험예 1의 수학식에 따라, ConA 주사에 의한 AST 값 및 ALT 값의 상승에 대한 억제율을 산출하였다.
결과를 표 4에 나타낸다.
피험화합물의 간장해 억제율 (치료작용)
피험화합물 억제율(%)
AST ALT
실시예 83의 화합물 91 99
표 4로부터 명확한 바와 같이 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물은, ConA 주사 후 (즉 간장해 유발 처리후) 에 투여한 경우에도, ConA 에 의한 AST 값 및 ALT 값의 상승 (즉 간장해) 을 억제하였다.
[시험예 3]
갈락토사민/리포폴리사카라이드 유발성 간장해 억제시험 (예방효과)
10마리의 C57BL/6 마우스 (자성 생후 7주) 를 하나의 군으로 하고, 복강 내에 60㎎/㎖ 의 D-갈락토사민 (이하 「GalN」이라고 함) 및 1㎍/㎖ 의 리포폴리사카라이드 (이하 「LPS」라고 함) 를 함유하는 생리식염수 용액을, 10㎖/㎏의 비율로 주사함으로써, 각 마우스에 간장해를 유발시켰다 (M.Neihorster 등, Biochem.Pharmacol.,40,1601-1603(1990)).
피험화합물을 1㎎/㎖가 되도록, 0.5% 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 염 (이하 CMC) 분말함유 생리식염수에 현탁하고, 이 현탁액을 10㎖/㎏의 비율로, GalN/LPS 주사의 30분 전에, 마우스에 경구투여하였다 (A군).
이것과 별도로, 피험화합물의 현탁액 대신에 0.5% CMC 분말 함유 생리식염수를 투여한 군 (B군), 및 GalN/LPS 함유 생리식염수 대신에 생리식염수를 주사하고, 피험화합물의 현탁액 대신에 0.5% CMC 분말 함유 생리식염수를 투여한 군 (C군) 을형성하였다.
GalN/LPS (또는 생리식염수) 주사부터 6시간 후에, 마우스 배의 대정맥에서 혈액을 채취하여 헤파린을 첨가한 후 혈장을 분리하였다. 이 혈장에 대해 시험예 1 과 동일하게 하여 글루타민산옥살로아세트산트랜스아미나아제 (AST) 값, 및 글루타민산피루빈산트랜스아미나아제 (ALT) 값을 측정하였다.
얻어진 측정값으로부터 시험예 1 에 나타낸 수학식에 따라 AST 값 및 ALT 값의 상승에 대한 억제율을 산출하였다.
본 발명의 화합물은 본 시험에서 우수한 간장해 억제효과를 나타냈다.
결과를 표 5에 나타낸다.
피험화합물의 간장해 억제율 (예방작용)
피험화합물 억제율(%)
AST ALT
실시예 83의 화합물 95 96
표 5로부터 명확한 바와 같이 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물은, 갈락토사민 및 리포폴리사카라이드에 의한 AST 값 및 ALT 값의 상승 (즉 간장해) 을 억제하였다.
마우스를 이용한 간장해의 모델에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물은, 간장해 유발 처리 전에 투여한 경우나, 처리 후에 투여한 경우에도, 간장해의 지표인 AST 값 및 ALT 값의 상승을 억제하므로, 간장해의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (26)

  1. (1) 하기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 또는 그 외의 유도체를 유효성분으로 함유하는, 간장해를 예방 또는 치료하기 위한 조성물 :
    [화학식 Ⅰ]
    {식 중,
    A는 피롤환을 나타내고,
    R1은 아릴기 ; 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ 및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 아릴기 ; 헤테로아릴기 ; 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ 및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고,
    R2는 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기 ; 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ 및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,
    R3은 화학식 -X-R4:
    [식 중,
    X는 단결합, 저급 알킬렌기, 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기, 저급 알케닐렌기, 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알케닐렌기, 저급 알키닐렌기, 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알키닐렌기를 나타내고,
    R4는 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 시클로알킬기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 아릴기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로시클릴기 ; 치환기군 α, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로시클릴기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 헤테로아릴기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 이상 갖는 헤테로아릴기 ; 또는 화학식 -NRaRb을 갖는 기 (식 중, Ra및 Rb은 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아랄킬기, 또는 저급 알킬술포닐기를 나타냄) 를 갖는 기를 나타냄]
    을 갖는 기를 나타내나,
    단, R1및 R3이 결합되어 있는 피롤환 상의 원자는, 각각 R2가 결합되어 있는 피롤환 상의 원자에 인접해 있음}.
    [치환기군 α]
    수산기, 니트로기, 시아노기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기, 알킬티오기, 할로게노 저급 알킬티오기
    [치환기군 β]
    -NRcRd를 갖는 기 (식 중, Rc및 Rd는 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아랄킬기, 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내거나, 또는 Rc및 Rd가 결합되어 있는 질소원자와 일체로 되어, 헤테로시클릴기를 형성함)
    [치환기군 γ]
    -NRcRd를 갖는 기 (식 중, Rc및 Rd는 상기와 동일한 의미임) 로 치환된 저급 알킬기
    [치환기군 δ]
    저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아랄킬기, 시클로알킬기, 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬기, 치환기군 α에서 선택되는 기로치환된 저급 알케닐기, 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된 알키닐기
    [치환기군 ε]
    옥소기 ; 히드록시이미노기 ; 저급 알콕시이미노기 ; 저급 알킬렌기 ; 저급 알킬렌디옥시기 ; 저급 알킬술피닐기 ; 저급 알킬술포닐기 ; 아릴기 ; 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 아릴기.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 아릴기 ; 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 아릴기인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐, 나프틸, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 페닐 또는 나프틸인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐, 또는 치환기군 α1, 치환기군 β1, 치환기군 γ1및 치환기군 δ1에서 선택되는 기로 치환된 페닐인 조성물:
    [치환기군 α1]
    할로겐원자, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기
    [치환기군 β1]
    -NRcRd를 갖는 기 (식 중, Rc및 Rd의 한 쪽은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 다른 한 쪽은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타냄)
    [치환기군 γ1]
    아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 디(저급 알킬)아미노 저급 알킬기, 아랄킬아미노 저급 알킬기
    [치환기군 δ1]
    저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 니트로 저급 알킬기.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐 또는 하기 치환기군에서 선택되는 기로 치환된 페닐인 조성물:
    [치환기군]
    할로겐원자, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-디플루오로메톡시페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐인 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 질소원자를 1 혹은 2개 함유하는 5 내지 6원 방향족 복소환기 ; 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된, 질소원자를 1 혹은 2개 함유하는 5 내지 6원 방향족 복소환기인 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 피리딜, 피리미디닐, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 피리딜 혹은 피리미디닐인 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 4-피리딜, 4-피리미디닐, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환된 4-피리딜 혹은 4-피리미디닐인 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 4-피리딜, 4-피리미디닐 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기로 2위치가 치환된 4-피리딜 혹은 4-피리미디닐인 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 4-피리딜, 4-피리미디닐 또는 하기 치환기군에서 선택되는 1개의 기로 2위치가 치환된 4-피리딜 혹은 4-피리미디닐인 조성물:
    [치환기군]
    메톡시, 아미노, 메틸아미노, 벤질아미노, α-메틸벤질아미노.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된 페닐 혹은 나프틸 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된, 1 혹은 2개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 함유하는 4 내지 12원 비방향족 복소환기 ; 치환기군 α, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1개 함유하고, 또한 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 1개 함유할 수도 있는 4 내지 12원 비방향족 복소환기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고, 치환기군 β및 치환기군 γ에서 선택되는 기로 치환된, 1 혹은 2개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 방향족 복소환기 ; 치환기군 α및 치환기군 δ에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 질소원자를 1 혹은 2개 함유하는 5 내지 6원 방향족 복소환기 ; 또는 -NRaRb(식 중, Ra및 Rb는 상기와 동일한 의미임) 를 갖는 기인 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, X가, 단결합 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 ; 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 ; 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기 ; 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기 ; 탄소수 2 내지 6의 알키닐렌기 ; 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 2 내지 6의 알키닐렌기인 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, X가, 단결합 ; 탄소수 1 내지 4의 알킬렌기 ; 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 1 내지 4의 알킬렌기 ; 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌기 ; 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌기 ; 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌기 ; 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌기인 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, X가, 단결합 ; 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌기 ; 또는 치환기군 α에서 선택되는 기로 치환된, 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌기인 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기 화학식 Ⅱ 를 갖는 기인 조성물:
    [화학식 Ⅱ]
    [식 중,
    m은 0 또는 1을 나타내고,
    n은 1 또는 2를 나타내고,
    R5, R5a, R6, R7, R7a, R8및 R9는 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 1개의 기를 나타내고,
    D 및 E의 한 쪽은 〉NR10(R10은 수소원자, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기를 나타냄) 을 나타내고, 다른 한 쪽은 〉CR11R12(R11및 R12는 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ 및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기를 나타냄) 을 나타내고,
    또한 R6은 R5혹은 R7과 일체로 되어 단결합을 나타낼 수도 있고 ; R10및 R11은 일체로 되어, 저급 알킬렌기, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기를 형성할 수도있으나,
    단,
    R5및 R5a의 한 쪽이 옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기 또는 저급 알킬렌디옥시기를 나타내는 경우, 다른 한 쪽은 존재하지 않고,
    R7및 R7a의 한 쪽이 옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기 또는 저급 알킬렌디옥시기를 나타내는 경우, 다른 한 쪽은 존재하지 않고,
    R8및 R9의 한 쪽이 옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기 또는 저급 알킬렌디옥시기를 나타내는 경우, 다른 한 쪽은 존재하지 않음].
  17. 제 16 항에 있어서, m이 1이고, n이 1인 조성물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, E가 〉NR10이고, D가 〉CR11R12인 조성물.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R5및 R7의 한 쪽이 R6과 일체로 되어 단결합을 나타내고 ; 다른 한 쪽이 수소원자, 치환기군 α, 치환기군γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 1개의 기이고,
    R5a, R7a, R8및 R9가 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 1개의 기이고,
    R12가 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기이고,
    R10및 R11이 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환기군 α, 치환기군 γ및 치환기군 δ에서 선택되는 1개의 기이거나, 혹은 R10및 R11이 일체로 되어 저급 알킬렌기, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬렌기를 형성하고 있는 조성물.
  20. 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R10및 R11이 일체로 되어 탄소수 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 탄소수 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기를 형성하고 있는 조성물.
  21. 제 16 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, R5a, R7, R7a, R8및 R9가 각각 수소원자이고, R10및 R11이 일체로 되어 탄소수 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기, 또는 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 γ, 치환기군 δ및 치환기군 ε에서 선택되는 기로 치환된 탄소수 3 내지 4의 직쇄 알킬렌기를 형성하고 있는 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 I-1 혹은 화학식 I-3 으로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 혹은 그 외의 유도체를 함유하는 조성물:
    .
  23. 제 1 항에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 혹은 기타 유도체를 함유하는 조성물 :
    ㆍ4-(3-아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(3-아세틸아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸아미노프로필)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ[5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-일]-(피리딘-4-일)메탄올
    ㆍ4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-[1-(2-니트로에틸)피페리딘-4-일]-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-[3-(모르폴린-1-일)프로필]-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ1-(아제티딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(3-디메틸아미노프로필)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-[3-(피페리딘-1-일)프로필]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-[3-(1-메틸피페라진-4-일)프로필]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(퀴누클리딘-2-엔-3-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(퀴누클리딘-3-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1-(퀴누클리딘-3-일)-1H-피롤
    ㆍ1-(4-아미노시클로헥실)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로-2,2,6,6-테트라메틸피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-페네틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1,6-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(3-디메틸아미노-1-프로펜-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(4-아미노부틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1-에틸-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1-에틸-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(6-알릴-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(2-알릴-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(6-벤질-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(2-벤질-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,3,4,6,7,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,3,4,6,9,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤
    ㆍ4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤
    ㆍ2-(3-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(3-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(3-클로로페닐)-4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(3-클로로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-2-페닐-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-2-페닐-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤.
  24. 제 1 항에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 혹은 기타 유도체를 함유하는 조성물 :
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ3-(4-플루오로페닐)-1-[3-(모르폴린-1-일)프로필]-2-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1-페네틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1,6-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1-에틸-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1-에틸-2-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(6-메틸-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(4-플루오로페닐)-4-(1,3,4,6,7,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤
    ㆍ4-(1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페틸)-1H-피롤
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 특정된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 혹은 기타 유도체의 유효량을, 온혈동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 간장해의 예방 혹은 치료방법.
  26. 간장해를 예방 혹은 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 특정된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 혹은 기타 유도체의 용도.
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