KR20240007121A

KR20240007121A - Kit- 및 pdgfra-매개 질환을 치료하기 위한 화합물을 생산하기 위한 합성 방법 및 중간체

Info

Publication number: KR20240007121A
Application number: KR1020237033533A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 리; 후이 리; 칼리드 디커; 밥티스트 투르나데; 길레스 캐일롯; 안드레아스 와그너; 브라이언 하인리히
Original assignee: 블루프린트 메디신즈 코포레이션
Priority date: 2021-03-03
Filing date: 2022-03-03
Publication date: 2024-01-16
Also published as: AU2022231009A1; CN118119621A; BR112023017780A2; CA3210747A1; US20240166650A1; WO2022187477A1; IL305611A; EP4301758A1; JP2024508329A

Abstract

본 개시내용은 돌연변이체 KIT 및 PDGFRA와 관련된 질환 및 병태를 치료하기 위한 화합물을 생산하기 위한 방법 및 중간체로서 유용한, 화합물 A 또는 그의 제약 염, 및/또는 용매화물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.

Description

KIT- 및 PDGFRA-매개 질환을 치료하기 위한 화합물을 생산하기 위한 합성 방법 및 중간체

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2021년 3월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 63/155,947에 대한 우선권을 주장한다. 전술한 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 개시내용은 활성화된 KIT 및 PDGFRA 돌연변이체 단백질 키나제의 선택적 억제제로서 유용한 신규 피롤로트리아진 화합물을 생산하기 위한 합성 중간체 및 방법에 관한 것이다. KIT 및 PDGFRA 돌연변이체 단백질 키나제의 억제제는, 예를 들어, 만성 장애의 치료용과 같은 제약 조성물을 생산하는데 유용하다. KIT 수용체는 구조적으로 관련된 단백질 PDGFRA를 또한 포함하는 클래스 III 수용체 티로신 키나제 패밀리에 속한다. 정상적으로, 줄기 세포 인자는 이량체화 및 자가인산화를 유도함으로써 KIT에 결합하고 이를 활성화하여, 하류 신호전달의 시작을 유도한다. 그러나, 여러 종양 유형에서, KIT의 체세포 활성화 돌연변이는 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 두개간 생식 세포 종양, 종격동 B-세포 림프종, 정상피종, 및 위장 간질 종양과 같은 종양 유형을 포함한, 리간드-독립적 구성적 발암 활성을 구동한다. 돌연변이체 KIT는 또한 일반적이고 유지관리에 필요할 수 있는, 비만 세포 활성화에 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 비만 세포 활성화 장애는 비만 세포가 병리학적으로 과생산될 때 또는 이들의 활성화가 항상성에 대한 인지된 위협에 비례하지 않는 경우 발생한다. 비만 세포 활성화 증후군은 비만 세포 매개인자 방출의 결과로서 일시적 다기관 증상을 나타내는 다양한 원인을 가진 일군의 장애를 지칭한다. 비만세포증은 비만 세포 활성화 증후군의 한 유형이다. 본 개시내용의 화합물은 비만세포증을 치료하는데 유용하다. 세계보건기구 (WHO)는 비만세포증을 7가지 상이한 카테고리: 피부 비만세포증, 무통성 전신 비만세포증 (ISM), 화상성 전신 비만세포증 (SSM), 연관 혈액학적 신생물을 동반한 비만세포증 (SM-AHN), 공격성 전신 비만세포증 (ASM), 비만 세포 백혈병 (MCL) 및 비만 세포 육종으로 분류하고 있다.

본 개시내용의 방법에 의해 생산된 화합물은 비만 세포 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 비만 세포 질환은 비만 세포 활성화 증후군 (MCAS) 및 유전성 알파 트립타제혈증 (HAT)을 포함한다. 다른 비만 세포 질환은 비만 세포 매개 천식, 아나필락시스 (특발성, Ig-E 및 비-Ig-E 매개 포함), 두드러기 (특발성 및 만성 포함), 아토피성 피부염, 종창 (혈관부종), 과민성 대장 증후군, 비만세포 위장염, 비만세포 대장염, 소양증, 만성 소양증, 만성 신부전에 속발성인 소양증 및 비만 세포와 연관된 심장, 혈관, 장, 뇌, 신장, 간, 췌장, 근육, 뼈 및 피부 병태를 포함한다.

본 개시내용의 방법에 의해 생산된 화합물은 또한 야생형 KIT를 억제할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 야생형 KIT와 연관된 비만 세포 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.

미국 특허 번호 10,829,493 (그 전체 교시내용이 본원에 참조로 포함됨)은 ISM 및 SSM과 같은 만성 장애, 뿐만 아니라 돌연변이체 KIT 또는 PDGFRA에 의해 매개되는 다른 질환의 안전하고 효과적인 치료를 위해 돌연변이체 KIT 및 PDGFRA 키나제에 대해 고도로 선택적이고 강력한 활성을 갖는 하기에 나타낸 화합물 (이하 "화합물 A")을 개시하고 있다.

본 개시내용의 목적은 화합물 A를 제조하기 위한 신규 합성 중간체 및 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 본 개시내용의 방법에 의해 그리고 본 개시내용의 중간체로부터 제조된 화합물은 KIT- 및 PDGFRA-매개 질환의 치료를 위한 바람직한 효능, 안전성, 및 제약 특성을 갖는 치료법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 개시내용의 합성 경로에 의해 제조된 화합물 A는 돌연변이체 KIT 및 PDGFRA 억제 활성을 갖는 다른 공지된 피롤로트리아진 화합물에 비해 효능 및 다른 바람직한 제약 특성을 유지하면서, 감소된 수준의 뇌 침투를 포함하는 일단의 유익한 특성을 나타낸다.

이제 6-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 및 (tert-부틸 4-(5-((S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트)의 커플링에서 화합물 A를 제조하기 위한 포스포늄 활성화제의 사용이 느리고/느리거나 불완전한 반응 및 원치 않는 부반응을 제공하는, 다른 커플링제의 사용에 비해 우수한 공정을 제공한다는 것이 밝혀졌다 (실시예 3).

본 개시내용은 화합물 A를 제조하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 개시내용은 화합물 A의 제조에서의 중간체를 제공한다.

제1 실시양태는 화합물 A를 제조하는 방법이다:

상기 방법은 화학식 (I-1)로 표시되는 제1 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 염:

및 화학식 (II-1)로 표시되는 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 염:

(여기서 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H 및 아민 보호기로부터 선택됨)

을 반응시키고,

존재하는 경우에 아민 보호기를 절단하여 화합물 A를 형성하는 것을 포함한다. "아민 보호기"는 분자 내의 아민 관능기와 결합을 형성하여 아민 관능기가 후속 반응 조건에 대해 불활성이 되도록 만드는 화학적 모이어티이다. 후속 반응이 완료된 후, 아민 보호기를 제거하거나 절단하여 아민 기를 그의 이전 반응성으로 복원한다. 예시적인 보호기는, 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2014)]에서 찾아진다. R이 아민 보호기인 경우, 적합한 예는 Boc (C(O)OC(CH₃)₃) 또는 S(=O)C(CH₃)₃을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.

제2 실시양태에서, 방법은 어떤 아민 보호기도 존재하지 않으며, 즉, 제2 화합물 (II-1)이 그의 탈보호된 형태로 R¹은 H이고 R²는 H인 제1 실시양태에 기재된 바와 같다.

제3 실시양태에서, 방법은 R²가 H이고 R¹이 S(=O)C(CH₃)₃인, 제1 실시양태에 기재된 바와 같다.

제4 실시양태에서, 방법은 R²가 C(O)OC(CH₃)₃이고 R¹이 S(=O)C(CH₃)₃인, 제1 실시양태에 기재된 바와 같다. 제5 실시양태에서, 방법은 아민 보호기 (또는 기들)가 산을 사용하여 제거되어 그의 탈보호된 형태의 제2 화합물 (II-1)을 형성하며, 즉 R¹ 및 R²가 H인, 제3 또는 제4 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 측면에서, 아민 보호기(들)는 산성 용매를 사용하여 제거된다. 일부 측면에서, 아민 보호기(들)는 산성 메탄올을 사용하여 제거된다.

제6 실시양태에서, 방법은 반응이 친핵성 치환을 위해 제1 화합물 (I-1)의 방향족 히드록실 기를 활성화시키는 작용제에 의해 매개되는 것인, 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 실시양태에 기재된 바와 같다. 방향족 히드록실 기를 활성화시키는 작용제는 작용제의 부재시와 비교하여 작용제의 존재시 방향족 히드록실 기가 친핵체에 의해 치환되기 더 쉽게 만드는 작용제이다. 활성화는, 예를 들어, 작용제가 히드록실 기와 반응하여 히드록실 기보다 친핵체에 의해 더 쉽게 치환되는 관능기로 전환함으로써 발생한다. 방향족 히드록실 기를 활성화시키는 작용제의 예는 카르보디이미드, 포스포늄 염, 아미늄 염, 우라늄/아미늄 염, 플루오로포름아미디늄 커플링제, 유기인 시약, 및 트리아진 커플링 시약을 포함한다.

제7 실시양태에서, 방법은 작용제가 포스포늄 염인, 제6 실시양태에 기재된 바와 같다.

제8 실시양태에서, 방법은 제7 실시양태에 기재된 바와 같다. 시험된 8종의 활성화제 중에서, 포스포늄 작용제는 가장 낮은 수준의 부산물 형성으로 반응에서 가장 빠른 전환율과 최고의 수율을 제공하였다. 포스포늄 작용제의 예는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 클로로트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyClOP), 2-(벤조트리아졸-1-일옥시)-1,3-디메틸-2-피롤리딘-1-일-1,3-디아자포스폴리디늄 헥사플루오로포스페이트 (BOMP), (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디-메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (AOP), (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyAOP), 1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyOxim), 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP)를 포함한다.

제9 실시양태에서, 방법은 작용제가 PyBOP 또는 PyClOP인, 제6, 제7, 또는 제8 실시양태에 기재된 바와 같다. 한 측면에서, 작용제는 PyBOP이다. 다른 측면에서, 작용제는 PyClOP이다. 작용제 PyBOP 및 PyClOP는 다른 포스포늄 작용제보다 첨가시 더 양호한 수율, 더 높은 순도의 생성물, 더 적은 발열을 제공하였다. PyClOP는 반응성이 높고, 안전하며, 독성 HMPA의 방출을 피한다는 추가 이점을 갖는다.

제10 실시양태에서, 방법은 방향족 히드록실 기를 활성화시키는 작용제가 제1 화합물 (I-1)의 몰에 대해 몰 과량, 예를 들어, 1.3 내지 1.8몰 과량으로 존재하는 것인, 제6, 제7, 제8, 또는 제9 실시양태에 기재된 바와 같다. "몰 과량"은 반응에 존재하는 제1 화합물 (I-1)의 몰로 나눈 반응에 존재하는 작용제의 몰수이다. 일부 예에서, 작용제는 1.3 내지 1.7몰 과량, 1.3 내지 1.6몰 과량, 1.3 내지 1.5몰 과량, 1.4 내지 1.5몰 과량, 또는 1.4 내지 1.6몰 과량으로 존재한다. 일부 예에서, 작용제는 1.3몰 과량, 1.4몰 과량, 1.5몰 과량, 1.6몰 과량, 1.7몰 과량, 또는 1.8몰 과량으로 존재한다.

제11 실시양태에서, 방법은 반응이 비친핵성 염기의 존재 하에 일어나는 것인, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같다. 비친핵성 염기는 저조한 친핵체인 입체 장애 기본 분자이다. 일부 예에서, 비친핵성 염기는 아민 비친핵성 염기이다. 일부 예에서, 아민 비친핵성 염기는 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (DBU), 디이소필에틸아민 (DIPEA), 디메틸아미노피리딘 (DMAP), 및 트리에틸아민 (TEA)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 예에서, 아민 비친핵성 염기는 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (DBU)이다. 다른 예에서, 아민 비친핵성 염기는 트리에틸아민 (TEA)이다.

제12 실시양태에서, 방법은 비친핵성 아민 염기가 DBU이고, 방향족 히드록실 기를 활성화시키는 작용제가 PyBOP인, 제11 실시양태에 기재된 바와 같다. PyBOP는 5종의 비친핵성 아민 염기와 함께 시험하였으며, PyBOP/DBU 조합은 더 적은 불순물로 가장 빠른 전환율과 가장 높은 수율을 초래하였다.

제13 실시양태에서, 방법은 비친핵성 아민 염기가 TEA이고, 방향족 히드록실 기를 활성화시키는 작용제가 PyClOP인, 제11 실시양태에 기재된 바와 같다. PyClOP는 DBU 및 TEA와 함께 시험하였다. PyClOP/TEA 조합은 더 깨끗한 반응 프로파일과 중요한 불순물의 더 양호한 제어를 초래하였다 (실시예 4). TEA의 반응 부산물은 또한 아세토니트릴을 용매로서 사용하는 반응 혼합물에서 덜 용해되며, 이는 결정화에 의해 생성물을 쉽게 단리할 수 있는 이점을 가능하게 한다.

제14 실시양태에서, 방법은 제2 화합물이 화학식 (II-1)의 화합물의 제약상 허용되는 산 염인, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 또는 제11 실시양태에 기재된 바와 같다. 제약상 허용되는 산 염의 예는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다.

제15 실시양태에서, 방법은 화학식 (II-1)의 화합물의 제약상 허용되는 산 염이 HCl 염인, 제14 실시양태에 기재된 바와 같다. 시험된 여러 다른 염과 비교하여, 화학식 (II-1)의 HCl 염은 시험된 다른 염, 예를 들어 화합물 (II-1)의 1몰당 3.5몰의 HCl을 포함하는 HCl 염보다 더 높은 수율, 더 빠른 전환율 및 더 적은 불순물을 제공하였다.

제16 실시양태에서, 방법은 제2 화합물이 화학식 (II-1)의 화합물의 유리 염기인, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 또는 제11 실시양태에 기재된 바와 같다.

제17 실시양태에서, 방법은 아민 비친핵성 염기가 제1 화합물 (I-1)의 몰에 대해 몰 과량, 예를 들어, 5.0 내지 12.0몰 과량으로 존재하는 것인, 제14, 제15, 또는 제16 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 예에서, 아민 비친핵성 염기는 제1 화합물 (I-1)의 몰에 비해, 5.0 내지 6.5몰 과량, 5.0 내지 6.0몰 과량, 9.0 내지 10.5 또는 9.0 내지 10.0몰 과량으로 존재한다. 일부 예에서, 아민 비친핵성 염기는 제1 화합물 (I-1)의 몰에 비해 5.5몰 과량, 6.0몰 과량, 6.5몰 과량, 7.0몰 과량, 8.5몰 과량, 9.0몰 과량, 9.5몰 과량, 10.0몰 과량, 10.5몰 과량, 또는 12.0몰 과량으로 존재한다. 한 측면에서, 방향족 히드록실 기를 활성화시키는 작용제는 PyBOP이고, 비친핵성 아민 염기는 DBU이며, DBU는 제1 화합물 (I-1)에 비해 5.3 내지 5.7몰 과량 (예컨대 5.5몰 과량)으로 사용된다. 이 수량의 DBU는 불순물을 최소화하면서 온화한 조건 하에 높은 수율로 신속하고 거의 정량적인 전환율을 제공한다. 한 측면에서, 방향족 히드록실 기를 활성화시키는 작용제는 PyClOP이고, 비친핵성 아민 염기는 TEA이며, TEA는 제1 화합물 (I-1)에 비해 10.3 내지 10.7 또는 11.8 내지 12.2몰 과량 (예컨대 10.5 또는 12.0몰 과량)으로 사용된다. 이 수량의 TEA는 또한 불순물을 최소화하면서 높은 수율로 신속하고 거의 정량적인 전환율을 제공한다. PyClOP는 제1 화합물 (I-1)에 비해 1.5 내지 1.7몰 과량 (예컨대 1.6몰 과량)으로 사용된다.

제18 실시양태에서, 방법은 제1 화합물 (I-1) 및 제2 화합물 (II-1)이 제1 용매에 용해되어 용액을 형성하는 것인, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 또는 제17 실시양태에 기재된 바와 같다. 적합한 용매는 유기 합성의 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성이며 반응을 실질적으로 방해하지 않는다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 제1 용매의 예는 아세토니트릴 (CH₃CN), 디메틸포름아미드 (DMF), 에탄올/물 혼합물, 2-메틸 테트라히드로푸란 (2-MeTHF), 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로에탄 (DCE), 디옥산 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 포함한다. 한 측면에서, 제1 용매는 아세토니트릴 (CH₃CN)이다. 아세토니트릴을 제1 용매로서 사용하면 균질한 반응 혼합물을 가능하게 하고 또한 반용매로서 물을 첨가함으로써 반응 혼합물로부터 결정화하여 화합물 A를 직접 단리할 수 있게 한다. 대부분의 반응 부산물은 아세토니트릴-물 모액에 용해된 상태로 남아 있으며, 한편 낮은 용해도를 가진 화합물 A는 용액으로부터 결정화된다.

제19 실시양태에서, 방법은 반응이 15-100℃의 온도에서 수행되는 것인, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 또는 제17, 또는 제18 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 예에서, 반응은 20-50℃, 30-40℃, 15-25℃, 25-35℃, 45-55℃, 55-65℃, 65-75℃, 75-85℃, 80-90℃ 또는 90-100℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 측면에서, 활성화제가 PyBOP이고 염기가 DBU인 경우 온도가 20 내지 30℃ (예컨대 실온, 예를 들어 25±3℃)이다. 또 다른 측면에서, 활성화제가 PyClOP이고 염기가 TEA인 경우 온도가 80 내지 90℃ (예컨대 85℃)이다.

제20 실시양태에서, 방법은 작용제가 제1 용매에 용해된 제1 화합물 (I-1) 및 제2 화합물 (II-1)의 용액에 첨가되는 것인, 제18 또는 제19 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 측면에서, 작용제는 5분 내지 120분 범위의 시간 기간에 걸쳐 첨가된다. 일부 예에서, 작용제는 10 내지 100분, 20 내지 80분, 30 내지 60분, 5 내지 30분, 30 내지 60분, 60 내지 90분, 또는 90 내지 120분 범위의 시간 기간에 걸쳐 첨가된다. 일부 예에서, 화합물 A를 대규모로 생산하기 위해 일관되고 재현가능한 결과를 제공하기 위해 작용제를 제1 화합물 (I-1)과 제2 화합물 (II-1)의 용액에 첨가하여야 한다. 한 측면에서, 작용제가 PyBOP인 경우, 작용제를 용액에 첨가하여야 한다.

제21 실시양태에서, 방법은 비친핵성 아민 염기가 제1 용매에 첨가되는 것인, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 또는 제20 실시양태에 기재된 바와 같다. 일부 예에서, 산성 메탄올에서 아민 보호기를 제거한 후 CH₃CN을 첨가하기 전에 TEA를 첨가한다. CH₃CN을 첨가하기 전에 TEA를 첨가하지 않으면, 반응기 내 크러스트 형성 및 상당한 불순물 형성의 문제가 있다:

.

제22 실시양태에서, 활성탄이 첨가되는 것인, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 또는 제21 실시양태에 기재된 바와 같은 방법이다. 활성탄을 첨가하면 생성된 화합물 A의 순도와 색상이 개선된다.

제23 실시양태는 화학식 (I-1)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

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문구 "제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 합리적인 유익/위험 비율에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 대표적인 제약상 허용되는 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조.)

제24 실시양태는

화합물 A를 산 염으로 전환시키고;

산 염으로부터 불순물을 제거하고;

산 염을 염기성화하여 정제된 화합물 A를 제조하는 것

을 포함하는,

화합물 A를 정제하는 방법이다:

.

제25 실시양태에서, 방법은 화합물 A를 인산과 반응시킴으로써 화합물 A가 포스페이트 염으로 전환되는 것인, 제24 실시양태에 기재된 바와 같다.

제26 실시양태에서, 방법은 화합물 A를 수용액에 용해시키고 적어도 1당량의 산을 첨가함으로써 화합물 A가 산 염으로 전환되는 것인, 제24 또는 제25 실시양태에 기재된 바와 같다.

제27 실시양태에서, 방법은 수용액을, 수용액과 불혼화성인 유기 용매로 세척함으로써 불순물이 산 염으로부터 제거되는 것인, 제26 실시양태에 기재된 바와 같다. 구체적 실시양태에서, 유기 용매는 2-메틸 테트라히드로푸란이다.

제27 실시양태에서, 방법은 불순물이 활성탄을 사용하여 산 염으로부터 제거되는 것인, 제24, 제25, 제26 실시양태에 기재된 바와 같다.

제28 실시양태에서, 방법은 수용액이 수성 염기로 염기성화되어 화합물 A를 침전시키는 것인, 제24, 제25, 제26, 또는 제27 실시양태에 기재된 바와 같다. 구체적 실시양태에서, 수성 염기는 수성 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨이다.

제29 실시양태에서, 방법은 화합물 A가 본원에 개시된 제1 내지 제22 실시양태 중 어느 한 실시양태의 방법에 의해 생산된 화합물인, 제24, 제25, 제26, 제27, 또는 제28 실시양태에 기재된 바와 같다.

본 개시내용은 하기 실시예에 의해 설명되며, 이들 실시예는 어떤 방식으로든 제한하려는 의도가 아니다.

실시예

합성 제조예

실시예 1A: DTBPF를 사용한 중간체 (I-1)의 제조:

제조예 1A: 6-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (I-1)

6-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (I-1)의 합성: (I-a) (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올) (5 kg) 및 (I-b) (6-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올) (11.1 kg, 2 당량)을 합하고 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (20 L) 중에서 20-30℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트 (105 g, 0.02 당량), 1,1'(디-tert-부틸포스피노)페로센 (222 g, 0.02 당량), 및 50%-w/w 수성 인산삼칼륨 (K₃PO₄) 용액 (60 kg, 6 당량)을 첨가하였다. 반응물을 105-115℃에서 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 60-80℃로 냉각하고 물 (42 kg) 중에 N-아세틸-L-시스테인 (760 g, 0.20 당량)과 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 이수화물 (780 g, 0.09 당량)의 혼합물을 함유하는 두 번째 용기로 옮겼다. 생성된 혼합물을 45-55℃에서 30분 동안 교반한 다음에 30분 동안 정치시켜 수성 상을 분리 제거하였다. 생성된 유기 층을 물 (50 kg)로 희석하고 수성 염산으로 pH를 6.3 내지 7.5로 조정하였다. 45-55℃에서 시드 결정 (10 g)을 첨가한 후, 결정이 관찰되었으며, 혼합물을 5-15℃로 냉각하였다. 고체 결정을 여과에 의해 단리하고 물 (3 × 15 kg), 이어서 이소프로필 알코올 (4 × 12 kg)로 세척하였다. 고체를 60℃에서 건조시켜 4.3 kg, 75% 수율 및 99.1%-w/w 순도를 수득하였다.

실시예 1B: 중간체 (I-1)의 제조:

제조예 1B: 6-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (I-1)

반응기에 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (52.7 L), (I-b)(10.55 kg 1.0 당량), (I-a) (23.5 kg, 2.0 당량), 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드 ("TBAB"로도 지칭되는 n-Bu₄NBr) (636 g, 0.04 당량), 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)₂) (221.2 g, 0.02 당량), 1,1'-비스(페로센디일-비스(디페닐포스핀 (dppf) (548 g, 0.02 당량)을 채우고 N₂로 탈기하였다. 다음으로 물 (63 L) 중 인산삼칼륨 (K₃PO₄) (62.8 kg, 6.0 당량)의 N₂ 탈기된 용액을 첨가하고 뱃치를 ~110℃에서 환류 가열하였다. 환류 2시간 후에, (I-b)에서 (I-1)로의 전환을 위해 반응물을 샘플링하였다 (IPC 전환: 99.4%; 목표 ≥95% 전환율). 이어서, 뱃치를 ~59℃로 냉각하고 물 (105.5 L)을 첨가하였다. 뱃치를 ~29℃로 냉각하고 셀라이트(Celite)®의 패드 (7 kg)를 통해 여과한 후 물로 헹구었다 (21.1 L x 2). 이어서, 15-30℃를 유지하면서 pH 6-7에 도달하도록 6 M HCl (46.5 kg, 8.5 당량)의 용액을 첨가함으로써 여액으로부터 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 5-15℃로 냉각하고 3일 동안 유지한 다음에, (-)5-5℃로 냉각하고 2시간 동안 유지한 후 단리하였다. (I-1) 생성물을 여과에 의해 단리하고, 미리 냉각된 (-)5-5℃ 물 (31.7 L x 2)로 세척하고 탈액하였다.

(I-1) 습윤 케이크를 반응기에 첨가하고 물 (105.5 L)로 60-65℃에서 최소 1시간 동안 연화처리한 후, 20-25℃로 냉각하였다. (I-1)을 여과에 의해 단리하고, 15-25℃의 물 (21.1 L x 2)로 세척하고 탈액하였다. 잔류 피나콜 (0.02%) 및 (I-b) (0.1%)에 대해 샘플을 분석하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐을 사용하여 60℃에서 ~4.5일 동안 건조시켜 9.41 kg의 표제 화합물을 78% 수율 및 99.8% 순도로 수득하였다.

실시예 1C: 중간체 (I-1)의 대안적 제조:

반응기에 NMP (1200 mL), (I-a) (667.5 g, 1.0 당량), (I-b) (300 g, 2.0 당량), dppf (15.5 g, 0.02 당량) 및 Pd(OAc)₂(6.3 g, 0.02 당량)를 채웠다. 혼합물을 N2로 탈기시켰다. 동일한 반응기에 물 (1872 mL) 중 K₃PO₄ (1785 g, 6.0 당량)의 탈기된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 다음에, 주위 온도로 냉각하여 밤새 교반한 다음에, 110℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다 (HPLC에 의한 IPC는 97.8% 전환율을 나타냈음). 혼합물을 20-25℃로 냉각한 후, 물 (3000 mL), EDTA 사나트륨 염 수화물 (52.5 g, 0.09 당량), N-아세틸 시스테인 (45.8 g, 0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 유기 층을 수성 층으로부터 분리하였다. 유기 층을 45-55℃로 가열하였다. 진한 HCl (10.6 N, 285 mL)을 첨가하여 pH를 6.84로 조정하였다. ~50℃에서 혼합물에 화합물 (I-1) 시드 (1.5g, 0.5% w/w)를 첨가한 후, 혼합물을 5-15℃로 냉각하고 1.5시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 습윤 케이크를 반응기에 채운 후, 물 (3000 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 다시 여과하고 습윤 케이크를 반응기에 채운 후 i-PrOH (3000 mL)를 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, i-PrOH (900 mL x 2)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 고체로서의 189 g의 화합물 (I-1)을, 55% 수율, 98.6% HPLC 순도, 정량적 NMR 검정에 의해 97.8 wt%로 수득하였다.

실시예 2: 트리에틸아민의 첨가 시점

실시예 2A: PyClOP 및 TEA를 사용하여 중간체 (I-1)로부터 화합물 A의 제조

제조예 2A: (S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 (화합물 A)

화합물 (I-c)는 국제 출원 공개 번호 WO2020/210293 및 WO2020/210669에 개시된 절차에 기초하여 제조될 수 있으며, 그의 전체 교시내용은 본원에 참조로 포함된다. (I-c) (tert-부틸 4-(5-((S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트) (27.2 kg, 1.10 당량)와 염화수소 (8.8 kg, 4.95 당량)의 혼합물을 메탄올 (239 L) 중에서 35-45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 2시간 동안 감압 하에 환류시킨 다음에 20-30℃로 냉각하였다. 메탄올 용매는 용매 교환을 통해 아세토니트릴로 대체하였다. 구체적으로, 메탄올성 용액을 아세토니트릴 (168 L)을 함유하는 용기로 옮기고, 아세토니트릴을 추가로 첨가함으로써 부피를 유지하면서, 혼합물을 70-85℃에서 증류시켰다. 15-25℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 (TEA) (71 L, 10.5 당량)을 첨가하고 30분 후 고체 부산물을 여과에 의해 제거하였다. 잔류 용액에, 아세토니트릴 (48 L), (I-1) (6-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올) (12 kg, 1 당량), 및 클로로트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyClOP, 33 kg, 1.6 당량)를 첨가하였다. 반응물을 70-85℃에서 4시간 동안 가열한 다음에, 55-65℃로 냉각하고 화합물 A 유리 염기로 시딩하였다. 5시간에 걸쳐 0-10℃로 냉각하고 15시간 동안 유지한 후, 고체 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 (37 kg) 및 물 (5 × 48 kg)로 세척하였다. 건조 후, 15.0 kg의 화합물 A가 58% 수율과 96.6% 순도로 단리되었다.

실시예 2B: CH₃CN 첨가 전에 TEA를 채움으로써 중간체 (I-1)로부터 화합물 A의 제조

제조예 2B: (S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 (화합물 A)

15-25℃에서 반응기 R1에 메탄올 (136 mL), (I-c) (22.7 g, 1.10 당량)을 채웠다. 이어서 염화수소 기체 (7.36 g, 4.95 당량)를 15-45℃에서 R1에 채웠다. 생성된 혼합물을 공정 중 제어 (IPC)가 반응의 완료를 나타낼 때까지 적어도 2시간 동안 35-45℃에서 교반하였다. 이어서 메탄올 (50 mL)을 R1에 채운 후에, 이를 35-45℃에서 감압 증류하여 ~50 mL의 메탄올을 제거하였다. CH₃CN을 첨가하기 전에 트리에틸아민 (TEA, 28.4 mL, 5 당량)을 25-45℃에서 R1에 첨가하여 pH ≥ 8로 조정하였다. R1의 혼합물을 대기압에서 60-85℃에서 증류하여 ~30 mL의 메탄올 증류액을 제거하였다. 증류는 아세토니트릴 (~300 mL)의 병렬 공급 하에 대기압에서 계속되었고, ~300 mL 증류액을 제거함으로써 일정한 부피를 유지하였다. 이후 75-85℃에서 또 다른 ~40 mL의 증류액을 제거하였다. TEA (38.9 mL, 7 당량)의 2번째 부분을 70-85℃에서 R1에 채웠다. 혼합물을 15-25℃로 냉각하고 여과하였다 (여액은 반응기 R2에 수집되었다). 아세토니트릴 (10 mL)을 R1에 채우고 폴리시 필터를 통해 R2로 헹구었다.

15-30℃에서 R2에 (I-1) (10.0 g, 1.00 당량), PyClOP (27.5 g, 1.60 당량)를 채웠다. 아세토니트릴 (10 mL)을 첨가하여 투여 시스템을 헹구었다. R2의 혼합물을 70-85℃로 가열하고 IPC가 반응 완료를 나타낼 때까지 적어도 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 55-65℃로 냉각한 후, 화합물 A 시드 결정 (0.17 g)을 50-60℃에서 채우고 적어도 15분 동안 교반하였다. R2의 혼합물을 적어도 5시간 동안 0-10℃로 냉각하고 0-10℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 습윤 케이크를 아세토니트릴 (40 mL), 탈이온수 (40 mL x 2)로 순차적으로 세척한 다음에, 진공 하에 45-55℃에서 건조시켜 고체로서의 16.6 g의 화합물 A 유리 염기를, 77% 수율, 98.9% HPLC 순도로 수득하였다.

<표 1>

상이한 공정을 사용한 화합물 A의 불순물 프로파일의 비교

실시예 2C: PyBOP 및 DBU를 사용하여 중간체 (I-1)로부터 화합물 A의 제조

제조예 2C: ((S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 (화합물 A)

반응기 (R1)에 아세토니트릴 (CH₃CN, 40 L), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) (22 kg, 5.5 당량)을 채우고 DBU 이송 라인을 CH₃CN (13 L)으로 헹구고 이를 반응기에 첨가하였다. (II-2) (11.16 kg, 1.1 당량)를 반응기에 첨가한 후 (I-1) (6.78 kg, 95 wt% 검정, 1 당량)을 R1에 첨가하였다. 두 번째 반응기 (R2)에서, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (17.8 kg, 1.30 당량)를 CH₃CN (32 L)에 용해시키고 15-35℃를 유지하면서 R1의 뱃치에 천천히 첨가하였다. R2를 CH₃CN (6.5 L)으로 헹구고, 헹굼액을 R1에 첨가하였다. 뱃치를 15-35℃에서 15-30분 동안 교반한 다음에, 반응 혼합물을 반응 완료 IPC ((I-1)의 화합물 A로의 97.7% 전환율)를 위해 샘플링하였다. 두 번째 반응기 (R2)에 CPW 차콜 (0.64 kg, 10 wt%)을 첨가하고 R1의 뱃치를 차콜 반응기 R2로 옮겼다. 슬러리를 25℃에서 14.5시간 동안 교반한 다음에, 인라인 필터 (3M 제타(Zeta)-플러스(Plus) HT)를 통해 여과하였다. R2와 인라인 필터를 CH3CN (6.5 L x 2)으로 헹구고 세척액은 R1으로 보내졌다. 탈액된 습윤 케이크를 진공 오븐 내에서 50℃에서 NLT 90시간 동안 건조시켜 고체로서의 11.43 kg의 조 화합물 A 유리 염기를, 83% 수율 및 98.5% 순도로 수득하였다.

실시예 2D: PyBOP 및 DBU를 사용하여 중간체 (I-1)로부터 화합물 A의 대안적 제조 후, 재결정화

반응기 R1에 20-32℃에서 DBU (98.6 g, 5.5 당량), CH₃CN (240 mL)을 채웠다. (II-2) (54.6 g, 유리 염기 중 70.6 wt% 검정, 1.1 당량). (I-1) (30 g, 95 wt% 검정, 1 당량)를 이어서 R1에 첨가하였다. 별도의 반응기 R2에 PyBOP (79.0 g, 1.30 당량) 및 CH₃CN (150 mL)을 채운 다음에, 이를 25-32℃에서 R1에 천천히 첨가하였다. R1의 반응 혼합물을 IPC에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지 (0.5시간에서 98.5% 전환율) 동일한 온도에서 교반하였다. 반응기에 CPW 차콜 (3 g, 10 wt%)을 채웠다. 슬러리를 20-25℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 여과하였다. R1과 인라인 필터를 CH₃CN (30 mL x 2)으로 헹구었다. 별도의 반응기 R3의 여액에 화합물 A (0.3 g, 1 wt%)를 시딩한 후, 물 (855 mL)을 18-20℃에서 1시간 후에 첨가하였다. 슬러리를 동일한 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 습윤 케이크를 물 (120 mL x 2)로 세척한 다음에 건조시켜 54.7 g의 화합물 A를 수득하였다. 바로 위에 기재된 절차로부터 생성된 화합물 A를 추가로 정제하였다. 반응기 R1에 물 (514 mL), 2-메틸 테트라히드로푸란 (2-MeTHF) (271 mL) 및 화합물 A (30 g)를 채웠다. 이어서 85% 인산 (H₃PO₄) (7.2 g, 76.3 wt%, 1.1 당량)을 화합물 A의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 별도의 반응기 R2로 여과하였다. 수성 층을 유기 층으로부터 분리하였다. 수성 층을 2-MeTHF (136 mL x 2)로 세척하였다. 수성 층을 함유한 반응기에 CPW 차콜 (3 g, 10% w/w)을 채운 후, 여과하고 물 (30 mL)로 세척하였다. 여액을 함유한 반응기에, 이소프로판올 (i-PrOH) (120 mL)을 첨가한 다음에, 30% 수산화나트륨 (NaOH) (7.77 g) 및 물 (39.3 mL)로부터 제조된 용액 18.2% w/w를 첨가하였다. 혼합물에 화합물 A (0.3 g, 1 wt%)를 시딩한 후, 나머지 NaOH 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 여과한 다음에, 물 (90 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 고체로서의 24 g의 화합물 A를, 77% 수율, 99.7% HPLC 순도, 정량적 NMR 검정에 의해 98.1 wt%로 수득하였다. 화합물 A의 재결정화는 중요한 불순물을 퍼징하는데 도움이 되며 화합물 A의 순도를 증가시킨다 (표 2).

<표 2>

화합물 A의 재결정화에 의한 불순물의 퍼징

실시예 3: 화합물 A의 제조를 위한 커플링제 및 조건의 조사

화합물 A를 제조하기 위해 수개의 상이한 커플링제, 염기, 및 용매를 조사하였다. I-1과 II-1을 성공적으로 커플링하여 화합물 A를 생산하기 위해 특정 포스포늄 시약이 필요하다는 사실이 본원에서 발견되었다. 조사된 다른 모든 커플링제는 화합물 A를 제공하지 않았다. 보다 구체적으로, 제1 화합물 (I-1)과 제2 화합물 (II-1)의 커플링에 대해 조사한 조건의 결과 (방법 A: 3.5xHCl 염 형태로서의 II-1 (표 2) 및 방법 B: 유리 염기로서 II-1 (표 3)을 하기에 기재하였다. 실험은 다음과 같이 수행하였다: (I-1) (1.0 g, 1.0 당량), 아미드 커플링 시약 (1.5 당량) 및 용매 (15 mL)를 실온에서 플라스크 (R1)에 채웠다. 별도의 플라스크 (R2)에 (II-2 3.5xHCl 염, 방법 A; II-1 유리 염기, 방법 B) (1.2 당량), 염기 및 용매 (15 mL)를 실온에서 합하였다. R2의 내용물을 R1에 첨가하고, 교반하고 (방법 A를 사용하면 실온에서 그리고 방법 B를 사용하면 목표 온도에서) HPLC에 의해 모니터링하였다. 바람직하게는, 아세토니트릴 중 PyBOP만이 원하는 화합물 A를 제공하였다.

<표 3>

방법 A (II-1 3.5 HCl 염)를 사용한 화합물 A에 대한 결과의 요약

PyBOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트

T₃P: 프로판포스폰산 무수물

CDMT: 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진

DMTMM: 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드

EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드

DBU: 디아자비시클로운데센

Et₃N: 트리에틸아민

DIPEA: 디이소필에틸아민

NMM: N-메틸모르폴린

<표 4>

방법 B (II-1 유리 염기)를 사용한 화합물 A에 대한 결과의 요약

EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드

CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸

HATU: (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트

DCE: 1,2-디클로로에탄

DBU: 디아자비시클로운데센

Et₃N: 트리에틸아민

DIPEA: 디이소필에틸아민

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘

RT: 실온

실시예 4: PyClOP 및 PyBOP와 함께 TEA의 사용

제1 화합물 (I-1)과 제2 화합물 (II-1)의 커플링을 위해 DIPEA, DMAP, DABCO, N-메틸모르폴린 및 탄산칼륨과 같은 여러 염기를 시도하였으나 제한적인 성공을 거두었다. DABCO, N-메틸모르폴린, 및 탄산칼륨을 50℃에서 사용한 경우 원하는 생성물인 화합물 A가 미량으로 관찰되었다. DMAP 및 DIPEA는 50℃에서 약 40%의 a/a I-1의 낮은 전환율을 나타냈으며 1) 반응 혼합물의 2상성 특성, 및 화합물 A의 단리를 도전과제로 만드는 물 첨가 후 오일링으로 인해 아세트로니트릴 중에서 DIPEA를 사용할 때 문제에 직면하였다. TEA와 DBU는 둘 다 PyClOP 및 PyBOP와 함께 커플링 반응에 적합한 비친핵성 염기로서 확인되었다.

TEA는 궁극적으로 PyClOP를 사용하여 최상의 결과를 제공한 비친핵성 염기인 것으로 밝혀졌다. TEA는 아세토니트릴과 혼합이 가능하다는 이점을 가진다. 반응 동안 TEA 히드로클로라이드가 침전되면 생성물이 결정화되기 전에 여과에 의해 쉽게 제거될 수 있기 때문이라는 이점을 제공한다. PyClOP와 TEA의 조합으로 더 깨끗한 반응 프로파일과 중요한 불순물의 더 양호한 제어를 초래하였다 (표 4).

<표 4>

PyBOP/DBU 대 PyClOP/TEA를 사용하여 제조된 화합물 A 순도의 비교

*LUI = 가장 큰 알려지지 않은 불순물

Claims

화합물 A를 제조하는 방법으로서,

화학식 (I-1)로 표시되는 제1 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 염:

및 화학식 (II-1)로 표시되는 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 염:

(여기서 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H 및 아민 보호기로부터 선택됨)
을 반응시키고,
존재하는 경우에 R¹ 및 R²아민 보호기를 절단하여 화합물 A를 형성하는 것
을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, R¹이 H이고 R²가 H인 방법.
제1항에 있어서, R²가 H이고 R¹이 S(=O)C(CH₃)₃인 방법.
제1항에 있어서, R²가 C(O)OC(CH₃)₃이고 R¹이 S(=O)C(CH₃)₃인 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 아민 보호기를 산성 메탄올을 사용하여 제거하여, R¹ 및 R²가 H인 제2 화합물 (II-1)을 형성하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이, 친핵성 치환을 위해 제1 화합물 (I-1)의 방향족 히드록실 기를 활성화시키는 작용제에 의해 매개되는 것인 방법.
제6항에 있어서, 작용제가 포스포늄 염인 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 작용제가 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 클로로트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyClOP), 2-(벤조트리아졸-1-일옥시)-1,3-디메틸-2-피롤리딘-1-일-1,3-디아자포스폴리디늄 헥사플루오로포스페이트 (BOMP), (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디-메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (AOP), (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyAOP), 1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyOxim), 및 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제가 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)인 방법.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제가 클로로트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyClOP)인 방법.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제가 제1 화합물 (I-1)의 몰에 대해 몰 과량, 예를 들어, 1.3 내지 1.8몰 과량으로 존재하는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 비친핵성 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 비친핵성 염기가 아민 비친핵성 염기인 방법.
제13항에 있어서, 아민 비친핵성 염기가 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (DBU), 디이소필에틸아민 (DIPEA), 디메틸아미노피리딘 (DMAP), 및 트리에틸아민 (TEA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 아민 비친핵성 염기가 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (DBU)인 방법.
제14항에 있어서, 아민 비친핵성 염기가 트리에틸아민 (TEA)인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 화합물이 화학식 (II-1)의 화합물의 제약상 허용되는 산 염인 방법.
제17항에 있어서, 제약상 허용되는 산 염이 HCl 염인 방법.
제18항에 있어서, 제약상 허용되는 산 염이 화합물 (II-1) 1몰당 3.5몰의 HCl을 포함하는 HCl 염인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 화합물이 화학식 (II-1)의 화합물의 유리 염기인 방법.
제17항 또는 제20항에 있어서, 아민 비친핵성 염기가 제1 화합물 (I-1)의 몰에 대해 몰 과량, 예를 들어, 5.0 내지 12.0몰 과량으로 존재하는 것인 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 화합물 (I-1) 및 제2 화합물 (II-1)이 제1 용매에 용해되어 용액을 형성하는 것인 방법.
제22항에 있어서, 제1 용매가 아세토니트릴 (CH₃CN), 디메틸포름아미드 (DMF), 2-메틸 테트라히드로푸란 (2-MeTHF), 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로에탄 (DCE), 디옥산 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 제1 용매가 CH₃CN인 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 반응시키는 것이, 15-100℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
제25항에 있어서, PyBOP가 활성화제이고 비친핵성 염기가 DBU인 경우 온도가 20-30℃이고; 또는 PyClOP가 활성화제이고 비친핵성 염기가 TEA인 경우 온도가 80-90℃인 방법.
제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제가, 제1 용매에 용해된 제1 화합물 (I-1) 및 제2 화합물 (II-1)의 용액에 첨가되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 작용제가 5 내지 120분 범위의 시간 기간에 걸쳐 첨가되는 것인 방법.
제12항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 비친핵성 아민 염기가 제1 용매의 첨가 전에 첨가되는 것인 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 활성탄이 첨가되는 것인 방법.
화학식 (I-1)의 화합물:

,
또는 그의 제약상 허용되는 염.
화합물 A를 정제하는 방법으로서,

화합물 A를 산 염으로 전환시키고;
산 염으로부터 불순물을 제거하고;
산 염을 염기성화하여 정제된 화합물 A를 제조하는 것
을 포함하는 방법.
제32항에 있어서, 화합물 A를 인산과 반응시킴으로써 화합물 A가 포스페이트 염으로 전환되는 것인 방법.
제32항 또는 제33항에 있어서, 화합물 A를 수용액에 용해시키고 적어도 1당량의 산을 첨가함으로써 화합물 A가 산 염으로 전환되는 것인 방법.
제34항에 있어서, 수용액을, 수용액과 불혼화성인 유기 용매로 세척함으로써 불순물이 산 염으로부터 제거되는 것인 방법.
제35항에 있어서, 유기 용매가 2-메틸 테트라히드로푸란인 방법.
제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 불순물이 활성탄을 사용하여 산 염으로부터 제거되는 것인 방법.
제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액을 수성 염기로 염기성화하여 화합물 A를 침전시키는 것인 방법.
제38항에 있어서, 수성 염기가 수성 수산화물, 예를 들어, 수산화나트륨인 방법.
제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 방법에 의해 생산된 화합물인 방법.